CN114469857A - 一种克林霉素酸酯注射液及其制备方法 - Google Patents

一种克林霉素酸酯注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法，注射液包括有克林霉素磷酸酯、苯甲醇、依地酸二钠、氯化钠、氢氧化钠和注射用水；制备方法包括如下步骤，混合氢氧化钠及适量注射用水制得氢氧化钠溶液；向配液罐中加入配置注射用水，再加入苯甲醇，并搅拌溶解；加入氯化钠搅拌溶解，再加入依地酸二钠搅拌溶解；配液罐内液体冷却至温度40℃以下进行分三次投入克林霉素磷酸酯和氢氧化钠溶液，每次投料前确保前一次克林霉素磷酸酯溶解完全，再补加冷却至40℃以下的剩余注射用水至配制总量。本发明通过添加氯化钠，可以增加溶液中氯离子浓度，降低碱性条件下的产生卤素水解和消除反应，提高克林霉素磷酸酯注射液的质量。

Description

一种克林霉素酸酯注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种克林霉素酸酯注射液及其制备方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯注射液，其活性成分为克林霉素磷酸酯，化学式为C18H34ClN2O8PS。克林霉素于1966年合成，美国普强公司开发并取得专利权，我国于1975年由华北制药厂、北京医药工业研究所联合开发研制成功。克林霉素是直接具有抗菌活性的抗菌药物，在体外可产生抗菌作用。
克林霉素磷酸酯分子结构中含有磷酸酯键，硫甲基，卤素等活泼基团，易发生水解，氧化，取代，消除，重排等反应。此外分子中含有硫原子，易被氧化产生高价硫，或在酸性条件下磷酸酯键和硫甲基易水解。在碱性或受热时化合物容易产生卤素水解和消除反应。在采用相应的处方制剂后其制剂成品中因上述反应导致的有关物质及降解产物严重影响制剂成品的质量，因此在处方及制剂生产工艺中抑制其发生极其为关键。有关物质及降解产物为药品质量优劣的关键点。克林霉素磷酸酯杂质F属于非特定杂质，其药理作用未知，属于需要严格控制的杂质。在试验分析中我们技术人员发现，克林霉素磷酸酯注射液中克林霉素磷酸酯杂质F具体为卤素氯离子水解产生，且随者时间的增加其水解程度加深，易导致制剂成品质量不符合质量标准。
发明内容
基于此，有必要针对现有的克林霉素磷酸酯注射液中水解杂质多，导致制剂成品质量不符合标准的情况，提供一种克林霉素酸酯注射液及其制备方法。
一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法，所述注射液包括有克林霉素磷酸酯、苯甲醇、依地酸二钠、氯化钠、氢氧化钠和注射用水；所述注射液的制备方法包括如下步骤：
S1，将所述氢氧化钠加入适量的所述注射用水中，搅拌至完全溶解后放置至室温，制得浓度范围为5~10%的氢氧化钠溶液；
S2，向配液罐中加入配置总量为60%的所述注射用水，冷却至50℃以下，加入所述苯甲醇，并搅拌溶解；
S3，加入所述氯化钠搅拌溶解，再加入依地酸二钠搅拌溶解；
S4，所述配液罐内液体冷却至温度40℃以下进行分三次进行投料，第一次加入占总投料量比例为a的所述克林霉素磷酸酯后，加入占总投料量比例为x的氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，第二次加入占总投料量比例为b的克林霉素磷酸酯后，加入占总投料量比例为y的氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；第三次加入占总投料量比例为c的克林霉素磷酸酯后，加入占总投料量比例为z的氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，所述a+ b+ c=1，x+ y+ z=1；
S5，搅拌至完全溶解后补加冷却至40℃以下的剩余注射用水至配制总量。
优选的，所述S4，所述氢氧化钠溶液加入方式为缓慢加入，沿着玻璃搅拌棍缓慢加入。
优选的，所述克林霉素磷酸酯（以克林霉素计）：苯甲醇：依地酸二钠：氯化钠：氢氧化钠的投料量比例为300:18:1:（6~18）:25。
优选的，所述氢氧化钠溶液的浓度为5%。
优选的，所述氢氧化钠溶液的浓度为10%。
优选的，所述S4，所述a为20%，b为25%，c为55%，所述x为20%，y为25%，z为55%。
优选的，所述S4，所述a为20%，b为25%，c为55%，所述x为28%，y为28%，z为44%。
优选的，所述克林霉素磷酸酯（以克林霉素计）、苯甲醇、依地酸二钠、氯化钠及氢氧化钠的投料量用量分别为，300mg，18mg，1mg，18mg及25mg，所述注射用水加至2ml。
优选的，所述所述克林霉素磷酸酯（以克林霉素计）、苯甲醇、依地酸二钠、氯化钠及氢氧化钠的投料量用量分别为，600mg，36mg，2mg，36mg及50mg，所述注射用水加至4ml。
本发明的有益之处在于：有效的抑制过高浓度的碱性溶液的加入，导致其在制备工艺中溶液的局部碱性环境增加，造成克林霉素磷酸酯在碱性条件下的产生卤素水解。我们通过实验监测得知杂质F为克林霉素磷酸酯中氯离子被羟基取代后形成，该水解反应为可逆反应，且对应的水解产物为杂质和氯离子。通过在处方制剂中添加氯化钠，增加药液中氯离子浓度，使得反应中正反应速率降低，抑制由克林霉素磷酸酯中氯离子被羟基取代后杂质F的生成量降低，降低其在效期内浓度增加的趋势。导致克林霉素磷酸酯注射液中普遍的质量风险，保证了其在制剂后符合其质量标准。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
