CN112028794B - 高纯度卡谷氨酸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种高纯度卡谷氨酸的制备方法，包括：将卡谷氨酸粗品、第一醇和碱进行第一接触反应，以便获得卡谷氨酸盐；将所述卡谷氨酸盐和酸进行第二接触反应，以便获得卡谷氨酸湿品；将所述卡谷氨酸湿品用第二醇或者水进行浆洗，以便得到所述高纯度卡谷氨酸，所述高纯度卡谷氨酸中铵离子的浓度在0.02wt％以下。本发明提供的卡谷氨酸的制备方法，得到的卡谷氨酸纯度高，铵离子的浓度控制在0.02wt％以下，符合安全用药的需求。

Description

高纯度卡谷氨酸及其制备方法

技术领域

本发明涉及高纯度医药原料药的制备方法，尤其是一种高纯度卡谷氨酸的制备方法。

背景技术

NAGS(乙酰谷氨酸合成酶)缺乏症，是尿素循环代谢异常的其中一种，这种疾病是由于尿素缺乏所造成。NAGS缺乏使得NAG合成不足，影响氨进入尿素循环代谢，导致丙氨酸，谷氨酰氨酸、谷氨酸、氨的堆积。血液中氨浓度过高，有导致急性死亡的可能性。

卡谷氨酸，化学名：N-氨基甲酰-L-谷氨酸或(2S)-2-(氨甲酰氨基)戊二酸，化学式：C₆H₁₀N₂O₅(结构式如下式(I)所示)。主要是治疗儿童和成人肝脏N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)缺乏所致急性或慢性高氨血症。

申请号为201610009812.1的中国发明专利公开了一种混酸结晶N-氨甲酰谷氨酸的方法，包括向N-氨甲酰谷氨酸反应液中依次加入两种或两种以上的酸进行酸化；将所得的溶液于0-4摄氏度下静置过夜，结晶；抽滤，将所得固体干燥，得到N-氨甲酰谷氨酸，即卡谷氨酸，其优点是有效提高了产物N-氨甲酰谷氨酸结晶的纯度，其一次结晶纯度最高达98.3％。然而纯度依然有待提升，并且，其并未监测铵离子浓度。

现有技术中卡谷氨酸的制备工艺还比较粗犷，所获得的卡谷氨酸的纯度通常较低，伴有较高浓度的铵离子，铵离子的存在不仅影响到卡谷氨酸药品本身的质量，还会给用药带来不安全的因素，不符合对于安全用药的需求。

因此，如何制备获得高纯度的符合用药需求的卡谷氨酸，还需要进一步改进。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有背景技术的不足之处，而提供一种经济合理、且有效的制备高纯度卡谷氨酸的方法。该制备方法能够将卡谷氨酸纯度进一步提高，尤其是将卡谷氨酸中铵离子浓度降低到0.02％以下。从而使得卡谷氨酸在用药时，更加安全，不会由于铵离子在血液中堆积，而带来例如可能是急性死亡的危险。

具体而言，本发明提供了如下技术方案：

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种高纯度卡谷氨酸的制备方法，包括：将卡谷氨酸粗品、第一醇和碱进行第一接触反应，以便获得卡谷氨酸盐；将所述卡谷氨酸盐和酸进行第二接触反应，以便获得卡谷氨酸湿品；将所述卡谷氨酸湿品用第二醇或者水进行浆洗，以便得到所述高纯度卡谷氨酸，所述高纯度卡谷氨酸中铵离子的浓度在0.02wt％以下。本发明所提供的高纯度卡谷氨酸的制备方法，首先将卡谷氨酸粗品和醇以及碱反应获得卡谷氨酸盐，然后中和获得卡谷氨酸，并通过醇或水浆洗获得纯度高的卡谷氨酸，所述高纯度卡谷氨酸中铵离子的浓度在0.02wt％以下。本发明所提供的方法工艺简单，得到的产品中卡谷氨酸含量高，例如产品中卡谷氨酸的含量至少在99％以上，可以在99.5％以上，99.7％以上，99.8％以上，甚至在99.9％以上，同时铵离子的浓度控制在0.02wt％以下，符合对于卡谷氨酸安全用药的需求。

根据本发明的实施例，以上所述的高纯度卡谷氨酸的制备方法可以进一步包括如下技术特征：

在本发明的一些实施例中，所述第一醇和所述第二醇分别独立地为碳原子数为1～5的醇中的至少一种；优选为无水乙醇或者无水甲醇中的至少一种。由此可以利用第一醇和卡谷氨酸粗品以及碱快速反应，获得卡谷氨酸盐。同时在利用第二醇对卡谷氨酸湿品进行浆洗时，可以带走卡谷氨酸湿品中的杂质，获得纯度高的卡谷氨酸产品。

