CN102973595B - 一种克林霉素磷酸酯的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种克林霉素磷酸酯的药物组合物。所述组合物中的药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～30重量份、林可霉素0.1～1重量份、氯化钠1～2重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液5～20重量份；该克林霉素磷酸酯为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。经过系统的稳定性试验证实，采用该晶体化合物制备的药物组合物，稳定性能高，复溶性好的效果，非常适用于制备药物组合物。本发明的药物组合物，由于其配方简单、从而大大提高了克林霉素磷酸酯的用药安全性。

Description

一种克林霉素磷酸酯的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种克林霉素磷酸酯的药物组合物。

背景技术

克林霉素磷酸酯，英文名为Clindamycin phosphate，化学式为6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰酰胺基)-1-1硫代-甲基-7-氯-6,7,8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，结构式为：

克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体迅速水解为克林霉素而显示其药理活性，故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的酯溶性及渗透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和静脉滴注给药。与林可霉素相比其抗菌作用强4～8倍，吸收好，骨浓度高，且对厌氧菌感染具有良好的疗效。主要对革兰氏阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性，包括：革兰氏阳性球菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌（磷链球菌除外）、肺炎链球菌、微球菌属等、厌氧菌，梭状芽孢杆菌属、拟杆菌属、梭状杆菌属、丙酸杆菌属、真杆菌、厌氧球菌等。

克林霉素磷酸酯是个对热不稳定的药物，经研究表明本品60℃即可产生降解，80℃下30分钟有关物质（杂质）可达5％～6％，100℃30分钟可达8％～10％。传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺采用115℃，30分钟最终灭菌，有关物质（杂质）可超过10%，大大增加了不良反应的几率。

为了解决这个问题，已经有研究对此做了许多工作。专利ZL01133218公开了一种克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备方法，该粉针剂含有克林霉素磷酸酯77～97.3％，还含有使克林霉素磷酸酯快速溶解的有效量的表面活性剂，表面活性剂为泊洛沙姆-188或吐温-80，但是表面活性剂对人体存在副作用，普遍存在溶血现象，用于静脉给药的毒性更大。如吐温类非离子型表面活性剂对心血管系统有明显的影响。

专利ZL200410057318公开了一种克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）取处方量的克林霉素磷酸酯，加入5～8倍量浓度为70～90％的乙醇溶液，搅拌至溶解；

（2）按克林霉素磷酸酯乙醇溶液的0.01～0.08％g/v的量加入活性炭脱色，20～50分钟后，用硅藻土过滤器或钛过滤器粗滤，得粗滤液；（3）将上述粗滤液在无菌环境下，用0.15～0.45μｍ的过滤膜精滤，得精滤液；（4）将上述精滤液放置析晶，用滤布过滤去掉上清液，得克林霉素磷酸酯结晶体；（5）再按第（1）至（4）步骤的方法，对第（4）步骤得到的克林霉素磷酸酯结晶体再进行第二次转溶、重结晶一次，用滤布过滤去掉上清夜得重结晶的克林霉素磷酸酯结晶体；（6）将第二次克林霉素磷酸酯结晶体在60－80℃条件下烘干，粉碎，在无菌环境（局部100级）下分装，成148.5～1426mg／支，轧盖，包装即得。但是该工艺实际上为灭菌溶剂结晶粉针，步骤十分繁琐，而且步骤（6）中需要在60～80℃条件下烘干，而前面已经提到克林霉素磷酸酯60℃即可产生降解，这样必然导致有关物质（杂质）增多。

研究人员对于克林霉素磷酸酯的晶型也展开了一系列的研究，专利申请200910019903公开了两种克林霉素磷酸酯的晶型：克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体和克林霉素磷酸酯二甲亚砜-水溶剂化物晶体，该晶体化合物中有一分子的溶剂分子，由于正丁醇和二甲亚砜都具有一定的毒性，在临床使用时会造成安全隐患，不适合临床应用。