需要说明的是，当元件被称为“固定于”或“设置于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者也可以存在居中的元件。当一个元件被认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或者可能同时存在居中元件。本文所使用的术语“垂直的”、“水平的”、“左”、“右”以及类似的表述只是为了说明的目的，并不表示是唯一的实施方式。
本技术方案提供一种克林霉素磷酸酯注射液，其配方包括有克林霉素磷酸酯、苯甲醇、依地酸二钠、氯化钠、氢氧化钠和注射用水，其中，克林霉素磷酸酯作为活性成分，苯甲醇是用作防腐剂，依地酸二钠用作络合剂，氢氧化钠作为PH调节剂，氯化钠用作渗透压调节剂，并提高配液罐中溶液中氯离子的浓度，防止随着时间的增加，溶液中的卤素氯离子水解程度加深，易导致制剂成品质量不符合其质量标准。
实施例1
配方
物料名称 用量
克林霉素磷酸酯 300mg（按克林霉素计）
苯甲醇 18.0mg
依地酸二钠 1.0mg
氯化钠 18.0mg
氢氧化钠 25.0mg
注射用水 加至2ml
制备方法：将投料量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解后放置至室温，制得10%氢氧化钠溶液；加入配制总量为60%的注射用水，冷却至50℃以下，加入已称量并经复核的苯甲醇搅拌溶解，加入已称量并经复核的氯化钠搅拌溶解，再加入依地酸二钠搅拌溶解。温度40℃以下进行分三次进行投料，第一次加入20%投料量的克林霉素磷酸酯后，加入28%投料量的10%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；第二次加入25%投料量的克林霉素磷酸酯和28%投料量的10%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；第三次加入55%投料量的克林霉素磷酸酯和44%投料量的10%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解。每次10%氢氧化钠溶液加入方式为缓慢加入；搅拌至完全溶解后补加冷却至40℃以下的剩余注射用水至配制总量。
实施例2
配方
物料名称 用量
克林霉素磷酸酯 300mg（按克林霉素计）
苯甲醇 18.0mg
依地酸二钠 1.0mg
氯化钠 10.0mg
氢氧化钠 25.0mg
注射用水 加至2ml
制备方法：将投料量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解后放置至室温，制得10%氢氧化钠溶液。加入配制总量为60%的注射用水，冷却至50℃以下，加入已称量并经复核的苯甲醇搅拌溶解，加入已称量并经复核的氯化钠搅拌溶解，再加入依地酸二钠搅拌溶解。温度40℃以下进行分三次进行投料，第一次加入20%投料量的克林霉素磷酸酯后，加入28%投料量的10%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；第二次加入25%投料量的克林霉素磷酸酯和28%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；第三次加入55%投料量的克林霉素磷酸酯和44%投料量的10%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解。每次5%氢氧化钠溶液加入方式为缓慢加入；搅拌至完全溶解后补加冷却至40℃以下的注射用水至配制总量。
实施例3
配方
物料名称 用量
克林霉素磷酸酯 300mg（按克林霉素计）
苯甲醇 18.0mg
依地酸二钠 1.0mg
氯化钠 6.0mg
氢氧化钠 25.0mg
注射用水 加至2ml
制备方法：将投料量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解后放置至室温，制得10%氢氧化钠溶液；加入配制总量为60%的注射用水，冷却至50℃以下，加入已称量并经复核的苯甲醇搅拌溶解，加入已称量并经复核的氯化钠搅拌溶解，再加入依地酸二钠搅拌溶解。温度40℃以下进行分三次进行投料，第一次加入20%投料量的克林霉素磷酸酯后加入20%投料量的10%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，第二次加入25%投料量的克林霉素磷酸酯和25%投料量的10%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；第三次加入55%投料量的克林霉素磷酸酯和55%投料量的10%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，每次10%氢氧化钠溶液加入方式为缓慢加入；搅拌至完全溶解后补加冷却至40℃以下的注射用水至配制总量。
实施例4
配方
物料名称 用量
克林霉素磷酸酯 600mg（按克林霉素计）
苯甲醇 36.0mg
依地酸二钠 2.0mg
氯化钠 36.0mg
氢氧化钠 50.0mg
注射用水 加至4ml