在本发明的一些实施例中，所述碱选自氨水、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，优选为氨水。

在本发明的一些实施例中，所述第一接触反应的温度为38～46摄氏度。在该反应温度下，可以迅速制备得到卡谷氨酸盐。

在本发明的一些实施例中，以上制备方法进一步包括：在将所述卡谷氨酸粗品、第一醇和碱进行第一接触反应之后，将反应液在5～15摄氏度下进行第一析晶处理，以便获得所述卡谷氨酸盐。将卡谷氨酸粗品、第一醇和碱反应完全后，在5～15摄氏度条件下进行第一析晶处理，通过析晶去除部分杂质，获得相应的卡谷氨酸盐。

在本发明的一些实施例中，所述第一析晶处理的时间为18～24小时。

在本发明的一些实施例中，所述第二接触反应的温度为0～8摄氏度。

在本发明的一些实施例中，当所述卡谷氨酸盐和所述酸进行第二接触反应的反应液的pH值达到1～3时，优选达到1～2时，终止所述第二接触反应。

在本发明的一些实施例中，所述制备方法进一步包括：在所述卡谷氨酸盐和酸反应进行第二接触反应之后，将反应液在0～5摄氏度下进行第二析晶处理，以便获得所述卡谷氨酸湿品。将反应液0～5摄氏度下进行析晶处理，可以获得纯度高，杂质少的卡谷氨酸产品，最终所获得的卡谷氨酸产品中铵离子的浓度小于0.02％。

在本发明的一些实施例中，所述第二析晶处理的时间为20～24小时。由此可以将的卡谷氨酸完全析出。

在本发明的一些实施例中，进一步包括：在将所述卡谷氨酸盐和所述酸进行第二接触反应之前，用活性炭对所述卡谷氨酸盐进行脱色处理。通过活性炭进行脱色处理，使得最终获得高纯度的卡谷氨酸产品。

在本发明的一些实施例中，所述卡谷氨酸粗品的纯度在90％以上。由该卡谷氨酸粗品可以快速获得高纯度的卡谷氨酸产品。

在本发明的一些实施例中，所述高纯度卡谷氨酸产品中所述卡谷氨酸的含量在99％以上。由此获得的高纯度卡谷氨酸满足用药的需求。

在本发明的一些实施例中，利用所述第二醇或者水在0～25摄氏度下进行浆洗，优选在0～15摄氏度下进行浆洗。在浆洗的过程中，浆洗的温度较低的情况下，通过浆洗损失的卡谷氨酸的量较少，卡谷氨酸的收率较高。根据本发明的实施例，可以在0～25摄氏度下进行浆洗，获得高纯度的铵离子非常少的卡谷氨酸。优选在0～15摄氏度，例如可以在0～10摄氏度，0～8摄氏度下浆洗，保证较高的卡谷氨酸的收率。

在本发明的一些实施例中，所述第二醇或者水和所述卡谷氨酸湿品的质量比为1.1：1～4：1，优选为1.1：1～2：1。例如可以将卡谷氨酸湿品与其质量1.5倍的醇或者水混合浆洗，由此可以获得纯度高、铵离子浓度非常少的卡谷氨酸。

在本发明的一些实施例中，所述卡谷氨酸粗品通过下述方法获得：将谷氨酸、氰酸盐在碱性溶液中进行第三接触反应，以便获得卡谷氨酸制备液；将所述卡谷氨酸制备液进行萃取处理，以便获得含有卡谷氨酸盐的溶液层；将所述含有卡谷氨酸盐的溶液层中进行酸化处理，以便获得所述卡谷氨酸粗品。利用谷氨酸、氰酸盐在碱性溶液中反应可以获得卡谷氨酸盐，然后通过萃取处理，获得含有卡谷氨酸盐的溶液层，去除有机层。将含有卡谷氨酸盐的溶液层和酸性溶液反应，获得卡谷氨酸粗品。

在本发明的一些实施例中，所述碱性溶液为氢氧化钾溶液或者氢氧化钠溶液。

在本发明的一些实施例中，利用二氯甲烷、四氯化碳、DMSO、乙酸乙酯、甲基叔丁醚中的至少一种进行所述萃取处理。由此可以去除卡谷氨酸制备液中的有机杂质，使得卡谷氨酸粗品中卡谷氨酸的纯度较高。

根据本发明的第二方面，本发明提供了一种高纯度卡谷氨酸，所述高纯度卡谷氨酸中卡谷氨酸的含量在99％以上，铵离子的浓度在0.02wt％以下。本发明提供的卡谷氨酸，其中卡谷氨酸的含量在99％以上，而且铵离子的浓度在0.02wt％以下，从而使得卡谷氨酸在用药时，更加安全，不会由于铵离子在血液中堆积，而带来例如可能是急性死亡的危险。

根据本发明的实施例，以上所述的高纯度卡谷氨酸通过本发明第一方面任一实施例所述的方法制备而成。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是，所描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

