CN108997424B - 一种简捷制备磷霉素氨丁三醇的方法 - Google Patents
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Abstract
一种磷霉素氨丁三醇的合成方法，包括如下步骤：(1)采用左磷右胺盐和氨丁三醇作为原料，制备磷霉素双(alpha‑甲基苄胺/氨丁三醇)盐，在搅拌条件下，加入甲磺酸或对甲苯磺酸的醇溶液，滴加完毕，搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品；(2)将粗品精制得到精品，并通过真空干燥得到精品干燥品。本法操作简单，反应条件温和，产品纯度及收率都达到很高的水平。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种磷霉素氨丁三醇的制备方法。
背景技术
磷霉素氨丁三醇(Fosfomycin trometamol)，化学名称为(1R，2S)-(1,2-环氧丙基)磷酸.2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐。是意大利Zombon公司最早研制的水溶性盐，临床上用于泌尿道系统感染。其合成方法主要集中在以下几种：
(一)、草酸沉淀法。氨丁三醇、草酸溶于水中，随后加入磷霉素钙，搅拌下加入草酸水溶液，过滤除草酸盐固体，滤液减压浓缩至干，结晶得到磷霉素氨丁三醇(尹大力，CN1060657A)；磷霉素钠悬浮于甲醇中，加热至回流，将草酸、氨丁三醇加热溶解的甲醇溶液加入到上述磷霉素钠甲醇溶液中，析出白色草酸钠，过滤，减压浓缩至干，用丙酮/乙醇析晶，过滤干燥得到磷霉素氨丁三醇(EP1762573A1)；磷霉素钙悬浮于60℃水中，将氨丁三醇草酸水溶液慢慢加入，室温搅拌7小时，过滤除草酸盐，滤液浓缩至干，加无水乙醇析晶得到磷霉素双氨丁三醇盐(US4727065A)，搅拌下将此双氨丁三醇盐悬浮于乙醇中，然后将对甲苯磺酸的乙醇溶液加入其中，溶液逐渐析出固体，过滤干燥的磷霉素氨丁三醇(EP27597A1),但是此方法需要分离除去对甲苯磺酸氨丁三醇(或甲磺酸氨丁三醇)才能得到磷霉素氨丁三醇，而对甲苯磺酸氨丁三醇(或甲磺酸氨丁三醇)在乙醇中溶解度很差，所以这种方法是很难得到高含量的磷霉素氨丁三醇，产物中会残留有少量的对甲苯磺酸氨丁三醇(或甲磺酸氨丁三醇)。
(二)、离子交换法:左磷右胺盐【(1R，2S)-(1,2-环氧丙基)磷酸.(R)alpha–甲基苄胺盐】溶解于甲醇中，低温下用阳离子交换树脂处理得到磷霉素酸，用氨丁三醇中和或用磷霉素双氨丁三醇中和，得到磷霉素氨丁三醇(CN1544440A)；或以左磷右胺盐溶解于甲醇中，低温下用阳离子交换树脂处理得到磷霉素酸，用氨丁三醇中和或用磷霉素双氨丁三醇中和，得到磷霉素氨丁三醇(CN1060470A)。
(三)、置换析晶法：磷霉素双氨丁三醇盐，氨丁三醇，甲醇及甲基磺酸混合加热至40～43℃，然后在此温度下加入左磷右胺盐及乙醇，冷却析晶，干燥得磷霉素氨丁三醇(US5162309A)；磷霉素双氨丁三醇盐在甲醇中用不同的酸中和，分离除去氨丁三醇无机盐后，含有磷霉素氨丁三醇盐的甲醇溶液通过加极性小的溶剂逼晶得到磷霉素氨丁三醇(CN102351902A)；第一步合成对甲苯磺酸氨丁三醇盐，第二步对甲苯磺酸氨丁三醇盐40-70℃溶解于醇溶液中，再加入左磷右胺盐，逐渐冷却析晶得到粗品磷霉素氨丁三醇，第三步醇溶液重结晶得到精品磷霉素氨丁三醇(CN104086592A)。
(四)、其它方法：CN102807586A中，用左磷右胺盐与硫氰酸或烯酮反应得到磷霉素氨丁三醇，此法不具备实用的工业化生产价值；CN102659842A中介绍用顺丙烯磷酸在手性配体下不对称氧化成磷霉素酸，再与氨丁三醇反应得到磷霉素氨丁三醇，手性试剂成本高。
磷霉素氨丁三醇的环氧结构非常不稳定，容易与水、醇、羟基发生反应而开环，形成相应的杂质。从EP(欧洲药典)7.0磷霉素氨丁三醇的标准确定最终的产品中杂质A、B、C、D均有控制，其中杂质A、B≤0.3％，杂质C、D≤0.1％，未知杂质≤0.1％，总杂≤0.5％.
