CN101181243A - 一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，属医药技术领域。环磷腺苷冻干制剂由含有环磷腺苷和选自乳糖、氯化钠、右旋糖甘、葡萄糖、氨基酸、甘露醇或其他药学上可以接受的增溶剂、其pH值为5.5－6.8的溶液，经过冷冻干燥后制得。该溶液可含有药学上可以接受的pH值调节剂或其他辅剂。本发明冻干制剂性能稳定，在使用时溶解迅速充分，贮藏、运输和使用都方便，临床使用安全。

Description

一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，属医药领域。

(二)背景技术

环磷腺苷作为心胶痛、心肌梗死、心肌炎、心源性休克常规用药。对改善心脏病的心悸、气急、胸闷等症状有一定作用。对急性白血病结合冶疗可提高疗效，亦可用于急性白血病的诱导缓解。此外对老年慢性支气管炎、各种肝病和银屑病也有一定疗效。临床用量较大，注射用环磷腺苷冻干粉针有大部分处方以一定的白蛋白作为作为保护剂，使得其生产成本较高，药品价格也较高。本发明发现一种合适配比的增溶剂，使增溶剂成本、冻干周期大大缩短，使生产成本有较大的降低，从而提供了一种质量稳定成本低廉的注射用环磷腺苷无菌冻干粉针剂。

(三)发明内容

1.本发明的目的在于提供一种注射用环磷腺苷无菌冻干粉针制剂，该制剂性质稳定，安全有效，易于运输和贮存，可做成大剂量，方便临床用药。

本发明的另一个目的在于提供一种制备上述注射用环磷腺苷的方法，该方法简便易行，有利于大规模生产，且能大幅度降低生产成本。

本发明通过大量深入的研究，通过使用增溶剂，调节溶液pH值，冷冻干燥等措施，有效解决了制剂溶解、稳定性等问题。

本发明提供一种注射用环磷腺苷冻干粉针制剂，其由含有环磷腺苷和药学上可接受的增溶剂的溶液经吸附除杂，过滤除菌，精密分装，冷冻干燥后制得。所述溶液控制pH值为5.0＜pH值＜7.0，优选5.5＜pH值＜6.8。

所述的药学上可接受的增溶剂的通常用于制备冻干制剂，起增加溶解度及填充支架作用，使干燥的药物能保持一定的体积的物质(如使其成粉未状或块状)，例如：乳糖、氯化钠、右旋糖甘、葡萄糖、氨基酸、甘露醇或它们之间的混合物，优选乳糖与甘露醇的混合物。

所述的含有环磷腺苷和增溶剂的溶液，是以注射用水为溶剂的溶液，该溶液可以包括药学上可接受的pH调节剂，为调节所述溶液pH值。所述pH调节剂可以是至少一种药学上可接受用于调节pH值的常规或已知物质。可以是碱性化合物、缓冲系统或酸。如氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠盐、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、盐酸、磷酸、硫酸等。

2本发明提供一种制备注射用环磷腺苷冻干粉针剂的方法，本发明由如下方案实现：其处方组成包括：环磷腺苷、增溶剂、pH值调节剂，其重量份数为环磷腺苷10-50份、甘露醇5-60份、乳糖5-40份、pH值5.5-6.8。性状为白色或类白色冻干块状物或粉未。

制备方法包括如下步骤；(1)配制含有环磷腺苷和药学上可接受的增溶剂的溶液；(2)通过吸附除杂，过滤除菌，精密分装，冷冻干燥(1)步所得溶液。

所述的第一步骤可以是将所述环磷腺苷与所述增溶剂溶于注射用水中，或是将所述环磷腺苷加入含增溶剂的溶液中，或是将增溶剂加入含所述环磷腺苷的溶液中。所述第(1)步骤中可以使用pH调节剂来调节所述溶液的pH值。使用所述pH调节剂时，可以将所述环磷腺苷与所述增溶剂先溶于注射用水中再加入pH调节剂，或是将增溶剂加入含所述环磷腺苷和所述pH调节剂的溶液中，或直接将pH调节剂加入注射用水中再加入所述的环磷腺苷与所述的的增溶液剂。

所述的第(2)步中，按常规方法对第一步所得溶液液进行脱色、吸附杂质、除炭、过滤除菌、定量分装。冷冻干燥工艺可以是常规或已知的冷冻干燥工艺步骤，所述的冷冻干燥工艺是在无菌条件下进行的，可以根据具体生产设备，按照常规或已知的方法调整冻干周期。

本发明提供一种制备注射用环磷腺苷冻干粉针剂的方法，可以包括如下步骤：

①配制含有环磷腺苷和药学上可接受的增溶剂的溶液，所述溶液pH值优选为5.5＜pH值＜6.8；

②在第(1)步骤所得溶液中加入适量药用炭，20-30℃下搅拌20-60分钟，过滤脱炭，过滤除菌，定量分装入抗生素瓶并半加塞。放入冷冻干燥设备箱体内进行冷冻干燥。所述的第②步骤的冷冻干燥可按照以下方法进行：

