ES2593502T3 - Método de preparación de rocuronio - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar bromuro de rocuronio, caracterizado por que, 2ß-(4-morfolinil)-16ß-(1-pirrolidinil)-5α- androstan-3α-ol-17ß-acetato como material de partida, y se hace reaccionar directamente con 3-bromopropeno, en el que 3-bromopropeno es también el disolvente y no se añaden otros disolventes a la reacción; después de que se complete la reacción, disolver la mezcla de reacción en un buen disolvente y añadir un anti-disolvente en la solución para cristalizar el sólido, después se obtiene por filtración el producto de bromuro de rocuronio.**Fórmula**
Description
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DESCRIPCION
Metodo de preparation de rocuronio Campo de la invention
La presente invencion se refiere al campo de la qmmica medicinal, y espetificamente se refiere a un metodo para preparar bromuro de rocuronio que es un relajante muscular esteroideo.
Antecedentes de la invencion
El bromuro de rocuronio es un novedoso relajante muscular de amonio mono-cuaternario y se usa como un farmaco anestesico adyuvante para la intubation traqueal durante la anestesia y para relajacion muscular en una operation quirurgica. El bromuro de rocuronio es un relajante muscular no despolarizante usado clmicamente con el comienzo mas rapido. Las caracteristicas del mismo incluyen comienzo rapido, rapida recuperation, efectos inhibidores debiles en el sistema cardiovascular y ningun efecto de liberation de la histamina. Este farmaco es el relajante muscular mas utilizado a nivel internacional y ocupa el primer lugar entre los relajantes musculares consumidos en America del Norte y la mayoria de los paises europeos. La formula qmmica del mismo es la siguiente:
La patente Europea EP 0287150 desvela inicialmente el metodo de preparacion y el uso del mismo, en el que se hace reaccionar 2p-(4-morfolinil)-16p-(1-pirrolidinil)-5a-androstan-3a-ol-17p-acetato con 3-bromopropeno en diclorometano durante 22 h, en el que la relation molar en volumen de los tres materiales es de 1 mol:8,2 mol:10 l. La separation por cromatografia en columna obtuvo el producto diana. Este metodo tiene ciertas desventajas: se aplica una alta cantidad de equivalentes de 3-bromopropeno; el tiempo de reaction es largo; el tratamiento necesita separacion en columna, lo que no es propicio para producciones practicas. La patente Americana US7579461 implica hacer reaccionar 2|3-(4-morfolinil)-16p-(1-pirolidinil)-5a-androstan-3a-oM7p-acetato con bromopropeno en acetona a reflujo para reaccionar durante 10 h, en el que la relacion molar en volumen de los tres materiales es 1 mol:2,3 mol:5 l, eliminando el disolvente a presion reducida para dar bromuro de rocuronio. Aunque se aplica una cantidad de menos equivalentes de 3-bromopropeno en este metodo, el proceso de reaccion requiere calentamiento a reflujo y un mayor tiempo de reaccion. El bromuro de rocuronio tiene una deficiente estabilidad termica, lo que da como resultado una gran cantidad de impurezas en la reaccion. El metodo descrito en la patente de Estados Unidos US 7642246 es que 2p-(4-morfolinil)-16p-(1-pirrolidinil)-5a-androstan-3a-ol-17p-acetato se hace reaccionar con bromopropeno y polvo solido de carbonato sodico en diclorometano en la protection de gas nitrogeno durante 24 h, en el que la relacion molar en volumen de los cuatro materiales es 1 mol:2 mol:4,6 mol:2,3 l. En este metodo, dado que este es la reaccion de dos fases, y tiene un largo tiempo de reaccion y una baja tasa de conversion. La patente China CN 101323636 desvela que
se hace reaccionar 2p-(4-morfolinil)-16p-(1-pirolidinil)-5a-androstan-3a-ol-17p-acetato con bromopropeno en etil eter a temperatura ambiente durante 2 dias, en el que la relacion molar en volumen de los tres materiales es 1 mol:5,6 mol:9,8 l, y cuando la reaccion se completa, la mitad del disolvente se retira a presion reducida, y el residuo se recristaliza en acetona para dar el producto diana. Ademas, el tiempo de reaccion de este metodo es demasiado largo para ser propicio para una production industrializada.
