ES2345591A1 - Procedimiento para la preparacion de fosfomicina trometamol. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de fosfomicina trometamol. La presente invención proporciona un procedimiento para la obtención de fosfomicina trometamol (FT) (X) que comprende la reacción en un disolvente C1-4 alcohólico de una monosal de fenetilamina fosfomicina (I) con trometamol (II) y un ácido sulfónico R1-S0{sub,3}H en donde R1 es un grupo C1-6 alquilo o un fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos C1-6 alquilo; caracterizado en que el medio de reacción comprende un contenido de agua entre 0,4 y el 0,8 % (v/v) relativo al volumen total del medio de reacción. Este procedimiento permite la obtención de FT a niveles industriales con un rendimiento mejorado, con una pureza y calidad de FT aceptables según la Farmacopea Europea, con un porcentaje admisible de impurezas incluyendo las impurezas A, B, C, D, y sustancias relacionadas de productos auxiliares utilizados en la reacción como la fenetilamina y el ácido sulfónico.
Description
Procedimiento para la preparación de fosfomicina
trometamol.
La presente invención se refiere al campo de la
química orgánica, particularmente a la síntesis y análisis de un
principio activo de utilidad terapéutica.
La fosfomicina trometamol (número de CAS
78964-85-9), también conocida como
2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3\cdotdiol
hidrógeno
(2R,3S)\cdot(3-metiloxirano-2-il)fosfonato,
o (-)cis-metiloxiranilfosfonato de trometamol, tiene
la siguiente estructura:
La fosfomicina trometamol fue inicialmente
descrita en la patente EP0027597 (Zambon S.p.A.) donde se describen
composiciones farmacéuticas y métodos para su obtención a partir de
una sal bis-trometamol de fosfomicina.
Este principio activo se utiliza para inhibir el
crecimiento de bacterias patógenas gran-positivas y
gram-negativas. Se trata de un antibiótico de
amplio espectro efectivo principalmente en el tratamiento de
infecciones del tracto urinario.
Existen varios procedimientos en el estado de la
técnica para la obtención de la fosfomicina trometamol.
Debido a los problemas ocasionados por el agua,
son particularmente relevantes las patentes donde la obtención de
la FT se describe en un medio alcohólico (metanol, etanol,
isopropanol, o mezcla de estos alcoholes) en lugar de un medio
acuoso.
Así, en la patente EP0027597, la monosal de
fosfomicina trometamol se obtiene mediante la reacción de la sal
bis-trometamol de fosfomicina con un ácido sulfónico
en un disolvente orgánico inerte. El ácido sulfónico empleado es
el ácido 4-toluensulfónico monohidratado.
En la patente ES511527, particularmente en su
ejemplo 2, la monosal de fosfomicina trometamol se obtiene mediante
la reacción de una monosal de fosfomicina fenetilamina monohidratada
con trometamol y un ácido sulfónico en un medio de alcoholes o
mezclas de ellos.
En la patente ES 2020790 se obtiene la monosal
de fosfomicina trometamol a partir o bien de la sal de fosfomicina
bis-trometamol o de la monosal de fosfomicina
fenetilamina en medio alcohólico y por la acción de un ácido
sulfónico que forma el sulfonato de o bien trometamol o bien
fenetilamina soluble en el medio y cristaliza la FT.
En la patente EP1762573 la reacción para
preparar la fosfomicina trometamol utiliza una sal disódica de
fosfomicina y una sal ácida de trometamol con un ácido carboxílico.
La reacción ocurre en un disolvente alcohólico sustancialmente
anhidro con una cantidad de agua inferior a 0,5% respecto al
alcohol. La reacción ejemplificada se elabora a escala de
laboratorio y debido a ello, no se conoce si es extrapolable a
volúmenes industriales.
Para la obtención de fosfomicina trometamol en
cantidades industriales es deseable la utilización de reactivos y
medios baratos, respetuosos con el medio ambiente, y que
preferiblemente no precisen de permisos administrativos. También es
deseable trabajar con volúmenes de reactivos y medios lo más
reducidos posibles, ya que cuanto mayores sean estos volúmenes, más
costes de producción tanto en cantidades de reactivos, medios, y
energía como en tamaños de reactores, anclas de agitación, estufas,
etc.