为此，本发明提供了一种简单、安全、稳定的克林霉素磷酸酯的药用组合物。

发明内容

本发明的发明目的在于提出一种克林霉素磷酸酯的药用组合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种克林霉素磷酸酯的药用组合物，所述组合物中的药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～30重量份、林可霉素0.1～1重量份、氯化钠1～2重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液5～20重量份；优选：药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～18重量份、林可霉素0.1～0.5重量份、氯化钠1～1.5重量份、辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液10重量份，更优选：药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～12重量份、林可霉素0.1重量份、氯化钠1重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液10重量份。

本发明的第一优选技术方案为：克林霉素磷酸酯为晶体化合物，该晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第二优选技术方案为：克林霉素磷酸酯晶体化合物的主粒度为40～75μm，分布宽度为30～90μm；优选主粒度为45～70μm，分布宽度为35～85μm。

本发明的第三优选技术方案为：克林霉素磷酸酯晶体化合物的制备方法为：

（1）按照每升水加入150～200g克林霉素磷酸酯固体的比例配制溶液，加热至30～48℃，搅拌至完全按溶解；

（2）在频率为20～25KHz、输出功率为20～80W的声场下，边搅拌边滴加入2～8℃的异丙醇和乙醚的混合溶剂，加完后停止声场，静置养晶1～5小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到克林霉素磷酸酯的晶体化合物。

本发明的第四优选技术方案为：每升水加入160～200g克林霉素磷酸酯固体，优选180～200g。

本发明的第五优选技术方案为：在步骤（2）中，搅拌速度为90～120转/分钟。

本发明的第六优选技术方案为：所加入异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为克林霉素磷酸酯水溶液的1～5倍，优选2～4倍；所加入异丙醇和乙醚混合溶剂的速度为45～90ml/min，优选60～75ml/min。

本发明的第七优选技术方案为：在步骤（2）中，所述的异丙醇和乙醚的体积比为1～5：1，优选2～4：1。

本发明的第八优选技术方案为：本发明的克林霉素磷酸酯药用组合物的剂型为水针或冻干粉针，并优选冻干粉针。

本发明的第九优选技术方案为：本发明的克林霉素磷酸酯的药用组合物的冻干粉针的制备方法包括以下步骤：

（1）现将处方量的氯化钠溶解于60～80%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氢氧化钠溶液，使其完全溶解；

（2）加入0.01～0.02％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附20～30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

（3）将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为：

（1）冻结期

先将药液从室温先冷却至-10~-15℃，然后将药液放入已降温至-45～-55℃的冻干箱中，冷冻4～6小时；

（2）升华期

药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45～-55℃，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，温度缓慢在8～12小时内升温至2～5℃，保温8小时；

（3）干燥期

控制温度和真空度，将温度升至20～25℃，保温5～7小时，即得克林霉素磷酸酯组合物的冻干粉针。

下面对本发明的技术方案作进一步的解释和说明。

本发明涉及一种克林霉素磷酸酯的药用组合物，所述组合物中的药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～30重量份、林可霉素0.1～1重量份、氯化钠1～2重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液5～20重量份；优选：药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～18重量份、林可霉素0.1～0.5重量份、氯化钠1～1.5重量份、辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液10重量份，更优选：药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～12重量份、林可霉素0.1重量份、氯化钠1重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液10重量份。

克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，进入机体后迅速水解为克林霉素才能发挥药理作用，其作用机理、抗菌谱、适应证、治疗效果与克林霉素相同，但其脂溶性和渗透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和静脉滴注给药，主要在肝内代谢，经胆汁和粪便排泄，部分从尿中排出。与林可霉素相比，克林霉素磷酸酯抗菌作用强4～8倍，吸收好，骨组织浓度高，对革兰氏阳性球菌及厌氧菌均有很强的抗菌活性。发明人通过实验惊喜的发现，将克林霉素磷酸酯与林可霉素合用，会产生更好的杀菌效果，这可能是由于两者合用产生协同效果造成的。同时，本发明的药物活性成分中还添加了氯化钠，从而有助于克林霉素磷酸酯进入血液加快水解成克林霉素，提高疗效。因此，本发明的药物组合物从药物的杀菌效果到药物的起效时间，均好于现有技术。