Se puede observar a partir de los metodos indicados por bibliografias publicadas actualmente para information tecnica que en las reacciones de cuaternizacion, se requiere anadir generalmente gran cantidad de disolvente y 3- bromopropeno para realizar dichas reacciones, y el tiempo de reaccion es bastante largo y el tratamiento posterior es engorroso, y por lo tanto, no son propicios para la produccion industrializada. Ademas, 3-bromopropeno es una sustancia potencialmente genotoxica, que dara lugar a residuos excesivos en los productos finales si se emplea en gran cantidad en la reaccion. La presente invencion proporciona un metodo para reducir la cantidad de aplicacion de 3-bromopropeno y el tiempo de reaccion, garantizando al mismo tiempo el rendimiento y la pureza del bromuro de rocuronio, a fin de mejorar adicionalmente la eficiencia de la produccion, reducir el coste de produccion, y simplificar la operacion. De acuerdo con el metodo de la presente patente, el residuo de 3-bromopropeno en bromuro de rocuronio puede controlarse por debajo de 10 ppm.
Sumario de la invencion
El objeto de la presente invencion es mejorar los metodos de preparacion existentes y proporcionar un metodo novedoso para preparar bromuro de rocuronio, que pueda superar las desventajas anteriores en la tecnica anterior.
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Los inventores han descubierto los siguientes fenomenos a traves de estudios y se han hecho mejoras creativas:
En primer lugar, 2p-(4-morfolinil)-16p-(1-pirolidinil)-5a-androstan-3a-ol-17p-acetato (en lo sucesivo en el presente documento denominado como "el acetato'') puede disolverse bien en 3-bromopropeno, incluso si esta humedecido por 3-bromopropeno sin un disolvente, bajo una proteccion de nitrogeno, el acetato aun puede cambiarse rapidamente a una sal cuaternizada. Sin embargo, el producto de bromuro de rocuronio es insoluble en 3- bromopropeno, se precipita una vez formado. En base a los fenomenos anteriores, 3-bromopropeno es un buen disolvente por si mismo, por lo tanto, no es necesario anadir otros disolventes en la reaccion. Ademas, el producto se precipita inmediatamente una vez formado, lo que permite el equilibrio de la reaccion para moverse en la direccion de avance.
En segundo lugar, 3-bromopropeno tiene potencial genotoxico y extremadamente perjudicial cuando entra en el cuerpo humano en gran cantidad, por lo tanto, el empleo de 3-bromopropeno debe controlarse tan estrictamente como sea posible. Sin embargo, en cuanto a la propia reaccion, las moleculas de reactivo en el sistema sin adicion de un disolvente "colisionan y contactan" entre si de forma mas facil para hacer la reaccion mas rapida y completa. La cantidad de materiales de partida sin reaccionar (es decir, Impureza A que tiene la siguiente formula) pueden reducirse controlando de forma eficaz el tiempo de reaccion. Por lo tanto, la cantidad de aplicacion de 3- bromopropeno puede reducirse en gran medida sin un disolvente y el tiempo de reaccion tambien se acortara y la reaccion sera bastante completa.
En tercer lugar, el producto ha de cristalizarse una vez mas para controlar la calidad del producto. Este objeto puede conseguirse anadiendo directamente una pequena cantidad de buen disolvente para el bromuro de rocuronio en la solucion de reaccion despues de que se complete la reaccion, y mezclando, para disolver el producto, que despues se anade gota a gota en un anti-disolvente para bromuro de rocuronio. En comparacion con la tecnica anterior, la cantidad de disolvente empleado se reduce en gran medida, y la manipulacion es tambien bastante conveniente.
En base a los metodos indicados por las bibliografias publicadas actualmente para informacion tecnica, se han hecho las siguientes mejoras racionales en la presente invention: con la promesa de asegurar el rendimiento y la pureza de bromuro de rocuronio, la presente invencion no requiere anadir disolvente de reaccion y puede controlar de forma eficaz la cantidad de residuo de 3-bromopropeno en el producto, asegurando a la vez el tiempo de reaccion mas corto y la menor cantidad de aplicacion de 3-bromopropeno.
La realization espedfica de la presente invencion es como se indica a continuation:
1. El acetato se usa como un material de partida, y se hace reaccionar directamente con 3-bromopropeno.
En el que la cantidad molar de 3-bromopropeno es una cantidad de 2~10 equivalentes del acetato, y preferiblemente una cantidad de 3~6 equivalentes. La temperatura de reaccion es 0~40 °C, y preferiblemente 10~25 °C. La reaccion puede completarse en 5 h, y preferiblemente, el tiempo de reaccion es 1~1,5 h.