上述众多的合成磷霉素氨丁三醇的方法中，能够完全达到药典标准且简单易行的方法不多。
发明内容：
有鉴于此，提出本发明。
本发明的目的就是提供一种简单易行、收率高、纯度高的磷霉素氨丁三醇合成新方法。
本发明通过以下技术方案实现：
一种磷霉素氨丁三醇的合成方法，包括如下步骤：(1)采用左磷右胺盐和氨丁三醇作为原料，制备磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，在搅拌条件下，加入甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液，滴加完毕，搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品；(2)将粗品精制得到精品，并通过真空干燥得到精品干燥品。
优选的，步骤(1)中，左磷右胺盐和氨丁三醇分别加热至45～70℃，并溶解在无水醇类溶剂中，将两种溶液混合或将一种溶液滴加到另一种溶液中，形成磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐。
优选的，步骤(1)中，冷却析晶的条件为，冷却至0～10℃后继续析晶2小时以上。
优选的，步骤(2)中，粗品直接用醇类精制得到精品。
优选的，步骤(2)中，所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种的组合。
优选的，步骤(2)中，真空干燥的温度不超过45℃。
本发明发现，左磷右胺盐和氨丁三醇在甲醇中极易溶解，在乙醇中加热易溶解，在更高级的醇类中溶解度很小，而产物磷霉素氨丁三醇在乙醇或甲乙醇混合溶剂中溶解度很小，根据上述特征，所以本发明中粗品制备所采用的反应溶剂为乙醇或甲乙醇混合使用。本发明中产生的中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐不溶于无水乙醇中，可以分离拿出后进行下一步反应，但更优选的方案是不需要拿出，直接进行下一步与对甲苯磺酸或甲基磺酸的中和反应，使工艺过程更加简捷。本发明发现，磷霉素环氧结构在碱性环境下比在酸性条件下更稳定，所以本发明采用先生成中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，此中间体本身具有一定的碱性，在用酸中和置换全过程中，反应体系一直是维持在碱性状态，所以磷霉素环氧结构一直保持在稳定状态，使得反应得到的产物中分解杂质大大低于药典规定的限量。
本发明的具体合成路线如下(左磷右胺盐和氨丁三醇反应的产物即为上文所述的磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐)：
(上述反应方程式中R＝甲基或对甲苯基)
本发明第一步中，氨丁三醇加在无水乙醇中，加热至65～75℃，溶解。无水乙醇量为氨丁三醇的3～10倍(质量比)，优选5～8倍。左磷右胺盐加在无水乙醇中，加热至50～70℃，溶解。无水乙醇量为左磷右胺盐的3～10倍(质量比)，优选3～5倍。将两种物料的乙醇溶液混合，可以采用滴加、快速压入的方式均可，物料混合顺序没有要求，可以是左磷右胺盐溶液加入到氨丁三醇溶液中，也可以是氨丁三醇溶液加到左磷右胺盐溶液中，均不影响反应的质量和收率。由于对甲苯磺酸或甲基磺酸极易溶解于乙醇，所以两种酸均只需要少量乙醇溶剂溶解，乙醇溶剂量为酸的质量的1～2倍，常温溶解。本发明中，分别用甲基磺酸和对甲苯磺酸做中和剂，得到磷霉素氨丁三醇的收率没有明显差异。
本发明第一步中，氨丁三醇和左磷右胺盐的乙醇溶液混合后，析出中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，此中间体不溶于乙醇，直接在保持40～55℃温度下用甲基磺酸和/或对甲苯磺酸的乙醇溶液滴加进行中和反应，优选的，滴加速度控制在30～60分钟内滴加完。滴加过程中，中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐逐渐减少，滴加完毕，反应液呈现完全溶解状态。说明中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐已完全被分解。进一步降温，磷霉素氨丁三醇产物逐渐从溶液中析出，将温度降低到0～5℃，析晶2小时以上，使析晶完全。得到磷霉素氨丁三醇粗品。直接进行下一步精制。
本发明中，粗品精制采用2～4倍量的无水甲醇加热至50～60℃溶解，优选无水甲醇质量为粗品的2.5～3倍，溶解温度优选50～55℃。由于产物在甲醇中溶解度较大，直接冷却析晶的收率不高，故本发明中，加入甲醇质量的2～4倍的无水乙醇或无水异丙醇协同析晶，优选2～2.5倍的乙醇或异丙醇。更优选2倍的异丙醇。使总收率提高10％以上，达到70％的收率。
本发明的有益效果：
1、比现有技术简捷，一步反应得到粗品，精制干燥后即得到工业化精品。
2、收率高，以左磷右胺盐计，得到精品的摩尔收率70％；
3、本发明得到的产品纯度高，按照药典标准进行检测，杂质A、B小于0.1％，杂质C、D未检出。
具体实施方式：
这里将详细地对示例性实施例进行说明，以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本发明相一致的所有实施方式。相反，它们仅是与如所附权利要求书中所详述的、本发明的一些方面相一致的装置和方法的例子。