制备方法：将投料量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解后放置至室温，制得5%氢氧化钠溶液；加入配制总量为60%的注射用水，冷却至50℃以下，加入已称量并经复核的苯甲醇搅拌溶解，加入已称量并经复核的氯化钠搅拌溶解，再加入依地酸二钠搅拌溶解。温度40℃以下进行分三次进行投料，第一次加入20%投料量的克林霉素磷酸酯后加入28%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，第二次加入25%投料量的克林霉素磷酸酯和28%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；第三次加入55%投料量的克林霉素磷酸酯和44%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，每次5%氢氧化钠溶液加入方式为缓慢加入；搅拌至完全溶解后补加冷却至40℃以下的注射用水至配制总量。
实施例5
配方
物料名称 用量
克林霉素磷酸酯 600mg（按克林霉素计）
苯甲醇 36.0mg
依地酸二钠 2.0mg
氯化钠 36.0mg
氢氧化钠 50.0mg
注射用水 加至4ml
制备方法：将投料量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解后放置至室温，制得5%氢氧化钠溶液；加入配制总量为60%的注射用水，冷却至50℃以下，加入已称量并经复核的苯甲醇搅拌溶解，加入已称量并经复核的氯化钠搅拌溶解，再加入依地酸二钠搅拌溶解。温度40℃以下进行分三次进行投料，第一次加入20%投料量的克林霉素磷酸酯后加入20%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，第二次加入25%投料量的克林霉素磷酸酯和25%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；第三次加入55%投料量的克林霉素磷酸酯和55%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，每次5%氢氧化钠溶液加入方式为缓慢加入；搅拌至完全溶解后补加冷却至40℃以下的注射用水至配制总量。
实施例6
配方
物料名称 用量
克林霉素磷酸酯 600mg（按克林霉素计）
苯甲醇 36.0mg
依地酸二钠 2.0mg
氯化钠 36.0mg
氢氧化钠 50.0mg
注射用水 加至4ml
制备方法：将投料量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解后放置至室温，制得10%氢氧化钠溶液；加入配制总量为60%的注射用水，冷却至50℃以下，加入已称量并经复核的苯甲醇搅拌溶解，加入已称量并经复核的氯化钠搅拌溶解，再加入依地酸二钠搅拌溶解。温度40℃以下进行分三次进行投料，第一次加入20%投料量的克林霉素磷酸酯后加入20%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，第二次加入25%投料量的克林霉素磷酸酯和25%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；第三次加入55%投料量的克林霉素磷酸酯和55%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，每次10%氢氧化钠溶液加入方式为缓慢加入；搅拌至完全溶解后补加冷却至40℃以下的注射用水至配制总量。
实施例7
配方
物料名称 用量
克林霉素磷酸酯 600mg（按克林霉素计）
苯甲醇 36.0mg
依地酸二钠 2.0mg
氯化钠 12.0mg
氢氧化钠 50.0mg
注射用水 加至4ml
制备方法：将投料量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解后放置至室温，制得5%氢氧化钠溶液；加入配制总量为60%的注射用水，冷却至50℃以下，加入已称量并经复核的苯甲醇搅拌溶解，加入已称量并经复核的氯化钠搅拌溶解，再加入依地酸二钠搅拌溶解。温度40℃以下进行分三次进行投料，第一次加入20%投料量的克林霉素磷酸酯后加入20%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，第二次加入25%投料量的克林霉素磷酸酯和25%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；第三次加入55%投料量的克林霉素磷酸酯和55%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，每次5%氢氧化钠溶液加入方式为缓慢加入；搅拌至完全溶解后补加冷却至40℃以下的注射用水至配制总量。
实施例8
配方
物料名称 用量
克林霉素磷酸酯 600mg（按克林霉素计）
苯甲醇 36.0mg
依地酸二钠 2.0mg
氯化钠 12.0mg
氢氧化钠 50.0mg
注射用水 加至4ml
