EA007746B1 - Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана - Google Patents

Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана Download PDF

Info

Publication number
EA007746B1
EA007746B1 EA200500239A EA200500239A EA007746B1 EA 007746 B1 EA007746 B1 EA 007746B1 EA 200500239 A EA200500239 A EA 200500239A EA 200500239 A EA200500239 A EA 200500239A EA 007746 B1 EA007746 B1 EA 007746B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
mixture
water
amine
Prior art date
Application number
EA200500239A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500239A1 (ru
Inventor
Жан-Мишель Лерести
Исаак Гонсалес-Бланко
Жан-Пьер Лекув
Даньель Бриго
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200500239A1 publication Critical patent/EA200500239A1/ru
Publication of EA007746B1 publication Critical patent/EA007746B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Способ синтеза соединения формулы (I)Применение при синтезе ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов.

Description

Настоящее изобретение относится к способу синтеза (18)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана и его солей присоединения и к их применению при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) (8)конфигурации
и его солей присоединения с кислотой.
Соединение формулы (I), полученное в соответствии со способом по изобретению, пригодно для синтеза ивабрадина формулы (II)
или 3-{3-[{ [(78)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-
7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов.
Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма.
Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0 534 859.
В этой патентной заявке описан синтез соединения формулы (I) путем восстановления рацемического нитрила формулы (III)
с использованием ВН3 в тетрагидрофуране, с последующим прибавлением НС1, с получением гидрохлорида рацемического амина формулы (IV)
который превращают в карбамат формулы (V)
перед восстановлением для получения метилированного амина формулы (VI)
при разделении которого при использовании камфорсульфоновой кислоты получают соединение формулы (I).
Недостатком этого способа является получение соединения формулы (I) только в очень низком выходе - от 2 до 3%.
Такой низкий выход обусловлен низким выходом (от 4 до 5%) на стадии разделения вторичного амина формулы (VI).
В связи с ценными фармацевтическими свойствами ивабрадина и его солей является важным получать соединение формулы (I) при помощи эффективного способа промышленного синтеза и в особенно
- 1 007746 сти с хорошим выходом и отличной химической и энантиомерной чистоты.
Неожиданно заявителем было обнаружено, что более благоприятным является разделение первичного амина формулы (IV).
В частности, настоящее изобретение относится к способу разделения амина формулы (IV)
путем взаимодействия с оптически активным двукислотным соединением, предпочтительно с двукислотным аминокислотным соединением, более предпочтительно с Ν-ацетил-Ь-глутаминовой кислотой, с последующей фильтрацией или фильтрацией с отсасыванием таким образом полученной суспензии, с получением соединения формулы (VII)
которое подвергают реакции с основанием с образованием соответствующего амина формулы (VIII) (З)-конфигурации
Взаимодействие амина формулы (IV) с двукислотным соединением предпочтительно осуществлять в органическом растворителе, предпочтительно в спиртовом растворителе, отдельно или в смеси с другим органическим растворителем, с водой, с другим органическим растворителем и водой.
Основанием, которое применяют для превращения соли формулы (VII) в амин формулы (VIII), предпочтительно является гидроокись натрия.
Для улучшения энантиомерной чистоты полученного соединения формулы (VIII) перед превращением в соединение формулы (VIII) можно дополнительно осуществлять одну или несколько стадий перекристаллизации соединения формулы (VII) из органического растворителя, предпочтительно из спиртового растворителя, отдельно или в смеси с другим органическим растворителем, с водой или с другим органическим растворителем и водой.
Неожиданным образом при тестировании разделяющих средств только двукислотное соединение обеспечивает получение амина (З)-конфигурации с отличной селективностью, как показано в таблице, приведенной ниже.
Разделяющее средство Природа кислоты (8) / (К) соотношение
(К)-камфорсульфоновая кислота монокислота осаждения не происходит
(К)-ацетилфенилглицин монокислота 55/45
Ν-ацетил-О-валин монокислота 55/45
Ν-ацетил-Ь-лейцин монокислота 50/50
Ν-ацетил-Ь-глутаминовая кислота дикислота 93/7
Условия: растворитель - этанол 95%. Все соли нагревали с обратным холодильником до растворения и оставляли на всю ночь для перекристаллизации.
Разделение амина формулы (IV) предпочтительно осуществляют в смеси этанол/вода или этилацетат/этанол/вода.
Настоящее изобретение также относится к способу синтеза соединения формулы (I) (8)-конфигурации
- 2 007746
который характеризуется тем, что соединение формулы (III)