La fosfomicina trometamol es un producto
fácilmente degradable originando una serie de sustancias
relacionadas según se detalla en la monografía de este producto en
la Farmacopea Europea versión 5.4, pág. 3943-3944.
Estas sustancias son:
- A.
- ácido (1,2-dihidroxipropil)fosfónico
- B.
- ácido [2-[2-amino-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi]-1-hidroxipropil]fosfónico
- C.
- 2-amino-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil dihidrógeno fosfato (ácido monoester de trometamol fosfórico)
- D.
- ácido [2-[[[2-[2-amino-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi]-1-hidroxipropil]-hidroxifosforil]oxi]-1-hidroxipropil]fosfónico (dímero de trometamoiloxifosfomicina).
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La presencia de agua favorece la degradación del
producto en las impurezas A y B, y su posterior calentamiento puede
producir la impureza D.
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La presencia de agua puede presentarse durante
la propia reacción de obtención de la sal de fosfomicina trometamol
o posteriormente por humedad en el ambiente o por un envase
inadecuado.
En los procesos descritos en EP0027597,
ES511527, ES 2020790 no se ha tenido en cuenta que el ácido
sulfónico utilizado, más concretamente el
para-toluensulfónico, contiene una molécula de agua.
Igualmente en ES511527, ES 2020790 la fosfomicina fenetilamina
contiene una molécula de agua, con lo que introducimos en el medio
de reacción una cantidad de agua que origina dos problemas:
posibilidad de degradación del producto en el medio de reacción y
bajada del rendimiento de la síntesis ya que la fosfomicina
trometamol es extremadamente soluble en agua. Para paliar en parte
estos inconvenientes se utilizan volúmenes exagerados de disolventes
en la reacción, del orden de 1:20 sobre el peso de FF
utilizada.
Así, es deseable un procedimiento para la
obtención de FT a niveles industriales con un rendimiento mejorado,
con una pureza y calidad de FT aceptables según la Farmacopea
Europea, con un porcentaje admisible de impurezas incluyendo las
impurezas A, B, C, D, y sustancias relacionadas de productos
auxiliares utilizados en la reacción como la fenetilamina y el
ácido sulfónico.
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Figura 1: Equipo básico para producir 20
toneladas/año fosfomicina trometamol a partir de fosfomicina
fenetilamina.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la obtención de fosfomicina trometamol (X)
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la reacción en un
disolvente C_{1-4}alcohólico de una monosal de
fenetilamina fosfomicina (I) con trometamol
(II)
y un ácido sulfónico
R^{1}-SO_{3}H en donde R^{1} es un grupo
C_{1-6}alquilo o un fenilo opcionalmente
sustituido con uno, dos, o tres grupos
C_{1-6}alquilo; caracterizado en que el medio de
reacción comprende un contenido de agua entre 0,4 y el 0,8% (v/v)
relativo al volumen total del medio de
reacción.
Tanto la monosal de fenetilamina fosfomicina
como el trometamol pueden adquirirse fácilmente en el mercado.
El término "disolvente
C_{1-4}alcohólico" alude al etanol, metanol,
propanol, butanol y mezcla de ellos. Preferiblemente, el disolvente
C_{1-4}alcohólico es una mezcla de disolventes
C_{1-4}alcohólicos, más preferiblemente el
disolvente C_{1-4}alcohólico es la mezcla alcohol
etílico anhidro-isopropanol anhidro en una
proporción de entre el 40:60 y 60:40. En una realización de la
presente invención, el disolvente
C_{1-4}alcohólico es el mostanol, el cual es una
mezcla de etanol-isopropanol 40:60 que se obtiene
directamente de plantas productoras de alcoholes de bajo peso
molecular.
En una realización de la presente invención, el
volumen de monosal de fenetilamina fosfomicina (I) de partida
respecto al disolvente C_{1-4}alcohólico oscila
preferiblemente entre 1:8 a 1:10.
El término C_{1-6}alquilo como
grupo o parte de un grupo se define como una cadena recta o
ramificada saturada de radicales de hidrocarburo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono como son por ejemplo, los grupos metilo, etilo,
propilo, 1-metiletilo, butilo, pentilo, hexilo,
2-metilbutilo.
