JP4148952B2 - (1s)−4,5−ジメトキシ−1−(メチルアミノメチル)ベンゾシクロブタン及びその付加塩合成の新規な方法、並びにイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 - Google Patents
(1s)−4,5−ジメトキシ−1−(メチルアミノメチル)ベンゾシクロブタン及びその付加塩合成の新規な方法、並びにイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 Download PDFInfo
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Description
工程A:4,5−ジメトキシ−1−(アミノメチル)ベンゾシクロブタン;
水素化装置内に、4,5−ジメトキシ−1−シアノベンゾシクロブタン(6kg)、メタノール(30L)、ラネーニッケル(0.6L)、及びアンモニア(7.32kg)を導入した。窒素、次いで水素で掃気した後、60℃及び30バールで、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。20℃に戻した後、触媒を濾取し、それをメタノールで洗浄し、次いで溶媒を留去した。標記化合物を、定量的収率で油の形態で得た。
反応器内に、前工程で得た化合物(10kg)、N−アセチル−L−グルタミン酸(9.79kg)、及び95%エタノール(200L)を導入した。撹拌しつつ還流にて加熱し、次いで20℃に戻した。20℃で終夜撹拌し、沈澱を濾取し、それを95%エタノールで洗浄した。
反応器内に、前に得た塩、及び95%エタノール(80L)を導入した。撹拌しつつ還流にて加熱し、次いで20℃に戻した。20℃で終夜撹拌し、沈澱を濾取し、それを95%エタノールで洗浄し、乾燥した。
反応器内に、前工程で得た化合物(10kg)、水(23L)、ジクロロメタン(37L)、及び3.25Nの水酸化ナトリウム水溶液(23L)を、撹拌しつつ導入した。20℃で30分間反応させた後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、次いで蒸発させた。期待された化合物を、98%の収率で油の形態で捕集した。
窒素下の反応器内に、前工程で得た化合物(10kg)、及びジクロロメタン(100L)を導入した。トリエチルアミン(6.17kg)及びクロロギ酸エチル(5.49L)を、順次注ぎ込んだ。出発材料がすべて消費されたとき、反応混合物を、水(2x80L)及び1N塩酸水溶液(2x80l)で洗浄した。有機相を乾燥し、次いで蒸発させた。得られた固体を乾燥して、標記化合物を得た。
反応器内に、水素化アルミニウムリチウム(1.41kg)及びテトラヒドロフラン(32.5L)を窒素下で導入し、次いで20℃で、前工程で得た化合物(5kg)のテトラヒドロフラン(50L)中の溶液に注ぎ込んだ。還流にて1時間加熱し、次いで15℃未満の温度に冷却してから、反応混合物を、水(1L)、5N水酸化ナトリウム水溶液(1L)、次いで水(1L)で加水分解した。得られた固体を濾取した。有機相を蒸発させた。標記化合物を、93%の収率で油の形態で捕集した。
反応器内に、前工程で得た化合物(5kg)、酢酸エチル(40L)、及びエタノール(10L)を導入した。20℃で30分間撹拌し、次いで、気体の塩化水素(1.012kg)を、反応器底の取入口、又は浸漬した管を通じて加えた。得られた懸濁液を、15〜20℃で1時間撹拌し、次いで濾過又は吸引濾過した。沈澱を、酢酸エチル/エタノール:4/1(2x5L)で洗浄し、次いで乾燥して、標記化合物を92%の収率で得た。
A.式(IV):
で示されるアミンを分割する方法であって、このアミンを、光学活性を有する二酸化合物と反応させた後、こうして得られた懸濁液を濾過又は吸引濾過して、式(VII):
で示される化合物を得て、これを塩基と反応させて、対応する式(VIII):
で示される(S)立体配置のアミンを得る方法。
B.二酸化合物が二酸アミノ酸化合物である、A記載の方法。
C.二酸アミノ酸化合物がN−アセチル−L−グルタミン酸である、B記載の方法。
D.二酸化合物との式(IV)のアミンの反応を、単独の有機溶媒、又は別の有機溶媒との混合物、水との混合物、若しくは別の有機溶媒及び水との混合物としての有機溶媒中で実施する、A〜Cのいずれかに記載の方法。
E.二酸化合物との式(IV)のアミンの反応を、アルコール性溶媒中で、アルコール性溶媒と水との混合物中で、アルコール性溶媒と別の有機溶媒との混合物中で、又はアルコール性溶媒、別の有機溶媒及び水の混合物中で実施する、D記載の方法。
F.式(VII)の塩を式(VIII)のアミンへと転換するのに用いられる塩基が水酸化ナトリウムである、A〜Eのいずれかに記載の方法。
G.式(VII)の塩を、単独の有機溶媒、又は別の有機溶媒との混合物、水との混合物、若しくは別の有機溶媒及び水との混合物としての有機溶媒から1回又はそれ以上再結晶させてから、式(VIII)の化合物へと転換する、A〜Fのいずれかに記載の方法。
