CN101381390B - 溴铵类肌肉松弛剂的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了溴铵类肌肉松弛剂，主要包括罗库溴铵、维库溴铵、泮库溴铵、哌库溴铵的合成方法，主要特点是在由5α-雄甾-2-烯-17-酮转变为17-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯的过程中采用乙烯酮作为酰化剂；在实现2α，3α-环氧化合物开环缩合的步骤时，采用压力釜作为反应器；在罗库溴铵最后一步操作中添加固体催化剂和干燥剂，使反应收率、产品质量大大提高。采用本发明所提供的技术，能够缩短了溴铵类肌肉松弛剂的合成时间，简化了操作的步骤，提高了产品质量，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及肌肉松弛剂的合成，具体涉及到溴铵类肌肉松弛剂的合成。
背景技术
溴铵类肌肉松弛剂，特别是罗库溴铵、维库溴铵、泮库溴铵、哌库溴铵是外科手术中常用的肌肉松弛剂。
现有技术中一般以表雄酮(epiandrosterone)为起始原料，合成中间体2α，3α，16α，17α-二环氧-17-乙酰氧基-5-雄甾烷(intermediate 4，简称双环氧)，然后由该中间体与胺类化合物反应制得溴铵类肌肉松弛剂。该中间体(双环氧)的合成路线可按下面反应方程式进行，详情可参见US3553212，US4171306，US6090957专利中的相关内容。
方程式S
由中间体(双环氧)合成罗库溴铵的路线可用以下方程式R表示：
方程式R
其中由intermediate 5制备intermediate 6时，现有技术是采用将各种原料放置在一起长时间加热回流的方式来实现的，一般需要3天左右。
由中间体(双环氧)合成维库溴铵和泮库溴铵可由方程式VP表示：
方程式VP
方程式VP所表示的过程中，从中间体4到8(intermediate 8)在具体实施中往往合到一起，采用长时间地加热回流，促使反应的进行；也可以将中间体4先用碱处理成2α，3α-环氧-5α-雄甾烷-17β-羟基-16-酮后，再与哌啶进行开环缩合。
由中间体(双环氧)合成哌库溴铵可用方程式PI表示：
方程式PI
方程式PI所表示的过程中，从中间体4到11(intermediate 11)在具体实施中往往合到一起，现有的方法也是采用长时间加热回流的方法完成反应，或者直接采用中间体11A与其他反应物直接进行长时间加热回流的方法来完成。
在上述方程式所表示的合成溴铵类肌肉松弛剂的反应中，都包含有一步环氧化合物开环并与胺类化合物发生缩合的步骤，具体的是：方程式R和方程式R1中含有2α，3α-环氧化合物(intermediate 5A、intermediate 5)和吗啉缩合开环；方程式VP中的2α，3α-环氧化合物(intermediate 4、intermediate 8A)和哌啶缩合开环以及方程式PI中的2α，3α-环氧化合物(intermediate 4、intermediate 11A)和N-甲基哌嗪缩合开环，在现有的文献中这一步骤一般都是通过采用长时间加热回流操来实现的。其回流时间一般需要3-5天，这样做不仅反应时间太长，收率也不高，一般仅能达到50％左右。WO 2007/033348中在该转化步骤中用酸作催化剂，进行回流反应，使反应时间缩短至40小时，但按其所给的条件进行操作，我们不能得到文献内容所说的收率(80-89％)，收率仅能达到60％。
在中间体2(intermediate 2)制备中间体3(intermediate 3)的反应中，现有的工艺中采用5α-雄甾-2-烯-17-酮在酸催化下和酰化剂乙酸异丙烯酯来实现。但在这种情况下5α-雄甾-2-烯-17-酮难以被完全的转化，所得的反应物中杂质较多需要柱层析分离或仔细结晶才能制得较高纯度产品，而这样一来反应收率大大降低，也增加了后步对于产品处理的复杂性和操作难度。
US 4894369在用2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α，17β-二醇合成2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯(intermediate 5)的反应时，收率较低只有48％，而该过程的后处理中必须要采用柱层析和结晶操作才能得到纯度满足进行下一步反应要求的产品。