Ejemplos de ácidos sulfónicos
R^{1}-SO_{3}H que pueden utilizarse en la
presente invención incluyen el ácido metansulfónico, el ácido
etansulfónico, el ácido paratoluensulfónico, los cuales se pueden
adquirir en el mercado. Alternativamente, en una realización de la
presente invención el ácido sulfónico es un ácido sulfónico
anhidro. Preferiblemente, el el ácido sulfónico anhidro es el ácido
p-toluensulfónico anhidro.
El término (v/v) alude a la proporción
volumen/volumen.
El término "volumen total del medio de
reacción" se refiere a todo el volumen de la reacción objeto de
la presente invención. O sea, este volumen total del medio de
reacción incluye todos los reactivos, disolventes, impurezas,
co-adyuvantes como los catalizadores, desecantes,
etc.
En el método de la presente invención, el medio
de reacción comprende un contenido de agua entre 0,4 y el 0,8%
(v/v) relativo al volumen total del medio de reacción. Este
contenido de agua se puede conseguir mediante la destilación del
medio de reacción hasta un 8%-15% del volumen inicial.
Preferiblemente, la destilación del medio de reacción se realiza
cuando ya se ha añadido el ácido sulfónico
R^{1}-SO_{3}H y el trometamol y antes de
adicionar la monosal de fenetilamina fosfomicina. Alternativamente,
el contenido de agua entre 0,4 y el 0,8% (v/v) relativo al volumen
total del medio de reacción se puede conseguir utilizando un ácido
sulfónico anhidro.
El control del porcentaje de agua (v/v) en el
medio de reacción se puede efectuar mediante medición por el método
de Karl-Fischer.
En una realización de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la obtención de fosfomicina
trometamol (X) que comprende la reacción en un disolvente
C_{1-4}alcohólico de una monosal de fenetilamina
fosfomicina (I) con trometamol (II) y un ácido sulfónico
R^{1}-SO_{3}H en donde R^{1} es un grupo
C_{1-6}alquilo o un fenilo opcionalmente
sustituido con uno, dos, o tres grupos
C_{1-6}alquilo; caracterizado en que la
proporción de C_{1-4}alcohol respecto del agua en
el medio de reacción oscila entre 0.004:1 y un 0.008:1.
En el procedimiento de la presente invención se
consigue por diversos métodos reducir el porcentaje de agua en la
reacción consiguiendo un producto dentro de especificaciones con un
elevado rendimiento. Se consigue además obtener un producto con un
contenido de sustancias relacionadas muy por debajo de los límites
establecidos, por ejemplo con un contenido en fenetilamina y ácido
sulfónico por debajo de 0,01%. Además con este procedimiento se
utiliza un volumen de reacción muy inferior al descrito en el estado
de la técnica, a un nivel inferior del 50% de disolventes, lo que
redunda de una manera radical en el coste del producto, una
limitación muy significativa para su comercialización en estos
momentos.
En una realización de la presente invención, el
producto crudo obtenido (X) se deja cristalizar a alta temperatura
en el disolvente C_{1-4}alcohólico definido
anteriormente y preferiblemente en reposo, lo que permite la
obtención de un producto más cristalino de elevada densidad aparente
y más estable, características que facilitan la preparación
posterior de la forma galénica. Mediante la utilización en el
proceso de una mezcla de alcoholes de bajo peso molecular se
consigue la cristalización selectiva de la fosfomicina trometamol en
el medio de reacción con un elevado rendimiento.
En una realización de la presente invención, el
producto crudo cristalizado (X) es sometido a una o varias
purificaciones mediante el lavado a aproximadamente 40ºC y
recristalización posterior. La purificación y cristalización del
producto (X) se producen a una temperatura elevada, preferiblemente
entre 40 y 60ºC. El tiempo de reposo es de varias horas, entre 5 y
24 horas, preferiblemente entre 5 y 12 horas.
En otra realización de la presente invención, se
procede a una o más recristalizaciones del producto (X) en un
disolvente C_{1-4}alcohólico, preferiblemente en
una mezcla de
metanol-etanol-isopropanol. También
preferiblemente, el inicio de cristalización se produce a una
temperatura elevada, por ejemplo entre 45 y 65ºC.