(III) восстанавливают, получая рацемический амин формулы (IV), который разделяют в соответствии со способом, описанным выше, получая оптически активный амин формулы (VIII), и его подвергают реакции с этилхлорформиатом, получая оптически активное соединение формулы (IX)
О карбаматную функциональную группу которого восстанавливают, получая соединение формулы (I).
После этого добавляют кислоту, получая соответствующую соль.
В частности, при добавлении газообразного хлористого водорода или НС1/этилацетата получают гидрохлорид соединения формулы (I).
Таким образом получают гидрохлорид соединения формулы (I) с общим выходом 30% (исходя из нитрила формулы (III)), с химической чистотой больше 98% и с энантиомерной чистотой больше 99%.
Восстановление нитрила формулы (III) можно осуществлять, например, путем каталитической гидрогенизации, которая предпочтительно катализируется никелем Ренея, более предпочтительно в аммиачном спиртовом растворителе, таком как аммиачный метанол или аммиачный этанол.
Также его можно осуществлять путем химического восстановления, например, используя борановый комплекс с тетрагидрофураном или используя борогидрид натрия/трифторуксусную кислоту.
Взаимодействие оптически активного амина формулы (VIII) с этилхлорформиатом предпочтитель но осуществляют в присутствии триэтиламина или гидроокиси натрия.
Восстановление карбамата формулы (IX) предпочтительно осуществляют при помощи гидрида алюминия, такого как литийалюминийгидрид или натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид (КебЛ1®).
Соединения формулы (I), полученные способом согласно настоящему изобретению, являются особенно пригодными в качестве промежуточных продуктов при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
Примеры, приведенные ниже, поясняют изобретение.
Пример. Гидрохлорид (18)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутан.
Стадия А. 4,5-Диметокси-1-(аминометил)бензоциклобутан.
В гидрогенизатор вносили 4,5-диметокси-1-цианобензоциклобутан (6 кг), метанол (30 л), никель Ренея (0,6 л) и аммиак (7,32 кг). После продувки азотом, затем водородом гидрогенизировали при 60°С и давлении 30 бар до тех, пока не адсорбировалось теоретическое количество водорода. После возвращения температуры до 20°С катализатор отфильтровывали и затем растворитель выпаривали. Указанное в заглавии соединение получали в виде масла в количественном выходе.
Стадия В. Соль присоединения (18)-4,5-диметокси-1-(аминометил)бензоциклобутана с Ν-ацетил-Бглутаминовой кислотой.
В реактор вносили соединение, полученное на предыдущей стадии (10 кг), Ν-ацетил-Б-глутаминовую кислоту (9,79 кг) и 95% этанол (200 л). Нагревали с обратным холодильником при перемешивании и затем температуру возвращали до 20°С. Перемешивали всю ночь при 20°С, осадок отфильтровывали и его промывали 95% этанолом.
Перекристаллизация.
В реактор вносили соль, полученную ранее, и 95% этанол (80 л). Нагревали с обратным холодильником при перемешивании и затем температуру возвращали до 20°С. Перемешивали всю ночь при 20°С, осадок отфильтровывали, его промывали 95% этанолом и высушивали.
Указанное в заглавии соединение собирали в виде твердого вещества при выходе 40% (исходя из соединения, полученного на стадии А) и с химической и энантиомерной чистотой больше 99%.
Стадия С. (18)-4,5-Диметокси-1-(аминометил)бензоциклобутан.
В реактор при перемешивании вносили соединение, полученное на предыдущей стадии (10 кг), воду (23 л), дихлорметан (37 л) и 3,25н. водный раствор гидроокиси натрия (23 л).
После осуществления реакции при 20°С в течение 30 мин водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали и затем выпаривали. Ожидаемое соединение собирали в виде масла при выходе 98%.
- 3 007746
Стадия Ό. (18)-4,5-Диметокси-1-(этоксикарбониламинометил)бензоциклобутан.
В реактор вносили соединение, полученное на предыдущей стадии (10 кг), и дихлорметан (100 л) в атмосфере азота. Последовательно вливали триэтиламин (6,17 кг) и этилхлорформиат (5,49 л). После того, как все исходные вещества израсходовались, реакционную смесь промывали водой (2х80 л) и 1н. водным раствором соляной кислоты (2х80 л). Органическую фазу высушивали и затем выпаривали. Полученное твердое вещество высушивали, получая указанное в заглавии соединение.
Стадия Е. (18)-4,5-Диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутан.
В реактор вносили литийалюминийгидрид (1,41 кг) и тетрагидрофуран (32,5 л) в атмосфере азота и затем при 20°С вливали в раствор, в тетрагидрофуране (50 л), соединения, полученного на предыдущей стадии (5 кг). Нагревали с обратным холодильником, и после этого охлаждали до температуры ниже 15°С, и потом реакционную смесь гидролизовали водой (1 л), 5н. водным раствором гидроокиси натрия (1 л) и затем водой (1 л). Полученное твердое вещество отфильтровывали. Органическую фазу выпаривали. Указанное в заглавии соединение получали в виде масла при выходе 93%.
Стадия Р. Гидрохлорид (18)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана.
