CN116574018A - 一种盐酸甲氧明的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种盐酸甲氧明的制备方法。本发明将将1,4‑二甲氧基苯、2‑氯丙酰氯、催化剂和氯代烷烃溶剂混合进行傅‑克酰基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物进行氨解反应，将所得氨解反应产物与盐酸进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行还原反应后与盐酸进行成盐反应，得到盐酸甲氧明；式Ⅲ中，R`为H，R``为H或Bn。本发明制备得到的盐酸甲氧明纯度高，杂质少，收率达60%以上，且本发明利用的原料与产物的理化性质差异大，仅通过碱洗、打浆等操作即可完成纯化操作，操作简单，反应条件温和，适合工业化生产。

Description

一种盐酸甲氧明的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种盐酸甲氧明的制备方法。
背景技术
盐酸甲氧明（Methoxamine Hydrochloride）是一种α-受体激动剂，对血管具有明显的收缩作用，能通过提高外周阻力，使收缩压和舒张压均升高，而对心脏无兴奋作用。临床上主要用于外科手术，治疗在全身麻醉时发生的各种低血压，以维持和灰复血压，尤其适用于脊椎麻醉所造成的血压降低，周围循环功能不全时低压状态的急救。除此之外，还可以用于大出血外伤及外科手术所引起的低血压、心肌梗塞所致休克、室上性心动过速，以及脊椎麻醉前的预防低血压症，也可用于手术后的循环衰竭和因周围循环衰竭所引起的低血压休克。
中国专利CN101417956A公开了一种盐酸甲氧明的合成方法，合成路线如路线1所示，具体以1,4-对二苯酚为起始物料，经过傅-克酰基化反应，反应产物在氯化氢气体氛围下与亚硝酸甲酯进行肟化，然后钯碳氢化还原肟基，最后硼氢化钠还原得到目标产物。该方法需要在氯化氢氛围下进行，对生产环境及设备有严重的污染，容易产生基因毒性杂质，有潜在的致癌性，并且使用的钯碳氢化反应催化剂昂贵，有一定的爆炸风险，不适合工业化大生产。
路线1
中国专利CN102993032A公开了一种盐酸甲氧明的合成方法，合成路线如路线2所示，具体以DL-丙氨酸做起始物料，依次经过基团保护反应、氯化反应、傅-克酰基化反应、去保护反应以及还原反应得到盐酸甲氧明。该方法供经过五步反应，操作复杂，并且，该方法通过草酰氯合成酰氯，容易引起基因毒性杂质，对产品质量构成威胁，增加了精制纯化难度和生产成本。
路线2
由此看来，目前盐酸甲氧明的制备方法存在的问题为成本较高，反应操作步骤复杂，不适合工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种盐酸甲氧明的制备方法。本发明提供的制备方法步骤简单，适合工业化生产，并且制备得到的盐酸甲氧明纯度高，杂质少，收率达60%以上。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种盐酸甲氧明的制备方法，包括以下步骤：
将1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯、催化剂和氯代烷烃溶剂混合进行傅-克酰基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物进行氨解反应，将所得氨解反应产物与盐酸进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行还原反应后与盐酸进行成盐反应，得到盐酸甲氧明；
式Ⅱ；
式Ⅲ；
式Ⅲ中，R`为H，R``为H或Bn。
优选的，所述1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯摩尔和催化剂的摩尔比为1:1~1.5:1.1~1.3；所述氯代烷烃溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；所述傅-克酰基化反应的反应温度为0~40℃；所述催化剂为三氯化铝或氯化锌。
优选的，傅-克酰基化反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将傅-克酰基化反应所得产物料液加入冷冻的盐酸溶液中，进行淬灭反应；将所述淬灭反应产物料液利用二氯甲烷萃取，得到萃取液；将所述萃取液经过洗涤、浓缩和干燥后进行打浆，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；所述打浆用溶剂为正己烷或石油醚。
优选的，所述氨解反应所用的氨解试剂包括氨气、氨水、氨的甲醇溶液、苄氨、二苄氨、双叔丁氧羰基胺或乌洛托品。