En otra realización de la presente invención, el
producto obtenido (X) se somete a secado a una temperatura entre 20
y 60ºC, preferiblemente entre 30 y 50ºC, más preferiblemente entre
35 y 40ºC. El secado puede por ejemplo realizarse en una estufa de
vacío o un secador bicónico al vacío.
En una realización de la presente invención, el
procedimiento incorpora el control de la presencia del producto
(X), de fenetilamina, de fosfomicina, de trometamol, de ácido
sulfónico R^{1}-SO_{3}H, de disolvente
C_{1-4}alcohólico, o de impurezas (por ejemplo
las impurezas A, B, C, D) en el medio de reacción. Este control de
la presencia de los analitos descritos puede realizarse en las
diferentes etapas del proceso, por ejemplo inmediatamente antes o
después de la reacción en un disolvente
C_{1-4}alcohólico de una monosal de fenetilamina
fosfomicina (I) con trometamol (II) y un ácido sulfónico
R^{1}-SO_{3}H; inmediatamente antes o después,
opcionalmente incluyendo el tiempo de reposo, de la primera o
sucesivas (re)cristalizaciones del producto (X);
inmediatamente antes o después de la primera o sucesivas
purificaciones del producto (X); inmediatamente antes o después del
secado del producto obtenido (X).
El control de la presencia del producto (X), de
fenetilamina, de fosfomicina, de trometamol, de ácido sulfónico
R^{1}-SO_{3}H, de disolvente
C_{1-4}alcohólico, o de impurezas (por ejemplo las
impurezas A, B, C, D) puede realizarse mediante HPLC y absorbancia
con detector de UV para ver el contenido de fenetilamina y ácido
sulfónico y HPLC con detector de índice de refracción para ver el
contenido de las impurezas señaladas en la Farmacopea europea. En
ambas determinaciones se utiliza en la HPLC el mismo tipo de columna
como fase estacionaria: aminopropylsilil silica gel for
chromatography R (5um) y también la misma fase móvil según indica
la monografía de la EU Pharmacopoeia, lo único que varía es el
detector: refractómetro para las impurezas A, B, C,D y absorbancia
UV para la detección de la fenetilamina
y el ácido sulfónico que se cuantifican por comparación con soluciones patrón a una longitud de onda de 254 nm.
y el ácido sulfónico que se cuantifican por comparación con soluciones patrón a una longitud de onda de 254 nm.
El contenido de productos que intervienen en la
síntesis debe estar preferiblemente debajo del 0,3%.
En una realización preferible de la presente
invención, el procedimiento incorpora un análisis para comprobar
una presencia aceptable de fenetilamina en la mezcla final de
producto que comprende el producto (X). Para el uso farmacéutico
de la fosfomicina trometamol, la cantidad de fenetilamina debe estar
por debajo de los límites aceptados en las Farmacopeas. El
análisis cuantitativo de fenetilamina puede realizarse mediante
HPLC (high performance liquid chromatography) y detector de UV
(ultravioleta) comparando el resultado obtenido con una solución
patrón.
En una realización preferible de la presente
invención, el procedimiento incorpora un análisis para comprobar
una presencia aceptable de ácido sulfónico en la mezcla final de
producto que comprende el producto (X). Para el uso farmacéutico
de la fosfomicina trometamol, la cantidad de ácido sulfónico debe
estar por debajo de los límites aceptados en las Farmacopeas. El
análisis cuantitativo de ácido sulfónico puede realizarse mediante
HPLC y detector de UV comparando el resultado obtenido con una
solución patrón.
En una realización preferible de la presente
invención, el procedimiento incorpora un análisis para comprobar
una presencia aceptable de impurezas A, B, C, o D en la mezcla final
de producto que comprende el producto (X). Para el uso
farmacéutico de la fosfomicina trometamol, la cantidad de impurezas
A, B, C, o D debe estar por debajo de los límites aceptados en las
Farmacopeas: 0,3% para cada una de las impurezas A y B; 0,1% para
cada una de las impurezas C y D. El análisis cuantitativo de las
impurezas A, B, C, o D puede realizarse mediante el método descrito
por la Farmacopea Europea 5.4 incorporado aquí expresamente. Dicho
método analítico se basa en la cromatografía líquida empleando una
columna con una fase estacionaria de aminopropilsilil silica gel y
de tamaño de 0.25 m de longitud y un diámetro de 4,6 mm. El
instrumento de detección es preferiblemente un refractómetro
diferencial a una temperatura aproximada de 35ºC. Se inyectan 10
\mul de cada una de las disoluciones blanco (que es la fase
móvil), la disolución test y las disoluciones de referencia o patrón
a un caudal de 1,0 ml por minuto.