US 2005/0159398公开了制备2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯(intermediate 5)的方法。该方法采用的是先将17位-OH和3位的-OH都酰化成位二酯后，再通过选择性水解使3位-OH。我们发现3位的酯确实比17位的酯容易水解，但在水解过程中依然有部分的17位酯水解成17位-OH，产生杂质影响产品的纯度。
所以，溴铵类肌肉松弛剂的合成工艺仍然存在着较多的问题，还需要进一步的改进。
发明内容
针对现有技术存在的诸多不足，本发明提供了溴铵类肌肉松弛剂的合成方法。溴铵类肌肉松弛剂有许多种，本发明所说的溴铵类肌肉松弛剂主要包括罗库溴铵、维库溴铵、泮库溴铵、哌库溴铵。在以表雄酮为起始原料合成不同的溴铵类肌肉松弛剂中，前面的几个步骤是相同的，而后面的步骤各不相同。有关罗库溴铵、维库溴铵、泮库溴铵、哌库溴铵合成的过程已经用上述的方程式来描述过。下面分步骤来说明本发明的相关内容：
在由5α-雄甾-2-烯-17-酮转变为17-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯(intermediate 3)的过程中采用乙烯酮作为酰化剂。我们采用乙烯酮为酰化剂，使反应进行得很彻底，反应结束后经简单的处理即可得到很纯的产品，收率几乎达到了定量，与现有制备方法相比收率由80％左右提高到了98％以上，为下步反应的顺利进行提供了有利的条件。
在该步反应中，可先将中间体2(intermediate 2)5α-雄甾-2-烯-17-酮和一定体积的乙酸异丙烯酯混合，在对甲苯磺酸或硫酸的催化下反应至原料的含量不再明显变化，具体可以采用TLC进行含量的检测，然后将乙烯酮发生器制备的乙烯酮不停的通入反应器中，直止用TLC检测时原料用尽，此时反应完成停止通入乙烯酮，乙烯酮的具体制备方法可参考文献(H.盖尔曼 有机合成 第一集1957年10月第1版p266-268)。
用现有技术来实现2α，3α-环氧化合物的开环、缩合，所用的条件是加热回流，如方程R表示的罗库溴铵制备中由中间体5A到中间体5，方程式VP所表示的维库溴铵、泮库溴铵制备中由中间体8A到中间体8；方程PI所表示的哌库溴铵合成中由中间体11A到中间体11。但是由于反应介质中含有一定量的水，而回流反应温度只能在110℃左右，因此需要时间长回流，一般需要三天以上才可以完成反应，而且收率低一般只能达到40-50％。本发明采用在压力釜中用115-210℃反应，使反应时间大大缩短，一般在12-36小时即可使反应完成，且收率也大大提高，一般可到达75％以上。压力反应釜的材料可以是金属、搪瓷、耐高温塑料(如聚四氟乙烯)或其他耐高温树脂材料，其中采用内衬聚四氟塑料或耐高温树脂的压力反应釜所得的产品质量较好。
本发明的另外一点是在罗库溴铵的合成中，从中间体4(intermediate 4)双环氧到中间体(intermediate 7，中间体7)的合成过程按下列过程(见方程式IN7)：
方程式IN7
上述反应中：
1、中间体4和吡咯反应生成中间体5A(intermediate 5A)。该步反应可以按文献(US4894369)的方法操作；
2、将中间体5A和吗啉开环、缩合得到中间体6A(intermediate 6A)。该步反应可以按文献(US4894369)或按本发明所提供的用压力反应器在升高温度下操作；
3、将中间体6A的3位羟基用羟基保护基保护起来得中间体6B(intermediate 6B)。羟基的保护可以采用现有的专著和文献报道中的方法([吴世晖、有机合成(下册)PP13-48，1993.3，高等教育出版社出版])；
4、用硼氢化钠或硼氢化钾或其他还原剂还原6B的17羰基，使之成为17位羟基得中间体6C(intermediate 6C)；
5、将中间体6C的17位用酰化剂乙酰氯或乙酸酐将羟基酰化得到中间体6D(intermediate6D)；
6、脱去3位的保护基得中间体7，脱去羟基的保护基的方法有许多专著和文献报道，这里只要选择在脱保护过程中不影响17位酰基的条件即可，如：用Pd/C还原来脱去保护基。