2. Se anade un buen disolvente para disolver los reactantes despues de que se completa la reaccion.
En el que la cantidad de buen disolvente anadido es una cantidad equivalente de 1~2,5 l/mol de la relation molar en volumen del acetato (la unidad de relacion molar en volumen usada a continuacion es l/mol), y preferiblemente una cantidad de 1~2 equivalentes. El buen disolvente empleado puede ser acetonitrilo, diclorometano, acetona, o una mezcla de los mismos, en el que el disolvente preferido es acetonitrilo o diclorometano.
3. La solucion de reaccion se anade gota a gota en un anti-disolvente y se agita para la cristalizacion.
El anti-disolvente empleado puede ser eter etflico, metil terc-butil eter, eter isopropflico, acetato de isobutilo o una mezcla de los mismos, en el que el disolvente preferido es metil terc-butil eter o acetato de isobutilo.
4. La torta de filtro se recoge despues de la filtration, y el producto finalizado de bromuro de rocuronio se obtiene despues del procesamiento por liofilizacion.
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Ecuacion de reaction:
En el metodo para preparar bromuro de rocuronio de acuerdo con la presente invention, se usa 2p-(4-morfolinil)- 16p-(1-pirolidinil)-5a-androstan-3a-ol-17p-acetato como material de partida, y se hace reaccionar directamente con 3-bromopropeno. Despues de que se complete la reaccion, disolver la mezcla de reaccion en un buen disolvente, y anadir un anti-disolvente en la solution para cristalizar el solido, y despues el producto de bromuro de rocuronio se obtiene por filtration.
La aplicacion del metodo anterior en la production qmmica farmaceutica. En comparacion con la tecnica anterior, para preparar bromuro de rocuronio, la preparation de bromuro de rocuronio de acuerdo con la presente invencion puede reducir eficazmente la cantidad de aplicacion de 3-bromopropeno, el tiempo de reaccion es corto, el proceso es conciso, la manipulation es sencilla, y es facilmente controlable, por lo tanto, es bastante propicio para una produccion industrializada. La pureza por HPLC del bromuro de rocuronio obtenido puede ser de hasta el 99 %, y el rendimiento del producto alcanza aproximadamente el 98 %, mientras que la pureza por HPLC de la Impureza A es menor del 0,1 %, y el contenido de 3-bromopropeno es de menos de 10 ppm.
Description de los dibujos
La figura 1 es el cromatograma de HPLC del producto preparado por el metodo de la presente invencion. Realizaciones detalladas
Los siguientes son ejemplos de la presente patente, sin embargo, el alcance de protection de la presente invencion no se limita a los mismos.
Ejemplo 1
El acetato 100,0 g y 3-bromopropeno 36 ml se anadieron en un matraz de 250 ml bajo la proteccion de gas nitrogeno y se hicieron reaccionar a 5 °C durante 3 h. Despues de la finalization de la reaccion, se anadieron 205 ml de acetonitrilo y se agitaron para disolver el solido. La solucion se anadio lentamente gota a gota en 16,5 l de metil terc- butil eter y despues se agito en un bano de hielo durante 1 h. La torta de filtro se recogio por filtracion, se liofilizo para obtener 118,5 g de un solido de color blanco. Se empleo el metodo USP para la detection y la pureza HPLC del bromuro de rocuronio fue del 99,5 % con la Impureza A<LOQ (0,05 %) y el cromatograma se muestra en la figura 1.
El contenido de 3-bromopropeno se detecto por HPLC con las siguientes condiciones cromatograficas:
Instrumento: instrumento para cromatografia Kquida de alto rendimiento Columna de cromatografia fiquida: shimpack C18 150 x 6,0 mm, 5 ^m Fase movil: agua:acetonitrilo = 40:60
Temperatura de columna: 30 °C Longitud de onda de deteccion: 210 nm Caudal: 1,0 ml/min Tamano de muestra: 10 ^l
Tiempo de realizacion: 20 min
2 Preparacion de las soluciones
Diluyente: acetonitrilo:agua = 60:40 (% V/V)
Solucion en blanco: diluyente
Solucion convencional: Se pesaron 40 ml de sustancia convencional de 3-bromopropeno y se pesaron con precision en un matraz volumetrico de 20 ml, se disolvio con el diluyente y se diluyo hasta el trazo de escala; se pipetearon con precision 10,0 ml de la solucion a un matraz volumetrico de 100 ml, se diluyo hasta el trazo de escala con el diluyente, y despues se pipetearon con precision 10,0 ml de la solucion en un matraz volumetrico de 100 ml, se diluyo hasta el trazo de escala con el diluyente, y se mezclo.
