ES2275258T3 - Procedimiento de sintesis de (1s)-4,5-dimetoxi-1-(metilaminometil) benzociclobutano y de sus sales de adicion, su aplicacion en la sintesis de ivabradina y de sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable. - Google Patents
Procedimiento de sintesis de (1s)-4,5-dimetoxi-1-(metilaminometil) benzociclobutano y de sus sales de adicion, su aplicacion en la sintesis de ivabradina y de sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento de desdoblamiento de la amina de fórmula (IV): (IV) por reacción con ácido N-acetil-L-glutámico, seguida de filtración o escurrido de la suspensión así obtenida, para conducir al compuesto de fórmula (VII): (VII) que se hace reaccionar con una base, para conducir a la amina correspondiente de fórmula (VIII), de configuración (S): (VIII)
Description
Procedimiento de síntesis de
(1S)-4,5-dimetoxi-1-(metilaminometil)benzociclobutano
y de sus sales de adición, y su aplicación en la síntesis de
ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de
(1S)-4,5-dimetoxi-1-(metilaminometil)benzociclobutano
y de sus sales de adición, y a su aplicación en la síntesis de
ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I)
de configuración (S):
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\vskip1.000000\baselineskip
y de sus sales de adición de un
ácido.
El compuesto de fórmula (I) obtenido según el
procedimiento de la invención es útil en la síntesis de ivabradina,
de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ó
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-
tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona,
tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona,
de sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.
La ivabradina, así como sus sales de adición de
un ácido farmacéuticamente aceptable, y más en particular su
clorhidrato, presentan propiedades farmacológicas y terapéuticas muy
interesantes, en especial propiedades bradicardizantes, que hacen
estos compuestos útiles en el tratamiento o la prevención de
diferentes situaciones clínicas de isquemia miocárdica tales como
la angina de pecho, el infarto de miocardio y los trastornos del
ritmo asociados, así como en diferentes patologías que comprenden
trastornos del ritmo, particularmente supraventricular.
La preparación y utilización en terapéutica de
ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable, y más particularmente de su clorhidrato, se describen en
la patente europea EP 0 534 859.
\newpage
Esta patente describe la síntesis del compuesto
de fórmula (I) por reducción del nitrilo racémico de fórmula
(III):
mediante BH_{3} en
tetrahidrofurano, seguida de adición de ácido clorhídrico, para
conducir al clorhidrato de la amina racémica de fórmula
(IV):
que se transforma en un carbamato
de fórmula
(V):
antes de reducirse a la amina
metilada de fórmula
(VI):
cuya desdoblamiento con ayuda de
ácido canforsulfónico conduce al compuesto de fórmula
(I).
Este método tiene el inconveniente de conducir
al compuesto de fórmula (I) con un rendimiento muy bajo del 2 al
3%.
Este bajo rendimiento se debe al bajo
rendimiento (del 4 al 5%) de la etapa de desdoblamiento de la amina
secundaria de fórmula (VI).
Ahora bien, habida cuenta del interés
farmacéutico de la ivabradina y de sus sales, era imperativo poder
acceder al compuesto de fórmula (I) con un procedimiento industrial
que diese rendimiento, y particularmente con un buen rendimiento y
una excelente pureza química y enantiomérica.
La Firma solicitante ha encontrado que, de forma
sorprendente, era más ventajoso realizar el desdoblamiento sobre la
amina primaria de fórmula (IV).
El acceso a la amina de fórmula (IV) se describe
en la publicación J. Org. Chem. 1972, 37(21),
3374-3376. Sin embargo, en dicho documento no se
menciona ningún procedimiento de desdoblamiento de la amina.
Por otra parte, el documento EP 0 776 883
describe la utilización de ácido
N-acetil-L-glutámico
como agente de desdoblamiento, pero las bencilaminas sustituidas
así desdobladas son muy diferentes de la amina de fórmula (IV).
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de desdoblamiento de la amina de fórmula
(IV):
por reacción con ácido
N-acetil-L-glutámico,
seguida de filtración o escurrido de la
suspensión así obtenida, para conducir al compuesto de fórmula
(VII):
que se hace reaccionar con una
base, para conducir a la amina correspondiente de fórmula (VIII), de
configuración
(S):
La reacción de la amina de fórmula (IV) con
ácido
N-acetil-L-glutámico
se realiza preferentemente en un disolvente orgánico, en
particular en un disolvente alcohólico, solo o mezclado con otro
disolvente orgánico, con agua o con otro disolvente orgánico y
agua.
La base utilizada para transformar la sal de
fórmula (VII) en la amina de fórmula (VIII) es preferentemente
hidróxido sódico.
Para mejorar la pureza enantiomérica del
compuesto de fórmula (VIII) así obtenido se pueden añadir una o
varias etapas de recristalización del compuesto de fórmula (VII) en
un disolvente orgánico, preferentemente en un disolvente
alcohólico, solo o mezclado con un otro disolvente orgánico, con
agua o con otro disolvente orgánico y agua, antes de realizar el
retorno a la base.