La fase móvil puede ser una solución de 10,89
g/L de fosfato potásico dihidrogenado R en agua para
cromatografía R. Para la disolución test se disuelven 0,600
g de la sustancia a analizar en la fase móvil y se diluye a 5,0 ml
con la fase móvil. Las disoluciones de referencia o patrón pueden
ser:
- (a)
- se disuelven 0,600 g de fosfomicina trometamol CRS en la fase móvil y se diluye a 5,0 ml con la fase móvil;
- (b)
- se diluye 1,0 ml de la solución test a 100,0 ml con la fase móvil. Se diluyen 3,0 ml de esta solución a 10,0 ml con la fase móvil;
- (c)
- se mojan 0,3 g de la sustancia a analizar con 60 \mul de agua R y se calienta en un horno a 60ºC durante 24 horas. Se disuelve el residuo en la fase móvil y se diluye a 20,0 ml con la fase móvil (solución A). Se disuelve 0,6 g de la sustancia a analizar en la solución A y se diluye a 5,0 ml con la misma solución (degradación in situ para obtener las impurezas A, B, C, y D).
\vskip1.000000\baselineskip
Así, en una realización preferible de la
presente invención, el procedimiento incorpora un análisis
cuantitativo del contenido de impurezas A, B, C, o D en el producto
obtenido, mediante el uso de cromatografía líquida.
Se acompañan unos ejemplos en los que a título
no limitativo se representa un caso práctico de realización de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor de 3000 litros de acero inoxidable
provisto de: Agitador tipo áncora de velocidad variable entre 10 y
40 rpm, columna de destilación y colector, camisa de
calefacción/enfriamiento por agua, entrada de nitrógeno seco, se
añade:
Una mezcla de etanol/isopropanol 40/60
(disolvente industrial llamado mostanol) con un contenido en agua
inferior a 0,05% (1000 litros).
Trometamol 45 kg.
Se calienta alrededor de 60ºC y añade ácido
p-toluensulfónico monohidratado 70 kg.
Agita a esta temperatura hasta disolución.
Se filtra esta solución en caliente.
Luego se sigue calentando hasta que empieza a
destilar 79-80ºC.
Se recogen unos 100 litros de destilado. Se hace
un control del contenido en agua del destilado. Los primeros litros
contienen alrededor de un 2- 2,5% de agua. Los últimos litros
0,7-0,9%.
El contenido del reactor, terminada esta
operación tiene un contenido de agua de entre el 0,6 al 0,7%.
Se deja que la temperatura descienda a 68ºC.
Añaden 100 kg de Fosfomicina Fenetilamina
(FF).
Se disuelve rápidamente y la temperatura queda
alrededor de 60ºC.
Se agita a 30 rpm y deja que la temperatura baje
lentamente.
Al cabo de entre 20-30 minutos
el producto empieza a cristalizar.
Se detiene el agitador y deja que enfríe durante
5 horas agitando 30 segundos cada media hora para homogeneizar la
temperatura y evitar la cristalización en las paredes del reactor.
Se consigue así un cristal grande y estable. Se enfría finalmente
a 20ºC.
Se centrifuga el contenido del reactor pasando
nitrógeno tanto por el reactor como por la centrífuga.
Se lava en centrífuga con 40 litros de
mostanol*.
Escurre bien y el sólido se pesa tal cual:
100-110 kg con un porcentaje de un 10%- 15% de
solvente.
En un reactor de 1000 litros provisto de
agitación tipo áncora, camisa de calefacción y entrada de nitrógeno
se añaden 300 litros de mostanol* que calientan a 40ºC.
Se añade el producto sólido obtenido en la
centrífuga y agita durante media hora.
Deja enfriar a 20ºC y vuelve a centrifugar.
\vskip1.000000\baselineskip
Recristalización: En el reactor de 1000 litros
se ponen 200 litros de metanol, se calientan a 60ºC y se la añaden
los 100 kg de producto FT crudo y lavado obtenido.
