CN113908883A - 一种1-(4-甲氧基苯基)丙酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了1‑(4‑甲氧基苯基)丙酮的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明在碱金属碳酸盐存在下，在催化剂的作用下，丙酮与4‑甲氧基卤苯进行取代反应，得到1‑(4‑甲氧基苯基)丙酮；所述催化剂为镍‑双亚胺配合物。本发明以镍‑双亚胺配合物作为催化剂，其中镍为廉价金属，双亚胺价格亦非常便宜，因而催化剂的成本低廉；同时，反应原料丙酮与4‑甲氧基卤苯为廉价、易得的化学试剂，在碱金属碳酸盐存在下，镍‑双亚胺配合物催化下，丙酮与4‑甲氧基卤苯进行取代反应，经一步反应得到1‑(4‑甲氧基苯基)丙酮，具有良好的实际工业应用价值。同时，本发明提供的合成方法合成路线短，所得产物收率高。

Description

一种1-(4-甲氧基苯基)丙酮的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种1-(4-甲氧基苯基)丙酮的合成方法。
背景技术
坦索罗辛是一种选择性α1肾上腺素受体拮抗剂，其主要作用机理是选择性地阻断前列腺中的α1肾上腺素受体，松弛前列腺平滑肌，从而改善良性前列腺增生症所致的排尿困难等症状。临床上用于治疗良性前列腺增生症(benignprostatic hyperplasia,BPH)，常见为前列腺增生所致的排尿异常(如尿频、夜尿增多、排尿困难等)，适用于轻、中度患者及未导致严重排尿障碍者。
1-(4-甲氧基苯基)丙酮是合成坦索罗辛的重要中间体，从1-(4-甲氧基苯基)丙酮出发，经过5步反应，可得坦索罗辛，具体如下式所示：
Figure BDA0003300811580000011
关于1-(4-甲氧基苯基)丙酮的合成，Chemical Communications,2018,54(80),11340～11343报道了2-(4-甲氧基苄基)环氧乙烷在铑配合物的催化下，生成1-(4-甲氧基苯基)丙酮的方法，如下式所示：
Figure BDA0003300811580000012
此法存在反应原料不易得、铑催化剂价格昂贵的缺陷，实际工业应用价值低。
文献Advanced Synthesis&Catalysis,2019,361(11),2582-2593报道以3-(4-甲氧基苯基)丙烯为原料，在FeCl3参与下，三氟乙酸钠和三氟乙酸钯为催化剂的条件下，发生氧化反应，以87％的收率得到1-(4-甲氧基苯基)丙酮，如下式所示：
Figure BDA0003300811580000021
此方法反应原料不易得，且催化剂三氟乙酸钯昂贵，同样不具备实际应用价值。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供1-(4-甲氧基苯基)丙酮的合成方法。本发明方法起始原料来源广泛，催化剂成本低廉。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了镍-双亚胺配合物在催化制备1-(4-甲氧基苯基)丙酮中的应用；
所述镍-双亚胺配合物为镍离子与双亚胺配体形成的配合物，所述双亚胺配体具有式1或式2所示结构：
Figure BDA0003300811580000022
式1中，R1、R2独立为苯基、C1～C4烷基和C3～C7环烷基中的一种；
式2中，R3、R4独立为氢、卤素、C1～C4烷基、C3～C6环烷基和苯基中的一种，R3或R4与吡啶环连接的位置为任何化学上允许的位置。
本发明提供了一种1-(4-甲氧基苯基)丙酮的合成方法，包括以下步骤：
在碱金属碳酸盐存在下，在镍-双亚胺配合物催化下，丙酮与4-甲氧基卤苯进行取代反应，得到1-(4-甲氧基苯基)丙酮；
所述镍-双亚胺配合物为镍离子与双亚胺配体形成的配合物，所述双亚胺配体具有式1或式2所示结构：
Figure BDA0003300811580000023
式1中，R1、R2独立为苯基、C1～C4烷基和C3～C7环烷基中的一种；
式2中，R3、R4独立为氢、卤素、C1～C4烷基、C3～C6环烷基和苯基中的一种，R3或R4与吡啶环连接的位置为任何化学上允许的位置。
优选的，所述镍-双亚胺配合物和碱金属碳酸盐的摩尔比为0.5～1:0.001～0.01。
优选的，所述4-甲氧基卤苯为4-甲氧基氯苯和/或4-甲氧基溴苯。
优选的，所述丙酮与4-甲氧基卤苯的摩尔比为1:5～30。
优选的，所述镍-双亚胺配合物与4-甲氧基卤苯的摩尔比为0.001～0.01:1；
所述碱金属碳酸盐与4-甲氧基卤苯的摩尔比为1:1～2。
优选的，所述取代反应的温度为50℃～溶剂回流温度，时间为5～10h。
优选的，所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和甲苯中的一种或几种。