De forma inesperada, entre los agentes de
desdoblamiento sometidos a ensayo, sólo el ácido
N-acetil-L-glutámico
permite obtener la amina de configuración (S) con una excelente
selectividad, como lo muestra la tabla siguiente:
Condiciones: disolvente: etanol 95%.
Todas las sales se calentaron a reflujo hasta disolución, luego se
dejaron recristalizar durante una noche.
La descomposición de la amina de fórmula (IV) se
realiza preferentemente en una mezcla etanol/agua o acetato de
etilo/etanol/agua.
La presente invención se refiere igualmente a un
procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I), de
configuración (S):
caracterizado porque se reduce el
compuesto de fórmula
(III):
para conducir a la amina racémica
de fórmula (IV), que se desdobla según el procedimiento
anteriormente descrito, para conducir a la amina ópticamente activa
de fórmula (VIII), que se hace reaccionar con cloroformiato de
etilo para conducir al compuesto ópticamente activo de fórmula
(IX):
de la cual se reduce la función
carbamato,
para conducir al compuesto de fórmula (I).
La adición de un ácido conduce seguidamente a la
sal correspondiente.
En particular, la adición de ácido clorhídrico
gas o de acetato de etilo clorhídrico conduce al clorhidrato del
compuesto de fórmula (I).
El clorhidrato del compuesto de fórmula (I) se
obtiene así con un rendimiento global del 30% a partir del nitrilo
de fórmula (III), con una pureza química superior al 98% y una
pureza enantiomérica superior al 99%.
La reducción del nitrilo de fórmula (III) puede
realizarse, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica,
preferentemente catalizada por níquel de Raney, en particular en un
disolvente alcohólico amoniacal tal como metanol amoniacal o etanol
amoniacal. Ésta puede igualmente llevarse cabo por reducción
química, por ejemplo mediante un complejo
borano-tetrahidrofurano o con borohidruro de
sodio/ácido trifluoroacético.
La reacción de la amina ópticamente activa de
fórmula (VIII) con cloroformiato de etilo se realiza preferentemente
en presencia de trietilamina o de hidróxido sódico.
La reducción del carbamato de fórmula (IX) se
realiza preferentemente con ayuda de un hidruro de aluminio tal como
hidruro de litio-aluminio o hidruro de
bis(2-metoxietoxi)sodio-aluminio
(RedAl®).
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el
procedimiento de la presente invención son particularmente útiles
como intermedios de síntesis en la síntesis de ivabradina, de sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus
hidratos.
El ejemplo dado a continuación ilustra la
invención.
Fase
A
En un hidrogenador se cargó
4,5-dimetoxi-1-cianobenzociclobutano
(6 kg), metanol (30 l), níquel de Raney (0,6 l) y amoniaco (7,32
kg). Después de purga con nitrógeno y luego con hidrógeno, se
hidrogenó a 60ºC bajo 30 bar hasta absorción de la cantidad teórica
de hidrógeno. Después de retorno a 20ºC, se filtró el catalizador,
se aclaró con metanol y luego se evaporó el disolvente. Se recuperó
el producto del título en forma de un aceite, con un rendimiento
cuantitativo.
Fase
B
En un reactor se cargó el compuesto obtenido en
la fase precedente (10 kg), ácido
N-acetil-L-glutámico
(9,79 kg) y etanol 95% (200 l). Se calentó a reflujo bajo agitación
y luego se dejó volver a 20ºC. Se dejó agitando durante una noche a
20ºC, se filtró el precipitado y se lavó con etanol al 95%.
En un reactor se cargó la sal obtenida
anteriormente y etanol al 95% (80 l). Se calentó a reflujo bajo
agitación y luego se dejó volver a 20ºC. Se dejó agitando durante
una noche a 20ºC, se filtró el precipitado, se lavó con etanol al
95% y se secó.
Se recuperó el producto del título en forma de
un sólido con un rendimiento del 40% a partir del compuesto
obtenido en la Fase A y con una pureza química y enantiomérica
superior al 99%.
Fase
C
En un reactor se cargó, bajo agitación, el
compuesto obtenido en la fase precedente (10 kg), agua (23 l),
diclorometano (37 l) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio
3,25N (23 l).
Después de reaccionar a 20ºC durante 30 min, la
fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó
y luego se puso a secar. Se recuperó el producto esperado en forma
de un aceite con un rendimiento del 98%.
\newpage
Fase
D
En un reactor y bajo nitrógeno se cargó el
compuesto obtenido en la fase precedente (10 kg) y diclorometano
(100 l). Se vertieron sucesivamente trietilamina (6,17 kg) y
cloroformiato de etilo (5,49 l). Cuando toda la materia prima se
hubo consumido, se lavó el medio de reacción con agua (2 x 80 l) y
con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (2 x 80 l). Se
secó la fase orgánica, luego se puso a secar. El sólido obtenido se
secó para conducir al producto del título.