目前对已知化合物的新晶型的研究日益成为热点，通过不同的结晶方法制备出的晶体在稳定性、水溶性、生物利用度等方面均有可能带来意想不到的优点。本发明通过对结晶条件的研究，得到的克林霉素磷酸酯晶体经高效液相色谱检测，其纯度可达99.95%，并无溶剂残留，因此是一种非常安全的晶体，非常适用于制备各种药物组合物制剂。

本发明通过溶解的选择、外加超声波、以及结晶条件的精细控制，制备出一种与现有技术不同的新晶型，通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ图如图1所示。本发明选用了异丙醇和乙醚和水的混合溶剂，并通过外加声场，制备得到本发明的全新晶体。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该晶体的主粒度为45～80μm，分布宽度为30～100μm；优选主粒度为50～75μm，分布宽度为25～95μm，本发明制备得到的晶体的粒径均匀。

专利申请200910019903公开了两种克林霉素磷酸酯的晶型：克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体和克林霉素磷酸酯二甲亚砜-水溶剂化物晶体，但该晶体形式并不适合与临床的应用。针对克林霉素磷酸酯的物理化学性质，本发明的经过反复实验，制备出了一种颗粒均匀、纯度高的晶体，通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点为：116～117℃。通过系统的稳定性试验证实，该克林霉素磷酸酯化合物晶体具有非常良好的稳定性，从而解决了目前市场上克林霉素磷酸酯稳定性差的缺陷。并经过系统的稳定性试验证实，采用该晶体化合物制备的药物组合物，仅通过添加一定量的氢氧化钠调节pH值，就可以达到稳定性能高，复溶性好的效果，非常适用于制备药物组合物。本发明的药物组合物，由于其配方简单、从而大大提高了克林霉素磷酸酯的用药安全性，且其稳定性和复溶性也好于现有技术中公开的药物组合物。

附图说明：

图1为实施例1制备得到的克林霉素磷酸酯晶体的X-射线粉末衍射图。

本发明的具体实施方式仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明构成限制。

具体实施方式

实施例1：克林霉素磷酸酯晶体化合物的制备方法

1.按照每升水加入180克林霉素磷酸酯固体的比例配制溶液，加热至48℃，搅拌至完全按溶解；

2.在频率为25KHz、输出功率为80W的声场下，边搅拌边滴加入2℃的异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为90转/分钟；加入异丙醇和乙醚混合溶剂的速度为45ml/min；异丙醇和乙醚的体积比为1：1；混合溶剂的体积为克林霉素磷酸酯水溶液的2倍；混合溶剂加完后停止声场，静置养晶5小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥8小时，得到克林霉素磷酸酯的晶体化合物；

制备得到的克林霉素磷酸酯通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99.96%；晶体的主粒度为50～75μm，分布宽度为25～95μm；熔点为：116～117℃。

实施例2：克林霉素磷酸酯晶体化合物的制备方法

1.按照每升水加入160g克林霉素磷酸酯固体的比例配制溶液，加热至30℃，搅拌至完全按溶解；

2.在频率为20KHz、输出功率为30W的声场下，边搅拌边滴加入8℃的异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为120转/分钟；加入异丙醇和乙醚混合溶剂的速度为90ml/min，异丙醇和乙醚的体积比为4：1；混合溶剂的体积为克林霉素磷酸酯水溶液的3倍；混合溶剂加完后停止声场，静置养晶5小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥5小时，得到克林霉素磷酸酯的晶体化合物；

制备得到的克林霉素磷酸酯通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度可达99.95%；晶体的主粒度为45～80μm，分布宽度为30～100μm；熔点为：116～117℃。

实施例3：克林霉素磷酸酯晶体化合物的制备方法

1.按照每升水加入190g克林霉素磷酸酯固体的比例配制溶液，加热至45℃，搅拌至完全按溶解；

2.在频率为25KHz、输出功率为30W的声场下，边搅拌边滴加入5℃的异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为120转/分钟；加入异丙醇和乙醚混合溶剂的速度为75ml/min；异丙醇和乙醚的体积比为5：1；所加入异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为克林霉素磷酸酯水溶液的5倍；混合溶剂加完后停止声场，静置养晶3小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到克林霉素磷酸酯的晶体化合物；