优选的，所述碱金属碳酸盐中的碱金属优选为Li、Na、K和Cs中的一种或几种。
优选的，所述取代反应后，还包括对所得取代反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
对所述取代反应液进行过滤，所得滤液依次进行浓缩和精馏，得到1-(4-甲氧基苯基)丙酮纯品。
本发明提供了一种1-(4-甲氧基苯基)丙酮的合成方法，包括以下步骤：在碱金属碳酸盐存在下，在镍-双亚胺配合物催化下，丙酮与4-甲氧基卤苯进行取代反应，得到1-(4-甲氧基苯基)丙酮；所述镍-双亚胺配合物为镍离子与双亚胺配体形成的配合物，所述双亚胺配体具有式1或式2所示结构。本发明在碱金属碳酸盐存在下，在催化剂的作用下，丙酮与4-甲氧基卤苯进行取代反应，得到1-(4-甲氧基苯基)丙酮；所述催化剂为镍-双亚胺配合物。本发明以镍-双亚胺配合物作为催化剂，其中镍为廉价金属，双亚胺价格亦非常便宜，因而催化剂的成本低廉；同时，反应原料丙酮与4-甲氧基卤苯为廉价、易得的化学试剂，在碱金属碳酸盐存在下，镍-双亚胺配合物催化下，丙酮与4-甲氧基卤苯进行取代反应，经一步反应得到1-(4-甲氧基苯基)丙酮，具有良好的实际工业应用价值。同时，本发明提供的合成方法合成路线短，所得产物收率高。实施例结果表明，本发明提供的合成方法1-(4-甲氧基苯基)丙酮的收率为74.9％～91.4％。
具体实施方式
本发明提供了镍-双亚胺配合物在催化制备1-(4-甲氧基苯基)丙酮中的应用。
在本发明中，所述镍-双亚胺配合物为镍离子与双亚胺配体形成的配合物，所述双亚胺配体具有式1或式2所示结构：
Figure BDA0003300811580000041
式1中，R1、R2独立为苯基、C1～C4烷基和C3～C7环烷基中的一种；在本发明中，所述C1～C4烷基优选为正丁基，所述C3～C7环烷基优选为环丙基或环己基。
式2中，R3、R4独立为氢、卤素、C1～C4烷基、C3～C6环烷基和苯基中的一种，R3或R4与吡啶环连接的位置为任何化学上允许的位置。
在本发明中，所述双亚胺配体的具体结构式如表1所示。
表1 双亚胺配体的具体结构式
Figure BDA0003300811580000042
Figure BDA0003300811580000051
在本发明中，镍-双亚胺配合物的制备方法，优选包括以下步骤：
将可溶性二价钴源、具有式1或式2所示结构的双亚胺配体和溶剂混合，得到镍-双亚胺配合物。
在本发明中，所述可溶性二价镍源优选为NiCl2、NiBr2、Ni(OAc)2、Ni(NO3)2、Ni(CF3SO3)2和NiSO4中的一种或几种。
在本发明中，所述溶剂优选为有机溶剂，进一步优选为甲苯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
在本发明中，所述可溶性二价镍源与双亚胺配体的摩尔比优选为1:1～1.2。
在本发明中，所述混合优选在搅拌的条件下进行，所述混合的时间优选为1h～3h。
本发明提供了一种1-(4-甲氧基苯基)丙酮的合成方法，包括以下步骤：
在碱金属碳酸盐存在下，在镍-双亚胺配合物催化下，丙酮与4-甲氧基卤苯进行取代反应，得到1-(4-甲氧基苯基)丙酮；
在本发明中，所述镍-双亚胺配合物为镍离子与双亚胺配体形成的配合物，所述双亚胺配体具有式1或式2所示结构：
Figure BDA0003300811580000061
式1中，R1、R2独立为苯基、C1～C4烷基和C3～C7环烷基中的一种；
式2中，R3、R4独立为氢、卤素、C1～C4烷基、C3～C6环烷基和苯基中的一种，R3或R4与吡啶环连接的位置为任何化学上允许的位置。
在本发明中，所述碱金属碳酸盐中的碱金属优选为Li、Na、K和Cs中的一种或几种。
在本发明中，所述镍-双亚胺配合物和碱金属碳酸盐的摩尔比优选为0.5～1:0.001～0.01，更优选为1:0.004～0.008。
在本发明中，所述4-甲氧基卤苯为4-甲氧基氯苯和/或4-甲氧基溴苯。
在本发明中，所述丙酮与4-甲氧基卤苯的摩尔比优选为1:5～30，更优选为1:10～20。
在本发明中，所述镍-双亚胺配合物与4-甲氧基卤苯的摩尔比优选为0.001～0.01:1，更优选为0.004～0.008：1。
在本发明中，所述取代反应的温度优选50℃～溶剂回流温度，时间优选为5～10h，更优选为6～8h。本发明优选通过薄层色谱(TLC)或气相色谱(GC)检测反应终点，以反应原料对甲氧基卤苯完全消耗为止。
在本发明中，所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和甲苯中的一种或几种。
在本发明中，所述取代反应优选在保护气氛下进行，所述保护气氛优选为氮气。