Fase
E
En un reactor se cargaron, bajo nitrógeno,
hidruro de litio y aluminio (1,41 kg) y tetrahidrofurano (32,5 l),
luego se vertió a 20ºC una solución del compuesto obtenido en la
fase precedente (5 kg) en tetrahidrofurano (50 l). Se calentó a
reflujo durante 1 hora, luego se refrigeró a una temperatura
inferior a 15ºC para hidrolizar la mezcla de reacción con agua (1
l), una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (1 l), luego agua
(1 l). Se filtró el sólido obtenido. Se puso a secar la fase
orgánica. Se recuperó el producto del título en forma de un aceite
con un rendimiento del 93%.
Fase
F
En un reactor se cargó el compuesto obtenido en
la fase precedente (5 kg), acetato de etilo (40 l) y etanol (10 l).
Se agitó a 20ºC durante 30 min, luego se adicionó por la válvula de
fondo del reactor o por un tubo buzo ácido clorhídrico gas (1,012
kg). La suspensión obtenida se agitó a 15-20ºC
durante 1 h, luego se filtró o se escurrió. El precipitado se lavó
con una mezcla de acetato de etilo/etanol 4/1 (2 x 5 l), luego se
secó, para conducir al producto del título con un rendimiento del
92%.
Claims (13)
1. Procedimiento de desdoblamiento de la amina
de fórmula (IV):
por reacción con ácido
N-acetil-L-glutámico,
seguida de filtración o escurrido de la
suspensión así obtenida,
para conducir al compuesto de fórmula (VII):
que se hace reaccionar con una
base, para conducir a la amina correspondiente de fórmula (VIII), de
configuración
(S):
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la reacción de la amina de fórmula (IV)
con ácido
N-acetil-L-glutámico
se realiza en un disolvente orgánico, solo o mezclado con otro
disolvente orgánico, con agua o con otro disolvente orgánico y
agua.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque la reacción de la amina de fórmula (IV)
con ácido
N-acetil-L-glutámico
se realiza en un disolvente alcohólico, una mezcla de un disolvente
alcohólico y agua, una mezcla de un disolvente alcohólico y otro
disolvente orgánico o una mezcla de un disolvente alcohólico, otro
disolvente orgánico y agua.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la base
utilizada para transformar la sal de fórmula (VII) en la amina de
fórmula (VIII) es hidróxido sódico.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la sal de
fórmula (VII) se recristaliza una o varias veces en un disolvente
orgánico, solo o mezclado con otro disolvente orgánico, con agua o
con otro disolvente orgánico y agua, antes de su transformación en
el compuesto de fórmula (VIII).
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la sal de fórmula (VII) se recristaliza
una o varias veces en un disolvente alcohólico, en una mezcla de un
disolvente alcohólico y agua, una mezcla de un disolvente
alcohólico y otro disolvente orgánico, o una mezcla de un disolvente
alcohólico, otro disolvente orgánico y agua, antes de su
transformación en el compuesto de fórmula (VIII).
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la amina se
desdobla en una mezcla de etanol y agua o en una mezcla de acetato
de etilo, etanol y agua.
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque la sal de
fórmula (VII) se recristaliza una o varias veces en una mezcla de
etanol y agua o en una mezcla de acetato de etilo, etanol y
agua.
9. Procedimiento de síntesis del compuesto de
fórmula (I), de configuración (S):
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\vskip1.000000\baselineskip
a partir del compuesto de fórmula
(III):
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\vskip1.000000\baselineskip
que se
reduce,
para conducir a la amina racémica de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se desdobla según el
procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para
conducir a la amina ópticamente activa de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
que se hace reaccionar con
cloroformiato de etilo, para conducir al compuesto ópticamente
activo de fórmula
(IX):
del cual se reduce la función
carbamato,
para conducir al compuesto de fórmula (I).
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) se reduce
por hidrogenación catalizada por níquel de Raney o por reacción con
complejo borano-tetrahidrofurano o con borohidruro
de sodio/ácido trifluoroacético.
11. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado porque la reacción de
la amina de fórmula (VIII) con cloroformiato de etilo se realiza en
presencia de trietilamina o de hidróxido sódico.
12. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque el carbamato
de fórmula (IX) se reduce con hidruro de
litio-aluminio o con hidruro de
bis(2-metoxietoxi)sodio-aluminio.
13. Procedimiento de síntesis de ivabradina, de
sus sales farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) se
transforma en el intermedio de fórmula (I) según el procedimiento
de la reivindicación 9, y luego por mediación del compuesto de
fórmula (I) se transforma en ivabradina.
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