UA79482C2 - Process for the synthesis of (is)-4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane and addition salts thereof, and application thereof in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid - Google Patents

Process for the synthesis of (is)-4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane and addition salts thereof, and application thereof in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid Download PDF

Info

Publication number
UA79482C2
UA79482C2 UAA200501519A UAA200501519A UA79482C2 UA 79482 C2 UA79482 C2 UA 79482C2 UA A200501519 A UAA200501519 A UA A200501519A UA A200501519 A UAA200501519 A UA A200501519A UA 79482 C2 UA79482 C2 UA 79482C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
water
mixture
amine
Prior art date
Application number
UAA200501519A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Michel Lerestif
Blanko Isaac Gonzales
Jean Pierre Lecouve
Daniel Brigot
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of UA79482C2 publication Critical patent/UA79482C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до способу синтезу (15)-4,5-диметокси-1-(метиламіноометил)-бензоциклобутану і 2 його адитивних солей і до застосування його у синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою.
Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу синтезу сполуки формули (І) конфігурації (5): осн. 70 с | й З
Осн, і її адитивних солей з кислотою.
Сполука формули (І), одержана відповідно до способу за даним винаходом, є корисною у синтезі івабрадину формули (І): сн (п,
СНя Оосня сна -А-КлОК
ОСНа с (8) або 3-13-К(75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|Іметил)-(метил)аміно|пропіл)-7,8-диметокси-1,3,4, Га зо 5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і його гідратів.
Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, со мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, роблячи такі «І сполуки корисними у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій міокардіальної ішемії, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також різних патологій, включаючи порушення о ритму, особливо порушення суправентикулярного ритму. ча
Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в описі Європейської патентної заявки ЕР 0 534 859. «
Цей опис розкриває синтез сполуки формули (І) шляхом відновлення рацемічного нітрилу формули (1): - (1, с осн.
І.Й и? 175 осн - ЛЕ З ік; нн щ» о 50 використовуючи ВНуз в тетрагідрофурані, з наступним додаванням НСІ з тим, щоб одержати гідрохлорид рацемічного аміну формули (ІМ):
Ко) «осн о ни ю осн, бо який перетворюють на карбамат формули (М): б5 осн"
ЕЮ фиф осн, перед відновленням для утворення метильованого аміну формули (МІ): осн.
Е!
Ман осн, розщеплення якого при використанні камфорсульфонової кислоти дає сполуку формули (1).
Цей спосіб має недолік в одержанні сполуки формули (І) тільки у дуже низькому виході від 2 до 390.
Такий дуже низький вихід одержується завдяки низькому виходу (від 4 до 595) стадії розщеплення вторинного аміну формули (МІ).
Беручи до уваги промислове значення івабрадину і його солей, було обов'язково необхідним одержати с 29 сполуку формули (І) ефективним промисловим способом, і особливо з хорошим виходом і з відмінною хімічною (3 та енантіомерною чистотою.
Заявник виявив, несподівано, що набагато більш вигідно проводити розщеплення первинного аміну формули (М).
Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу розщеплення аміну формули (ІМ): с с й ос (М
Н, - (22) 5 й осн й, з шляхом реакції з оптично активною двокислотною сполукою, переважно з двокислотною амінокислотною /-«Ф сполукою, більш переважно з М-ацетил-1--лутаміновою кислотою, з наступним фільтруванням, або - с т0 фільтруванням відсмоктуванням, одержаної таким чином суспензії, з тим, щоб одержати сполуку формули (МІ): ж (Х їз» Фе ФІ
Нм осн, - он (се) в з т о оо 50
Кз яку піддають реакції з основою з тим, щоб одержати відповідний амін формули (МІ) конфігурації (5): осн, (МІ). є. нм т осн, 60
Реакцію аміну формули (ІМ) з двокислотною сполукою переважно проводять в органічному розчиннику, переважно у спиртовому розчиннику, одному або в суміші з іншим органічним розчинником, з водою або з іншим органічним розчинником і водою.
Основу, яку використовують для перетворення солі формули (МІЇ) в амін формули (МІ), переважно являє 65 собою гідроксид натрію.
