PT1598333E - Processo de síntese de ( 1s )- 4, 5- dimetoxi-1- ( metilaminometil ) -benzociclobutano e dos seus sais de adição e aplicação à síntese da ivabradina e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico - Google Patents

Processo de síntese de ( 1s )- 4, 5- dimetoxi-1- ( metilaminometil ) -benzociclobutano e dos seus sais de adição e aplicação à síntese da ivabradina e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
PROCESSO DE SÍNTESE DE (IS)-4,5-DIMETOXI-l-(METILAMINOMETIL)-BENZOCICLOBUTANO E DOS SEUS SAIS DE ADIÇÃO E APLICAÇÃO À SÍNTESE DA IVABRADINA E DOS SEUS SAIS DE ADIÇÃO COM UM ÁCIDO ACEITÁVEL SOB O
PONTO DE VISTA FARMACÊUTICO A presente invenção tem por objecto um processo de síntese do (IS)-4,5-dimetoxi-l-(metilaminometil)-benzociclo-butano e dos seus sais de adição e a sua aplicação na síntese da ivabradina e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Mais especificamente, a presente invenção tem por objecto um processo de síntese do composto de fórmula (I), de configuração (S):
(O e dos seus sais de adição com um ácido. 0 composto de fórmula (I), obtido de acordo com a presente invenção, é útil para a síntese da ivabradina de fórmula (II) :
o 1 ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetra-hidro-2F-3-benzazepin-2-ona, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus hidratos. A ivabradina, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, mais particularmente o seu cloridrato, possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas muito interessantes, nomeadamente, propriedades bradicardizantes, que tornam os compostos úteis no tratamento ou na prevenção de situações clinicas da isquémia do miocárdio, tais como, a angina de peito, o enfarte do miocárdio e os problemas do ritmo associados, assim como, nas diferentes patologias que comportam distúrbios do ritmo cardíaco, nomeadamente, supra-ventriculares. A preparação e a utilização em terapêutica da ivabradina e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e mais particularmente do seu cloridrato foram descritas na patente de invenção europeia EP 0534 859.
Esta patente de invenção descreve a síntese do composto de fórmula geral (I), por redução do nitrilo racémico de fórmula geral (III):
2 por meio de BH3 no seio de tetra-hidrofurano, seguida da adição de ácido clorídrico, para se obter o cloridrato da amina racémica de fórmula geral (IV): ,OCH, (IV) OCH, que é transformada no carbamato de fórmula geral (V) .OCH,
H EtCT T o OCH, (V) antes de ser reduzida à amina metilada de fórmula geral (VI):
OCH, (VI) OCH, cujo desdobramento com a ajuda de ácido canfossulfónico, origina o composto de fórmula geral (I).
Este processo tem o inconveniente de só permitir a obtenção do composto de fórmula geral (I), com um rendimento muito baixo de 2 a 3 %.
Este rendimento muito baixo é devido ao baixo rendimento (4 a 5 %) da etapa de desdobramento da amina secundária de fórmula geral (VI).
Ora, tendo em conta o interesse farmacêutico da ivabradina e dos seus sais é imperativo puder aceder ao 3 composto de fórmula geral (I) com um processo industrial rentável e, nomeadamente, com um bom rendimento e uma excelente pureza química e enantiomérica. A requerente verificou, de forma surpreendente, que era muito mais vantajoso efectuar o desdobramento na amina primária de fórmula geral (IV). 0 acesso à amina de fórmula geral (IV), está descrita na publicação J. Org. Chem. 1972, 37 (21), 3374-3376. Contudo, nesse documento não se descreve nenhum processo de desdobramento da amina.
Por outro lado, a patente de invenção europeia EP 0 776 883, descreve a utilização do ácido N-acetil-L-glutâmico como o agente de desdobramento mas as benzilaminas substituídas, assim desdobradas, são muito diferentes da amina de fórmula geral (IV).
