CN104490799A - 一种注射用间苯三酚冻干组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，提供了一种注射用间苯三酚冻干组合物及其制备方法。所述间苯三酚冻干组合物是将间苯三酚和吐温80溶于注射用水，经高压匀浆机溶解后，加入甘露醇，搅拌溶解直至均匀，用0.1moL/L盐酸调节pH值至4.0-6.0，补加注射用水至全量；然后加入针用活性炭，搅拌20分钟；将上述溶液使用0.22um的微孔滤膜精滤；取精滤液分装西林瓶中，经过冷冻干燥得到冻干组合物。本发明提供的间苯三酚组合物质量更好、稳定性更高。

Description

一种注射用间苯三酚冻干组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，特别是涉及间苯三酚的制备方法，更为具体的涉及一种注射用间苯三酚冻干组合物及其制备方法。

背景技术

间苯三酚是国外新近开发并应用于临床的新型解痉药，在欧洲已广泛应用于治疗由平滑肌痉挛引起的疾病。它能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道痉挛的平滑肌，是亲肌性、非阿托品、非罂粟碱类平滑肌解痉药。与其他平滑肌解痉药相比，其特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用，不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能没用影响。它另一药理特性是只作用于痉挛的平滑肌，对正常的平滑肌影响极小。间苯三酚能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道平滑肌，治疗平滑肌痉挛疾病。由平滑肌痉挛所致的疼痛在临床上非常常见，如妇科痉挛性疼痛、消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛、急性痉挛性尿道、膀胱疼等。间苯三酚水溶性较差，在水中的溶解度在12.2mg/ml左右。此外，间苯三酚对光较敏感，易氧化，温度较高或者与空气接触时间延长时会大大增加氧化杂质的含量，因此将其制成冻干粉针有利于临床应用。

专利CN101530397A中描述先利用全部处方量间苯三酚和甘露醇溶于注射用水总量的80％，搅拌溶解，用0.1moL/L盐酸调节pH值至4.0～6.0，补加注射用水至全量。

发明内容

为了解决冻干粉针复溶后常出现可见异物的问题，本发明采用新的组合物及其制备方法，获得了质量高、稳定性好的注射用间苯三酚冻干组合物。

本发明提供了一种注射用间苯三酚冻干组合物，其包含如下组分：1份的间苯三酚，1～2份的乳糖，0.5～1份的吐温80。

本发明还提供上述注射用间苯三酚冻干组合物得制备方法，具体步骤如下：

(1)将1份的间苯三酚和0.5～1份的吐温80溶于70～150份的注射用水中，用匀浆至完全溶解；

(2)将步骤(1)中得到的溶液加入1～2份的乳糖，搅拌溶解直至均匀，用盐酸调节pH值至4-6；

(3)将步骤(2)中得到的溶液加入针用活性炭，搅拌5分钟以上；然后用0.22um的微孔滤膜精滤；灌装于西林瓶中，半加胶塞，经过如下冻干曲线冷冻干燥得到冻干组合物：分装后的制品进箱后，降温至-38～-42℃预冻，保持1～3小时；抽真空至小于30Pa，将隔板温度升温到-8～-10℃，保温8～12小时；将隔板温度升温至0±1℃，保持1～2个小时；将隔板温度升温至8～10℃，保持1～2个小时；将隔板温度升温至25～30℃，保持6～8个小时，用时8～10分钟冲入氮气至1个大气压，压塞后取出样品即得。

本发明所提供的间苯三酚药物组合物，外形良好，复溶迅速，复溶后溶液澄清，可见异物符合要求。此外采用了高压匀浆机快速溶解的工艺过程和冻干后冲入氮气保护制备的冻干组合物，极大地减少了制备过程中的溶解时间，产品杂质含量低，存储过程中产品品质稳定。

具体实施方式

下面通过具体的实施例来说明本发明，在以下的实施例中，未详细描述的各种过程与方法是本领域中公知的常规方法。应该正确理解的是：本发明的实施例是为了说明本发明而做出，而不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范围。

实施例1：

将间苯三酚和吐温80溶于注射用水，用高压匀浆机直至完全溶解；加入乳糖，搅拌溶解直至均匀，用0.1moL/L盐酸调节pH值至4.0；然后加入针用活性炭，搅拌30分钟；将上述溶液使用0.22um的微孔滤膜精滤；灌装于7mL西林瓶中，每瓶灌装量为3mL，半加胶塞，经过如下冻干步骤冻干曲线冷冻干燥得到冻干组合物：分装后的制品进箱后，降温至-38℃预冻，保持3小时；开真空，将隔板温度升温到-10℃，保温8小时；将隔板温度升温至0℃，保持1个小时；将隔板温度升温至10℃，保持1个小时；将隔板温度升温至25℃，保持8个小时，用时8分钟冲入氮气至1个大气压，压塞后取出样品即得。

