CN102988402A - 一种含有环磷腺苷化合物药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种含有环磷腺苷化合物药物组合物及其制备方法。所述组合物中含有环磷腺苷和碳酸氢钠，其重量比为1∶0.05～0.5，优选1∶0.1～0.25。所述的环磷腺苷为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明组合物的剂型为水针或冻干粉针，并优选冻干粉针。本发明制备得到的药物组合物安全、稳定，满足临床用药的需要。

Description

一种含有环磷腺苷化合物药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种含有环磷腺苷化合物药物组合物及其制备方法。

背景技术

核苷酸是生命科学中很重要的一类物质，也是重要的医药中间体。环磷腺苷（adenosinecyclophosphate，cAMP）是一种非常重要的核苷酸类药物，是当前分子生物学研究的热点之一。在蛋白质的合成过程中，cAMP控制基因的转录和翻译，起着“第二信使”的作用，并影响许多酶的活性和细胞的代谢过程，可参与细胞分化、癌变、逆转等多种生理生化过程，具有重要的调节控制作用，是一种效果明显、毒副作用较小的非强心苷类药物。cAMP与牛皮癣、冠心病、气喘、高血压、糖尿病以及恶性肿瘤等疾病关系十分密切。因此，研究工作和医学临床试验均需大量的cAMP。环磷腺苷在临床上，主要用于治疗心功能不全、心绞痛和心肌梗死，尤其适用于对洋地黄类强心药中毒或不敏感的患者。

专利申请200710032438.8“一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法”，公开了一种环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，该环磷腺苷冻干制剂由含有环磷腺苷和选自乳糖、碳酸氢钠、右旋糖甘、葡萄糖、氨基酸、甘露醇或其他药学上可以接受的增溶剂、其PH值为5.5-6.8的溶液，经过冷冻干燥后制得。该发明中含有较大量的药用辅料，并且稳定性能热较差。

专利申请201110424790.2“一种环磷腺苷药物组合物及其制备方法”，公开了一种环磷腺苷的注射制剂，加入的增溶成分为氢氧化钠和PEG400。该专利申请虽然在一定程度上解决了环磷腺苷水溶性差的问题，但该制剂的稳定性仍较差。

由于环磷腺苷的水溶性差，制备成水针易析出，而制备成冻干制剂复溶性差，其制剂的稳定性较差，给临床应用造成一定的安全隐患。为此，本发明提出了一种稳定、安全的环磷腺苷的药物组合物。

发明内容

本发明的发明目的在于提出一种含有环磷腺苷化合物的药用组合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种含有环磷腺苷化合物的药物组合物，所述组合物中含有环磷腺苷和碳酸氢钠，其重量比为1：0.05～0.5，优选1：0.1～0.25。

本发明的第一优选技术方案为，所述环磷腺苷为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第二优选技术方案为，所述环磷腺苷晶体化合物的主粒度为60～100μm，分布宽度为50～120μm；优选主粒度为65～100μm，分布宽度为55～115μm。

本发明的第三优选技术方案为，所述环磷腺苷晶体化合物的制备方法为：

（1）按照每升水加入40～60g环磷腺苷固体的比例配制溶液，加热至45～60℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为20～25KHz、输出功率为30～60W的声场下，边搅拌边滴加入1～5℃的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，加完后停止声场和搅拌，继续降温至1～5℃，静置养晶3～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。

本发明的第四优选技术方案为，在步骤（2）中，搅拌速度为120～180转/分钟。

本发明的第五优选技术方案为，在步骤（2）中，所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为2～4：1～2：1，优选3：2：1。

本发明的第六优选技术方案为，在步骤（2）中，所加入甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的2～5倍，优选2～4倍。

本发明的第七优选技术方案为，在步骤（2）中，所加入甲醇、异丙醇和乙醚混合溶剂的速度为100～240ml/min，优选180～240ml/min。

本发明的第八优选技术方案为，所述的组合物的剂型为水针或冻干粉针，并优选冻干粉针。

本发明的冻干粉针的制备方法为：

1.按重量比称量本发明制备得到的环磷腺苷以及碳酸氢钠；将处方量的碳酸氢钠溶解于60%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的环磷腺苷，使其完全溶解；

2.加入0.01％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

3.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为：先将药液从室温先冷却至-10～-15℃，然后将药液放入已降温至-45～-50℃的冻干箱中，冷冻4～6小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，在8～12小时内升温至-20～-15℃，保温4～6小时，再在3～4小时内升温至5～10℃，保温1～3小时；控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温7小时，即得环磷腺苷冻干粉针。