本发明提供了一种获得高纯度卡谷氨酸的方法，该方法适用于对于卡谷氨酸粗品，例如纯度较低的卡谷氨酸进行纯化。也可以根据本发明提供的方法，利用谷氨酸反应获得高纯度的卡谷氨酸。所制备的高纯度的卡谷氨酸的含量至少在99％以上，铵离子的浓度在0.02wt％以下，其工艺简单，而且所获得的高纯度卡谷氨酸满足安全用药的需求。在本发明的一些实施方式中，该制备方法包括如下步骤：(1)将谷氨酸、氰酸盐在碱性溶液中进行第三接触反应，以便获得卡谷氨酸制备液；(2)将所述卡谷氨酸制备液进行萃取处理，以便获得含有卡谷氨酸盐的溶液层；(3)将所述含有卡谷氨酸盐的溶液层中进行酸化处理，以便获得所述卡谷氨酸粗品；(4)将所述卡谷氨酸粗品、第一醇和碱进行第一接触反应，以便获得卡谷氨酸盐；(5)将所述卡谷氨酸盐和酸进行第二接触反应，以便获得卡谷氨酸湿品；(6)将所述卡谷氨酸湿品用第二醇或者水进行浆洗，优选用第二醇进行浆洗，以便得到所述高纯度卡谷氨酸。

在本发明至少一些实施方式中，所述氰酸盐可以为氰酸钾或者氰酸钠，所述碱性溶液可以为氢氧化钾溶液或者氢氧化钠溶液。所述谷氨酸为L-谷氨酸。

在本发明的至少一些实施方式中，先将L-谷氨酸和氢氧化钾溶液混合，控制体系pH为7-9，再与氰酸钾混合，以便进行所述第三接触反应。

在本发明的至少一些实施方式中，萃取处理中采用的萃取试剂选自二氯甲烷、四氯化碳、DMSO、乙酸乙酯、甲基叔丁醚中的至少一种。在一些优选实施方式中，可以采用二氯甲烷进行所述萃取处理，所获得的卡谷氨酸粗品的纯度高，更容易满足之后的卡谷氨酸的精制需求。

在本发明的至少一些实施方式中，步骤(4)中碱可以分1次或分2批或分多批投入。

在本发明的至少一些实施方式中，步骤(4)中的第一醇或者步骤(6)中的第二醇各地独立地选自碳原子数为1-5的醇中的一种或多种。

在至少一些实施方式中，所述第一接触反应的时间为30分钟～1小时。由此可以将卡谷氨酸充分反应生成卡谷氨酸盐。

在本发明的至少一些实施方式中，步骤(4)中，碱选自氨水、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，反应温度控制在38-46℃，所述步骤(4)还包括卡谷氨酸粗品在醇中与碱反应之后将反应液温度调整到5-15℃，析晶18-24小时，得到卡谷氨酸盐。

在本发明的至少一些实施方式中，步骤(5)中，酸选自盐酸、硫酸、乙酸、氢溴酸、磷酸、碳酸中的一种或多种，反应温度控制在0-8℃。在至少一些实施方式中，所述步骤(5)还包括卡谷氨酸盐与酸反应之前用活性炭脱色，卡谷氨酸盐与酸反应之后将反应液温度调整到0-5℃，析晶20-24小时，得到卡谷氨酸湿品。

进一步地，步骤(6)中，进行所述第二醇浆洗一次或多次。例如可以利用所述第二醇至少浆洗两次。由此可以获得高纯度的铵离子浓度非常低的卡谷氨酸。当然，醇浆洗的次数以1次～3次为宜，次数过多，也会影响到卡谷氨酸的收率，从而增加了生产成本。当然，相较于利用水对卡谷氨酸湿品进行浆洗获得高纯度的卡谷氨酸，采用第二醇对卡谷氨酸湿品进行浆洗效果更好，所获得的高纯度的卡谷氨酸的收率更高，损失的卡谷氨酸的量更少，应用于工业生产中，成本更低。

下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1

实施例1提供了利用L-谷氨酸、氢氧化钾、氰酸钾制备卡谷氨酸粗品的方法。将首先将L-谷氨酸、氢氧化钾、氰酸钾反应获得卡谷氨酸盐，然后加酸反应获得卡谷氨酸粗品。包括以下几个实验组：

实验组1

向500L反应釜中加入配制好的氢氧化钾水溶液(18.8kg的氢氧化钾和165kg饮用水)，启动搅拌。在25℃下，向反应釜中加入40kg的L-谷氨酸。加完后，升温，在30℃搅拌溶清，控制反应液pH为8.5。向反应釜中加入20.2kg的氰酸钾，加完通氮气保护，升温至50℃，保温反应10h。得到卡谷氨酸制备液。

将得到的卡谷氨酸制备液降温至25℃。向反应釜中加入70kg的二氯甲烷，搅拌15min。静置分层，下层(有机层)弃去；再向反应釜中再加入70kg的二氯甲烷，搅拌15min，静置分层，下层(有机层)弃去。水层(上层)继续搅拌，并降温至10℃。滴加质量分数为37％的浓盐酸，调节反应液pH值至1.5，滴加过程控制反应液温度15℃。滴加完毕后，继续在15℃下搅拌8min。放料，离心。分别用饮用水、无水乙醇各洗涤滤饼一次，离心甩干。滤饼在30℃鼓风干燥15h，得到43.4kg的卡谷氨酸粗品，收率为83.9％。粗品纯度为97.41％。