预冻：把分装好的待冻干溶液放入冷冻干燥箱体的隔板上进行预冻；降温至-45-35℃，冷冻保温2-5小时。

升华干燥：先将冷凝器温度下降至-40℃，每小时以平均4-6℃升温速度进行解吸附，该阶段总的时间控制在12-17小时。

二次干燥：将干燥器箱体板温控制在30-40℃，制品温度达30-40℃保持3-8小时。

本发明所得的注射用环磷腺苷冻干制剂在使用前：可以冻干制剂溶解于注射用水或其他注射液中，所述的注射液可以是常规的注射液，如用于静脉输注的等渗水性介质，例如5％的葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液。根据冶疗过程和患者具体情况，使用本发明的注射用环磷腺苷冻干制剂的日用量一般为40-80mg。

本发明冻干制剂性质稳定在使用时溶解迅速充分，使用方便。由于本发明可制成较大剂量的药物数，如可制成40mg/支、80mg/支，从而可以减少注射次数，大大降低了患者经济负担各痛若。此外本发明的制剂只要密闭保存，为制剂储存运输提供了便利。本发明制备方法简便易行，有利于大规模生产。

(四)具体实施方式

下面将通过实施例对本发明进一步描述，这些描述并非对本发明内容进一步限定。本领域技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换或相应改进，仍属本发明的保护范围之内。

实施例1

取环磷腺苷原料置容器中加入注射用水搅拌，加入氢氧化钠溶液调节pH值至6.9左右，加入甘露醇、乳糖搅拌使完全溶解，再用盐酸溶液调节至6.0左右，加入适量注射用水。得到每毫升含环磷腺苷20mg、甘露醇35mg和乳糖25mg的溶液。按照0.5％(g/ml)的用量加入活性炭吸附，搅拌30分钟，脱炭后用0.22um微孔滤膜无菌过滤，定量分装至抗生素瓶中进行冷冻干燥，制品冷至-40℃左右，保温4小时，冷凝器冷至-40℃抽真空使干燥箱真空度达50Pa以下，一次干燥时让产品逐渐升温，时间控制13小时，二次干燥时产品温度设定在36℃保温4小时，压塞、轧盖密封。即得本发明的注射用环磷腺苷冻干粉针剂A。

实施例2

取注射用水置容器中加入环磷腺苷原料搅拌，加入氢氧化钠溶液调节pH值至7.0左右，加入甘露醇、乳糖搅拌使完全溶解，再用盐酸溶液调节至6.0左右，加入适量注射用水。得到每毫升含环磷腺苷20mg、甘露醇55mg和乳糖5mg的溶液。按照0.2％(g/ml)的用量加入活性炭吸附，搅拌30分钟，脱炭后用0.22um微孔滤膜无菌过滤，定量分装至抗生素瓶中进行冷冻干燥，制品冷至-40℃左右，保温3小时，冷凝器冷至-45℃抽真空使干燥箱真空度达50Pa以下，一次干燥时让产品逐渐升温，时间控制14小时，二次干燥时产品温度设定在36℃保温4小时，压塞、轧盖密封。即得本发明的注射用环磷腺苷冻干粉针剂B。

实施例3

取环磷腺苷、甘露醇、乳糖置容器中加入注射用水搅拌，加入氢氧化钠溶液调节pH值至7.1左右，再用盐酸溶液调节至6.0左右，加入适量注射用水。得到每毫升含环磷腺苷20mg、甘露醇25mg和乳糖35mg的溶液。按照0.8％(g/ml)的用量加入活性炭吸附，搅拌20分钟，脱炭后用0.22um微孔滤膜无菌过滤，定量分装至抗生素瓶中进行冷冻干燥，制品冷至-40℃左右，保温3小时，冷凝器冷至-45℃抽真空使干燥箱真空度达50Pa以下，一次干燥时让产品逐渐升温，时间控制13小时，二次干燥时产品温度设定在36℃保温5小时，压塞、轧盖密封。即得本发明的注射用环磷腺苷冻干粉针剂C。

实施例4

取注射用水置容器中加入环磷腺苷原料搅拌，加入氢氧化钠溶液调节pH值至7.2左右，加入甘露醇、乳糖搅拌使完全溶解，再用盐酸溶液调节至6.0左右，加入适量注射用水。得到每毫升含环磷腺苷40mg、甘露醇35mg和乳糖15mg的溶液。按照0.3％(g/ml)的用量加入活性炭吸附，搅拌30分钟，脱炭后用0.22um微孔滤膜无菌过滤，定量分装至抗生素瓶中进行冷冻干燥，制品冷至-40℃左右，保温4小时，冷凝器冷至-45℃抽真空使干燥箱真空度达50Pa以下，一次干燥时让产品逐渐升温，时间控制14小时，二次干燥时产品温度设定在36℃保温4小时，压塞、轧盖密封。即得本发明的注射用环磷腺苷冻干粉针剂D。

