CN103142507B - 一种注射用克林霉素磷酸酯制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及克林霉素磷酸酯冻干制剂及其制备方法。该冻干制剂是将克林霉素磷酸酯溶于混合溶剂中，无菌过滤后，冷冻干燥制成，所述混合溶剂由乙醇和水组成，乙醇与水的体积比为8:92~20:80。本发明制得的克林霉素磷酸酯冻干制剂复溶性好，产品质量稳定。

Description

一种注射用克林霉素磷酸酯制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更具体的涉及克林霉素磷酸酯冻干制剂及其制备方法。

背景技术

克林霉素磷酸酯，英文名为Clindamycin Phosphate，化学名称为(2S-反式)-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰胺基)-1-硫代-7-氯-6,7,8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，结构式为：

克林霉素磷酸酯系化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体后在磷酸酯酶作用下迅速水解为克林霉素而发挥药理活性。其抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的脂溶性和渗透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和静脉滴注给药。凭借其优秀的药代动力学和药效学的特点得到了众多临床医生和临床药理学家的充分肯定，受临床所青睐。

克林霉素磷酸酯的水溶性较差，如中国专利CN1338258A、CN101301278A均提到这个问题。克林霉素磷酸酯在水中的溶解度约为6%，如需制备1200mg/瓶的冻干制剂，需将24ml溶液灌装于容积大于25ml的管制瓶中。因此采用上述浓度的溶液进行冷冻干燥，不仅冻干周期长，耗能高，而且生产批量较小，增大了包装材料成本。由于生产成本太高，该浓度的溶液不适合本品的冷冻干燥。为了增加其溶解度，可使用碱性溶液调节溶液pH值，当溶液的pH值超过6.0后，克林霉素磷酸酯在水中的溶解度可达15%，但在此pH值条件下克林霉素磷酸酯的稳定性降低。有文献报道克林霉素磷酸酯水溶液在pH值为4时最稳定。本发明人经研究发现，当克林霉素磷酸酯水溶液pH值超过4时，主要的降解途径为2位羟基的酯化部位水解，随着pH值的增高其水解反应速率也会加大，有关物质的含量增加。另外克林霉素磷酸酯是个对热不稳定的药物，经研究表明本品60℃即可产生降解，80℃下30分钟有关物质可达5%-6%，100℃ 30分钟可达8%-10%。传统克林霉素磷酸酯注射液生产采用115℃ 30分钟最终灭菌，有关物质可超过10%。

因此要制得良好的用于注射的克林霉素磷酸酯制剂，主要需要解决两个问题:1.溶解性，2.稳定性。为了解决这些问题，已经有研究对此做了许多工作。

公开号为CN1969875A的中国专利，提供了一种克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，其配料时将克林霉素磷酸酯和适量的氢氧化钠交替投入，并维持pH值在6.0~6.4之间，然后采用了无菌灌装工艺制成成品注射液。对于无菌灌装制备水针产品而言，该类产品属于高风险产品，一旦出现染菌，则有可能给患者带来生命危险；而且处方中加入了氢氧化钠，并维持溶液pH值在6.0~6.4之间，这样会导致克林霉素磷酸酯不稳定，杂质水平增高。

公开号为CN1338258A的中国专利，提供了一种克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备方法，该发明的特点是使用了表面活性剂泊洛沙姆188或吐温80来解决克林霉素磷酸酯的溶解性问题。然而表面活性剂对人体普遍存在溶血现象，用于静脉给药时的毒性更大。吐温类表面活性剂对心血管系统有明显的影响。不同浓度的吐温80对红细胞膜稳定性有一定影响，当浓度在0.012%时，能使红细胞全部破裂溶解。

公开号为CN101569589A的中国专利，提供了一种注射用克林霉素磷酸酯，该制剂是在克林霉素磷酸酯溶液中加入焦磷酸钠或磷酸氢二钠调节pH值至6.3~6.6，升温使溶解，然后冷却、冻干而得。该发明通过调节pH值、主药溶解温度以解决克林霉素磷酸酯在水溶液中稳定性差的问题，但是实际上我们采用该方法制备的产品在存放过程中有关物质含量明显增加，稳定性差。