在方程式IN7所表示的新合成路线中，不需要选择性水解也不需要柱层析就可制得高纯度的目标产物。而先前US 2005/0159398所给的合成中间体7的方法是按方程式R所表示的路线先做出3位和17位都有羟基的中间体6，再将中间体6的3位、17为两个羟基都乙酰化后，再进行选择性水解除去3位的乙酰基。这样虽然3羟基上的乙酰基较17位羟基上的乙酰基容易水解，但难免会有17羟基上的酰基被水解除去，从而得到不需要的杂质，该杂质只有通过仔细、反复结晶才可以除去，这样不仅使操作繁琐，而且使所得的目标产物量也大大降低，使收率大大降低。而US 4894369所给制备中间体7的方法需要用柱层析分离才能得到纯度高的产品，费时费力。
本发明的另外一点表现在罗库溴铵合成的最后一步：即
在该反应中若按现有技术所描述的：将2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α，17β-二醇，17-乙酸酯(intermediate 5)，烯丙基溴和常用的溶剂，如二氯甲烷、乙氰、丙酮等混合，即可完成反应，但实际上反应很难进行完全，副产物较多，所得的收率极低。而WO 2007/033348所描述的方法，即只要在反应体系中加少量的无机碱性物质，反应既可顺利进行，且副产物较少。
而发明人通过研究发现，除上述的无机碱或无机碱性物质外，还可以添加不溶于反应溶剂的其他固体作为催化剂，使反应顺利进行，最终产物的收率达到或超过95％以上。这些固体催化剂可以分为以下几类：
含有氮原子的化合物、聚合物或混合物。如含有胍基〔-NHC(＝NH)NH2〕的化合物、季铵碱(R1R2R3R4N
OH )、脂肪胺(伯胺，仲胺，叔胺)、饱和氮杂环、含基(NHNH2)化合物、芳杂环、芳胺、含酰胺基的物质等。这类物质的离子有许多，如肌酸、四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵、5，5-二甲基海因、尿素、壳聚糖、甲壳素等。
有-COOM基团的化合物、混合物和聚合物(M为金属：如钠，钾，镁等)，该类物质的例子有很多，如草酸钠，苯甲酸钠、硬脂酸镁，羧甲基纤维素钠等；
含有-OM基团的化合物、混合物和聚合物(M为金属)：如乙醇钠，叔丁醇钾、苯酚钠；
无机盐类：如磷酸氢二钾、磷酸氢二钠。
这些催化剂可以单独使用，也可多种催化剂混合使用。
我们还发现在这一步反应中，加入固体干燥剂，如无水硫酸镁，无水硫酸钠，无水氯化钙，氧化钙、碱石灰、氧化钙、氢化钙、氧化铝、氧化钡、分子筛、硅胶或它们的混合物。不仅可以省去文献(WO 2007/033348)中要采用的氮气保护，而且可以降低产物罗库溴铵的含水量，提高产品的质量。
本发明所述的技术，简化了溴铵类肌肉松弛剂合成的操作步骤，降低成本，提高产品收率和产品的质量，为肌肉松弛剂的工业化生产打下了基础。
具体实施方式
实施例1 2α，3α，16α，17α-二环氧-17-乙酰氧基-5-雄甾烷(intermediate 4)的合成
1.1. 5α-雄甾-2-烯-17-酮(interemediate 2)的制备
在反应瓶中加入表雄酮100g，吡啶30ml，二氯甲烷600ml，对甲苯磺酰氯120g，加热回流3h；回流结束加入温水200ml搅拌，使过量的对甲苯磺酰氯水解完全、水洗，采用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色困体2-对苯甲磺酰基-表雄酮(intermediate 1)144g收率92％；
将上述的黄白色固体60g和DMSO 80ml混合加热至120℃，搅拌反应3h。停止加热，室温静置析晶过夜、过滤、滤饼水洗、干燥，得5α-雄甾-2-烯-17酮的肉色固体31g，熔点为102-105℃，反应收率87％。
1.2. 17-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯(intermediate 3)的合成