实施例5影响因素试验

根据药物稳定性试验指导原则中有关制剂稳定性考察的规定，将发明制剂B产品，于高温60℃、40℃、强光(4500lx±500lx)、低温(4℃)条件下放置，在试验期间于第5天、10天取样，从外观色泽、含量、有关物质、pH值、干燥失重、澄明度等方面进行产品稳定性的考察。

1、高温试验(60℃)

将发明制剂B产品(注射用环磷腺苷)置于PYX-DHS型隔水式电热恒温培养箱中，在60℃条件下放置，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表1

表1：发明制剂B产品(注射用环磷腺苷)高温(60℃)试验结果

放置时间(天)	外观色泽	含量	有关物质	pH	干燥失重	澄明度
							0	白色疏松块状物	98.58％	0.54％	6.17	1.20％	符合规定
5	白色疏松块状物	98.46％	0.61％	6.14	1.25％	符合规定
							10	白色疏松块状物	98.20％	0.72％	6.20	1.27％	符合规定

2、高温试验(40℃)

将发明制剂B产品(注射用环磷腺苷)置于PYX-DHS型隔水式电热恒温培养箱中，在40℃条件下放置，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表2

表2：发明制剂B产品(注射用环磷腺苷)高温(40℃)试验结果

放置时间(天)	外观色泽	含量	有关物质	pH	干燥失重	澄明度
							0	白色疏松块状物	98.58％	0.54％	6.17	1.20％	符合规定
5	白色疏松块状物	98.51％	0.58％	6.16	1.21％	符合规定
							10	白色疏松块状物	98.46％	0.62％	6.18	1.23％	符合规定

3、强光照射试验

将发明制剂B产品(注射用环磷腺苷)置于YB-2型可见异物检测仪下，于照度为4500Lx±500Lx的条件下放置，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表3。

表3：发明制剂B产品(注射用环磷腺苷)强光(4500lx±500lx)试验结果

放置时间(天)	外观色泽	含量	有关物质	pH	干燥失重	澄明度
							0	白色疏松块状物	98.58％	0.54％	6.17	1.20％	符合规定
5	白色疏松块状物	98.53％	0.55％	6.15	1.23％	符合规定
							10	白色疏松块状物	98.56％	0.54％	6.21	1.22％	符合规定

4、低温试验

将发明制剂B产品(注射用环磷腺苷)置于冰箱冷藏箱中(4℃)，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表4。

表4：发明制剂B产品(注射用环磷腺苷)低温(4℃)试验结果

放置时间(天)	外观色泽	含量	有关物质	pH	干燥失重	澄明度
							0	白色疏松块状物	98.58％	0.54％	6.17	1.20％	符合规定
5	白色疏松块状物	98.57％	0.52％	6.18	1.20％	符合规定
							10	白色疏松块状物	98.53％	0.55％	6.16	1.24％	符合规定

根据影响因素试验结果分析：实施方式中的B产品(注射用环磷腺苷)在60℃、40℃高温条件下放置时含量和有关物质有轻微改变，pH、干燥失重、澄明度及外观色泽几乎无变化，在强光和低温条件下放置时含量、有关物质、pH、干燥失重、澄明度及外观色泽几乎无变化，证明产品质量稳定，四个条件的试验均符合药物稳定性试验指导原则的要求。

Claims (7)

1.一种环磷腺苷冻干制剂，由含有环磷腺苷和药学上可以接受的增溶剂的溶液，经冷冻干燥后制得；所述溶液控制pH值为5.0＜pH值＜7.0。

2.根据权利要求1的制剂，其特征是在于所述的药学上可接受的增溶剂选自乳糖、氯化钠、右旋糖甘、葡萄糖、氨基酸、甘露醇或它们之间的混合物，优选乳糖与甘露醇的混合物。

3.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述溶液还含有药学上可接受的可调节所述溶液pH值的pH调节剂。可以是碱性化合物、缓冲系统或酸。

4.根据权利要求3的的制剂，其特征在于所述的碱性化合物、缓冲系统或酸选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠盐、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、盐酸、磷酸、硫酸的一种或多种。

5.根据权利要求1的制剂，其特征在于由含有(1)一种或一种以上选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠盐、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、盐酸、磷酸、硫酸的药学上可接受的pH调节剂，(2)一种或一种以上的选自乳糖、氯化钠、右旋糖甘、葡萄糖、氨基酸、甘露醇的药学上可接受的增溶剂，及(3)环磷腺苷的溶液，经冷冻干燥后制得；所述pH调节剂的用量以使所述溶液的pH值为5.0＜pH值＜7.0；所述的溶液以注射用水为溶剂。

6.根据权利要求1的制剂，其特征在于由含有环磷腺苷及甘露醇、乳糖的、pH值为5.0＜pH值＜7.0的溶液，经冷冻干燥后制得。

7.根据权利要求1的注射用环磷腺苷制备方法，包括：

(1)配制含有环磷腺苷和药学上可接受的增溶剂的溶液；

(2)通过吸附除杂，过滤除菌，精密分装后，冷冻干燥(1)步所得溶液。