Solucion de ensayo: Se pesaron 200 mg de la sustancia de ensayo, y se pesaron con precision en un matraz volumetrico de 20 ml, se disolvio con el diluyente y se diluyo hasta el trazo de escala, y el resultado de ensayo mostro que la cantidad de residuo de 3-bromopropeno fue de 6 ppm.
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Ejemplo 2:
El acetato 100,0 g y 3-bromopropeno 70 ml estaban bajo la proteccion de gas nitrogeno en un matraz de 250 ml y se controlaron a 20 °C para reaccionar durante 1,25 h hasta su finalizacion. Se anadieron 400 ml de acetonitrilo y se agitaron para disolver el solido. El filtrado se anadio lentamente gota a gota en 24 l de metil terc-butil eter, y despues se agito en un bano de hielo durante 1 h, se filtro para recoger la torta de filtro, que se liofilizo para dar 122,0 g de solido de color blanco. Se empleo el metodo USP para la deteccion, la pureza de HPLC de bromuro de rocuronio fue del 99,5 % con la Impureza A<LOQ (0,05 %) y la cantidad de residuo de 3-bromopropeno se detecto en 6 ppm por HPLC.
Ejemplo 3:
El acetato 100,0 g y 3-bromopropeno 70 ml estaban bajo la proteccion de gas nitrogeno en un matraz de 250 ml y se hicieron reaccionar a 30 °C durante 1,25 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio diclorometano 205 ml y se agito para disolver el solido. La solucion se anadio lentamente gota a gota en 20 l de eter etflico, y despues se agito en un bano de hielo durante 1 h, se filtro para recoger la torta de filtro, que se liofilizo para dar
117.3 g de solido de color blanco. Se empleo el metodo uSp para la deteccion, la pureza HPLC de bromuro de rocuronio fue del 99,5 % con la Impureza A<LOQ (0,05 %) y la cantidad de residuo de 3-bromopropeno se detecto en 6 ppm por HPLC.
Ejemplo 4:
El acetato 100,0 g y 3-bromopropeno 106 ml estaban bajo la proteccion de gas nitrogeno en un matraz de 250 ml y se hicieron reaccionar a 20 °C durante 1,25 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadieron 205 ml de acetona y se agitaron para disolver el solido. La solucion se anadio lentamente gota a gota a 20 l de eter isopropflico y despues se agito en un bano de hielo durante 1 h, se filtro para recoger la torta de filtro, que se liofilizo para dar
118.3 g de un solido de color blanco. Se empleo el metodo USP para la deteccion, la pureza HPLC de bromuro de rocuronio fue del 99,5 % con la Impureza A<LOQ (0,05 %) y la cantidad de residuo de 3-bromopropeno se detecto en 5 ppm por HPLC.
Claims (6)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un metodo para preparar bromuro de rocuronio, caracterizado por que, 2p-(4-morfolinil)-16|3-(1-pirrolidinil)-5a- androstan-3a-ol-17p-acetato como material de partida, y se hace reaccionar directamente con 3-bromopropeno, en el que 3-bromopropeno es tambien el disolvente y no se anaden otros disolventes a la reaction; despues de que se complete la reaccion, disolver la mezcla de reaccion en un buen disolvente y anadir un anti-disolvente en la solution para cristalizar el solido, despues se obtiene por filtration el producto de bromuro de rocuronio.
imagen1 - 2. El metodo de preparation de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que, la cantidad molar de 3- bromopropeno es una cantidad de 2 a 10 equivalentes del acetato.
- 3. El metodo de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que, la temperatura de reaccion es de 0 a 40 °C.
- 4. El metodo de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizado por que, la temperatura de reaccion es de 10 a 25 °C.
- 5. El metodo de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que, el disolvente bueno es acetonitrilo, diclorometano, acetona o una mezcla de los mismos.
- 6. El metodo de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que, el anti-disolvente es eter etflico, metil terc-butil eter, eter isopropflico, acetato de isobutilo o una mezcla de los mismos.
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