优选的，当所述氨解反应所用的氨解试剂为双叔丁氧羰基胺时，所述氨解反应包括以下步骤：将碱、醇类溶剂、所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和双叔丁氧羰基胺混合进行氨解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；所述水解反应包括：将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物在盐酸条件下进行脱保护基和成盐，得到具有式Ⅲ-1所示结构的化合物；
式Ⅳ；
式Ⅲ-1；
所述碱为NaOH、KOH、Na2CO3或氨基钠；所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和双叔丁氧羰基胺的摩尔比为1：1~3。
优选的，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为乌洛托品时，所述氨解反应包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和乌洛托品混合，进行氨解反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；所述水解反应包括：将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物在盐酸条件下进行水解和成盐，得到具有式Ⅲ-1所示结构的化合物；
式Ⅴ；
所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和乌洛托品的摩尔比为1：1~3。
优选的，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为氨的甲醇溶液时，所述氨解反应优选包括以下步骤：将氨的甲醇溶液和所述具有式Ⅱ所示结构的化合物混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：将所述氨解产物溶解于醇类溶剂中，采用浓盐酸调节pH值至1~2，然后依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式Ⅲ-1所示结构的化合物。
优选的，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为二苄氨时，所述氨解反应包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和二苄氨混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：所述氨解产物采用盐酸调节pH值至1~2后，依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式Ⅲ-2所示结构的化合物；
式Ⅲ-2；
所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和二苄氨的摩尔比为1：1.0~1.5。
优选的，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为苄氨时，所述氨解反应包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和苄氨混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：所述氨解产物采用盐酸调节pH值至1~2后，依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式Ⅲ-3所示结构的化合物；
式Ⅲ-3；
所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和二苄氨的摩尔比优选为1：1.0~1.5。
优选的，所述成盐反应完成后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：利用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂对成盐反应所得产物进行打浆纯化，得到单一构型的盐酸甲氧明。