公开号为CN1602889A的中国专利，提供了一种克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法。该制备方法采用了溶媒结晶，它存在如下几个问题：

1.步骤繁琐，有机溶剂使用量大，收率不高，大大增加了药品的生产成本。目前市场上按照该方法生产的产品的价格几乎是同规格产品的2倍，增大了患者的负担。

2.需要在60-80℃条件下烘干，这样会导致有关物质增多。

3.采用溶媒结晶制得的克林霉素磷酸酯溶解性不佳，目前市场上按照该方法生产的产品在临床使用前，需加生理盐水稀释至6%（w/v）(按克林霉素计)，然后深部肌肉注射。即规格为0.9g(按克林霉素计)的产品需要用15ml生理盐水稀释。这种方法首先不利于临床前药液的配制，其次，肌肉注射时液体体积不应超过10ml，否则会给患者带来痛苦。

因此，有必要提供一种配方简单、副作用少、复溶性好、稳定性高的克林霉素磷酸酯冻干粉针。

发明内容

本发明的目的是提供一种配方简单、质量稳定的克林霉素磷酸酯冻干粉针。

本发明的另一目的在于提供上述克林霉素磷酸酯冻干粉针的制备方法，由该方法制得的制剂复溶性好，有关物质含量低，产品质量好。

本发明提供的一种克林霉素磷酸酯冻干粉针，是将克林霉素磷酸酯直接溶解于水和乙醇的混合溶剂，制成150~250mg/ml的克林霉素磷酸酯溶液，然后冻干而得，该冻干粉针不需要加其他辅料。

其中混合溶剂由乙醇和水组成，乙醇:水的体积比为8:92~20:80（v/v），所述混合溶剂中的乙醇可以是无水乙醇、95%乙醇或者其它浓度的乙醇。

本发明的另一目的在于提供上述克林霉素磷酸酯冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：

（1）将处方量乙醇加入处方量的注射用水中，注射用水需事先冷却至25~40℃，制成混合溶剂；

（2）取配料量90%~95%的混合溶剂，边搅拌边加入处方量克林克林霉素磷酸酯，使其完全溶解，如有必要，可进一步加入药液量的0.1%的针用活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤除炭，滤液加混合溶剂至全量（如不需要使用活性炭吸附，应直接加混合溶剂至全量），充分搅拌使溶液混合均匀；

（3）配制好的药液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

（4）将滤液按规定的装量（0.6ml~8.0ml/瓶）灌装入管制瓶中，加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，得克林霉素磷酸酯冻干粉针成品，规格为150mg/瓶，300mg/瓶，600mg/瓶，900mg/瓶或1200mg/瓶等，以克林霉素计。

冷冻干燥程序本领域技术人员可根据设备进行调整，如可采用以下冻干程序：

预冻： 将装有滤液的管制瓶放入冻干箱内的隔板上，将板温冷却至-40℃，-40℃恒温2~4小时 ，将导热油温度升温至-25℃，-25℃恒温6~12小时；将导热油温度冷冻至-40℃，-40℃恒温4~8小时；

一次干燥：药品冻结后，对整个系统抽真空，真空度不高于50Pa，板温缓慢在3~10小时内升温至-10℃~10℃，保温4~8小时；

二次干燥：将板温升至35℃，保温10~15小时。

克林霉素磷酸酯在水中的溶解度约为6%，而且几乎不溶于乙醇。本发明人研究发现当乙醇与水以适当的比例混合后，使克林霉素磷酸酯在溶剂中的溶解度大大增加，有效的解决了克林霉素磷酸酯溶解性较差的问题。本发明使用了乙醇和水的混合溶剂，在冷冻干燥结束后均被除去，只有极少量的残留，使成品中不含任何辅料，尽可能的减少了副作用。另外，由于冷冻干燥后的样品的pH值接近于原料的pH值，且低于4.0，保证了本品的稳定性。最后，冷冻干燥后，溶剂升华，留下了大量的空隙，复溶时，极大的增加了稀释剂与样品的接触面积，有利于样品的复溶。与通过溶媒结晶法制得的注射用克林霉素磷酸酯相比较，复溶时所需的稀释剂大大减少，更有利于临床的使用。