制备得到的克林霉素磷酸酯通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99.89%；晶体的主粒度为50～75μm，分布宽度为25～95μm；熔点为：116～117℃。

实施例4：克林霉素磷酸酯晶体化合物的制备方法

1.按照每升水加入180g克林霉素磷酸酯固体的比例配制溶液，加热至45℃，搅拌至完全按溶解；

2.在频率为20KHz、输出功率为25W的声场下，边搅拌边滴加入3℃的异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为120转/分钟；加入异丙醇和乙醚混合溶剂的速度为60ml/min；异丙醇和乙醚的体积比为4：1；所加入异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为克林霉素磷酸酯水溶液的2倍；混合溶剂加完后停止声场，静置养晶2小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到克林霉素磷酸酯的晶体化合物；

制备得到的克林霉素磷酸酯通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99.93%；晶体的主粒度为45～80μm，分布宽度为30～100μm；优选主粒度为50～75μm，分布宽度为25～95μm；熔点为：116～117℃。

实施例5：克林霉素磷酸酯晶体化合物的制备方法

1.按照每升水加入190g克林霉素磷酸酯固体的比例配制溶液，加热至30～48℃，搅拌至完全按溶解；

2.在频率为20KHz、输出功率为30W的声场下，边搅拌边滴加入4℃的异丙醇和乙醚的混合溶剂，搅拌速度为120转/分钟；加入异丙醇和乙醚混合溶剂的速度为90ml/min；异丙醇和乙醚的体积比为3：1；所加入异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为克林霉素磷酸酯水溶液的3倍；混合溶剂加完后停止声场，静置养晶4小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到克林霉素磷酸酯的晶体化合物；

制备得到的克林霉素磷酸酯通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99.94%；晶体的主粒度为45～80μm，分布宽度为30～100μm；熔点为：116～117℃。

实施例6

制备克林霉素磷酸酯组合物的冻干粉针，取实施例1～5制备得到的克林霉素磷酸酯晶体化合物，具体步骤为：

1.按比例称量本发明制备得到的林霉素磷酸酯30重量份、林可霉素0.1重量份、氯化钠1重量份，并配制2mol/L的氢氧化钠溶液5重量份；

2.将处方量的氯化钠溶解于60%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌使其完全溶解；

3.加入0.01％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量（共计2000重量份），充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

4.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为：先将药液从室温先冷却至-10℃，然后将药液放入已降温至-45℃的冻干箱中，冷冻5小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，温度缓慢在10小时内升温至5℃，保温8小时；控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温7小时，即得克林霉素磷酸酯组合物的冻干粉针。

实施例7

制备克林霉素磷酸酯组合物的冻干粉针，取实施例1～5制备得到的克林霉素磷酸酯晶体化合物，具体步骤为：

1.按比例称量本发明制备得到的林霉素磷酸酯30重量份、林可霉素1重量份、氯化钠2重量份，并配制2mol/L的氢氧化钠溶液10重量份；

2.将处方量的氯化钠溶解于60%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌使其完全溶解；

3.加入0.01％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量（共计2000重量份），充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

4.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为：先将药液从室温先冷却至-10℃，然后将药液放入已降温至-45℃的冻干箱中，冷冻5小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，温度缓慢在10小时内升温至5℃，保温8小时；控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温7小时，即得克林霉素磷酸酯组合物的冻干粉针。

实施例8

制备克林霉素磷酸酯组合物的冻干粉针，取实施例1～5制备得到的克林霉素磷酸酯晶体化合物制备冻干粉针，具体步骤为：

1.按比例称量本发明制备得到的林霉素磷酸酯6重量份、林可霉素0.5重量份、氯化钠1.5重量份，并配制2mol/L的氢氧化钠溶液5重量份；

2.将处方量的氯化钠溶解于60%配液量的注射用水（共计500重量份），再边搅拌边加入处方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌使其完全溶解；