本发明提供了一种盐酸甲氧明的制备方法，包括以下步骤：将1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯、催化剂和溶剂混合进行傅-克酰基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物进行氨解反应，将所得氨解反应产物与盐酸进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行还原反应后与盐酸进行成盐反应，得到盐酸甲氧明；式Ⅲ中，R`为H，R``为H或Bn。本发明提供的制备方法与现有技术相比，反应步骤少，产物收率高，总收率可以达到60%以上，并且该制备方法的反应副产物少，杂质谱简单，产品纯化操作简单。进一步的，本发明利用的原料与产物的理化性质差异大，仅通过碱洗、打浆等操作即可完成纯化操作，同时本发明提供的制备方法的反应条件温和，无需使用高温高压或昂贵的催化剂，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种盐酸甲氧明的制备方法，包括以下步骤：
将1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯、催化剂和氯代烷烃溶剂混合进行傅-克酰基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物进行氨解反应，将所得氨解反应产物与盐酸进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行还原反应后与盐酸进行成盐反应，得到盐酸甲氧明；
式Ⅱ；
式Ⅲ；
式Ⅲ中，R`为H，R``为H或Bn。
在本发明中，若无特殊说明，所需材料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明采用的合成路线如式A所示，下面结合式A进行详细说明。
式A
本发明将1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯、催化剂和氯代烷烃溶剂混合进行傅-克酰基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物。在本发明中，所述1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯摩尔和催化剂的摩尔比优选为1:1~1.5:1.1~1.3，进一步优选为1:1.25:1.2；所述氯代烷烃溶剂优选为二氯甲烷或二氯乙烷，进一步优选为二氯甲烷，所述氯代烷烃溶剂与1,4-二甲氧基苯的体积比优选为4~6:1，进一步优选为5:1；所述傅-克酰基化反应的反应温度优选为0~40℃，进一步优选为25~35℃；所述傅-克酰基化反应的反应时间优选为5~10 h，进一步优选为7h；所述催化剂优选为三氯化铝或氯化锌，进一步优选为三氯化铝。本发明通过一步式傅-克酰基化反应制备得到具有式Ⅱ所示结构的化合物，无需溴代反应，降低生产成本的同时，减少了环境污染，反应条件温和，易于放大生产。
在本发明中，傅-克酰基化反应后，还优选包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：将傅-克酰基化反应所得产物料液加入盐酸溶液中，进行淬灭反应；将所得成盐反应产物料液利用二氯甲烷萃取，得到萃取液；将所述萃取液经过洗涤、浓缩和干燥后进行打浆，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；所述打浆用溶剂优选为正己烷或石油醚，进一步优选为正己烷。本发明通过萃取和打浆对具有式Ⅱ所示结构的化合物进行纯化，纯化过程操作简单。
得到具有式Ⅱ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物进行氨解反应，将所得氨解反应产物与盐酸进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；式Ⅲ中，R`为H，R``为H或Bn。在本发明中，所述氨解反应所用的氨解试剂优选包括氨气、氨水、氨的甲醇溶液、苄氨、二苄氨、双叔丁氧羰基胺或乌洛托品。
在本发明中，当所述氨解反应所用的氨解试剂为双叔丁氧羰基胺时，所述氨解反应优选包括以下步骤：将碱、醇类溶剂、所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和双叔丁氧羰基胺混合进行氨解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；所述水解反应包括：将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物在盐酸条件下进行成盐，得到具有式Ⅲ-1所示结构的化合物；
式Ⅳ；
式Ⅲ-1。