H.式(VII)の塩を、アルコール性溶媒から、アルコール性溶媒と水との混合物から、アルコール性溶媒と別の有機溶媒との混合物から、又はアルコール性溶媒、別の有機溶媒及び水の混合物から1回又はそれ以上再結晶させてから、式(VIII)の化合物へと転換する、A〜Gのいずれかに記載の方法。
I.アミンを、エタノールと水との混合物、又は酢酸エチル、エタノール及び水の混合物中で分割する、A〜Hのいずれかに記載の方法。
J.式(VII)の塩を、エタノールと水との混合物、又は酢酸エチル、エタノール及び水の混合物から、1回又はそれ以上再結晶させる、H又はIのいずれかに記載の方法。
K.式(I):
で示される(S)立体配置の化合物を合成する方法であって、式(III):
で示される化合物から出発して、これを還元して、式(IV):
で示されるラセミアミンを得て、これをA〜Jのいずれかに記載の方法に従って分割して、式(VIII):
で示される光学活性を有するアミンを得て、これをクロロギ酸エチルと反応させて、式(IX):
で示される光学活性を有する化合物を得て、そのカルバマート官能基を還元して、式(I)の化合物を得る方法。
L.式(III)の化合物を、ラネーニッケルによって触媒される水素化によってか、又はテトラヒドロフランで錯化したボラン、若しくは水素化ホウ素ナトリウム/トリフルオロ酢酸との反応によって還元する、K記載の方法。
M.クロロギ酸エチルとの式(VIII)のアミンの反応を、トリエチルアミン又は水酸化ナトリウムの存在下で実施する、K又はLのいずれかに記載の方法。
N.式(IX)のカルバマートを、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムを用いて還元する、K〜Mのいずれか一項記載の方法。
O.イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩及びその水和物を合成する方法であって、式(III)の化合物を、請求項11記載の方法に従って式(I)の中間体化合物へと転換し、次いで式(I)の中間体化合物をイバブラジンへと転換する方法。
Claims (13)
- N−アセチル−L−グルタミン酸との式(IV)のアミンの反応を、有機溶媒、2種の有機溶媒の混合物、有機溶媒と水との混合物、又は2種の有機溶媒と水との混合物中で実施する、請求項1記載の方法。
- N−アセチル−L−グルタミン酸との式(IV)のアミンの反応を、アルコール性溶媒中で、アルコール性溶媒と水との混合物中で、アルコール性溶媒と別の有機溶媒との混合物中で、又はアルコール性溶媒、別の有機溶媒及び水の混合物中で実施する、請求項2記載の方法。
- 式(VII)の塩を式(VIII)のアミンへと転換するのに用いられる塩基が水酸化ナトリウムである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 式(VII)の塩を、有機溶媒、2種の有機溶媒の混合物、有機溶媒と水との混合物、又は2種の有機溶媒と水との混合物から、1回又はそれ以上再結晶させてから、式(VIII)の化合物へと転換する、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 式(VII)の塩を、アルコール性溶媒から、アルコール性溶媒と水との混合物から、アルコール性溶媒と別の有機溶媒との混合物から、又はアルコール性溶媒、別の有機溶媒及び水の混合物から1回又はそれ以上再結晶させてから、式(VIII)の化合物へと転換する、請求項5記載の方法。
- アミンを、エタノールと水との混合物、又は酢酸エチル、エタノール及び水の混合物中で分割する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 式(VII)の塩を、エタノールと水との混合物、又は酢酸エチル、エタノール及び水の混合物から、1回又はそれ以上再結晶させる、請求項6又は7のいずれか一項記載の方法。
- 式(III)の化合物を、ラネーニッケルによって触媒される水素化によってか、又はテトラヒドロフランで錯化したボラン、若しくは水素化ホウ素ナトリウム/トリフルオロ酢酸との反応によって還元する、請求項9記載の方法。
- クロロギ酸エチルとの式(VIII)のアミンの反応を、トリエチルアミン又は水酸化ナトリウムの存在下で実施する、請求項9又は10のいずれか一項記載の方法。
- 式(IX)のカルバマートを、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムを用いて還元する、請求項9〜11のいずれか一項記載の方法。
- イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩及びその水和物を合成する方法であって、請求項9記載の方法に従って、式(III)の化合物を式(I)の中間体化合物へと転換し、次いで式(I)の中間体化合物をイバブラジンへと転換する方法。
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