3.加入0.01％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附20分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

4．将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为：先将药液从室温先冷却至-15℃，然后将药液放入已降温至-55℃的冻干箱中，冷冻4～6小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-55℃，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，温度缓慢在10小时内升温至2℃，保温8小时；控制温度和真空度，将温度升至22℃，保温6小时，即得克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针。

实施例9

制备克林霉素磷酸酯组合物的冻干粉针，取实施例1～5制备得到的克林霉素磷酸酯晶体化合物制备冻干粉针，具体步骤为：

1.按比例称量本发明制备得到的林霉素磷酸酯12重量份、林可霉素0.5重量份、氯化钠1.5重量份，并配制2mol/L的氢氧化钠溶液5重量份；

2.将处方量的氯化钠溶解于60%配液量的注射用水（共计1000重量份），再边搅拌边加入处方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌使其完全溶解；

3.加入0.01％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

4.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为：先将药液从室温先冷却至-12℃，然后将药液放入已降温至-50℃的冻干箱中，冷冻6小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，温度缓慢在12小时内升温至5℃，保温8小时；控制温度和真空度，将温度升至22℃，保温5小时，即得克林霉素磷酸酯冻干粉针。

实验例1：影响因素试验

将本发明实施例1制备得到的克林霉素磷酸酯晶体化合物的三个批次101、102、103，按照实施例6方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行稳定性试验。

1.高温试验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

2.高湿实验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

试验结果如表1所示。

表1：影响因素试验结果

结果表明：本发明的制备的冻干粉针，在模拟上市包装的条件下，在光照、高温条件下放置10天，各项指标无明显变化。

对本发明其它实施例制备得到的克林霉素磷酸酯晶体也进行了相同的试验，获得了相似的结果。

实验例2：加速实验

将本发明实施例2制备得到的克林霉素磷酸酯晶体化合物的三个批次301、302、303，按照实施例7的方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。实验结果如表2所示。

表2：加速试验结果

由加速试验结果可知，本发明的克林霉素磷酸酯晶体制备的分散片，经加速试验6个月考察，有关物质和含量略有变化，其余各项指标未发生明显变化。证实本发明的克林霉素磷酸酯晶体制备的分散片的稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备得到的克林霉素磷酸酯晶体化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例3：加速试验的比较实验

对比例1：采用市售克林霉素磷酸酯冻干粉针（批准文号：国药准字h20010812；生产单位：上海复旦复华药业有限公司）；

对比例2：专利申请200910019903公开的克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体；

对比例3：专利申请200910019903公开的克林霉素磷酸酯二甲亚砜-水溶剂化物晶体；

对比例4：专利ZL200410057318实施例1制备的冻干粉针；

对比例5：专利ZL01133218实施例5制备的冻干粉针；

对比例5：专利ZL 200810127044实施例1制备的冻干粉针；

同时取本发明实施例3制备得到的克林霉素磷酸酯晶体化合物按照实施例8的方法制备冻干粉针，模拟上市包装，同时置密封洁净容器中，于40℃±2℃，75%±5%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，并测定15分钟内的溶出度。实验结果如表3所示。

表3：克林霉素磷酸酯组合物粉针与对比药物的加速试验结果

由加速比较试验结果可知，本品经加速试验6个月考察，有关物质和含量均无明显变化。而对比例中的有关物质、含量都显著增加。

实验例4：长期试验

将本发明实施例3制备得到的克林霉素磷酸酯晶体化合物的3个批次301、302、303按照实验例9方法制备冻干粉，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表4所示：

表4：克林霉素磷酸酯组合物粉针的长期试验结果

由长期试验结果可知，本发明的克林霉素磷酸酯组合物制备的冻干粉针经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化。证实本发明的克林霉素磷酸酯组合物的冻干粉针的稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备得到的克林霉素磷酸酯晶体也进行了长期试验，得到了相同的试验结果。