对比例1
按照US4727065A中的制备方法制备磷霉素氨丁三醇，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率为40.4％。
对比例2
按照CN1544440A中的制备方法制备磷霉素氨丁三醇，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率为58.5％。
对比例3
按照US5162309A中的制备方法制备磷霉素氨丁三醇，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率为61.2％。
实施例1
1.磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取25.7g氨丁三醇加入200g无水乙醇中，升温至70～73℃溶解，得到溶液A。再取57.2g左磷右胺盐加入343g无水乙醇中，升温至50～55℃溶解，得到溶液B。将左磷右胺盐乙醇溶液(B溶液)加入氨丁三醇乙醇溶液(A溶液)中，析出中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，悬浮于乙醇中，此悬浮液定义为反应体系C。将39.2g对甲苯磺酸一水合物溶于50g无水乙醇中，保持温度为47～51℃往反应体系C中缓慢滴加，40min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0℃缓慢搅拌析晶2.5h，过滤，得磷霉素氨丁三醇湿粗品65.1g。
2.磷霉素氨丁三醇精制：
将195g甲醇预热至52～53℃，加入65.1g氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入390g无水乙醇，逐渐降温至0℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量无水乙醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率69.2％。
实施例2
1、磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取25.7g氨丁三醇加入200g无水乙醇中，升温至70～73℃溶解，得到溶液A。再取57.2g左磷右胺盐加入343g无水乙醇中，升温至50～55℃溶解，得到溶液B。将氨丁三醇乙醇溶液(A溶液)加入左磷右胺盐乙醇溶液(B溶液)中，析出中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，此悬浮液为反应体系C。将39.2g对甲苯磺酸一水合物溶于50g无水乙醇中，保持温度为47～51℃往反应体系C中缓慢滴加，40min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0℃缓慢搅拌析晶2.5h，过滤，得磷霉素氨丁三醇湿粗品65.5g。
2、磷霉素氨丁三醇精制：
将195g甲醇预热至52～53℃，加入65.5g氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入390g无水乙醇，逐渐降温至0～5℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量无水乙醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率69.6％。
实施例3
1、磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取25.7g氨丁三醇加入200g无水乙醇中，升温至70～73℃溶解，得到溶液A。再取57.2g左磷右胺盐加入343g无水乙醇中，升温至50～55℃溶解，得到溶液B。将左磷右胺盐乙醇溶液(B溶液)加入氨丁三醇乙醇溶液(A溶液)中，析出中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，悬浮于乙醇中，此悬浮液定义为反应体系C。将39.2g对甲苯磺酸一水合物溶于50g无水乙醇中，保持温度为47～51℃往反应体系C中缓慢滴加，40min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0～5℃缓慢搅拌析晶2.5h，过滤，得磷霉素氨丁三醇湿粗品65.3g。
2、磷霉素氨丁三醇精制：
将195g甲醇预热至52～53℃，加入65.3g氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入390g无水异丙醇，逐渐降温至0℃～5℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量无水异丙醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率72.0％。
实施例4