下面对本发明的技术方案作进一步的解释和说明。

目前对已知化合物的新晶型的研究日益成为热点，通过不同的结晶方法制备出的晶体在稳定性、水溶性、生物利用度等方面均有可能带来意想不到的优点。本发明通过对结晶条件的研究，得到的环磷腺苷晶体经高效液相色谱检测，其纯度可达99.97%，并无溶剂残留，因此是一种非常安全的晶体，非常适用于制备各种药物组合物制剂。

本发明通过溶剂的选择、外加超声波、以及结晶条件的精细控制，制备出一种与现有技术不同的新晶型，通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点为230～235℃。本发明选用了甲醇、异丙醇、乙醚和水的混合溶剂，并通过外加声场，制备得到了一种全新的晶体。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该晶体的主粒度为60～100μm，分布宽度为50～120μm；优选主粒度为65～100μm，分布宽度为55～115μm，本发明制备得到的晶体的粒径均匀。

通过系统的稳定性试验证实，该环磷腺苷化合物晶体具有非常良好的稳定性，从而解决了目前市场上环磷腺苷稳定性差的缺陷。并经过系统的稳定性试验证实，采用该晶体化合物制备的药物组合物，仅通过添加少量增溶剂，就可以达到稳定性高、复溶性好的效果，非常适用于制备药物组合物。而本发明的环磷腺苷晶体的水溶性有了一定的提高，从而使本发明的药物组合物，添加少量弱碱性的碳酸氢钠，即可以达到增溶的效果，并且使冻干粉针的复溶性良好。本发明的药物组合物，由于其配方简单、从而大大提高了环磷腺苷的用药安全性，且其稳定性和复溶性也好于现有技术中公开的药物组合物。

附图说明：

图1为实施例1制备得到的环磷腺苷晶体的X-射线粉末衍射图。

本发明的具体实施方式仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明构成限制。

具体实施方式

实施例1：晶体化合物的制备方法

1.按照每升水加入40g环磷腺苷固体的比例配制溶液，加热至45℃，搅拌至完全溶解；

2.在频率为20KHz、输出功率为30W的声场下，边搅拌边滴加入1℃的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为120转/分钟；所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为2：2：1，甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的2倍；加入混合溶剂的速度为240ml/min；

3.混合溶剂加完后停止声场和搅拌，继续降温至1℃，静置养晶3小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。

得到的环磷腺苷晶并无溶剂残留，因此是一种非常安全的晶体，非常适用于制备各种药物组合物制剂。

该晶体通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点为235℃。经高效液相色谱检测，其纯度可达99.97%；晶体的主粒度为65～100μm，分布宽度为55～115μm；水溶性为84.2mg/mL。

实施例2：晶体化合物的制备方法

1．按照每升水加入40g环磷腺苷固体的比例配制溶液，加热至60℃，搅拌至完全溶解；

2．在频率为25KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边滴加入5℃的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为180转/分钟；所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为2：1：1；甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的4倍；加入混合溶剂的速度为200ml/min；

3．混合溶剂加完后停止声场和搅拌，继续降温至5℃，静置养晶8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥8小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。

该晶体通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点为235℃。经高效液相色谱检测，其纯度可达99.98%；晶体的主粒度为60～100μm，分布宽度为50～120μm；水溶性为84.7mg/mL。

实施例3：晶体化合物的制备方法

1.按照每升水加入42g环磷腺苷固体的比例配制溶液，加热至50℃，搅拌至完全溶解；

2.在频率为2KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边滴加入2℃的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为160转/分钟；所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为4：2：1；甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的3倍；加入混合溶剂的速度为100ml/min；

3.混合溶剂加完后停止声场和搅拌，继续降温至1～5℃，静置养晶3～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。

该晶体通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点为235℃。经高效液相色谱检测，其纯度可达99.97%；晶体的主粒度为65～100μm，分布宽度为55～115μm；水溶性为83.5mg/mL。

实施例4：晶体化合物的制备方法

1.按照每升水加入40g环磷腺苷固体的比例配制溶液，加热至50℃，搅拌至完全溶解；

2.在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边滴加入2℃的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为180转/分钟；所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为3：2：1，甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的5倍，加入混合溶剂的速度为180ml/min；

3.混合溶剂加完后停止声场和搅拌，继续降温至3℃，静置养晶6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。

该晶体通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点为235℃。经高效液相色谱检测，其纯度可达99.98%；晶体的主粒度为60～100μm，分布宽度为50～120μm；；水溶性为83.1mg/mL。

实施例5：晶体化合物的制备方法

1.按照每升水加入40g环磷腺苷固体的比例配制溶液，加热至50℃，搅拌至完全溶解；

2.在频率为20KHz、输出功率为30W的声场下，边搅拌边滴加入2℃的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为180转/分钟；所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为3：2：1；甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的3倍；加入混合溶剂的速度为200ml/min；