冻干前将克林霉素磷酸酯以合适的浓度溶解在乙醇和水的混合溶剂中，克林霉素磷酸酯溶液的浓度为150~250mg/ml，优选200mg/ml。所述混合溶剂中的乙醇可以是无水乙醇、95%乙醇或者其它浓度的乙醇，其中乙醇:水的体积比为8:92~20:80（v/v），优选10:90（v/v）。可以制成规格为150mg/瓶，300mg/瓶，600mg/瓶，900mg/瓶或1200mg/瓶的克林霉素磷酸酯冻干粉针，以克林霉素计。本发明采用乙醇和水的混合溶剂，大大提高了克林霉素磷酸酯的溶解性。不需通过调节溶液pH值或加入表面活性剂等辅料，就能直接将克林霉素磷酸酯溶解，制得的溶液浓度大于15%，适合于本品的冻干。本品采用冻干工艺，不需要高温灭菌，直接采用终端除菌的方法，适合对热敏感的产品。另外，制得的成品水分含量低，大大降低了水解反应速率。这样就同时解决了克林霉素磷酸酯的溶解性和稳定性问题。

从处方来看，在辅料的选择上，本发明人遵循了在能制备出安全有效、质量稳定、满足临床需要的产品的基础上，辅料的种类、用量越少越好的原则。本品所用辅料种类少，在成品中几乎不含辅料，可避免各种辅料带来的难以预料的副作用，同时大大简化生产时的配料步骤。

为了减少乙醇在注射用水中的挥发，保证克林霉素磷酸酯的溶解性和稳定性，注射用水使用前需事先冷却至25~40℃。为了保证尽可能多的溶解克林霉素磷酸酯，并保证其溶解完全后的溶液体积不超过处方全量，加入的混合溶剂的初始体积应为处方全量的90%~95%。如果能从原辅料和制剂生产工艺过程控制方面控制内毒素达到要求，则不需要使用活性炭进行吸附。因为本品为冻干产品，可以采用终端过滤除菌的方法保证其无菌保障水平。

本发明采用乙醇和水的混合溶剂，提高了克林霉素磷酸酯在溶剂中的溶解性，与结晶法法制备注射用克林霉素磷酸酯相比，大大减少了溶剂使用量，且产品的复溶性好，只需要在较短的时间内复溶完全，且复溶后的溶液体积小于10ml，有利于临床的使用，减少病人的痛苦，增加其顺应性。与目前常用的冻干法制备注射用克林霉素磷酸酯相比，大大减少了需通过冻干除去的溶剂量，减少了冻干时间，降低了能耗，节约了成本；且制得的产品稳定性良好，杂质含量水平低，保证了用药的安全性和有效性。采用本发明所述的制备方法制备注射用克林霉素磷酸酯，方法简便易行，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

分别按乙醇:注射用水的比例为0ml:100ml、5ml:95ml、8ml:92ml、10ml:90ml、15ml:85ml、20ml:80ml、50ml:50ml、80ml:20ml的浓度配制混合溶剂，注射用水需事先冷却至25℃。量取各比例的混合溶剂100ml，25℃条件下边搅拌边加入克林霉素磷酸酯，直至搅拌无法溶解，将溶液经0.45μm的微孔滤膜进行过滤，得滤液，测定滤液含量，得克林霉素磷酸酯(按克林霉素计)在混合溶剂中的溶解度，结果见表1。

表1 克林霉素磷酸酯在混合溶剂中的溶解度（25℃）

乙醇:注射用水的比例	克林霉素磷酸酯(按克林霉素计)溶解度（g/100ml）
		0ml:100ml	5.3
5ml:95ml	8.6
		8ml:92ml	17.0
10ml:90ml	26.4
		15ml:85ml	22.3
20ml:80ml	18.0
		50ml:50ml	9.4
80ml:20ml	6.2