Mais especificamente, a presente invenção tem por objecto um processo de desdobramento da amina de fórmula geral (IV):
OCH (IV) OCH, por reacção com o ácido N-acetil-L-glutâmico, seguida da filtração ou da lavagem da suspensão assim obtida, para se obter o composto de fórmula geral (VII): 4
que se faz reagir com uma base, para se obter a amina correspondente de fórmula geral (VIII), de configuração (S):
OCHj (vm) OCHj A reacção da amina de fórmula geral (IV) com o ácido N-acetil-L-glutâmico realiza-se preferencialmente, no seio de um dissolvente orgânico, preferencialmente, um dissolvente alcoólico, sozinho ou misturado com um outro dissolvente orgânico, com água ou com um outro dissolvente orgânico e água. A base utilizada para transformar o sal de fórmula geral (VII) na amina de fórmula geral (VIII), é preferencialmente a soda.
Para melhorar a pureza enantiomérica do composto de fórmula geral (VIII) assim obtido, pode juntar-se uma ou várias etapas de recristalização do composto de fórmula geral (VII) no seio de um dissolvente orgânico, preferencialmente, um dissolvente alcoólico, isolado ou em mistura com um outro dissolvente orgânico, com água ou com um outro dissolvente orgânico e água, antes de efectuar o retorno da base. 5
De forma inesperada, entre os agentes de desdobramento ensaiados, apenas o ácido N-acetil-L-glutâmico permitiu obter a amina de configuração (S), com uma excelente selectividade, como o mostra o quadro seguinte:
Agente de desdobramento Natureza do ácido Relação (S)/(R) Ácido (R)-canfossulfónico Monoácido Sem precipitação (R)-acetil-fenil-glicina Monoácido 55/45 N-acetil-D-valina Monoácido 55/45 N-acetil-L-leucina Monoácido 50/50 Ácido N-acetil-L-glutâmico Diácido 93/7
Condições: dissolvente: etanol a 95 %. Aqueceram-se todos os sais à temperatura de refluxo até à dissolução e depois deixaram-se recristalizar durante uma noite. 0 desdobramento da amina de fórmula geral (IV) efectua-se, preferencialmente, no seio de uma mistura de etanol/água ou acetato de etilo/etanol/água. A presente invenção tem por objecto, igualmente, um processo de síntese do composto de fórmula geral (I), de configuração (S): OCH3
CH3NII
(I) OCH3 caracterizado pelo facto de se reduzir o composto de fórmula geral (III): r/WOCH3
(ΠΙ) 6 para se obter a amina racémica de fórmula geral (IV), que se desdobra segundo o processo descrito antes, para se obter a amina opticamente activa de fórmula geral (VIII), que se faz reagir com o cloroformiato de etilo, para se obter um composto opticamente activo de fórmula geral (IX) :
O em que se reduz a função carbamato, para se obter o composto de fórmula geral (I). A adição do ácido origina em seguida o sal correspondente.
Em particular, a adição do ácido clorídrico gasoso ou do acetato de cloridrato de etilo, origina o cloridrato do composto de fórmula geral (I). 0 cloridrato do composto de fórmula geral (I) obtém-se assim com um rendimento global de 30 % a partir do nitrilo de fórmula geral (III), com uma pureza química superior a 98 % e uma pureza enantiomérica superior a 99 %. A redução do nitrilo de fórmula geral (III), pode efectuar-se, por exemplo, por hidrogenação catalítica, de preferência catalizada pelo níquel de Raney, mais preferencialmente, no seio de um dissolvente alcoólico amoniacal, tal como, metanol amoniacal ou etanol amoniacal. Pode igualmente efectuar-se por redução química, por exemplo, pelo borano complexado com tetra-hidrofurano ou pelo boro-hidreto de sódio/ácido trifluoroacético. 7 A reacção da amina activa sob o ponto de vista óptico, de fórmula geral (VIII), com cloroformiato de etilo realiza-se, preferencialmente, na presença de trietilamina ou de soda. A redução do carbamato de fórmula geral (IX) é, preferencialmente, efectuada com a ajuda de hidreto de alumínio, tal como, hidreto de alumínio e litio ou de hidreto de bis(2-metoxi-etoxi)sódio e alumínio (RedAl®).