在本发明中，所述碱优选为NaOH、KOH、Na2CO3或氨基钠，进一步优选为NaOH；所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和双叔丁氧羰基胺的摩尔比优选为1：1~3，进一步优选为1:2；所述碱的用量优选为1：1~3，进一步优选为1: 1.25；所述氨解反应的温度优选为20~60 ℃，进一步优选为50 ℃，时间优选为4~24 h，进一步优选为12 h；所述水解反应的温度优选为0~30 ℃，进一步优选为0 ℃，时间优选为2~5 h，进一步优选为2 h；所述水解反应的盐酸的用量（或体系的pH值）为pH= 1~6，进一步优选为pH = 4；在盐酸条件下，式Ⅳ中的Boc保护基脱除，并与盐酸成盐。
在本发明中，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为乌洛托品时，所述氨解反应优选包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和乌洛托品混合，进行氨解反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；所述水解反应包括：将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物在盐酸条件下成盐，得到具有式Ⅲ-1所示结构的化合物；
式Ⅴ。
所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和乌洛托品的摩尔比优选为1：1~3，进一步优选为1:2；所述氨解反应的温度优选为25~100 ℃，进一步优选为80 ℃，时间优选为4~24 h，进一步优选为12 h；所述水解反应的温度优选为0~30 ℃，进一步优选为0 ℃，时间优选为2~5h，进一步优选为2 h；所述水解反应的盐酸的用量（或体系的pH值）为pH= 1~6，进一步优选为pH= 1。在盐酸条件下，具有式Ⅴ所示结构的化合物进行水解并与盐酸成盐。
在本发明中，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为氨的甲醇溶液时，所述氨解反应优选包括以下步骤：将氨的甲醇溶液和所述具有式Ⅱ所示结构的化合物混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：将所述氨解产物溶解于醇类溶剂中，采用盐酸调节pH值至1~2，然后依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式Ⅲ-1所示结构的化合物。
在本发明中，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和氨的甲醇溶液的摩尔体积比优选为1mol：1.0~2.0L，进一步优选为1mol：1.5L，所述氨的甲醇溶液的浓度优选为2~7 mol/L，进一步优选为7 mol/L。所述氨解反应的温度优选为10~50 ℃，进一步优选为25 ℃，时间优选为10~30 h，进一步优选为24 h；所述水解反应的温度优选为0~20 ℃，进一步优选为0℃，时间优选为2~5 h，进一步优选为2 h；所述干燥的温度优选为30~60 ℃，时间优选为50℃。
在本发明中，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为二苄氨时，所述氨解反应包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和二苄氨混合进行氨解反应，得到混合液；所述水解反应包括：将所述混合液采用盐酸调节pH值至1~2后，依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式Ⅲ-2所示结构的化合物；
式Ⅲ-2。
在本发明中，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和二苄氨的摩尔比优选为1：1.0~1.5，进一步优选为1:1.25；所述打浆用溶剂优选为乙酸乙酯；所述洗涤用溶剂优选为乙酸乙酯。所述氨解反应的温度优选为20~50 ℃，进一步优选为25 ℃；所述水解反应的温度优选为0~20 ℃，进一步优选为0 ℃，时间优选为2~5 h，进一步优选为2 h；所述干燥的温度优选为50 ℃，时间优选为12 h。
在本发明中，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为苄氨时，所述氨解反应优选包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和苄氨混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：所述氨解产物采用盐酸调节pH值至1~2后，依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式Ⅲ-3所示结构的化合物；