制备方法：将投料量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解后放置至室温，制得10%氢氧化钠溶液；加入配制总量为60%的注射用水，冷却至50℃以下，加入已称量并经复核的苯甲醇搅拌溶解，加入已称量并经复核的氯化钠搅拌溶解，再加入依地酸二钠搅拌溶解。温度40℃以下进行分三次进行投料，第一次加入20%投料量的克林霉素磷酸酯后加入28%投料量的10%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，第二次加入25%投料量的克林霉素磷酸酯和28%投料量的10%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；第三次加入55%投料量的克林霉素磷酸酯和44%投料量的10%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，每次10%氢氧化钠溶液加入方式为缓慢加入；搅拌至完全溶解后补加冷却至40℃以下的注射用水至配制总量。
实施例9
配方
物料名称 用量
克林霉素磷酸酯 600mg（按克林霉素计）
苯甲醇 36.0mg
依地酸二钠 2.0mg
氯化钠 12.0mg
氢氧化钠 50.0mg
注射用水 加至4ml
制备方法：将投料量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解后放置至室温，制得5%氢氧化钠溶液；加入配制总量为60%的注射用水，冷却至50℃以下，加入已称量并经复核的苯甲醇搅拌溶解，加入已称量并经复核的氯化钠搅拌溶解，再加入依地酸二钠搅拌溶解。温度40℃以下进行分三次进行投料，第一次加入20%投料量的克林霉素磷酸酯后加入28%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，第二次加入25%投料量的克林霉素磷酸酯和28%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；第三次加入55%投料量的克林霉素磷酸酯和44%投料量的5%氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，每次5%氢氧化钠溶液加入方式为缓慢加入；搅拌至完全溶解后补加冷却至40℃以下的注射用水至配制总量。
综上所述，在配液罐中配置成的溶液为浓液，取样，测定PH值为6.3~6.6，进行药液循环，后进行0.45μm预过滤，再导入稀释罐中进行稀释，然后再通过0.2μm的滤芯进行过滤，放入储存罐中进行存储。灌装时，再次使用0.2μm×2组的滤芯进行除菌过滤，滴入安瓿瓶中，灌装封口，即可完成全部生产流程，后续对安瓿瓶进行切边，灯检包装即可出厂。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法，其特征在于：所述注射液包括有克林霉素磷酸酯、苯甲醇、依地酸二钠、氯化钠、氢氧化钠和注射用水；所述注射液的制备方法包括如下步骤，
S1，将所述氢氧化钠加入适量的所述注射用水中，搅拌至完全溶解后放置至室温，制得浓度范围为5~10%的氢氧化钠溶液；
S2，向配液罐中加入配置总量为60%的所述注射用水，冷却至50℃以下，加入所述苯甲醇，并搅拌溶解；
S3，加入所述氯化钠搅拌溶解，再加入依地酸二钠搅拌溶解；
S4，所述配液罐内液体冷却至温度40℃以下进行分三次进行投料，第一次加入占总投料量比例为a的所述克林霉素磷酸酯后，加入占总投料量比例为x的氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，第二次加入占总投料量比例为b的克林霉素磷酸酯后，加入占总投料量比例为y的氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；第三次加入占总投料量比例为c的克林霉素磷酸酯后，加入占总投料量比例为z的氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解，所述a+ b+ c=1，x+ y+ z=1；
S5，搅拌至完全溶解后补加冷却至40℃以下的剩余注射用水至配制总量。
2.如权利要求1所述的一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法，其特征在于：所述S4，所述氢氧化钠溶液加入方式为缓慢加入，沿着玻璃搅拌棍缓慢加入。
3.如权利要求1所述的一种克林霉素酸酯注射液及其制备方法，其特征在于：所述克林霉素磷酸酯（以克林霉素计）：苯甲醇：依地酸二钠：氯化钠：氢氧化钠的投料量比例为300:18:1:（6~18）:25。
4.如权利要求3所述的一种克林霉素酸酯注射液及其制备方法，其特征在于：所述氢氧化钠溶液的浓度为5%。
5.如权利要求3所述的一种克林霉素酸酯注射液及其制备方法，其特征在于：所述氢氧化钠溶液的浓度为10%。
6.如权利要求1所述的一种克林霉素酸酯注射液及其制备方法，其特征在于：所述S4，所述a为20%，b为25%，c为55%，所述x为20%，y为25%，z为55%。
7.如权利要求1所述的一种克林霉素酸酯注射液及其制备方法，其特征在于：所述S4，所述a为20%，b为25%，c为55%，所述x为28%，y为28%，z为44%。
8.如权利要求3所述的一种克林霉素酸酯注射液及其制备方法，其特征在于：所述克林霉素磷酸酯（以克林霉素计）、苯甲醇、依地酸二钠、氯化钠及氢氧化钠的投料量用量分别为，300mg，18mg，1mg，18mg及25mg，所述注射用水加至2ml。
9.如权利要求3所述的一种克林霉素酸酯注射液及其制备方法，其特征在于：所述所述克林霉素磷酸酯（以克林霉素计）、苯甲醇、依地酸二钠、氯化钠及氢氧化钠的投料量用量分别为，600mg，36mg，2mg，36mg及50mg，所述注射用水加至4ml。
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