所述取代反应后，本发明还优选包括对所得取代反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
对所述取代反应液进行过滤，所得滤液依次进行浓缩和精馏，得到1-(4-甲氧基苯基)丙酮纯品。
本发明对所述过滤的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的过滤方式即可。在本发明中，所述过滤后，本发明优选对过滤后所得滤饼进行洗涤，所述洗涤用洗涤剂优选为有机溶剂，所述有机溶剂优选为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和甲苯中的一种或几种。所述洗涤后，本发明将所得洗涤液与过滤后的滤液合并。
本发明对所述浓缩的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可。本发明通过所述浓缩，去除并回收滤液中的有机溶剂。
在本发明中，所述精馏优选为减压精馏，所述精馏的压力优选为50～500Pa，更优选为100～300Pa，回流比优选为5～10:1，更优选为6～8:1。
在本发明中，所述1-(4-甲氧基苯基)丙酮的合成路线如式A所示。
Figure BDA0003300811580000071
式A中，X为氯或溴，M为碱金属，[Ni]表示镍催化剂，具体为镍的阳离子与配体形成的配合物，其中配体为具有双亚胺结构的双齿配体。
下面结合实施例对本发明提供的1-(4-甲氧基苯基)丙酮的合成方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
N2保护下，向500mL三口烧瓶中，加入无水NiCl2(0.5mmol)、配体A(0.5mmol)、甲苯(100mL)，搅拌2h后，体系逐渐澄清，然后加入无水K2CO3(13.8g,100mmol)、4-甲氧基氯苯(14.26g,100mmol)、丙酮(32mL)，升温回流10h，经GC检测已反应完全，反应液冷却过滤，滤饼用反应溶剂洗涤两次。滤液浓缩以回收溶剂，残余物减压精馏得到目标产物1-(4-甲氧基苯基)丙酮，收率81.3％。
ESI-MS:165[M+H+],1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.15(s,3H),3.65(s,2H),3.81(s,3H),6.83–6.90(m,2H),7.08–7.15(m,2H)ppm.13C NMR(300MHz,CDCl3):δ29.2(CH3),50.2(CH2),53.4(CH3),114.3(2CH),126.4(C),130.5(2CH),158.8(C),207.1(C)ppm.
利用上述方法，改变溶剂的种类和用量，其它条件不变，筛选不同的溶剂，结果见表2。
表2 不同溶剂条件下的反应结果
序号 溶剂种类 溶剂用量 收率
1 丙酮 100mL 86.4％
2 N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 80mL 85.7％
3 乙腈 90mL 84.2％
4 四氢呋喃 100mL 82.8％
5 甲苯 80mL 80.7％
6 甲苯：四氢呋喃＝1:1 90mL 81.3％
7 DMF:乙腈＝1:1 120mL 86.9％
8 丙酮:甲苯＝1:1 120mL 85.5％
9 乙腈:四氢呋喃 110mL 84.9％
10 甲苯:DMF 110mL 84.1％
注：上表中混合溶剂的比例为体积比。
实施例2
N2保护下，向500mL三口烧瓶中，加入无水镍盐、配体、甲苯(100mL)，搅拌2h后，体系逐渐澄清，然后加入无水K2CO3(13.8g,100mmol)、4-甲氧基氯苯(14.26g,100mmol)、丙酮(32mL)，升温回流10h，经GC检测已反应完全，反应液冷却过滤，滤饼用反应溶剂洗涤两次。滤液浓缩以回收溶剂，残余物减压精馏得到目标产物1-(4-甲氧基苯基)丙酮。
不同种类、用量的无水镍盐下的反应结果见表3。
表3 不同种类、用量的无水镍盐下的反应结果
Figure BDA0003300811580000081
Figure BDA0003300811580000091
以溴化镍为镍盐，丙酮为溶剂，改变配体的种类，反应结果见表4。
表4 不同配体的反应结果
Figure BDA0003300811580000092
Figure BDA0003300811580000101
由表4可以看出，溴化镍与部分配体形成的配合物在1mmol的用量下，已能够高效率地催化该取代反应，最高收率超过90％，具有显著的经济意义。尽管进一步加大镍配合物的用量，收率有提高的趋势，但可提升的空间已不大，例如从0.5mmol提升到1mmol，用量提升了一倍，在催化效果的提升上并不是特别明显(一般只提升3个百分点左右)，进一步成倍地加大催化剂用量，催化剂成本亦将成本增加。