实施例2：

将间苯三酚和吐温80溶于注射用水，用高压匀浆机直至完全溶解；加入乳糖，搅拌溶解直至均匀，用0.1moL/L盐酸调节pH值至5.1；然后加入针用活性炭，搅拌30分钟；将上述溶液使用0.22um的微孔滤膜精滤；灌装于7mL西林瓶中，每瓶灌装量为3mL，半加胶塞，经过如下冻干步骤冻干曲线冷冻干燥得到冻干组合物：分装后的制品进箱后，降温至-40℃预冻，保持1小时；开真空，将隔板温度升温到-8℃，保温8小时；将隔板温度升温至0℃，保持2个小时；将隔板温度升温至8℃，保持1个小时；将隔板温度升温至30℃，保持6个小时，用时10分钟冲入氮气至1个大气压，压塞后取出样品即得。

实施例3：

将间苯三酚和吐温80溶于注射用水，用高压匀浆机直至完全溶解；加入乳糖，搅拌溶解直至均匀，用0.1moL/L盐酸调节pH值至5.9；然后加入针用活性炭，搅拌30分钟；将上述溶液使用0.22um的微孔滤膜精滤；灌装于7mL西林瓶中，每瓶灌装量为3mL，半加胶塞，经过如下冻干步骤冻干曲线冷冻干燥得到冻干组合物：分装后的制品进箱后，降温至-40℃预冻，保持2小时；开真空，将隔板温度升温到-8℃，保温10小时；将隔板温度升温至0℃，保持2个小时；将隔板温度升温至9℃，保持2个小时；将隔板温度升温至28℃，保持7个小时，用时9分钟冲入氮气至1个大气压，压塞后取出样品即得。

对照例1：

处方：间苯三酚  1000mg

甘露醇    2500mg

注射用水  定容至80mL

将间苯三酚和甘露醇溶于约65mL注射用水，搅拌直至完全溶解；加入乳糖，搅拌溶解直至均匀，用0.1moL/L盐酸调节pH值至5.0，补加注射用水至全量；然后加入针用活性炭，搅拌30分钟；将上述溶液使用0.22um的微孔滤膜精滤；取精滤液分装西林瓶中，经过冷冻干燥得到冻干组合物。

所述冻干步骤冻干曲线为：分装后的制品进箱后，降温至-40℃预冻，保持2小时；开冷肼，开真空，将隔板温度升温到-10℃，保温9小时；将隔板温度升温至0℃，保持1个小时；将隔板温度升温至10℃，保持1个小时；将隔板温度升温至30℃，保持7个小时，真空下压塞后取出样品。

验证实施例：

1.稳定性考察

按本发明各实施例和对照例的制备工艺制备冻干成品，将制备的样品进行光照、高温(60℃)、高湿对比考察，对其可见异物、杂质和含量进行测定和记录，具体结果见下表：

通过实施例与对照例产品的稳定性考察结果得知，本发明提供的产品，可见异物明显优于对照组。而且有关物质在光照、高温、高湿条件下加速放置6个月，仍然处于较低的水平。

2.复溶试验

按2010版中国药典的规定对实施例1、2、3及对照例1所得四组制剂的复溶时间进行了考察，分别为16秒、16秒、15秒和95秒。实施例1、2、3的产品复溶后为透明澄清溶液，无可见异物；对照例1的产品复溶后为透明溶液，但存在可见异物。

因此可以说明本发明提供的间苯三酚医药组合物质量更高、稳定性更好，复溶迅速，复溶后溶液澄清，具有较高的临床及应用价值。

以上所述是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种注射用间苯三酚冻干组合物，其特征在于，其包含如下重量份数的各组分：1份的间苯三酚，1～2份的乳糖，0.5～1份的吐温80。

2.一种如权利要求1所述注射用间苯三酚冻干组合物的制备方法，其特征在于，其步骤如下：

(1)将1份的间苯三酚和0.5～1份的吐温80溶于70～150份的注射用水中，匀浆至完全溶解；

(2)将步骤(1)中得到的溶液加入1～2份的乳糖，搅拌溶解直至均匀，用盐酸调节pH值至4-6；

(3)将步骤(2)中得到的溶液加入针用活性炭，搅拌5分钟以上；然后用0.22um的微孔滤膜精滤；灌装于西林瓶中，半加胶塞，经过如下冻干曲线冷冻干燥得到冻干组合物：分装后的制品进箱后，降温至-38～-42℃预冻，保持1～3小时；抽真空至小于30Pa，将隔板温度升温到-8～-10℃，保温8～12小时；将隔板温度升温至0±1℃，保持1～2个小时；将隔板温度升温至8～10℃，保持1～2个小时；将隔板温度升温至25～30℃，保持6～8个小时，用时8～10分钟冲入氮气至1个大气压，压塞后取出样品即得。

3.如权利要求2所述的注射用间苯三酚冻干组合物的制备方法，其特征是步骤如下：步骤2)中的pH值为5-6。