其中卡谷氨酸粗品的收率通过如下方式计算获得(以下实验组采用相同的方式计算获得)：

根据L-谷氨酸的质量(在该实验组即为40kg)计算获得卡谷氨酸粗品的质量作为理论上卡谷氨酸的质量(在该实验组经计算为51.7kg)，然后将实际卡谷氨酸粗品的质量(在该实验组即为43.4kg)÷理论上卡谷氨酸的质量×100％，即为卡谷氨酸粗品的收率。

实验组2

向500L反应釜中加入配制好的氢氧化钾水溶液(18.8kg的氢氧化钾和165kg饮用水)，启动搅拌。在15℃下，向反应釜中加入40kg L-谷氨酸。加完后，升温，在25℃搅拌溶清，控制反应液pH为9。向反应釜中加入20.2kg的氰酸钾，加完通氮气保护，升温至55℃，保温反应9.5h。得到卡谷氨酸制备液。

将得到的卡谷氨酸制备液降温至30℃。向反应釜中加入70kg的二氯甲烷，搅拌12min。静置分层，有机层弃去，水层继续搅拌，并降温至5℃。滴加质量分数为37％的浓盐酸，调节反应液pH值至1，滴加过程控制反应液温度8℃。滴加完毕后，继续在15℃下搅拌5min。放料，离心。分别用饮用水、无水乙醇各洗涤滤饼一次，离心甩干。滤饼在25℃鼓风干燥14h，得到41.2kg的卡谷氨酸粗品，收率为79.6％。粗品纯度为95.93％。

实验组3

向500L反应釜中加入配制好的氢氧化钾水溶液(18.8kg的氢氧化钾和165kg饮用水)，启动搅拌。在30℃下，向反应釜中加入40kg的L-谷氨酸。加完后，升温，在35℃搅拌溶清，控制反应液pH为7。向反应釜中加入20.2kg的氰酸钾，加完通氮气保护，升温至45℃，保温反应9h。得到卡谷氨酸制备液。

将得到的卡谷氨酸制备液降温至20℃。向反应釜中加入70kg的二氯甲烷，搅拌10min。静置分层，有机层弃去；水层继续搅拌，再向反应釜中再加入70kg的二氯甲烷，搅拌10min，静置分层，有机层弃去。水层继续搅拌，再向反应釜中再加入70kg的二氯甲烷，搅拌10min，静置分层，有机层弃去。水层继续搅拌，并降温至15℃。滴加浓盐酸，调节反应液pH值至2，滴加过程控制反应液温度20℃。滴加完毕后，继续在20℃下搅拌10min。放料，离心。分别用饮用水、无水乙醇各洗涤滤饼一次，离心甩干。滤饼在35℃鼓风干燥16h，得到42.3kg的卡谷氨酸粗品，收率81.8％。粗品纯度为96.17％。

实验组4

向500L反应釜中加入配制好的氢氧化钾水溶液(18.8kg的氢氧化钾和165kg饮用水)，启动搅拌。在25℃下，向反应釜中加入40kg的L-谷氨酸。加完后，升温，在30℃搅拌溶清，控制反应液pH为8.5。向反应釜中加入20.2kg的氰酸钾，加完通氮气保护，升温至50℃，保温反应10h。得到卡谷氨酸制备液。

将得到的卡谷氨酸制备液降温至25℃。向反应釜中加入70kg的乙酸乙酯，搅拌15min。静置分层，有机层弃去；再向反应釜中再加入70kg的乙酸乙酯，搅拌15min，静置分层，有机层弃去。水层继续搅拌，并降温至10℃。滴加质量分数为37％的浓盐酸，调节反应液pH值至1.5，滴加过程控制反应液温度15℃。滴加完毕后，继续在15℃下搅拌8min。放料，离心。分别用饮用水、无水乙醇各洗涤滤饼一次，离心甩干。滤饼在30℃鼓风干燥15h，得到36.1kg的卡谷氨酸粗品，收率为69.8％。粗品纯度为91.32％。

实验组5

向500L反应釜中加入配制好的氢氧化钾水溶液(18.8kg的氢氧化钾和165kg饮用水)，启动搅拌。在25℃下，向反应釜中加入40kg的L-谷氨酸。加完后，升温，在30℃搅拌溶清，控制反应液pH为8.5。向反应釜中加入20.2kg的氰酸钾，加完通氮气保护，升温至50℃，保温反应10h。得到卡谷氨酸制备液。

将得到的卡谷氨酸制备液降温至25℃。向反应釜中加入70kg的甲基叔丁醚，搅拌15min。静置分层，有机层弃去；再向反应釜中再加入70kg的甲基叔丁醚，搅拌15min，静置分层，有机层弃去。水层继续搅拌，并降温至10℃。滴加质量分数为37％的浓盐酸，调节反应液pH值至1.5，滴加过程控制反应液温度15℃。滴加完毕后，继续在15℃下搅拌8min。放料，离心。分别用饮用水、无水乙醇各洗涤滤饼一次，离心甩干。滤饼在30℃鼓风干燥15h，得到37.3kg的卡谷氨酸粗品，收率为72.1％。粗品纯度为92.37％。