式Ⅲ-3。
在本发明中，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和二苄氨的摩尔比优选为1:1.0~1.5，进一步优选为1:1.25；所述打浆用溶剂优选为乙酸乙酯；所述洗涤用溶剂优选为乙酸乙酯。所述氨解反应的温度优选为20~50 ℃，进一步优选为25 ℃；所述水解反应的温度优选为0~20 ℃，进一步优选为0 ℃，时间优选为2~5 h，进一步优选为2 h；所述干燥的温度优选为50 ℃，时间优选为12 h。
在本发明中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇，进一步优选为异丙醇。
得到具有式Ⅲ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行还原反应后与盐酸进行成盐反应，得到盐酸甲氧明。在本发明中，所述盐酸甲氧明为具有式Ⅰ所述结构的化合物；
式Ⅰ。
在本发明中，所述还原反应所用的还原剂优选为NaBH4、KBH4、Pd/C、氢氧化钯/碳或兰尼镍。
当所述具有式Ⅲ所示结构的化合物为式Ⅲ-1所示结构的化合物时，所述还原剂优选为NaBH4，所述还原剂的用量1:0.6摩尔当量，所述还原反应的温度20~30 ℃，时间1.5 h。在本发明中，所述式Ⅲ-1所示结构的化合物与醇类溶剂的用量优选为1:5。
当所述具有式Ⅲ所示结构的化合物为式Ⅲ-2或Ⅲ-3所示结构的化合物时，所述还原剂优选为Pd/C，所述还原剂的用量优选为5%，所述还原反应的温度优选为室温，进一步优选为20~30 ℃，时间优选为12h；所述还原反应优选在氢气条件下进行。在本发明中，所述式Ⅲ-2或Ⅲ-3所示结构的化合物与醇类溶剂的用量优选为1：5，所述氢气氛围的压强优选为1atm，温度优选为室温，进一步优选为20~30 ℃。
在本发明中，所述成盐反应优选为：采用盐酸将还原反应所得产物料液的pH值调节至1~2，然后依次过滤和减压浓缩，得到成盐反应产物，即盐酸甲氧明，此时所得盐酸甲氧明5%为苏式构型，95%为赤式构型；本发明优选将盐酸滴加到还原反应所得产物料液中，所述滴加优选在冰浴条件下进行。
在本发明中，所述成盐反应完成后还优选包括后处理，所述后处理优选包括以下步骤：利用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂对成盐反应所得产物进行打浆纯化，得到单一构型的盐酸甲氧明。在本发明中，所述单一构型的盐酸甲氧明为赤式构型的盐酸甲氧明。在本发明中，所述成盐反应完成后的后处理中，除去了苏式构型的盐酸甲氧明，所述苏式构型的盐酸甲氧明的，所述苏式构型的盐酸甲氧明具有式Ⅵ所示结构，
式Ⅵ。
在本发明中，所述乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的体积比优选为1:8；所述乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的用量优选为1:5；所述打浆纯化的温度优选为室温，进一步优选为20~30 ℃，时间优选为4 h。
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例1：傅-克酰基化反应制备具有式Ⅱ所示结构的化合物
500毫升三口瓶中加入1,4-二甲氧基苯（50 g）和300毫升二氯甲烷混匀后，依次加入2-氯丙酰氯（57.43 g）和三氯化铝（57.9 g）混匀，在25~35℃条件下反应7 h。TLC监测显示，原料1,4-二甲氧基苯反应完全后，将反应液缓慢倒入到300毫升预先冰冻的4 N盐酸中，静置分液，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相后，依次经过饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥和减压浓缩后，加入正己烷打浆，抽滤后置于50℃下真空干燥12 h，得到淡黄色固体，所述淡黄色固体为具有式Ⅱ所示结构的化合物（72 g，产率87%）。经核磁共振氢谱鉴定，图谱解析结果如下：1H-NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.24 (d,J = 3.0 Hz,1H)，7.16 (dd,J = 3.0,9.0 Hz,1H)，6.97 (d,J = 9.1 Hz,1H)，5.25 (q,J = 6.7 Hz,1H)，3.81 (s,3H)，3.77 (s,3H)，1.76 (d,J = 6.7 Hz,3H) ppm。
实施例2：氨的甲醇溶液作为氨解试剂制备具有式Ⅲ-1所示结构的化合物