Для того, щоб вдосконалити енантіомерну чистоту сполуки формули (МІ), яка в результаті одержується,
одна або більше стадій перекристалізації сполуки формули (МІЇ) з органічного розчинника, переважно спиртового розчинника, одного або в суміші з іншим органічним розчинником, з водою або з іншим органічним розчинником і водою, може бути додана перед перетворенням у сполуку формули (МІП).
Непередбаченим чином, розщеплювальні агенти, тестовані тільки на двокислотній сполуці, дозволяли одержати амін конфігурації (5) з відмінною селективністю, як зазначено у наступній Таблиці:
Природа кислоти | (ЗУ(К) співвідношення (Ку кемеророульфонога кислота 70 (К)-ацетилфенілгліцин 55/45
М-ацетил-1-лейцин БО/БО
М-ацетил-1-глутамова кислота 3/7
Умови: розчинник: етанол 9595. Всі солі нагрівали зі зворотним холодильником доти, доки вони не розчинялись, і їм давали перекристалізовуватись протягом ночі.
Розщеплення аміну формули (ІМ) переважно проводили в суміші етанол/вода або етилацетат/етанол/вода.
Даний винахід також відноситься до способу синтезу сполуки формули (І) конфігурації (5): осн. би
Осн, сч з (8) цей спосіб відрізняється тим, що сполуку формули (ІІІ): (1) осн, сч
Зо со « й осн, Ф
М і - відновлюють з тим, щоб одержати рацемічний амін формули (ІМ), який розщеплюють відповідно до способу, « описаного вище, для одержання оптично активного аміну формули (МІ), який піддають реакції з етил хлорформіатом з тим, щоб одержати оптично активну сполуку формули (ІХ): шщ і- 0,
Я осн, и? 47 о осн, се) ї» о (ее) функцію карбамату якої відновлюють з тим, щоб одержати сполуку формули (1). г» Додавання кислоти згодом дає відповідну сіль.
Зокрема, додавання газоподібного хлориду водню або НеСі/етилацетату дає гідрохлорид сполуки формули (1).
Гідрохлорид сполуки формули (І) таким чином одержують з повним виходом у 3095 (починаючи з нітрилу 22 формули (ІІЇ)), з хімічною чистотою, більшою ніж 9895, і з енантіомерною чистотою, більшою ніж 9995.
Ф! Відновлення нітрилу формули (ІІ) може, наприклад, бути проведене шляхом каталітичної гідрогенізації, з переважно каталізованої нікелем Ренею, більш переважно в аміачному спиртовому розчиннику, такому як аміачний метанол або аміачний етанол. Воно також може бути проведене шляхом хімічного відновлення, наприклад, використовуючи боран, змішаний з тетрагідрофураном, або використовуючи боргідрид 60 натрію/трифтороцтова кислота.
Реакцію оптично активного аміну формули (МІІї) з етил хлорформіатом переважно проводять у присутності триетиламіну або гідроксиду натрію.
Відновлення карбамату формули (ІХ) переважно проводять, використовуючи алюміній гідрид, такий як алюміній гідрид літію або біс(2-метоксі-етокси)алюміній гібрид натрію (КеаА!Ф). бо Сполуки формули (І), одержані відповідно до способу даного винаходу, особливо корисні як проміжні сполуки синтезу в синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою.
Наведені нижче приклади ілюструють винахід.
Приклад: (15)-4,5-Диметокси-1-(метиламінометил)-бензоциклобутан гідрохлорид:
Стадія А: 4,5-Диметокси-1-(амінометил)-бензоциклобутан:
Вміщують 4,5-диметокси-1-ціано-бензоциклобутан (бкг), метанол (30 літрів), нісель Ренею (0,6 літри) і аміак (7,32кг) в гідрогенізатор. Після очищення азотом і потім воднем, гідрогенізують при 602С і при Зббар доти, доки теоретична кількість водню не абсорбується. Після повернення до 20 С, фільтровують каталізатор, промиваючи його метанолом, і потім випаровують розчинник. Сполуку, вказану у заголовку, одержують у формі 70 олії, з кількісним виходом.
