CN102976961A - 盐酸甲氧明的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸甲氧明新制备方法,是以对甲氧基苯丙酮为原料,经过溴化,缩合,氢化和成盐反应而得;先利用对甲氧基苯丙酮制备2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯)丙酮,然后与双叔丁基羰基胺反应得到2-双叔丁基羰基胺-1-(2,5-二甲氧基苯)丙酮,再将2-双叔丁基羰基胺-2,5-二甲氧基苯丙酮经氢化还原得到2-双叔丁基羰基胺-1-(2,5-二甲氧基苯)丙醇,最后与盐酸反应得到甲氧明;本发明的优点是反应步骤短,操作条件温和,简便,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种心血管药物盐酸甲氧明的制备方法。
背景技术
盐酸甲氧明为α受体激动剂,有明显的血管收缩作用,它能通过提高外周阻力,使收缩压和舒张压均升高,而对心脏无兴奋作用。另适用于大出血、创伤、外科手术所引起的低血压及脊髓麻醉前预防低血压症、室上性阵发性心动过速。也可用于手术后的循环衰竭和因周围循环衰竭所引起的低血压休克。
现有的甲氧明工业生产路线主要以对苯二酚为原料,与硫酸二甲酯,丙酰氯,肟化还原得到目标产物,其合成路线如下:
此路线反应步骤较长,操作较复杂,在肟化反应中,氯化氢气体和亚硝酸甲酯同时发生,气体流量较难控制,收率不稳定。且用到硫酸二甲酯,亚硝酸甲酯等有毒物质,因此,改进盐 酸甲氧明的合成工艺是很有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的甲氧明的合成工艺,反应步骤短,操作简便,条件温和,新的合成路线如下:
本发明是通过下述技术方案实施的:
(1)化合物Ⅲ的合成
溴化可采用溴直接溴化或NBS进行溴化,反应所用的溶剂为乙酸乙酯,乙酸丁酯,三氯甲烷,二氯甲烷,四氯化碳或乙醚中的一种,优选乙酸丁酯,温度-10~70℃,最佳温度为0~5℃,对甲氧基苯丙酮与溴素的摩尔比为1:1~2,优选摩尔比为1:1.38
(2)化合物Ⅳ的合成
反应用的碱为NaOH,KOH,Na2CO3或氨基钠,优选氢氧化钠。溶剂为甲醇,乙醇,丙酮,优选乙醇。2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯)丙酮与双叔丁基羰基胺的摩尔比为1:1~3,优选摩尔比为1:2
(3)化合物Ⅴ的合成
氢化还原可用氢化铝锂或硼氢化钠(钾,锂)为还原剂,或以钯碳,Raney镍为催化剂催化氢化还原,优选硼氢化钠还原,溶剂为甲醇或乙醇,反应温度为0~40℃。
(4)盐酸甲氧明的合成
反应可用盐酸乙醇或乙醇为溶剂,2-双叔丁基羰基胺-1-(2,5-二甲氧基苯)丙醇与盐酸摩尔比为1:3,优选摩尔比为1:1.5。
本发明提供的合成工艺与现有工艺相比,反应步骤较少,避免采用硫酸二甲酯,亚硝酸甲酯等有毒物质,大部分操作条件温和,收率较高,操作简便,适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明是如何实现:
实施例1:化合物Ⅲ的合成
1g(0.005mol)对甲氧基溴苯丙酮(化合物II)溶于15ml乙酸丁酯置于100ml三口烧瓶中,1.1g(0.0069mol)溴素溶于5ml乙酸丁酯中,0~5℃缓慢滴加入反应液,TLC监测反应终点,加水搅拌15min,分层,乙酸乙酯萃取,水洗至中性,干燥,脱溶,的红棕色油状物,加石油醚有晶体析出,过滤,干燥,得淡黄色晶体1.1 g(化合物III),收率78.6%
实施例2:化合物Ⅳ的合成
向50ml烧瓶中加入0.1g(0.37mmol)2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯)丙酮(化合物III),2ml乙醇,0.16g(0.73mmol)双叔丁基羰基胺,1ml 8%NaOH溶液,升温至回流,TLC监测反应终点。加水搅拌15min,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,脱溶,得黄色固体0.13g(化合物IV),收率86.67%
实施例3:化合物Ⅴ的合成
向50ml烧瓶中加入0.17g(0.4mmol)2-双叔丁基羰基胺-1-(2,5-二甲氧基苯)丙酮(化合物IV),20ml乙醇,分批加0.06g(1.7mmol)硼氢化钠,室温搅拌,TLC监测反应终点,混合物倒入水中搅拌15min,乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,脱溶,得淡黄色固体0.14g(化合物V),收率82.35%
实施例4:盐酸甲氧明的合成
向100ml烧瓶中加入1.5g(3.6mmol)2-双叔丁基羰基胺-1-(2,5-二甲氧基苯)丙醇,6.0ml乙醇,0.6g(5.5mmol)浓盐酸,室温搅拌2h,过滤,乙醇洗滤,脱溶,粗品丙酮1ml溶解,-5~0℃结晶,过滤,得白色固体盐酸甲氧明0.8g,收率87.91%。
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并未用来限定本发明的范围,凡依本发明所做的均等变化或修饰,皆为本发明专利范围所覆盖。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的盐酸甲氧明的合成工艺,其特征在于:所述(a)步骤中溴化可采用溴直接溴化或NBS进行溴化。
3.根据权利要求1所述的盐酸甲氧明的合成工艺,其特征在于:所述(a)步骤中反应所用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳或乙醚中的一种。
4.根据权利要求1、2所述的盐酸甲氧明的合成工艺,其特征在于:所述(a)步骤中反应温度为-10~70℃。
5.根据权利要求1所述的盐酸甲氧明的合成工艺,其特征在于:所述(b)步骤反应所用的碱为、NaOH、KOH、Na2CO3或氨基钠中的一种。
6.根据权利要求1、4所述的盐酸甲氧明的合成工艺,其特征在于:所述(b)步骤反应所用溶剂为甲醇,乙醇,丙酮中的一种。
7.根据权利要求1、4、5任一项所述的盐酸甲氧明的合成工艺,其特征在于:所述(b)步骤反应中2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯)丙酮(化合物III)与双叔丁基羰基胺的摩尔比为1:1~3。
8.根据权利要求1所述的盐酸甲氧明的合成工艺,其特征在于:所述(c)步骤中的氢化还原可用氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂为还原剂,或以钯碳,Raney镍为催化剂加氢催化氢化还原。
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