实施例2

向500L反应釜中加入132kg的无水甲醇，启动搅拌后，投入37kg的卡谷氨酸粗品(实验组1所得的卡谷氨酸粗品)。缓慢升温，在反应液温度稳定在40℃时，向反应釜中加入94kg的浓氨水。反应釜内固体大部分溶解，再分别加入约8.8kg的饮用水和约11kg的浓氨水，搅拌至固体全部溶解。溶清后，在45℃下反应40min。反应结束后，停止加热与搅拌，自然冷却，在10℃下静置析晶21h。析晶完毕，离心，用无水甲醇洗涤滤饼，离心甩干，得到卡谷氨酸铵盐。

向1000L脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入所得的卡谷氨酸铵盐，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在25℃下脱色25min，过滤。滤液转入1000L结晶釜，搅拌，降温至4℃，向反应釜中滴加配制好的1M的稀盐酸，滴加过程中控制反应液温度8℃，调节反应液pH值至1.5，停止搅拌，并在3℃下静置析晶22h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。

卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水乙醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼加入质量为滤饼1.19倍质量的无水乙醇，在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼于38℃鼓风干燥11h，得到12.4kg的卡谷氨酸精品，精制总收率33.5％。卡谷氨酸产品中卡谷氨酸的含量为99.93％，铵离子浓度小于0.02％。

其中，卡谷氨酸精品的收率的计算方法为：卡谷氨酸精品的质量÷卡谷氨酸粗品的质量×100％。

其中铵离子的浓度参照中国药典2015年版通则0808铵盐检查法进行测定。取规定量的供试品，置蒸馏瓶中，加无氨蒸馏水200ml，加氧化镁1g，加热蒸馏，馏出液导入加有稀盐酸1滴与无氨蒸馏水5ml的50ml纳氏比色管中，俟馏出液达40ml时，停止蒸馏，加氢氧化钠试液5滴，加无氨蒸馏水至50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，摇匀，放置15分钟，如显色，与标准氯化铵溶液2ml按上述方法制成的对照液比较，即得。其中标准氯化铵溶液通过下述方法制备：称取氯化铵29.7mg，置1000ml量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml相当于10μg的NH₄)。

同时，按照实施例2的方法研究了利用水或者乙醇在不同温度下进行浆洗，制备得到不同的卡谷氨酸精品。实验结果表明在不同温度下，利用水或者乙醇或者水和乙醇交替浆洗均可以获得高质量的卡谷氨酸，即卡谷氨酸的含量均在99.5％以上，铵离子的浓度小于0.02％。总的来说，乙醇浆洗的效果更好，浆洗损失的卡谷氨酸量更少。其中，各参数以及卡谷氨酸的收率和纯度以及铵离子的浓度分别如下：

1组：利用卡谷氨酸湿品3倍质量的乙醇在常温(25摄氏度下)浆洗一次，所得到的卡谷氨酸产品的收率为28.7％，产品中卡谷氨酸的含量为99.82％，铵离子的浓度小于0.02％。

2组：利用卡谷氨酸湿品3倍质量的水在常温浆洗一次，所得到的卡谷氨酸产品的收率为26.4％，产品中卡谷氨酸的含量为99.59％，铵离子的浓度小于0.02％。

3组：利用卡谷氨酸湿品3倍质量的水在常温浆洗一次，然后再用卡谷氨酸滤饼3倍质量的乙醇在常温下浆洗一次，所得到的卡谷氨酸精品的收率为29.6％，产品中卡谷氨酸的含量为99.85％，铵离子的浓度小于0.02％。

4组：利用卡谷氨酸湿品3倍质量的乙醇在常温浆洗一次，然后再用卡谷氨酸滤饼3倍质量的水在常温浆洗一次，所得到的卡谷氨酸产品的收率为29.2％，产品中卡谷氨酸的含量为99.73％，铵离子的浓度小于0.02％。

5组：利用卡谷氨酸湿品3倍质量的乙醇在0摄氏度下浆洗一次，所得到的卡谷氨酸产品收率为32.4％，产品中卡谷氨酸的含量为99.82％，铵离子的浓度小于0.02％。在浆洗过程中加大乙醇的用量，相较于用较少量的乙醇浆洗两次，卡谷氨酸的收率会有所下降。

6组：利用卡谷氨酸湿品3倍质量的水在0摄氏度下浆洗一次，所得到的卡谷氨酸产品的收率为29.1％，产品中卡谷氨酸的含量为99.59％，铵离子的浓度小于0.02％。相较于乙醇进行浆洗，采用水浆洗会损失比较多的卡谷氨酸。

实施例3

向500L反应釜中加入132kg的无水乙醇，启动搅拌后，投入37kg的卡谷氨酸粗品(实验组3所得的卡谷氨酸粗品)。缓慢升温，在反应液温度稳定在42℃时，向反应釜中加入105kg的浓氨水和8.8kg的饮用水搅拌至固体全部溶解。溶清后，在40℃下反应35min。反应结束后，停止加热与搅拌，自然冷却，在5℃下静置析晶24h。析晶完毕，离心，用无水乙醇洗涤滤饼，离心甩干，得到卡谷氨酸铵盐。