Se disuelve completamente. Se filtra en
caliente a través de filtro de prensa precalentado previamente
pasando metanol caliente y se recoge en otro reactor de 1000 litros
de características similares.
A parte se ha calentado mostanol* 200 litros a
60ºC.
Se añade el mostanol caliente a la solución
metanólica de FT y deja cristalizar.
Al cabo de 10-20 minutos empieza
a cristalizar a 50-55ºC.
Deja enfriar lentamente y con agitación
intermitente.
Centrifuga al cabo de 5- 8 horas a
17-25ºC.
Lava en centrífuga con etanol absoluto 30
litros.
Se obtienen 90-100 kg de
producto con un 10-15 de disolvente.
El producto se seca en estufa de vacío a
40ºC.
En 2-3 horas esta el producto
seco y con una humedad inferior al 0,2%.
Rendimiento 70- 80 kg de producto puro que
cumple con la EP y con un contenido de fenetilamina y ácido toluen
sulfónico inferior al 0,03%.El contenido de ambos productos se
analiza por HPLC y absorbancia UV referenciado a un patrón.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor de 3000 litros de acero inoxidable
provisto de: Agitador tipo áncora de velocidad variable entre 10 y
40 rpm, columna de destilación y colector, camisa de
calefacción/enfriamiento por agua, entrada de nitrógeno seco, se
añade:
Una mezcla de etanol/isopropanol 40/60
(disolvente industrial llamado mostanol) con un contenido en agua
inferior a 0,05%: 800 litros.
Trometamol 45 kg.
Se calienta alrededor de 50ºC.
Añade lentamente a través de un depósito
adicionador ácido p-toluensulfónico (anhidrificado
por eliminación de la molécula de agua por destilación con heptano)
que se mantiene anhidro y en estado líquido bajo una capa de
heptano: 63 kg.
Agita a esta temperatura no dejando sobrepasar
los 60ºC.
Se filtra esta solución en caliente.
Luego se sigue calentando hasta
65-70ºC.
Se deja que la temperatura se estabilice
alrededor de 68ºC.
Añaden 100 kg de FF.
Se disuelve rápidamente y la temperatura queda
alrededor de 60ºC.
Se agita a 30 rpm y deja que la temperatura baje
lentamente.
Al cabo de 5 minutos el producto empieza a
cristalizar.
Se detiene el agitador y deja que enfríe muy
lentamente durante 5-10 horas agitando 30 segundos
cada media hora para homogeneizar la temperatura y evitar la
cristalización en las paredes del reactor. Se consigue así un
cristal grande y estable.
Se centrifuga el contenido del reactor a 20ºC
pasando nitrógeno tanto por el reactor como por la centrífuga.
Se lava en centrífuga con 40 litros de
mostanol*.
Escurre bien y el sólido se pesa tal cual:
100-110 kg con un porcentaje de un 10% de
solvente.
En un reactor de 1000 litros provisto de
agitación tipo áncora, camisa de calefacción y entrada de nitrógeno
se añaden 300 litros de mostanol* que calientan a 40ºC.
Se añade el producto sólido obtenido en la
centrífuga y agita durante media hora.
Deja enfriar a 20ºC y vuelve a centrifugar.
\vskip1.000000\baselineskip
Recristalización: En el reactor de 1000 litros
se ponen 200 litros de metanol, se calientan a 60ºC y se la añaden
los 100 kg de producto FT obtenido crudo y lavado.
Se disuelve completamente. Se filtra en caliente
como en el ejemplo 1 y recoge en otro reactor de 1000 litros de
características similares.
A parte se ha calentado mostanol* 200 litros a
60ºC.
Se añade el mostanol caliente a la solución
metanólica de FT y deja cristalizar.
Al cabo de 10-20 minutos empieza
a cristalizar a 50-55ºC.
Deja enfriar lentamente y con agitación
intermitente.
Centrifuga al cabo de 5-10 horas
a 20ºC.
Lava en centrífuga dos veces con etanol absoluto
30 litros.
Se obtienen 90-100 kg de
producto con un 10-15 de disolvente.
El producto se seca en estufa de vacío a 40ºC o
en un secador bicónico al vacío.