实验例5：考察反应中溶剂的比例对克林霉素磷酸酯晶体化合物的影响

采用实施例1的制备条件，设计对比例7～20，仅改变表中所列的条件，其余步骤和条件同实施例1；具体如表5、6所示。

表5：

表6：

由上述实验可知，本发明的采用的条件使纯度和收率两项指标最优化。

实验例6活性碳浓度的筛选实验

其它组分工艺参数均同实施例8，分别选用不同浓度的注射用活性炭进行吸附，以克林霉素磷酸酯含量、澄清度为考察指标，筛选活性炭的用量。澄清度的检查采用中国药典2000年版二部澄清度检查法，结果见表7：

表7：活性炭用量筛选试验

活性炭浓度（％）	克林霉素磷酸酯含量（%）	澄清度
			0.1	97.5	符合规定
0.05	98.4	符合规定
			0.03	99.5	符合规定
0.02	99.5	符合规定
			0.01	100.0	符合规定

由表中得出，0.01%的活性炭可以使冻干液的澄清度合格，对主药吸附较小，并且污染最小，故此选用浓度为0.01%（g/ml）的活性炭进行吸附。

Claims (17)

1.一种克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述组合物中的药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～30重量份、林可霉素0.1～1重量份、氯化钠1～2重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液5～20重量份；所述的克林霉素磷酸酯为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。 

2.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述的药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～18重量份、林可霉素0.1～0.5重量份、氯化钠1～1.5重量份、辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液10重量份。

3.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述的药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～12重量份、林可霉素0.1重量份、氯化钠1重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液10重量份。 

4.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯晶体化合物的主粒度为40～75μm，分布宽度为30～90μm。 

5.根据权利要求4所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯晶体化合物的主粒度为45～70μm，分布宽度为35～85μm。 

6.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯晶体化合物的制备方法为： 

（1）按照每升水加入150～200g克林霉素磷酸酯固体的比例配制溶液，加热至30～48℃，搅拌至完全按溶解； 

（2）在频率为20～25KHz、输出功率为20～80W的声场下，边搅拌边滴加入2～8℃的异丙醇和乙醚的混合溶剂，加完后停止声场，静置养晶1～5小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4～8小时，得到克林霉素磷酸酯的晶体化合物。 

7.根据权利要求6所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，在步骤（1）中，每升水加入160～200g克林霉素磷酸酯固体。 

8.根据权利要求7所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，在步骤（1）中，每升水加入180～200g克林霉素磷酸酯固体。 

9.根据权利要求6所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，在步骤（2）中，搅拌速度为90～120转/分钟。 

10.根据权利要求6所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，在步骤（2）中，所加入异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为克林霉素磷酸酯水溶液的1～5倍；所加入异丙醇和 乙醚混合溶剂的速度为45～90ml/min。 

11.根据权利要求10所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所加入异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为克林霉素磷酸酯水溶液的2～4倍。 

12.根据权利要求10所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所加入异丙醇和乙醚混合溶剂的速度为60～75ml/min。 

13.根据权利要求6所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，在步骤（2）中，所述的异丙醇和乙醚的体积比为1～5：1。 

14.根据权利要求13所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，在步骤（2）中，所述的异丙醇和乙醚的体积比为2～4：1。 

15.根据权利要求1～14任一权利要求所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型为水针或冻干粉针。 

16.根据权利要求15所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型为冻干粉针。 

17.根据权利要求16所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物的冻干粉针的制备方法包括以下步骤： 

（1）现将处方量的氯化钠溶解于60～80%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氢氧化钠溶液，使其完全溶解； 

（2）加入0.01～0.02％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附20～30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液； 

（3）将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为： 

（1）冻结期 

先将药液从室温先冷却至-10～-15℃，然后将药液放入已降温至-45～-55℃的冻干箱中，冷冻4～6小时； 

（2）升华期 

药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45～-55℃，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，温度缓慢在8～12小时内升温至2～5℃，保温8小时； 

（3）干燥期 

控制温度和真空度，将温度升至20～25℃，保温5～7小时，即得克林霉素磷酸酯组合 物的冻干粉针。 

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