将5α-雄甾-2-烯-17-酮50g加入反应瓶中，再向瓶中加入100g乙酸异丙烯酯，0.1ml浓硫酸，在搅拌下加热使反应物温度为80-90℃，用薄层层析(展开剂为甲苯-乙酸乙酯10：1)监测反应进行程度，3-4小时后，原料5α-雄甾-2-烯-17-酮有50％转化为产品。然后通入乙烯酮，继续反应2-3小时，待原料基本消耗完毕后加0.2ml三乙胺，蒸馏除去溶剂。然后加乙醇，放置析出结晶，过滤得17-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯结晶48g。
1.3. 2α，3α，16α，17α-二环氧-17-乙酰氧基-5-雄甾烷(intermediate 4)的合成
将20g17-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯加入三口圆底烧瓶中，同时加入200ml二氯甲烷，搅拌溶解，然后在不断搅拌下滴加过氧乙酸(质量分数12-16％)，薄层层析(TLC)监测反应进行情况，至反应物全部消耗完毕，继续反应1-2小时后，用乙醚结晶得2α，3α，16α，17α-二环氧-17-乙酰氧基-5-雄甾烷14g。
实施例2 罗库溴铵的制备
2.1. 2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯的制备
将按上述实施例1方法所制备的2α，3α，16α，17α-二环氧-17β-乙酰氧基-5-雄甾烷(intermediate 4)10g溶于100ml甲醇中，加4N氢氧化钠10ml，加热回流30分钟，溶液冷却至40℃，加入四氢比咯15ml后加热回流15分钟，冷却、过滤，水洗至中性，得白色固体。将该固体加入不锈钢压力反应釜中，向反应釜中加入50ml吗啉和5ml水，140℃反应36小时；冷却后减压蒸除溶剂，残渣用丙酮结晶得白色结晶4.5g。该化合物经鉴定为中间体6A。
将上述的中间体6A 4.5g加入50ml的反应瓶中，同时加18mlDMSO、氯化苄2ml和0.5g氢化钠，室温搅拌6小时。将反应混合物倒入180ml水中，过滤、水洗得白色固体5.5g。将此固体用15mlTHF和15ml甲醇溶解，分4次加入0.7g硼氢化钠，每次间隔20分钟左右。加完硼氢化钠后，室温继续搅拌4小时，将反应混合物加入150ml冷水中，用6N的盐酸调至中性，过滤得粗品，用乙腈结晶得4.7g白色结晶。
将上述4.7g白色结晶用25ml二氯甲烷溶解，加乙酰氯1ml，三乙胺0.5ml，回流3小时，减压蒸除溶剂，用40ml乙醇溶解，加0.3g10％的Pb/C，通入氢气，TLC监测反应，当原料消耗完毕后，减压蒸除溶剂，先用丙酮结晶一次，再乙氰重结晶一次得苍白色棒状结晶2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯2.8g。
也可以用下面的方法制备2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯：
首先制备2α，3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-17β-醇(intermediate 5)，然后制备2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α，17β-二醇的制备，最后按文献US 4894369或2005/0159398提供的方法使17位羟基酯化得到2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯。具体步骤如下：
将按实施例1所述的方法制备的2α，3α，16α，17α-二环氧-17β-乙酰氧基-5-雄甾烷(intermediate 4)10g溶于甲醇100ml，加浓度为4mol/L的氢氧化钠10ml，加热回流30分钟，溶液冷却至40℃，加入四氢比咯15ml后加热回流15分钟，冰浴冷却至10℃，在搅拌下于2小时内分批加1.2g硼氢化钠，加完后在室温下继续搅拌3小时。然后加100ml的水，用6N的盐酸调至中性，过滤得粗品，用丙酮结晶得2α，3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-17β-醇6g，熔点160-163℃。