1、磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取25.7g氨丁三醇加入200g无水乙醇中，升温至70～73℃溶解，得到溶液A。再取57.2g左磷右胺盐加入343g无水乙醇中，升温至50～55℃溶解，得到溶液B。将左磷右胺盐乙醇溶液(B溶液)加入氨丁三醇乙醇溶液(A溶液)中，析出中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，悬浮于乙醇中，此悬浮液定义为反应体系C。将19.8g甲基磺酸溶于50g无水乙醇中，保持温度为47～51℃往反应体系C中缓慢滴加，40min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0℃缓慢搅拌析晶2.5h，过滤，得磷霉素氨丁三醇湿粗品65.1g。
2、磷霉素氨丁三醇精制：
将195g甲醇预热至52～53℃，加入65.1g氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入390g无水乙醇，逐渐降温至0℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量无水乙醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率69.0％。
实施例5
1、磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取25.7g氨丁三醇加入200g无水乙醇中，升温至70～73℃溶解，得到溶液A。再取57.2g左磷右胺盐加入343g无水乙醇中，升温至50～55℃溶解，得到溶液B。将氨丁三醇乙醇溶液(A溶液)加入左磷右胺盐乙醇溶液(B溶液)中，析出中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，此悬浮液为反应体系C。将19.8g甲基磺酸溶于50g无水乙醇中，保持温度为47～51℃往反应体系C中缓慢滴加，40min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0℃缓慢搅拌析晶2.5h，过滤，得磷霉素氨丁三醇湿粗品65.2g。
2、磷霉素氨丁三醇精制：
将195g甲醇预热至52～53℃，加入65.2g氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入390g无水乙醇，逐渐降温至0～5℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量无水乙醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率69.2％。
实施例6
1、磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取25.7g氨丁三醇加入200g无水乙醇中，升温至70～73℃溶解，得到溶液A。再取57.2g左磷右胺盐加入343g无水乙醇中，升温至50～55℃溶解，得到溶液B。将左磷右胺盐乙醇溶液(B溶液)加入氨丁三醇乙醇溶液(A溶液)中，析出中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，此悬浮液为反应体系C。将19.8g甲基磺酸溶于50g无水乙醇中，保持温度为47～51℃往反应体系C中缓慢滴加，40min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0～5℃缓慢搅拌析晶2.5h，过滤，得磷霉素氨丁三醇湿粗品65.1g。
2、磷霉素氨丁三醇精制：
将195g甲醇预热至52～53℃，加入65.1g氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入390g无水异丙醇，逐渐降温至0℃～5℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量无水异丙醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率71.6％。
实施例7
1.磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取300g氨丁三醇加入3000g无水乙醇中，升温至68～70℃溶解。再取680g左磷右胺盐,52～55℃溶于3400g无水乙醇中。将氨丁三醇乙醇溶液加入左磷右胺盐乙醇溶液中，析出中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐。将235.7g甲基磺酸溶于500g无水乙醇中，保持温度48～50℃往反应体系中缓慢滴加，50min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0～5℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，得磷霉素氨丁三醇湿粗品749.1g。
2.磷霉素氨丁三醇精制：
将1875g甲醇预热至50℃，加入749.1g磷霉素氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入3750g无水异丙醇，逐渐降温至0～5℃缓慢搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量无水异丙醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率72.3％。