Стадія В: Адитивна сіль (15)-4,5-диметокси-1--(амінометил)-бензоциклобутан з М-ацетил-1-глутамовою кислотою:
Вміщують сполуку, одержану на попередній Стадії (1Окг), М-ацетил-1-глутамову кислоту (9,79кг) і етанол 95905 (200 літрів) в реактор. Нагрівають зі зворотним холодильником, з помішуванням, і потім повертають до 75 2020. Перемішують протягом ночі при 202С, відфільтровують осад і промивають його етанолом 95965.
Перекристалізація:
Вміщують сіль, попередньо одержану, і етанол 9595 (80 літрів) в реактор. Нагрівають зі зворотним холодильником, з помішуванням, і потім повертають до 20 9С. Перемішують протягом ночі при 20 С, відфільтровують осад, промивають його етанолом 9595 і сушать.
Вказану у заголовку сполуку збирають у формі твердої речовини, з виходом 4095 (починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А), і з хімічною та енантіомерною чистотою, більшою ніж 9995.
Стадія С: (15)-4,5-Диметокси-1-(амінометил)-бензоциклобутан:
Вміщують сполуку, одержану на попередній Стадії, (1Окг), воду (23 літрів), дихлорметан (37 літрів) і 3,25
М водний розчин гідроксиду натрію (23 літрів) в реактор, з помішуванням. с
Після реагування при 20 2С протягом ЗО хвилин, водну фазу екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу о сушать і потім випаровують. Очікувану сполуку збирають у формі олії, з виходом 98905.
Стадія 0; (15)-4,5-Диметокси-1-(етоксикарбоніламінометил)-бензоциклобутан:
Вміщують сполуку, одержану на попередній Стадії, (1Окг) і дихлорметан (100 літрів) в реактор під азотом.
Виливають, послідовно, триетиламін (6,17кг) і етил хлорформіат (5,49 літрів). Коли весь вихідний матеріал був с спожитий, промивають реакційну суміш водою (2х80 літрів) і 1М водним розчином хлористоводневої кислоти со (2х80 літрів). Органічну фазу висушують і потім випаровують. Одержану тверду речовину сушать з тим, щоб одержати вказану у заголовку сполуку. «
Стадія Е: (15)-4,5-Диметокси-1-(метиламінометил)-бензоциклобутан: Ф
Вміщують алюміній гідрид літію (1,4їкг) і тетрагідрофуран (32,5 літрів) під азотом в реактор і потім
Зо виливають при 202 розчин, в тетрагідрофурані (50 літрів), сполуки, одержаної на попередній Стадії (5кг). в.
Нагрівають зі зворотним холодильником протягом 1 години і потім охолоджують до температури менше ніж 1590 перед гідролізуванням реакційної суміш водою (1 літр), 5М водним розчином гідроксиду натрію (1 літр) і потім водою (1 літр). Відфільтровують одержану тверду речовину. Випаровують органічну фазу. Вказану у заголовку « сполуку збирають у формі олії, з виходом 93965.
Стадія Р: (15)-4,5-Диметокси-1-(метиламінометил)-бензоциклобутан гідрохлорид: З с Вміщують сполуку, одержану на попередній Стадії, (бкг), етилацетат (40 літрів) і етанол (10 літрів) в "» реактор. Перемішують при 202С протягом 30 хвилин і потім додають газоподібний хлористий водень (1,012кг) " через вхідний отвір в дні реактора або через заглибну трубу. Суспензію, яку одержують, перемішують при 15-202С7 протягом 1 години і потім фільтрують, або фільтрують всмоктуванням. Осад промивають сумішшю -1 що етилацетат/етанол 4/1 (2х5 літрів), і потім сушать, для одержання вказаної у заголовку сполуки з виходом 9290. се)

Claims (1)

  1. Формула винаходу щ» (ее) 50 1. Спосіб розщеплення аміну формули (ІМ): із «осн м ДОС о осн, Ге шляхом реакції з оптично активною двокислотною сполукою, з наступним фільтруванням, або фільтруванням відсмоктуванням, одержаної таким чином суспензії, з тим, щоб одержати сполуку формули (МІ): 60 б5 осн (МІ), о о з нм н сн. яку піддають реакції з основою, з одержанням відповідного аміну формули (МІ) конфігурації (5): й Осн. (МІ). ос Із
    2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що двокислотна сполука являє собою двокислотну амінокислотну сполуку.