Os compostos de fórmula geral (I) obtidos de acordo com o processo da presente invenção, são particularmente úteis como produtos intermédios de síntese, na síntese da ivabradina, dos seus sais de adição com um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus hidratos. 0 exemplo que se segue ilustra a presente invenção. EXEMPLO: Cloridrato de (IS) -4,5-dimetoxi-l- (metilaminomet.il) -benzociclobutano:
Etapa Ά: 4,5-Dimetoxi-l-(amínometil)-benzociclobutano:
Num hidrogenador, carrega-se o 4,5-dimetoxi-l-ciano-benzociclobutano (6 kg), o metanol (30 L) , o níquel de Raney (0,6 L) e o amoníaco (7,32 kg). Depois de se ter feito uma purga por meio de azoto e hidrogénio, faz-se a hidrogenação a 60 °C e a 30 bares, até à absorção da quantidade teórica de hidrogénio. Depois de voltar para 20 °C, filtra-se o catalizador, lava-se com metanol e depois evapora-se o dissolvente. Recupera-se o produto do título sob a forma de um óleo com um rendimento quantitativo. 8
Etapa B: Sal de adição do (IS)-4,5-dimetoxi-l-(aminometil)-benzociclohutano com o ácido N-acetil-L- gi utâmico:
Num reactor, carrega-se o composto obtido na etapa anterior (10 kg), o ácido N-acetil-L-glutâmico (9,79 kg) e o etanol a 95 % (200 L). Aquece-se à temperatura de refluxo com agitação e depois deixa-se voltar para 20 °C. Deixa-se em agitação durante uma noite, a 20 °C, filtra-se o precipitado e lava-se com etanol a 95 %.
Recristalização:
Num reactor, carrega-se o sal obtido antes e o etanol a 95 % (80 L). Aquece-se à temperatura de refluxo com agitação e depois volta-se para 20 °C. Deixa-se em agitação uma noite, a 20 °C, filtra-se o precipitado e lava-se com etanol a 95 % e seca-se.
Recupera-se o produto do titulo sob a forma de um sólido, com um rendimento de 40 %, a partir do composto obtido na etapa A e uma pureza química e enantiomérica superior a 99 %.
Etapa C: (IS) -4,5-Dimetoxi-1- (aminometil) -benzociclohutano:
Num reactor, carrega-se, com agitação, o composto obtido na etapa anterior (10 kg), a água (23 L), o diclorometano (37 L) e a solução aquosa de hidróxido de sódio 3,25 N (23 L).
Após a reacção a 20 °C, durante 30 minutos, extrai-se a fase aquosa no seio de diclorometano. Seca-se a fase orgânica. Recupera-se o produto esperado, sob a forma de um óleo com um rendimento de 98 %. 9
Etapa D: (IS)-4,5-Dimetoxi-l- (etoxicarbonilaminometil)-benzo-ciclobutano:
Num reactor, sob atmosfera de azoto, carrega-se o composto obtido na etapa anterior (10 kg) e o diclorometano (100 L) . Faz-se escoar sucessivamente a trietilamina (6,17 kg) e o cloroformiato de etilo (5,49 L) . Logo que toda a matéria-prima esteja consumida, lava-se o meio reaccional com água (2 x 80 L) e uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (2x 80 L) . Seca-se a fase orgânica, depois põe-se a secar. Seca-se o sólido obtido, para se obter o produto do título.
Etapa E: (IS) -4,5-Dimetoxi-l - (metilaminometil) -benzociclo- butano:
Num reactor, sob atmosfera de azoto, carrega-se o hidreto de alumínio e lítio (1,41 kg) e o tetra-hidrofurano (32,5 L) e depois deixa-se escorrer a 20 °C, uma solução do composto obtido na etapa anterior (5 kg), no seio de tetra-hidrofurano (50 L) . Aquece-se à temperatura de refluxo, durante 1 hora, depois arrefece-se para uma temperatura inferior a 15 °C, para hidrolisar a mistura reaccional por meio de água (1 L) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (1 L), mais água (1 L) . Filtra-se o sólido obtido. Seca-se a fase orgânica. Recupera-se o produto do título sob a forma de um óleo, com um rendimento de 93 %.
Etapa F: Cloridrato de (IS)-4,5-dimetoxi-l-(metilaminometil) -benzociclobutano:
Num reactor, carrega-se o composto obtido na etapa anterior (5 kg), o acetato de etilo (40 L) e o etanol (10 L). Agita-se a 20 °C, durante 30 minutos, depois adiciona-se, pela válvula do fundo do reactor ou por um tubo que mergulha 10 no reactor, ácido clorídrico gasoso (1,012 kg). Agita-se a suspensão obtida a 15-20 °C, durante 1 hora, depois filtra-se ou seca-se. Lava-se o precipitado por meio de uma mistura de acetato de etilo/etanol 4/1 (2 x 5 L) , depois seca-se, para se obter o produto do título, com um rendimento de 92 %.