实施例8
1.磷霉素氨丁三醇粗品的制备：
取3.75kg氨丁三醇加入22.5kg无水乙醇中，升温至68～70℃溶解。再取8.58kg左磷右胺盐，53～55℃溶于溶于77.22kg无水乙醇中。保持温度在50℃左右将左磷右胺盐乙醇溶液滴加入氨丁三醇乙醇溶液中，60min滴完，滴加过程中逐渐析出中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐。将5.89kg对甲苯磺酸一水合物溶于5.9kg无水乙醇中，往反应体系中缓慢滴加，30min滴加完毕。反应液溶清表明反应完全，逐渐降温至0～5℃缓慢搅拌析晶3h，过滤离心，得磷霉素氨丁三醇湿粗品9.12kg。
2.磷霉素氨丁三醇精制：
将27.5kg甲醇预热至54～55℃，加入9.12kg磷霉素氨丁三醇粗品，搅拌溶解。再加入68.75kg无水异丙醇，3小时内逐渐降温至0～5℃，再缓慢搅拌析晶2h，过滤离心，滤饼用少量无水异丙醇淋洗，得精品。45℃真空干燥，得白色成品，重复做5次，计算得出磷霉素氨丁三醇的总收率71.4％。
实施例9
计算对比例1-3及实施例1-8中采用的制备方法，制得磷霉素氨丁三醇的总收率，结果如表1所示。
对所得数据经过统计学分析后发现，按照实施例1-8的技术方案制备出磷霉素氨丁三醇的总收率，与对比例1-3相比，其差异均具有统计学意义(p＜0.01)。
综上所述，按照实施例1-8的技术方案制备出磷霉素氨丁三醇，其收率更高。
表1对比例1-3及实施例1-8中磷霉素氨丁三醇的总收率
实施例10
按照EP7.0中的方法检测对比例1-3、及实施例1-8中制备的磷霉素氨丁三醇中的杂质，检测结果如表2所示。
根据表2的检测结果可知，按照实施例1-8的技术方案制备出磷霉素氨丁三醇，不含有杂质C、杂质D，同时杂质A、杂质B含量也较少，与对比例1-3的数据相比，其差异均具有统计学意义(p＜0.01)。
综上所述，按照实施例1-8的技术方案制备出磷霉素氨丁三醇，杂质含量更少，纯度更高。
表2对比例1-3及实施例1-8中磷霉素氨丁三醇的杂质含量
实施例11
按照中国药典2015版的方法，对对比例1-3、及实施例1-8中制备的磷霉素氨丁三醇进行加速试验，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，以检查其稳定性。检测结果如表3所示。
根据表3的检测结果可知，按照实施例1-8的技术方案制备出磷霉素氨丁三醇，在加速试验的条件下，相比对比例1-3的产品，更加稳定，在加速试验进行6个月后，总杂质含量依然能保持在0.5％以下。
综上所述，按照实施例1-8的技术方案制备出磷霉素氨丁三醇，更为稳定，保存时间更长。
表3对比例1-3及实施例1-8中磷霉素氨丁三醇加速试验6月的杂质含量
应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种磷霉素氨丁三醇的合成方法，包括如下步骤：(1)采用左磷右胺盐和氨丁三醇作为原料，制备磷霉素双盐，在搅拌条件下，向磷霉素双盐溶液中加入甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液，滴加完毕，搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品；(2)将粗品精制得到精品，并通过真空干燥得到精品干燥品；步骤(1)中，左磷右胺盐和氨丁三醇分别加热至45～70℃，并溶解在无水醇类溶剂中，将两种溶液混合或将一种溶液滴加到另一种溶液中，形成磷霉素双盐，不需要拿出，直接进行与甲磺酸和/或对甲苯磺酸的反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：无水醇类溶剂与氨丁三醇的质量比为3-10:1，无水醇类溶剂与左磷右胺盐的质量比为3-10:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液的滴加时间要控制在30-60min。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，冷却析晶的条件为，冷却至0～10℃后继续析晶2小时以上。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，粗品直接用醇类精制得到精品。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种的组合。
7.据权利要求5所述的方法，其特征在于：粗品精制采用2-4倍量的无水甲醇加热至50-60℃溶解，再加入甲醇质量的2-4倍的无水乙醇或无水异丙醇协同析晶。
8.据权利要求7所述的方法，其特征在于：无水甲醇质量为粗品的2.5-3倍，无水乙醇或无水异丙醇的质量为甲醇的2-4倍。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，真空干燥的温度不超过45℃。
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