500毫升三口瓶中加入300毫升氨的甲醇溶液和具有式Ⅱ所示结构的化合物（50g），在20~30℃下搅拌反应24 h后，在50℃下减压浓缩除去可挥发溶剂得到固体产物；将所述固体产物加入200毫升甲醇溶解后，滴加浓盐酸将pH调节至1~2，调节pH后的溶液再次浓缩干燥，得到干燥产物，将所述干燥产物加入200毫升乙酸乙酯打浆4 h，抽滤，滤饼用100毫升乙酸乙酯洗涤，得到灰白色固体，所述灰白色固体为具有式Ⅲ-1所示结构的化合物（50.9g，产率94.8%）。HPLC纯度为99.7%. 经核磁共振氢谱鉴定，图谱解析结果如下：1H-NMR (500MHz,CD3OD) δ 7.40 (d,J = 3.3 Hz,1H)，7.27 (dd,J = 3.2,9.1 Hz,1H)，7.20 (d,J =9.1 Hz,1H)，5.04 (q,J = 7.2 Hz,1H)，3.98 (s,3H)，3.82 (s,3H)，1.51 (d,J = 7.3 Hz,3H) ppm。
实施例3：双叔丁氧羰基胺作为氨解试剂制备具有式Ⅲ-1所示结构的化合物
500毫升三口瓶中加入250毫升乙醇、具有式Ⅱ所示结构的化合物（50 g）、双叔丁氧羰基胺（59.4 g）和25毫升8% NaOH溶液，加热回流反应10 h。TLC点板显示具有式Ⅱ所示结构的化合物反应完全后，加入100毫升水搅拌，然后用250 mL乙酸乙酯萃取2次。无水硫酸钠干燥后，浓缩得到白色固体，所述白色固体为具有式Ⅳ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物加入150毫升甲醇溶解，然后加入50毫升浓盐酸，在室温下反应4 h，减压浓缩除去可挥发溶剂得到固体产物，加入150毫升乙酸乙酯打浆4 h，抽滤，滤饼用100毫升乙酸乙酯洗涤，得到白色固体，所述白色固体为具有式Ⅲ-1所示结构的化合物（45.7 g，产率85%），HPLC纯度为99.7%。
实施例4：乌洛托品作为氨解试剂制备制备具有式Ⅲ-1所示结构的化合物
500毫升三口瓶中加入300毫升异丙醇、具有式Ⅱ所示结构的化合物（50 g）和乌洛托品（36.8 g），加热回流反应10 h后，TLC点板显示原料化合物2反应完全后，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物加入100毫升浓盐酸，加热回流反应4 h，减压浓缩除去可挥发溶剂得到固体产物；将所述固体产物加入200毫升乙酸乙酯打浆4h，抽滤，滤饼用100毫升乙酸乙酯洗涤，得到白色固体，所述白色固体为具有式Ⅲ-1所示结构的化合物（49.4 g，产率92%），HPLC纯度为99.2%。
实施例5：二苄氨作为氨解试剂制备具有式Ⅲ-2所示结构的化合物
500毫升单口瓶中加入300毫升异丙醇、具有式Ⅱ所示结构的化合物（50 g）和二苄氨（53.9 g），在20~30℃下搅拌反应24 h后，在冰浴下滴加浓盐酸将pH调节至1~2，得到混合液；将所述混合液浓缩干后加入200毫升乙酸乙酯打浆4 h，抽滤，滤饼用100毫升乙酸乙酯洗涤，得到白色固体，所述白色固体为具有式Ⅲ-2所示结构的化合物（79.2 g，产率85%），HPLC纯度为99.5%。
实施例6：苄氨作为氨解试剂制备具有式Ⅲ-3所示结构的化合物
500毫升单口瓶中加入300毫升异丙醇、具有式Ⅱ所示结构的化合物（50 g）和苄氨（29.3 g），在20~30℃下搅拌反应24 h后，在冰浴下滴加浓盐酸将pH调节至1~2，得到混合液；将所述混合液浓缩干后加入200毫升乙酸乙酯打浆4 h，抽滤，滤饼用100毫升乙酸乙酯洗涤，得到白色固体，所述白色固体为具有式Ⅲ-3所示结构的化合物（66.8 g，产率91%），HPLC纯度为99.2%。
实施例7：由具有式Ⅲ-1所示结构的化合物制备盐酸甲氧明
将具有式Ⅲ-1所示结构的化合物（30 g）与150毫升甲醇混合，得到混合液1；将所述混合液在冰浴条件下加入硼氢化钠（2.77 g），自然升至室温并继续反应1.5 h，得到中产物1；在冰浴条件下，向所述中产物1中滴加浓盐酸至pH值为1~2，得到混合液2；将所述混合液2依次经过过滤、减压浓缩得到白色固体；向所述白色固体中加入10毫升乙醇和100毫升乙酸乙酯，加热至60℃下搅拌打浆12h，冷却至室温后，过滤干燥，得到白色粉末状晶体盐酸甲氧明（25.4 g，产率84%），HPLC纯度为99.9%。经核磁共振氢谱鉴定，图谱解析结果如下：1H-NMR (500 MHz,CD3OD) δ 7.13 (d,J = 3.1 Hz,1H)，6.93 (d,J = 8.9 Hz,1H)，6.87(dd,J = 8.9，3.1 Hz,1H)，5.24 (q,J = 3.0 Hz,1H)，4.61 (br s,1H)，3.83 (s,3H)，3.79(s,3H)，3.68-3.62 (m,1H)，1.07 (d,J = 6.8 Hz,3H) ppm.