    З. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що двокислотна амінокислотна сполука являє собою М-ацетил-ї -глутамову кислоту. с
    4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що реакцію аміну формули (ІМ) з двокислотною г) сполукою проводять в органічному розчиннику, одному або в суміші з іншим органічним розчинником, з водою або з іншим органічним розчинником і водою.
    5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що реакцію аміну формули (ІМ) з двокислотною сполукою проводять в спиртовому розчиннику, суміші спиртового розчинника і води, суміші спиртового розчинника та іншого с органічного розчинника або суміші спиртового розчинника, іншого органічного розчинника і води. со
    6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що основа, яку використовують для перетворення солі формули (МІЇ) в амін формули (МІ), являє собою гідроксид натрію. «
    7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що сіль формули (МІЇІ) перекристалізовують один раз Ге! або більше, ніж однин раз, з органічного розчинника, одного або в суміші з іншим органічним розчинником, з водою або з іншим органічним розчинником і водою перед перетворенням у сполуку формули (МІП). ї-
    8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що сіль формули (МІЇ) перекристалізовують один раз або більше, ніж один раз, зі спиртового розчинника, суміші спиртового розчинника і води, суміші спиртового розчинника та іншого органічного розчинника або суміші спиртового розчинника, іншого органічного розчинника і води, перед « перетворенням у сполуку формули (МІ).
    9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що амін розщеплюють в суміші етанолу і води або в З с суміші етилацетату, етанолу і води. "» 10. Спосіб за п. 8 або п. 9, який відрізняється тим, що сіль формули (МІЇ) перекристалізовують один раз або " більше, ніж один раз, з суміші етанолу і води або з суміші етилацетату, етанолу і води.
    11. Спосіб синтезу сполуки формули (І) конфігурації (5): - осн, 2 се) во снЯН Н бо о Ос з починаючи зі сполуки формули (ІП): й осн г є! о р осн, юю й 60 й й о й яку відновлюють з тим, щоб одержати рацемічний амін формули (ІМ): б5
    . осн, (М), 9 як ОС Осн, який розщеплюють відповідно до способу за будь-яким з пп. 1-10, з одержанням оптично активного аміну формули (МІ): 70 й осн, (МІП), Осн, який піддають реакції з егилхлорформіатом, з одержанням оптично активної сполуки формули (ІХ):
    осн. о. - ЕЮ Шиф осн, о сч шо, карбаматну частину якої відновлюють з тим, щоб одержати сполуку формули (І). (о)
    12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІІ) відновлюють гідрогенізацією, каталізованою нікелем Ренея, або реакцією з бораном, змішаним з тетрагідрофураном або з боргідридом натрію/трифтороцтовою кислотою. сч
    13. Спосіб за будь-яким з пп. 11 або 12, який відрізняється тим, що реакцію аміну формули (МІ!) з етилхлорформіатом проводять у присутності триетиламіну або гідроксиду натрію. с
    14. Спосіб за будь-яким з пп. 11-13, який відрізняється тим, що карбамат формули (ІХ) відновлюють, « використовуючи алюмогідрид літію або використовуючи біс(2-метоксіетоксі)алюмогідрид натрію.