En 2-3 horas esta el producto
seco y con una humedad inferior al 0,2%.
Rendimiento 75- 80 kg de producto puro que
cumple con la EP y con un contenido de fenetilamina y ácido
toluensulfónico inferior al 0,03%. El contenido de ambos productos
se controla mediante HPLC y absorbancia UV referido a un patrón
establecido.
En todos los casos durante las operaciones de
descarga de reactores, centrifugado y descarga de centrífuga se
trabaja en corriente de nitrógeno y con una humedad ambiente
controlada por debajo del 30%.
Tanto en la reacción como en el lavado y la
cristalización se pasa una corriente de nitrógeno por el
reactor.
Se adjuntan las fórmulas de las reacciones de
obtención así como las de degradación del producto para producir
sustancias relacionadas.
Se adjunta también el esquema de la planta de
producción.
Claims (10)
1. Procedimiento para la obtención de
fosfomicina trometamol (X)
que comprende la reacción en un
disolvente C_{1-4}alcohólico de una monosal de
fenetilamina fosfomicina (I) con trometamol
(II)
y un ácido sulfónico
R^{1}-SO_{3}H en donde R^{1} es un grupo
C_{1-6}alquilo o un fenilo opcionalmente
sustituido con uno, dos, o tres grupos
C_{1-6}alquilo;
caracterizado en que el medio de reacción
comprende un contenido de agua entre 0,4 y el 0,8% (v/v) relativo
al volumen total del medio de reacción.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el medio de reacción se destila hasta un 8%-15% del volumen
inicial.
3. Procedimiento según cualesquiera de las
reivindicaciones 1-2, en donde el ácido sulfónico es
un ácido sulfónico anhidro.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
donde el ácido sulfónico anhidro es el ácido
p-toluensulfónico anhidro.
5. Procedimiento según cualesquiera de las
reivindicaciones 1-4, en donde el disolvente
C_{1-4}alcohólico es una mezcla de disolventes
C_{1-4}alcohólicos.
6. Procedimiento para la obtención de
fosfomicina trometamol (X) que comprende la reacción en un
disolvente C_{1-4}alcohólico de una monosal de
fenetilamina fosfomicina (I) con trometamol (II) y un ácido
sulfónico R^{1}-SO_{3}H en donde R^{1} es un
grupo C_{1-6}alquilo o un fenilo opcionalmente
sustituido con uno, dos, o tres grupos
C_{1-6}alquilo; caracterizado en que la
proporción de C_{1-4}alcohol respecto del agua en
el medio de reacción oscila entre 0,005:1 y un 0,008:1.
7. Procedimiento según cualesquiera de las
reivindicaciones 1-6, en donde el disolvente
C_{1-4}alcohólico es el mostanol.
8. Procedimiento según cualesquiera de las
reivindicaciones 1-7, en donde se determina
cuantitativamente el contenido de fenetilamina en el producto
obtenido mediante HPLC y detector de UV comparando el resultado
obtenido con una solución patrón.
9. Procedimiento según cualesquiera de las
reivindicaciones 1-7 en donde se determina
cuantitativamente el contenido de ácido sulfónico en el producto
obtenido mediante mediante HPLC y detector UV comparando el
resultado obtenido con una solución patrón.
10. Procedimiento según cualesquiera de las
reivindicaciones 1-7 en donde se determina
cuantitativamente el contenido de impurezas A, B, C, o D en el
producto obtenido mediante cromatografía líquida, en donde A es el
ácido (1,2-dihidroxipropil]fosfónico, B es el
ácido
[2-[2-amino-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi]-1-hidroxipropil]fosfónico,
C es el
2-amino-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil
dihidrógeno fosfato y D es el ácido [2-[[[
2-[2-amino-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi]-1-hidroxipropil]-hidroxifosforil]oxi]-1-hidroxipropil]fosfónico.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200900661A ES2345591B1 (es) | 2009-03-10 | 2009-03-10 | Procedimiento para la preparacion de fosfomicina trometamol. |
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|---|---|---|---|
| ES200900661A ES2345591B1 (es) | 2009-03-10 | 2009-03-10 | Procedimiento para la preparacion de fosfomicina trometamol. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| ES (1) | ES2345591B1 (es) |
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