3.混合溶剂加完后停止声场和搅拌，继续降温至2℃，静置养晶5小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。

该晶体通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点为235℃。经高效液相色谱检测，其纯度可达99.98%；晶体的主粒度为65～100μm，分布宽度为55～115μm；水溶性为84.6mg/mL。

实施例6

制备环磷腺苷制备冻干粉针，取实施例1～5制备得到的环磷腺苷晶体化合物制备冻干粉针，具体步骤为：

1.按重量比为1：0.2称量本发明制备得到的环磷腺苷以及碳酸氢钠，将处方量的碳酸氢钠溶解于60%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的环磷腺苷，使其完全溶解；

2.加入0.01％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

3.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为：先将药液从室温先冷却至-15℃，然后将药液放入已降温至-50℃的冻干箱中，冷冻4小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，在8～12小时内升温至-20℃，保温4小时，再在3小时内升温至5℃，保温1小时；控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温7小时，即得环磷腺苷的冻干粉针。

实施例7

制备环磷腺苷制备冻干粉针，取实施例1～5制备得到的环磷腺苷晶体化合物制备冻干粉针，具体步骤为：

1.按重量比为1：0.25称量本发明制备得到的环磷腺苷以及碳酸氢钠，将处方量的碳酸氢钠溶解于60%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的环磷腺苷，使其完全溶解；

2.加入0.01％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

3.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为：先将药液从室温先冷却至-10℃，然后将药液放入已降温至45℃的冻干箱中，冷冻5小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，在8小时内升温至-20℃，保温4小时，再在3小时内升温至10℃，保温1～3小时；控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温7小时，即得环磷腺苷冻干粉针。

实施例8

制备环磷腺苷制备冻干粉针，取实施例1～5制备得到的环磷腺苷晶体化合物制备冻干粉针，具体步骤为：

1.按重量比为1：0.18称量本发明制备得到的环磷腺苷以及碳酸氢钠，将处方量的碳酸氢钠溶解于60%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的环磷腺苷，使其完全溶解；

2.加入0.01％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

3.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为：先将药液从室温先冷却至-15℃，然后将药液放入已降温至-45℃的冻干箱中，冷冻5小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，在10小时内升温至-15℃，保温6小时，再在4小时内升温至8℃，保温2小时；控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温7小时，即得环磷腺苷冻干粉针。

实验例1：影响因素试验

将本发明实施例1制备得到的环磷腺苷晶体化合物的三个批次101、102、103，按照实施例6方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行稳定性试验。

1.高温试验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

2.高湿实验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表1所示。

表1：环磷腺苷组合物冻干粉的影响因素试验结果

结果表明：本发明的制备的冻干粉针，在模拟上市包装的条件下，在光照、高温条件下放置10天，各项指标无明显变化。

对本发明其它实施例制备得到的环磷腺苷晶体也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

实验例2：加速实验

将本发明实施例2制备得到的环磷腺苷晶体化合物的三个批次301、302、303，按照实施例7的方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表2所示。

表2：环磷腺苷组合物冻干粉的加速试验结果

由加速试验结果可知，本发明的环磷腺苷晶体制备的分散片，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的环磷腺苷晶体制备的分散片的稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备得到的环磷腺苷晶体化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例3：加速试验的比较实验

对比例1：采用市售环磷腺苷冻干粉针（批准文号：国药准字H20057938；生产单位：武汉普生制药有限公司）；

对比例2：专利申请200710032438.8实施例2公开的环磷腺苷冻干粉针；

对比例3：专利申请200710032438.8实施例3公开的环磷腺苷冻干粉针；

对比例4：专利申请201110424790.2实施例1公开的环磷腺苷冻干粉针；

对比例5：专利申请201110424790.2实施例3公开的环磷腺苷冻干粉针；

模拟上市包装，同时置密封洁净容器中，于40℃±2℃，75%±5%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，并测定15分钟内的溶出度。实验结果如表3所示。

表3：环磷腺苷组合物冻干粉与对比药物的加速试验结果

由加速比较试验结果可知，本品经加速试验6个月考察，有关物质和含量均无明显变化。而对比例中的有关物质、含量都显著增加。

实验例4：长期试验

将本发明实施例3制备得到的环磷腺苷晶体化合物的3个批次301、302、303按照实验例7方法制备冻干粉，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表4所示：

表4：环磷腺苷组合物冻干粉针的长期试验结果

由长期试验结果可知，本发明的环磷腺苷晶体的制备的冻干粉针经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明的环磷腺苷晶体制备的冻干粉针的稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备得到的环磷腺苷晶体也进行了长期试验，得到了相同的试验结果。