    15. Спосіб синтезу івабрадину, його фармацевтично прийнятних солей і його гідратів, який відрізняється (є) з5 ТИМ, що сполуку формули (Ії) перетворюють у проміжну сполуку формули (І) відповідно до способу за п. 11, і їч- потім проміжну сполуку формули (І) перетворюють в івабрадин. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і «
    70. науки України. ш-в с з -І се) щ» оо 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
UAA200501519A 2004-05-19 2005-02-18 Process for the synthesis of (is)-4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane and addition salts thereof, and application thereof in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid UA79482C2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0405453A FR2870537A1 (fr) 2004-05-19 2004-05-19 Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79482C2 true UA79482C2 (en) 2007-06-25

Family

ID=34941962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200501519A UA79482C2 (en) 2004-05-19 2005-02-18 Process for the synthesis of (is)-4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane and addition salts thereof, and application thereof in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6982350B2 (uk)
EP (1) EP1598333B1 (uk)
JP (1) JP4148952B2 (uk)
KR (1) KR100649289B1 (uk)
CN (1) CN1332933C (uk)
AR (1) AR047746A1 (uk)
AT (1) ATE342885T1 (uk)
AU (1) AU2005200883B2 (uk)
BR (1) BRPI0500480B8 (uk)
CA (1) CA2496708C (uk)
CY (1) CY1105826T1 (uk)
DE (1) DE602005000187T2 (uk)
DK (1) DK1598333T3 (uk)
EA (1) EA007746B1 (uk)
EG (1) EG23719A (uk)
ES (1) ES2275258T3 (uk)
FR (1) FR2870537A1 (uk)
GE (1) GEP20074135B (uk)
HK (1) HK1081945A1 (uk)
HR (1) HRP20060449T3 (uk)
MA (1) MA27640A1 (uk)
ME (1) ME01395B (uk)
MX (1) MXPA05005139A (uk)
MY (1) MY139475A (uk)
NO (1) NO330968B1 (uk)
NZ (1) NZ538329A (uk)
PL (1) PL1598333T3 (uk)
PT (1) PT1598333E (uk)
RS (1) RS50512B (uk)
SI (1) SI1598333T1 (uk)
UA (1) UA79482C2 (uk)
WO (1) WO2005123659A1 (uk)
ZA (1) ZA200501469B (uk)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA016405B1 (ru) * 2008-12-24 2012-04-30 Ле Лаборатуар Сервье Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2381771T3 (es) * 2006-11-30 2012-05-31 Cadila Healthcare Limited Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina
EP2471780B1 (en) 2007-05-30 2014-11-26 Ind-Swift Laboratories Limited Crystalline Ivabradine Oxalate Salts and Polymorphs Thereof
CN101434552B (zh) * 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
FR2927900B1 (fr) * 2008-02-27 2010-09-17 Clariant Specialty Fine Chem Procede de preparation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.
FR2933975B1 (fr) * 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2935381B1 (fr) 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
CN101671265B (zh) * 2008-09-12 2012-08-15 中国科学院上海药物研究所 一种苯并环丁烷类化合物及其制备方法与用途
ES2402765T3 (es) * 2008-12-22 2013-05-08 Krka, D.D., Novo Mesto Procedimiento de preparación de ivabradina
FR2943668B1 (fr) * 2009-03-31 2011-05-06 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
ME00987B (me) * 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
EA201290772A1 (ru) 2010-02-12 2013-02-28 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Новые формы ивабрадина гидрохлорида
HUP1000245A2 (en) 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
CN102249937A (zh) * 2010-05-18 2011-11-23 上海京新生物医药有限公司 1-(s)-4,5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并环丁烷的制备方法
CN102372642B (zh) * 2011-07-04 2014-01-08 江苏宇田生物医药科技有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法
ITMI20111467A1 (it) * 2011-08-01 2013-02-02 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di ivabradina e di suoi intermedi di sintesi
CN102408346B (zh) * 2011-10-31 2014-07-02 江苏阿尔法药业有限公司 一种4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的制备方法
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2986804A1 (fr) 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
CN103848789B (zh) * 2012-11-29 2016-05-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