向1000L脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入得到的卡谷氨酸铵盐，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在20℃下脱色30min，过滤。滤液转入1000L结晶釜，搅拌，降温至6℃，向反应釜中滴加配制好的0.5M的稀硫酸，滴加过程中控制反应液温度5℃，调节反应液pH值至2，停止搅拌，并在3℃下静置析晶20h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。

卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水乙醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗并适当搅拌约2h后，离心，所得滤饼于35℃鼓风干燥10h，得到11.3kg的卡谷氨酸精品，精制总收率30.5％。产品中卡谷氨酸含量为99.91％，铵离子浓度小于0.02％。

实施例4

向500L反应釜中加入132kg的无水甲醇，启动搅拌后，投入37kg的卡谷氨酸粗品(实验组1所得的卡谷氨酸粗品)。缓慢升温，在反应液温度稳定在40℃时，向反应釜中加入94kg的浓氨水。反应釜内固体大部分溶解，再分别加入约8.8kg的饮用水和约11kg的浓氨水，搅拌至固体全部溶解。溶清后，在45℃下反应40min。反应结束后，停止加热与搅拌，自然冷却，在10℃下静置析晶21h。析晶完毕，离心，用无水甲醇洗涤滤饼，离心甩干，得到卡谷氨酸铵盐。

向1000L脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入所得的卡谷氨酸铵盐，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在25℃下脱色25min，过滤。滤液转入1000L结晶釜，搅拌，降温至4℃，向反应釜中滴加配制好的1M的稀盐酸，滴加过程中控制反应液温度8℃，调节反应液pH值至1.5，停止搅拌，并在3℃下静置析晶22h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。

卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水乙醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在25℃下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼加入无水乙醇(无水乙醇的质量为滤饼质量的1.19倍)在25℃下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼于38℃鼓风干燥11h，得到10.5kg的卡谷氨酸精品，精制总收率28.4％。产品中卡谷氨酸的含量为99.83％，铵离子浓度小于0.02％。

该实施例与实施例2相比，在利用无水乙醇进行浆洗的过程中，适当提高了浆洗的温度，即由0℃浆洗改为了25℃下进行浆洗。从所获得的卡谷氨酸精品的量可以看出，适当提到了浆洗的温度，所获得的卡谷氨酸精品的量要低于在低温度下进行浆洗所获得的卡谷氨酸精品的量，影响了卡谷氨酸精品的收率。但是对于所获得的卡谷氨酸的质量影响不大，铵离子的浓度很小，满足生产用药的需求。不受理论限制，一个原因可能是：在稍高温度下浆洗，同时加大了卡谷氨酸以及杂质在醇中的溶解度，而卡谷氨酸所增加的溶解度大于杂质所增加的溶解度，从而影响了卡谷氨酸的收率。

实施例5

向500L反应釜中加入132kg的无水甲醇，启动搅拌后，投入37kg的卡谷氨酸粗品(实验组2所得的卡谷氨酸粗品)。缓慢升温，在反应液温度稳定在38℃时，向反应釜中加入105kg的浓氨水和8.8kg的饮用水。搅拌至固体全部溶解。溶清后，在46℃下反应45min。反应结束后，停止加热与搅拌，自然冷却，在15℃下静置析晶18h。析晶完毕，离心，用无水甲醇洗涤滤饼，离心甩干，得到卡谷氨酸铵盐。

向1000L脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入得到的卡谷氨酸铵盐，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在35℃下脱色20min，过滤。滤液转入1000L结晶釜，搅拌，降温至2℃，向反应釜中滴加配制好的1M的甲酸溶液，滴加过程中控制反应液温度3℃，调节反应液pH值至1，停止搅拌，并在1℃下静置析晶24h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。

卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水甲醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在3℃下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼加入无水甲醇(无水乙醇的质量为滤饼质量的1.19倍)在3℃下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼加入无水甲醇(无水乙醇的质量为滤饼质量的1.19倍)在3℃下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼于40℃鼓风干燥12h，得到11.9kg的卡谷氨酸精品，精制总收率32.2％。产品中卡谷氨酸的含量为99.89％，铵离子浓度小于0.02％。

实施例6

向500L反应釜中加入132kg的无水甲醇，启动搅拌后，投入37kg的卡谷氨酸粗品(实验组1所得的卡谷氨酸粗品)。缓慢升温，在反应液温度稳定在40℃时，向反应釜中加入94kg的浓氨水。反应釜内固体大部分溶解，再分别加入约8.8kg的饮用水和约11kg的浓氨水，搅拌至固体全部溶解。溶清后，在45℃下反应40min。反应结束后，停止加热与搅拌，自然冷却，在10℃下静置析晶21h。析晶完毕，离心，用无水甲醇洗涤滤饼，离心甩干，得到卡谷氨酸铵盐。

向1000L脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入所得的卡谷氨酸铵盐，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在25℃下脱色25min，过滤。滤液转入1000L结晶釜，搅拌，降温至4℃，向反应釜中滴加配制好的1M的稀盐酸，滴加过程中控制反应液温度8℃，调节反应液pH值至3时，停止搅拌，并在3℃下静置析晶22h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。

卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水乙醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼加入无水乙醇(无水乙醇的质量为滤饼质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼于38℃鼓风干燥11h，得到10.7kg的卡谷氨酸精品，精制总收率28.9％。产品中卡谷氨酸含量为99.63％，铵离子浓度小于0.02％。

对比例1

向500L反应釜中加入配制好的氢氧化钾水溶液(18.8kg的氢氧化钾和165kg饮用水)，启动搅拌。在25℃下，向反应釜中加入40kg的L-谷氨酸。加完后，升温，在30℃搅拌溶清，控制反应液pH为7。向反应釜中加入20.2kg的氰酸钾，加完通氮气保护，升温至50℃，保温反应10h。得到卡谷氨酸制备液。调pH，结晶，离心。分别用饮用水、无水乙醇各洗涤滤饼一次，离心甩干。滤饼在30℃鼓风干燥15h，得到34.9kg的卡谷氨酸粗品，收率为67.5％。粗品纯度为90.41％。

对比例2

将4.8kg的卡谷氨酸粗品(实验组1所得的卡谷氨酸粗品)与20.4L乙醇混合于50L反应釜中，搅拌并升温至45℃，向其中滴加浓氨水13.7kg。加完，继续补加1.1kg的纯化水，反应液澄清。再在45℃之间保温搅拌0.5h，再冷却至25℃，析晶20h。抽滤至干，干燥，得到2.3kg的卡谷氨酸铵盐。将上述铵盐与19L纯化水混合于50L反应釜中，搅拌溶清，再用酸调节pH＝1-2，冷却至10℃，析晶20h。析晶完毕，离心甩干，30℃干燥，即得卡谷氨酸精品1.4kg，最大单杂小于0.1％；产品收率为29.2％。产品中卡谷氨酸的含量为99.46％，铵离子浓度高于0.09％。

对比例3

向500L反应釜中加入132kg的无水甲醇，启动搅拌后，投入37kg的卡谷氨酸粗品(实验组1所得的卡谷氨酸粗品)。缓慢升温，在反应液温度稳定在40℃时，向反应釜中加入约94kg的浓氨水。反应釜内固体大部分溶解，再分别加入约8.8kg的饮用水和约11kg的浓氨水，搅拌至固体全部溶解。溶清后，在45℃下反应40min。反应结束后，停止加热与搅拌，自然冷却，在10℃下静置析晶21h。析晶完毕，离心，用无水甲醇洗涤滤饼，离心甩干，得到卡谷氨酸铵盐。

向1000L脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入所得的卡谷氨酸铵盐，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在25℃下脱色25min，过滤。滤液转入1000L结晶釜，搅拌，降温至4℃，向反应釜中滴加配制好的1M的稀盐酸，滴加过程中控制反应液温度8℃，调节反应液pH值至1.5，停止搅拌，并在3℃下静置析晶22h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。于38℃鼓风干燥11h，得到13.1kg的卡谷氨酸精品，精制总收率35.4％。产品卡谷氨酸的含量为99.39％，铵离子浓度高于0.09％。

从该对比例可以看出，在获得卡谷氨酸湿品后未采用醇浆洗，而是直接通过鼓风干燥获得卡谷氨酸精品。不采用醇浆洗，虽然对于卡谷氨酸的含量影响稍小，但是铵离子的浓度显著增高。不受理论限制，造成该现象的一个原因，在利用卡谷氨酸粗品制备卡谷氨酸精品的过程中，例如与浓氨水反应，引入了铵离子。而后续利用醇浆洗的过程中，醇溶液能够带走很大一部分铵离子，使得精品中铵离子的浓度显著降低。未采用醇浆洗的情况下，铵离子存在于卡谷氨酸精品中。而铵离子浓度的增加，会造成卡谷氨酸在用药时，血液中氨浓度上升，从而增加了用药的危险，不符合现代对于用药安全的需求。

对比例4

向500L反应釜中加入132kg的无水甲醇，启动搅拌后，投入37kg的卡谷氨酸粗品(实验组1所得的卡谷氨酸粗品)。缓慢升温，在反应液温度稳定在40℃时，向反应釜中加入约94kg的浓氨水。反应釜内固体大部分溶解，再分别加入约8.8kg的饮用水和约11kg的浓氨水，搅拌至固体全部溶解。溶清后，在45℃下反应40min。反应结束后，停止加热与搅拌，自然冷却，在20℃下静置析晶21h。析晶完毕，离心，用无水甲醇洗涤滤饼，离心甩干，得到卡谷氨酸铵盐。

向1000L脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入所得的卡谷氨酸铵盐，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在25℃下脱色25min，过滤。滤液转入1000L结晶釜，搅拌，降温至4℃，向反应釜中滴加配制好的1M的稀盐酸，滴加过程中控制反应液温度8℃，调节反应液pH值至1.5，停止搅拌，并在3℃下静置析晶22h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。

卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水乙醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗并适当搅拌约2h后，离心，所得滤饼加入无水乙醇(无水乙醇的质量为滤饼质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼于38℃鼓风干燥11h，获得卡谷氨酸精品，所得产品中卡谷氨酸的含量为99.07％。铵离子浓度高于0.08％。

从该对比例可以看出，该对比例与实施例2相比，在卡谷氨酸粗品、无水乙醇以及浓氨水反应结束后，在20摄氏度下静置析晶，而实施例2在10摄氏度下静置析晶。由所获得的卡谷氨酸精品的测定结果来看，在较高温度下析晶，会有较多的铵离子随着卡谷氨酸铵盐析出，从而影响到最终所制备获得的卡谷氨酸精品的品质，使得卡谷氨酸精品中的铵离子浓度高于0.08％。

对比例5

向500L反应釜中加入132kg的无水甲醇，启动搅拌后，投入37kg的卡谷氨酸粗品(实验组1所得的卡谷氨酸粗品)。缓慢升温，在反应液温度稳定在40℃时，向反应釜中加入约94kg的浓氨水。反应釜内固体大部分溶解，再分别加入约8.8kg的饮用水和约11kg的浓氨水，搅拌至固体全部溶解。溶清后，在45℃下反应40min。反应结束后，停止加热与搅拌，自然冷却，在10℃下静置析晶21h。析晶完毕，离心，用无水甲醇洗涤滤饼，离心甩干，得到卡谷氨酸铵盐。

向1000L脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入所得的卡谷氨酸铵盐，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在25℃下脱色25min，过滤。滤液转入1000L结晶釜，搅拌，降温至4℃，向反应釜中滴加配制好的1M的稀盐酸，滴加过程中控制反应液温度8℃，调节反应液pH值至1.5，停止搅拌，并在8℃下静置析晶22h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。

卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水乙醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼加入无水乙醇(无水乙醇的质量为滤饼质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗并适当搅拌约2h后，离心，所得滤饼于38℃鼓风干燥11h，所得产品中卡谷氨酸含量为99.16％。铵离子浓度高于0.08％。

从该对比例可以看出，该对比例与实施例2相比，在卡谷氨酸铵盐、酸反应结束后，在8摄氏度下静置析晶获得卡谷氨酸湿品，而实施例2在3摄氏度下静置析晶。由所获得的卡谷氨酸精品的测定结果来看，在卡谷氨酸铵盐与酸反应完全后，在较高温度下析晶，会有较多的铵离子随着卡谷氨酸析出，从而影响到最终所制备获得的卡谷氨酸精品的品质，使得卡谷氨酸精品中的铵离子浓度高于0.08％。

本文中，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”、“第三”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (13)

1.一种高纯度卡谷氨酸的制备方法，其特征在于，包括：

将卡谷氨酸粗品、第一醇和碱进行第一接触反应，将反应液在5～15摄氏度下进行第一析晶处理，以便获得卡谷氨酸盐；

将所述卡谷氨酸盐和酸进行第二接触反应，将反应液在0～3摄氏度下进行第二析晶处理，以便获得卡谷氨酸湿品；

将所述卡谷氨酸湿品用第二醇进行浆洗，以便得到所述高纯度卡谷氨酸，所述高纯度卡谷氨酸中铵离子的浓度在0.02wt％以下；

所述卡谷氨酸粗品通过下述方法获得：

将谷氨酸、氰酸盐在碱性溶液中进行第三接触反应，以便获得卡谷氨酸制备液；

将所述卡谷氨酸制备液进行萃取处理，以便获得含有卡谷氨酸盐的溶液层；

将所述含有卡谷氨酸盐的溶液层中进行酸化处理，以便获得所述卡谷氨酸粗品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一醇和所述第二醇分别独立地为碳原子数为1～5的醇中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一醇和所述第二醇分别独立地为无水乙醇或者无水甲醇中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自氨水、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；

任选地，所述第一接触反应的温度为38～46摄氏度。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自氨水。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一析晶处理的时间为18～24小时。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二接触反应的温度为0～8摄氏度；

任选地，当所述卡谷氨酸盐和所述酸进行第二接触反应的反应液的pH值达到1～3时，终止所述第二接触反应。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二析晶处理的时间为20～24小时。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进一步包括：

在将所述卡谷氨酸盐和所述酸进行第二接触反应之前，用活性炭对所述卡谷氨酸盐进行脱色处理；

任选地，所述卡谷氨酸粗品的纯度在90％以上，所述高纯度卡谷氨酸中所述卡谷氨酸的含量在99％以上。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，利用所述第二醇或者水在0～25摄氏度下进行浆洗；

任选地，所述第二醇或者水和所述卡谷氨酸湿品的用量为1.1：1～4：1。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，利用所述第二醇或者水在0～15摄氏度下进行浆洗；

任选地，所述第二醇或者水和所述卡谷氨酸湿品的用量为1.1：1～2:1。

12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，利用二氯甲烷、四氯化碳、DMSO、乙酸乙酯、甲基叔丁醚中的至少一种进行所述萃取处理。

13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，利用二氯甲烷进行所述萃取处理。