在内衬有四氟乙烯的弹筒中，加入上述制备的2α，3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-17β-醇3g，吗啉40ml，水4ml，将反应器于140℃烘箱中放置36小时。冷却反应器至室温，开启反应器，将其中反应物取出，减压蒸除溶剂，用甲醇结晶，得2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α，17β-二醇2.5g。然后按文献US 4894369或2005/0159398提供的方法使17位羟基酯化得到2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯。
2.2. 罗库溴铵的制备
将按2.1方法得到的2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯1.8g加入单口反应瓶中，加入粉碎至80-150目的甲壳素0.2g，无水硫酸镁0.1g，二氯甲烷18ml，室温搅拌12-20小时，用薄层层析(TLC)监测反应进程，待原料消耗完毕，将反应混合物过滤，然后回收二氯甲烷得油状物。用少量二氯甲烷溶解该油状物，在不断搅拌下将所得溶液加入40ml乙醚。滤出固体，在40℃真空干燥60小时得罗库溴铵1.88g。
罗库溴铵也可按下列方法制备：
除用相同质量的壳聚糖代替2.2中的甲壳素，其他相同，得罗库溴铵1.83g
除用相同质量的肌酸代替2.2中的甲壳素，其他相同，得罗库溴铵1.83g
用相同质量的尿素代替2.2中的甲壳素，其他操作相同，得罗库溴铵1.85g。
实施例3 维库溴铵的制备
2β，16β-二哌啶基-5α-雄甾-3α-醇-17-酮(intermediate 8)的制备
在内衬聚四氟乙烯的压力反应容器中，加入2α，3α，16α，17α-二环氧-17β-乙酰氧基-5-雄甾烷7g，哌啶70ml，水7ml，将反应器于150℃烘箱中放置40小时。冷却反应器至室温，开启反应器，将其中反应物取出，减压蒸除溶剂，残渣用2N的HCl溶解过滤，滤液用10％NaOH调至pH8-10，滤出固体水洗，干燥后用丙酮结晶得白色结晶6g。
由2β，16β-二哌啶基-5α-雄甾-3α-醇-17-酮(intermediate 8)制备维库溴铵的具体方法可参照文献(朱宝泉.新编药物合成手册.北京：化学工业出版社2002.12)。
实施例4 泮库溴铵的制备
2β，16β-二哌啶基-5α-雄甾-3α-醇-17-酮(intermediate 8)的制备
在内衬聚四氟乙烯的压力反应容器中，加入2α，3α，16α，17α-二环氧-17β-乙酰氧基-5-雄甾烷7g，哌啶70ml，水7ml，将反应器于145℃烘箱中放置36小时。冷却反应器至室温，开启反应器，将其中反应物取出，减压蒸除溶剂，残渣用2N的HCl溶解过滤，滤液用10％NaOH调至pH8-10，滤出固体水洗，干燥后用丙酮结晶得白色结晶6g。
由2β，16β-二哌啶基-5α-雄甾-3α-醇-17-酮(intermediate 8)制备泮库溴铵的具体方法可参照文献(J.Med.Chem.16(10)：116-1124，1973)。
实施例5 哌库溴铵的制备
2β，16β-双-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾-3α-醇-17-酮(intermediate 11)的制备
在内衬聚四氟乙烯的压力反应容器中，加入2α，3α，16α，17α-二环氧-17β-乙酰氧基-5-雄甾烷14g，N-甲基哌嗪70ml，水21ml，将反应器于145℃烘箱中放置36小时。冷却反应器至室温，开启反应器，将其中反应物取出，减压蒸除溶剂，残渣用2N的HCl溶解过滤，滤液用10％NaOH调至pH8-10，滤出固体水洗，干燥后用丙酮结晶得白色结晶6g。
由2β，16β-双-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾-3α-醇-17-酮到哌库溴铵的具体操作可参照文献(周学良主编.精细化工产品手册——药物，化学工业出版社，2003.1，第一版，北京)。
Claims (1)
1.一种17-乙酰氧基-5a-雄甾-2，16-二烯的合成方法，其特征在于：以5a-雄甾-2-烯-17-酮为原料，以乙烯酮作为酰化剂。
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