实施例3
与实施例1的区别为，将对甲氧基氯苯替换为对甲氧基溴苯，其余操作均相同，所得产物的收率为86.6％。
这说明，对甲氧基溴苯反应收率要高于对甲氧基氯苯，且实验过程中亦发现反应速率方面也是溴取代物＞氯取代物，这符合亲核取代反应时溴苯活性＞氯苯的一般规律。从另一角度讲，对甲氧基溴苯的分子量及单价均高于对甲氧基氯苯，所以两者各有优劣。
实施例4
参照实施例1的方法，其它条件不变，考察底物与丙酮的摩尔比对反应选择性及收率的影响，具体见表5所示：
表5 底物与丙酮的摩尔比对反应结果的影响
序号 摩尔比 选择性(单取代：双取代) 收率
1 1:5 94.1:5.9 81.6％
2 1:10 94.2:5.8 83.7％
3 1:20 98.3:1.7 85.1％
4 1:30 99.1:0.9 85.8％
5 1:40 99.2:0.8 85.7％
表5中选择性用单取代产物与双取代产物的比例来表征，其中单取代产物指本发明的目标产物1-(4-甲氧基苯基)丙酮，双取代产物指副产物1,3-双(4-甲氧基苯基)丙酮，选择性数据源于反应液直接取样进行GC检测。分离纯化后，所得产物中已检测不出双取代产物。
从表5可以看出：随着丙酮用量的增加，双取代产物的比例逐渐降低，但当增加到1:30以上时，变化已不是很明显。
实施例5
参照实施例1的方法，其它条件不变，改变碳酸盐的种类和用量。具体结果见表6。
表6 不同碳酸盐及用量对该取代反应的影响
Figure BDA0003300811580000111
Figure BDA0003300811580000121
注：表格中的摩尔比指底物与碳酸盐的摩尔比。
上表数据表明：当摩尔比为1:0.5的时候也能顺利得到产物，但收率偏低，增加到1:1时，收率显著提升至80％以上，继续增加碳酸盐的用量，仅有略微提升。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.镍-双亚胺配合物在催化制备1-(4-甲氧基苯基)丙酮中的应用；
所述镍-双亚胺配合物为镍离子与双亚胺配体形成的配合物，所述双亚胺配体具有式1或式2所示结构：
Figure FDA0003300811570000011
式1中，R1、R2独立为苯基、C1～C4烷基和C3～C7环烷基中的一种；
式2中，R3、R4独立为氢、卤素、C1～C4烷基、C3～C6环烷基和苯基中的一种，R3或R4与吡啶环连接的位置为任何化学上允许的位置。
2.一种1-(4-甲氧基苯基)丙酮的合成方法，包括以下步骤：
在碱金属碳酸盐存在下，在镍-双亚胺配合物催化下，丙酮与4-甲氧基卤苯进行取代反应，得到1-(4-甲氧基苯基)丙酮；
所述镍-双亚胺配合物为镍离子与双亚胺配体形成的配合物，所述双亚胺配体具有式1或式2所示结构：
Figure FDA0003300811570000012
式1中，R1、R2独立为苯基、C1～C4烷基和C3～C7环烷基中的一种；
式2中，R3、R4独立为氢、卤素、C1～C4烷基、C3～C6环烷基和苯基中的一种，R3或R4与吡啶环连接的位置为任何化学上允许的位置。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述镍-双亚胺配合物和碱金属碳酸盐的摩尔比为0.5～1:0.001～0.01。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述4-甲氧基卤苯为4-甲氧基氯苯和/或4-甲氧基溴苯。
5.根据权利要求2或4所述的合成方法，其特征在于，所述丙酮与4-甲氧基卤苯的摩尔比为1:5～30。
6.根据权利要求2或4所述的合成方法，其特征在于，所述镍-双亚胺配合物与4-甲氧基卤苯的摩尔比为0.001～0.01:1；
所述碱金属碳酸盐与4-甲氧基卤苯的摩尔比为1:1～2。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述取代反应的温度为50℃～溶剂回流温度，时间为5～10h。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和甲苯中的一种或几种。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐中的碱金属优选为Li、Na、K和Cs中的一种或几种。
10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述取代反应后，还包括对所得取代反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
对所述取代反应液进行过滤，所得滤液依次进行浓缩和精馏，得到1-(4-甲氧基苯基)丙酮纯品。
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