由以上实验结果可知，为了满足克林霉素磷酸酯溶解度大于15%的要求，混合溶剂中乙醇:注射用水的体积比为8:92~20:80(v/v)，优选10:90（v/v）。

实施例2

将1.6L无水乙醇加入18.4L的注射用水，注射用水需事先冷却至25℃，制得混合溶剂。取19.0L混合溶剂，边搅拌边加入3.70Kg克林克林霉素磷酸酯(相当于3.00kg克林霉素)，并使其完全溶解，加入20.0g药用活性炭，搅拌吸附15分钟，经0.45μm的微孔滤膜过滤除炭，滤液加混合溶剂至全量20.0L，充分搅拌10分钟使溶液混合均匀，配置好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；将滤液按2.0ml/瓶灌装入10000瓶管制瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，得成品。

实施例3

将4.0L无水乙醇加入16.0L的注射用水，注射用水需事先冷却至25℃，制得混合溶剂。取19.0L混合溶剂，边搅拌边加入3.70Kg克林克林霉素磷酸酯(相当于3.00kg克林霉素)，并使其完全溶解，加入20.0g药用活性炭，搅拌吸附15分钟，经0.45μm的微孔滤膜过滤除炭，滤液加混合溶剂至全量20.0L，充分搅拌10分钟使溶液混合均匀，配置好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；将滤液按2.0ml/瓶灌装入10000瓶管制瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，得成品。

实施例4

将1.5L无水乙醇加入13.5L的注射用水，注射用水需事先冷却至25℃，制得混合溶剂。取13.5L混合溶剂，边搅拌边加入3.70Kg克林克林霉素磷酸酯(相当于3.00kg克林霉素)，并使其完全溶解，加混合溶剂至全量15.0L，充分搅拌10分钟使溶液混合均匀，配置好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；将滤液按1.5ml/瓶灌装入10000瓶管制瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，得成品。

实施例5

将0.63L 95%的乙醇加入5.37L的注射用水，注射用水需事先冷却至40℃，制得混合溶剂。取5.7L混合溶剂，边搅拌边加入1.85Kg克林克林霉素磷酸酯(相当于1.50kg克林霉素)，并使其完全溶解，加入6.0g药用活性炭，搅拌吸附15分钟，经0.45μm的微孔滤膜过滤除炭，滤液加混合溶剂至全量 6.0L，充分搅拌10分钟使溶液混合均匀，配置好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；将滤液0.6ml/瓶灌装入10000瓶管制瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，得成品。

实施例6

将3.0L无水乙醇加入27.0L的注射用水，注射用水需事先冷却至25℃，制得混合溶剂。取27.0L混合溶剂，边搅拌边加入7.40Kg克林克林霉素磷酸酯(相当于6.00kg克林霉素)，并使其完全溶解，加入30.0g药用活性炭，搅拌吸附15分钟，经0.45μm的微孔滤膜过滤除炭，滤液加混合溶剂至全量 30.0L，充分搅拌10分钟使溶液混合均匀，配置好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；将滤液3ml/瓶灌装入10000瓶管制瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，得成品。

实施例7

将4.5L无水乙醇加入40.5L的注射用水，注射用水需事先冷却至25℃，制得混合溶剂。取40.5L混合溶剂，边搅拌边加入11.10Kg克林克林霉素磷酸酯(相当于9.00kg克林霉素)，并使其完全溶解，加入45.0g药用活性炭，搅拌吸附15分钟，经0.45μm的微孔滤膜过滤除炭，滤液加混合溶剂至全量 45.0L，充分搅拌10分钟使溶液混合均匀，配置好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；将滤液4.5ml/瓶灌装入10000瓶管制瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，得成品。

实施例8

将8.0L无水乙醇加入72.0L的注射用水，注射用水需事先冷却至25℃，制得混合溶剂。取72.0L混合溶剂，边搅拌边加入14.81Kg克林克林霉素磷酸酯(相当于12.00kg克林霉素)，并使其完全溶解，加入80.0g药用活性炭，搅拌吸附15分钟，经0.45μm的微孔滤膜过滤除炭，滤液加混合溶剂至全量 80.0L，充分搅拌10分钟使溶液混合均匀，配置好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；将滤液8.0ml/瓶灌装入10000瓶管制瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，得成品。