实施例8：由具有式Ⅲ-2所示结构的化合物制备盐酸甲氧明
将具有式Ⅲ-2所示结构的化合物（45 g）与270毫升甲醇混匀，加入5%Pd/C（2.3g），在1 atm氢气氛围下反应12h，TLC检测显示所述具有式Ⅲ-2所示结构的化合物反应完全后，滴加浓盐酸至pH值为1~2，得到混合液；将所述混合液依次经过过滤、减压浓缩后得到白色固体；向所述白色固体中加入10毫升乙醇和100毫升乙酸乙酯，加热至60℃下搅拌打浆12h，冷却至室温后，过滤干燥，得到白色粉末状晶体盐酸甲氧明（23.6 g，产率90%），HPLC纯度为99.8%。
实施例9：由具有式Ⅲ-3所示结构的化合物制备盐酸甲氧明
将具有式Ⅲ-3所示结构的化合物（40 g）和300毫升甲醇混匀，加入5%Pd/C（2 g），在1 atm氢气氛围下反应12h。TLC检测显示所述具有式Ⅲ-3所示结构的化合物反应完全后，滴加浓盐酸至pH值为1~2，得到混合液；将所述混合液依次经过过滤、减压浓缩后得到白色固体；向所述白色固体中加入10毫升乙醇和100毫升乙酸乙酯，加热至60℃下搅拌打浆12h，冷却至室温后，过滤干燥，得到白色粉末状晶体盐酸甲氧明（27.4 g，产率93%），HPLC纯度为99.9%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种盐酸甲氧明的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯、催化剂和氯代烷烃溶剂混合进行傅-克酰基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物进行氨解反应，将所得氨解反应产物与盐酸进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行还原反应后与盐酸进行成盐反应，得到盐酸甲氧明；
式Ⅱ；
式Ⅲ；
式Ⅲ中，R`为H，R``为H或Bn。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1,4-二甲氧基苯、2-氯丙酰氯摩尔和催化剂的摩尔比为1:1~1.5:1.1~1.3；所述氯代烷烃溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；所述傅-克酰基化反应的反应温度为0~40℃；所述催化剂为三氯化铝或氯化锌。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，傅-克酰基化反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将傅-克酰基化反应所得产物料液加入盐酸溶液中，进行淬灭反应；将所得成盐反应产物料液利用二氯甲烷萃取，得到萃取液；将所述萃取液经过洗涤、浓缩和干燥后进行打浆，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；所述打浆用溶剂为正己烷或石油醚。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨解反应所用的氨解试剂包括氨气、氨水、氨的甲醇溶液、苄氨、二苄氨、双叔丁氧羰基胺或乌洛托品。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述氨解反应所用的氨解试剂为双叔丁氧羰基胺时，所述氨解反应包括以下步骤：将碱、醇类溶剂、所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和双叔丁氧羰基胺混合进行氨解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；所述水解反应包括：将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物在盐酸条件下进行水解，得到具有式Ⅲ-1所示结构的化合物；
式Ⅳ；
式Ⅲ-1；
所述碱为NaOH、KOH、Na2CO3或氨基钠；所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和双叔丁氧羰基胺的摩尔比为1：1~3。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为乌洛托品时，所述氨解反应包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和乌洛托品混合，进行氨解反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；所述水解反应包括：将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物在盐酸条件下进行水解、成盐，得到具有式Ⅲ-1所示结构的化合物；
式Ⅴ；
所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和乌洛托品的摩尔比为1：1~3。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为氨的甲醇溶液时，所述氨解反应优选包括以下步骤：将氨的甲醇溶液和所述具有式Ⅱ所示结构的化合物混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：将所述氨解产物溶解于醇类溶剂中，采用盐酸调节pH值至1~2，然后依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式Ⅲ-1所示结构的化合物。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为二苄氨时，所述氨解反应包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和二苄氨混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：所述氨解产物采用盐酸调节pH值至1~2后，依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式Ⅲ-2所示结构的化合物；
式Ⅲ-2；
所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和二苄氨的摩尔比为1：1.0~1.5。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述氨解反应所用到的氨解试剂为苄氨时，所述氨解反应包括以下步骤：将醇类溶剂、所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和苄氨混合进行氨解反应，得到氨解产物；所述水解反应包括：所述氨解产物采用盐酸调节pH值至1~2后，依次进行减压浓缩、干燥、打浆、抽滤和洗涤，得到具有式Ⅲ-3所示结构的化合物；
式Ⅲ-3；
所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和二苄氨的摩尔比优选为1：1.0~1.5。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应完成后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：利用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂对成盐反应所得产物进行打浆纯化，得到单一构型的盐酸甲氧明。
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