Lisboa, 15 de Dezembro de 2006 11

Claims (13)

  1. REINVINDICAÇOES 1. Processo de desdobramento da amina de fórmula geral (IV) : h2n^v
    OCH3 (IV) OCHj caracterizado pelo facto de se realizar por meio da reacção com o ácido N-acetil-L-glutâmico, seguida da filtração ou da secagem da suspensão assim obtida, para se obter o composto de fórmula geral (VII):
    que se faz reagir com uma base, para se obter a amina correspondente de fórmula geral (VIII), de configuração (S) :
    OCHj (VIII) OCHj
  2. 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a reacção da amina de fórmula geral (IV) com o ácido N-acetil-L-glutâmico, ser efectuada no seio 1 de um dissolvente orgânico, isolado ou em mistura com um outro dissolvente orgânico, com água ou com um outro dissolvente orgânico e água.
  3. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a reacção da amina de fórmula geral (IV) com o ácido N-acetil-L-glutâmico, ser efectuada no seio de um dissolvente alcoólico, uma mistura de um dissolvente alcoólico e água, uma mistura de um dissolvente alcoólico e um outro dissolvente orgânico ou uma mistura de um dissolvente alcoólico, de um outro dissolvente orgânico e de água.
  4. 4. Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de a base utilizada para transformar o sal de fórmula geral (VII) na amina de fórmula geral (VIII), ser a soda.
  5. 5. Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de o sal de fórmula geral (VII) ser recristalizado uma ou várias vezes, no seio de um dissolvente orgânico, isolado ou em mistura com um outro dissolvente orgânico, com água ou com um outro dissolvente orgânico e água, antes da sua transformação no composto de fórmula geral (VIII).
  6. 6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o sal de fórmula geral (VII) ser recristalizado uma ou várias vezes no seio de um dissolvente alcoólico, uma mistura de um dissolvente alcoólico e água, uma mistura de um dissolvente alcoólico e um outro dissolvente orgânico ou uma mistura de um dissolvente alcoólico, de um outro dissolvente 2 orgânico e de água, antes da sua transformação no composto de fórmula geral (VIII).
  7. 7. Processo, de acordo com uma qualguer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de a amina ser desdobrada no seio de uma mistura de etanol e água ou no seio de uma mistura de acetato de etilo, etanol e água.
  8. 8. Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo facto de o sal de fórmula geral (VII) ser recristalizado uma ou várias vezes no seio de uma mistura de etanol e água ou no seio de uma mistura de acetato de etilo, etanol e água.
  9. 9. Processo de síntese do composto de fórmula geral (I), de configuração (S):
    caracterizado pelo facto de se realizar a partir do composto de fórmula geral (III):
    que se reduz, para se obter a amina racémica de fórmula geral (IV): 3 (IV)
    que se desdobra de acordo com o processo de uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para se obter a amina activa sob o ponto de vista óptico, de fórmula geral (VIII):
    OCHj (vm) och3 que se faz reagir com o cloroformiato de etilo, para se obter o composto activo sob o ponto de vista óptico, de fórmula geral (IX):
    (IX) no qual se reduz a função carbamato, para se obter o composto de fórmula geral (I).
  10. 10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o composto de fórmula geral (III) ser reduzido por hidrogenação catalisada pelo níquel de Raney ou por reacção com o borano complexado com tetra-hidrofurano ou com o boro-hidreto de sódio/ácido trifluoroacético.
  11. 11. Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo facto de a reacção da amina 4 de fórmula geral (VIII) com o cloroformiato de etilo ser efectuada na presença de trietilamina ou de soda.
  12. 12. Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo facto de o carbamato de fórmula geral (IX) ser reduzido por meio do hidreto de alumínio e litio ou por meio do hidreto de bis(2-metoxi-etoxi)sódio e alumínio.
  13. 13. Processo de síntese da ivabradina, dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus hidratos, caracterizado pelo facto de o composto de fórmula geral (III) ser transformado num produto intermédio de fórmula geral (I), de acordo com o processo da reivindicação 9, em seguida sendo o produto intermédio de fórmula geral (I) transformado em ivabradina. Lisboa, 15 de Dezembro de 2006 5
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