实验例5：溶解性实验

采用实施例1～5制备的环磷腺苷晶体，按照实施例6的方法制备成制剂，在相同的条件下进行实验。

对比例1制备方法：采用普通市售环磷腺苷原料按照实施例6的方法制备的制剂；

对比例2制备方法：专利申请200710032438.8实施例2公开的环磷腺苷冻干粉针；

对比例3制备方法：专利申请200710032438.8实施例3公开的环磷腺苷冻干粉针；

对比例4制备方法：专利申请201110424790.2实施例1公开的环磷腺苷冻干粉针；

对比例5制备方法：专利申请201110424790.2实施例3公开的环磷腺苷冻干粉针；

取各制剂制备的注射剂1g，加入10ml的注射用水，按照配制溶液一般方法振摇，在相同的实验条件下对其溶解情况进行测定，实验结果见表5；

表5：

	溶解时间（s）20℃
		实施例1制备制剂	4秒完全溶解，溶液澄清
实施例2制备制剂	4秒完全溶解，溶液澄清
		实施例3制备制剂	3秒完全溶解，溶液澄清
实施例4制备制剂	4秒完全溶解，溶液澄清
		实施例5制备制剂	3秒完全溶解，溶液澄清

对比例1	120秒尚未完全溶解
		对比例2	18秒完全溶解，溶液澄清
对比例3	17秒完全溶解，溶液澄清
		对比例4	12秒完全溶解，溶液澄清
对比例5	11秒完全溶解，溶液澄清

根据溶解实验可知，本发明制备的环磷腺苷的组合物冻干制剂，在常温条件下，溶解速度迅速，远远高于采用普通环磷腺苷所制备的制剂。

实验例6：活性碳浓度的筛选实验

其它组分工艺参数均同实施例7，分别选用不同浓度的注射用活性炭进行吸附，以克林霉素磷酸酯含量、澄清度为考察指标，筛选活性炭的用量。澄清度的检查采用中国药典2000年版二部澄清度检查法，结果见表6：

表6：活性炭用量筛选试验

活性炭浓度（％）	环磷腺苷含量（%）	澄清度
			0.1	97.6	符合规定
0.05	98.7	符合规定
			0.03	99.3	符合规定
0.02	99.6	符合规定
			0.01	100.0	符合规定

由表中得出，0.01%的活性炭可以使冻干液的澄清度合格，对主药吸附较小，并且污染最小，故此选用浓度为0.01%（g/ml）的活性炭进行吸附。

Claims (10)

1.一种含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，所述组合物中含有环磷腺苷和碳酸氢钠，其重量比为1：0.05～0.5，优选1：0.1～0.25。

2.根据权利要求1所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，所述的环磷腺苷为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

3.根据权利要求1所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，所述环磷腺苷晶体化合物的主粒度为60～100μm，分布宽度为50～120μm；优选主粒度为65～100μm，分布宽度为55～115μm。

4.根据权利要求1所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，所述环磷腺苷晶体化合物的制备方法为：

（1）按照每升水加入40～60g环磷腺苷固体的比例配制溶液，加热至45～60℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为20～25KHz、输出功率为30～60W的声场下，边搅拌边滴加入1～5℃的甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂，加完后停止声场和搅拌，继续降温至1～5℃，静置养晶3～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到环磷腺苷的晶体化合物。

5.根据权利要求4所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，在步骤（2）中，搅拌速度为120～180转/分钟。

6.根据权利要求4所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，在步骤（2）中，所述的甲醇、异丙醇和乙醚的体积比为2～4：1～2：1，优选3：2：1。

7.根据权利要求4所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，在步骤（2）中，所加入甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为环磷腺苷水溶液的2～5倍，优选2～4倍。

8.根据权利要求4所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，在步骤（2）中，所加入甲醇、异丙醇和乙醚的混合溶剂的速度为100～240ml/min，优选180～240ml/min。

9.根据权利要求1～8所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型为水针或冻干粉针，并优选冻干粉针。

10.根据权利要求9所述的含有环磷腺苷化合物的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针的制备方法为：

（1）按重量比称量本发明制备得到的环磷腺苷以及碳酸氢钠；将处方量的碳酸氢钠溶解于60%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的环磷腺苷，使其完全溶解；

（2）加入0.01％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

（3）将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为：先将药液从室温先冷却至-10～-15℃，然后将药液放入已降温至-45～-50℃的冻干箱中，冷冻4～6小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，在8～12小时内升温至-20～-15℃，保温4～6小时，再在3～4小时内升温至5～10℃，保温1～3小时；控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温7小时，即得环磷腺苷冻干粉针。