FR3005658B1 (fr) * 2013-05-17 2015-04-24 Servier Lab "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable"
WO2015022702A2 (en) * 2013-08-10 2015-02-19 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparation of 4,5-dimethoxybenzene derivatives and use in the synthesis of ivabradine and salts thereof
CN103524360B (zh) * 2013-10-17 2015-09-30 安徽安腾药业有限责任公司 一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法
WO2015119057A1 (ja) 2014-02-06 2015-08-13 宇部興産株式会社 インドリン化合物の製造方法
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN110483312A (zh) * 2019-08-27 2019-11-22 北京阳光诺和药物研究有限公司 一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法
CN115286577B (zh) * 2022-08-25 2023-10-20 江苏永安制药有限公司 一种盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
EP0072061B1 (en) * 1981-08-05 1985-05-15 FISONS plc Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
JP2823679B2 (ja) * 1990-05-08 1998-11-11 東レ株式会社 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH083120A (ja) 1994-06-21 1996-01-09 Ajinomoto Co Inc アシル−アミノ酸とα−アリールアミンとの付加塩及びα−アリールアミンの光学分割法
JPH09208546A (ja) * 1995-11-29 1997-08-12 Ajinomoto Co Inc 新規置換ベンジルアミンの付加塩及びその光学分割法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA016405B1 (ru) * 2008-12-24 2012-04-30 Ле Лаборатуар Сервье Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005200883B2 (en) 2010-07-15
RS50512B (sr) 2010-03-02
EA200500239A1 (ru) 2005-12-29
SI1598333T1 (sl) 2007-02-28
CN1699331A (zh) 2005-11-23
CY1105826T1 (el) 2011-02-02
PL1598333T3 (pl) 2006-12-29
AU2005200883A1 (en) 2005-12-08
JP2005330263A (ja) 2005-12-02
MY139475A (en) 2009-10-30
ZA200501469B (en) 2005-11-30
ME01395B (me) 2010-03-02
EG23719A (en) 2007-06-17
WO2005123659A1 (fr) 2005-12-29
CA2496708C (fr) 2011-03-15
KR100649289B1 (ko) 2006-11-24
HK1081945A1 (en) 2006-05-26
NO330968B1 (no) 2011-08-29
DK1598333T3 (da) 2007-02-12
BRPI0500480B8 (pt) 2021-05-25
NZ538329A (en) 2005-10-28
EP1598333A1 (fr) 2005-11-23
EP1598333B1 (fr) 2006-10-18
HRP20060449T3 (en) 2007-03-31
CA2496708A1 (fr) 2005-11-19
MXPA05005139A (es) 2005-11-24
JP4148952B2 (ja) 2008-09-10
ES2275258T3 (es) 2007-06-01
DE602005000187D1 (de) 2006-11-30
US6982350B2 (en) 2006-01-03
FR2870537A1 (fr) 2005-11-25
AR047746A1 (es) 2006-02-15
BRPI0500480A (pt) 2006-06-06
PT1598333E (pt) 2007-01-31
CN1332933C (zh) 2007-08-22
BRPI0500480B1 (pt) 2020-08-11
DE602005000187T2 (de) 2007-09-06
EA007746B1 (ru) 2006-12-29
ATE342885T1 (de) 2006-11-15
NO20050883D0 (no) 2005-02-18
KR20060042118A (ko) 2006-05-12
NO20050883L (no) 2005-11-21
GEP20074135B (en) 2007-06-25
MA27640A1 (fr) 2005-12-01
US20050261376A1 (en) 2005-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79482C2 (en) Process for the synthesis of (is)-4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane and addition salts thereof, and application thereof in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
TWI288128B (en) Asymmetric synthesis of pregabalin
JP5632279B2 (ja) 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ
EP2202225B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquemenet acceptable
JP2010241808A (ja) イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新たな合成方法
CA2697562C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
WO2014013179A1 (fr) Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR2805259A1 (fr) Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2009173672A (ja) 化合物の求核置換反応における使用
JP5531084B2 (ja) イバブラジン及びその薬学的に許容され得る酸との付加塩の新規な合成方法
EA023329B1 (ru) Способ синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
CN112645852B (zh) 一种催化亚胺还原成胺的合成方法
PL182914B1 (pl) Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu
JPWO2007074553A1 (ja) 立体選択的にストレッカー反応を進行させ得る触媒、およびそれを用いたα−アミノニトリル誘導体を立体選択的に製造するための方法
WO2014057228A1 (fr) Nouveau procede de synthese du -(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EA004399B1 (ru) Способ получения (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламино-2-метилпропан-1-ола или церикламина (inn)
IL128918A (en) Derivatives of phenoxyethylamine, a process for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them