实施例9

本实施例是本发明实施例2-8所制成的产品和按公开号为CN101569589A的中国专利中实施例1方法（简称现有冻干技术产品）制备的产品的稳定性实验。

实施例2-8和现有冻干技术产品的克林霉素磷酸酯冻干粉针在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别于第0个月、第1个月、第2个月、第3个月和第6个月取样检测其性状、pH值、澄清度、水分、复溶、有关物质及含量。由于在存放过程中，乙醇的含量不会增加，所以稳定性实验中只在第0个月进行了乙醇含量的测定。实验结果见表2:

表2 40℃±2℃，75%±5%加速六个月实验数据

注*：复溶是在室温下，分别使用一定量的冷的注射用水、0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液将成品按照约为12%（w/v）的浓度溶解，如规格为1200mg/瓶（以克林霉素计）的成品应加入10ml溶剂。如成品在60秒内溶解完全，即符合规定。

以上数据表明，按实施例2-8所制得的成品中只含有极少量的水分和乙醇，乙醇残留量大大小于0.5%（中国药典2010年版附录ⅧP中关于乙醇残留限度的要求为应小于0.5%）。经温度在40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，其性状、pH值、澄清度、水分、复溶、有关物质及含量均未发生显著性变化。而使用现有冻干技术产品制得的成品，初始杂质含量较高，且在留样过程中有明显的增长趋势。第6个月时，其总杂质约为按实施例2-8所制得的成品的4倍，且澄清度不合格。

将实施例2-8和现有冻干技术制得的克林霉素磷酸酯冻干粉针经温度在25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，分别于第0个月、第3个月、第6个月、第9个月和第12个月取样检测其性状、pH值、澄清度、水分、复溶、有关物质及含量。实验结果见表3:

表3 25℃±2℃；60%±10%长期12个月实验数据

以上数据表明，经温度在25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，按实施例2-8所制得的成品的性状、pH值、澄清度、水分、复溶、有关物质及含量均未发生显著性变化。而使用现有冻干技术制得的成品在留样过程中杂质含量有明显的增长趋势。

综上所述，表2和表3的试验数据证明采用该方法制得的注射用克林霉素冻干粉针复溶性好，有关物质少，稳定性良好。与现有冻干技术制得的成品相比较，在稳定性方面具有明显的优势。

Claims (5)

1.一种用于制备克林霉素磷酸酯冻干制剂的组合物，其特征在于，组合物由克林霉素磷酸酯与乙醇水的混合溶剂组成，其中乙醇与水的体积比为8:92～20:80，克林霉素磷酸酯在组合物中的浓度为150～250mg/ml，以克林霉素计。

2.根据权利要求1所述的一种用于制备克林霉素磷酸酯冻干制剂的组合物，其中乙醇与水的体积比为10:90。

3.根据权利要求1所述的一种用于制备克林霉素磷酸酯冻干制剂的组合物，其中克林霉素磷酸酯在组合物中的浓度为200mg/ml，以克林霉素计。

4.一种克林霉素磷酸酯冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将处方量乙醇加入处方量的注射用水中，注射用水预先冷却至25～40℃，制成混合溶剂；

(2)将处方量克林霉素磷酸酯加入混合溶剂中，使其完全溶解，定容至处方量，得克林霉素磷酸酯组合物，组合物中乙醇与水的体积比为8:92～20:80，克林霉素磷酸酯的浓度为150～250mg/ml，以克林霉素计；

(3)将步骤(2)所得的克林霉素磷酸酯组合物经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌后按0.6～8.0ml/瓶灌装入管制瓶中，加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，得成品克林霉素磷酸酯冻干粉针。

5.根据权利要求4所述的一种克林霉素磷酸酯冻干制剂的制备方法，其中步骤(2)在溶解后可进一步加入药液量的0.1％的针用活性炭，搅拌吸附15分钟，过滤除炭，最后再定容至处方量。