В реактор вносили соединение, полученное на предыдущей стадии (5 кг), этилацетат (40 л) и этанол (10 л). Перемешивали при 20°С в течение 30 мин и затем добавляли газообразный хлористый водород (1,012 кг) через впускное отверстие в дне реактора или через погруженную трубку. Полученную суспензию перемешивали при 15-20°С в течение 1 ч и затем фильтровали или фильтровали с отсасыванием. Осадок промывали смесью этилацетат/этанол 4/1 (2x5 л) и затем высушивали, получая указанное в заглавии соединение при выходе 92%.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ разделения амина формулы (IV) путем взаимодействия с оптически активным двукислотным соединением, с последующей фильт- которое подвергают реакции с основанием с образованием соответствующего амина формулы (VIII) (8)-конфигурации
  2. 2. Способ в соответствии с п.1, в котором двукислотное соединение представляет собой двукислотное аминосоединение.
  3. 3. Способ в соответствии с п.2, в котором двукислотное аминосоединение представляет собой Νацетил-Б-глутаминовую кислоту.
  4. 4. Способ в соответствии с любым из пп.1-3, в котором взаимодействие амина формулы (IV) с двукислотным соединением осуществляют в органическом растворителе, отдельно или в смеси с другим органическим растворителем, с водой, с другим органическим растворителем и водой.
  5. 5. Способ в соответствии с п.4, в котором взаимодействие амина формулы (IV) с двукислотным соединением осуществляют в спиртовом растворителе, в смеси спиртового растворителя и воды, в смеси спиртового растворителя и другого органического растворителя или в смеси спиртового растворителя, другого органического растворителя и воды.
  6. 6. Способ в соответствии с любым из пп.1-5, в котором основание, которое применяют для превращения соли формулы (VII) в амин формулы (VIII), представляет собой гидроокись натрия.
  7. 7. Способ в соответствии с любым из пп.1-6, в котором соль формулы (VII) перекристаллизовывают 1 раз или несколько раз из органического растворителя, отдельно или в смеси с другим органическим растворителем, с водой или с другим органическим растворителем и водой перед превращением в соединение формулы (VIII).
    - 4 007746
  8. 8. Способ в соответствии с п.7, в котором соль формулы (VII) перекристаллизовывают 1 раз или несколько раз из спиртового растворителя, смеси спиртового растворителя и воды, смеси спиртового растворителя и другого органического растворителя или смеси спиртового растворителя, другого органического растворителя и воды перед превращением в соединение формулы соединение формулы (VIII).
  9. 9. Способ в соответствии с любым из пп.1-8, в котором амин разделяют в смеси этанола и воды или в смеси этилацетата, этанола и воды.
  10. 10. Способ в соответствии с п.8 или 9, в котором соль формулы (VII) перекристаллизовывают 1 раз или несколько раз из смеси этанола и воды или из смеси этилацетата, этанола и воды.
  11. 11. Способ синтеза соединения формулы (I) (8)-конфигурации исходя из соединения формулы (III) (III) которое восстанавливают, получая рацемический амин формулы (IV) который разделяют способом в соответствии с любым из пп.1-10, получая оптически активный амин формулы (VIII) который подвергают реакции с этилхлорформиатом, получая оптически активное соединение формулы (IX) карбаматную функциональную группу которого восстанавливают, получая соединение формулы (I).
  12. 12. Способ в соответствии с п.11, в котором соединение формулы (III) восстанавливают путем каталитической гидрогенизации с никелем Ренея или путем взаимодействия с борановым комплексом с тетрагидрофураном или с борогидридом натрия/трифторуксусной кислотой.
  13. 13. Способ в соответствии с п.11 или 12, в котором взаимодействие амина формулы (VIII) с этилхлорформиатом осуществляют в присутствии триэтиламина или гидроокиси натрия.
  14. 14. Способ в соответствии с любым из пп.11-13, в котором карбамат формулы (IX) восстанавливают, используя литийалюминийгидрид или натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид.
  15. 15. Способ синтеза ивабрадина, его фармацевтически приемлемых солей и гидратов, в котором соединение формулы (III) превращают в промежуточное соединение формулы (I) в соответствии со способом по п.11 и затем промежуточное соединение формулы (I) превращают в ивабрадин.
EA200500239A 2004-05-19 2005-02-21 Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана EA007746B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0405453A FR2870537A1 (fr) 2004-05-19 2004-05-19 Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500239A1 EA200500239A1 (ru) 2005-12-29
EA007746B1 true EA007746B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=34941962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500239A EA007746B1 (ru) 2004-05-19 2005-02-21 Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6982350B2 (ru)
EP (1) EP1598333B1 (ru)
JP (1) JP4148952B2 (ru)
KR (1) KR100649289B1 (ru)
CN (1) CN1332933C (ru)
AR (1) AR047746A1 (ru)
AT (1) ATE342885T1 (ru)
AU (1) AU2005200883B2 (ru)
BR (1) BRPI0500480B8 (ru)
CA (1) CA2496708C (ru)
CY (1) CY1105826T1 (ru)
DE (1) DE602005000187T2 (ru)
DK (1) DK1598333T3 (ru)
EA (1) EA007746B1 (ru)
EG (1) EG23719A (ru)
ES (1) ES2275258T3 (ru)
FR (1) FR2870537A1 (ru)
GE (1) GEP20074135B (ru)
HK (1) HK1081945A1 (ru)
HR (1) HRP20060449T3 (ru)
MA (1) MA27640A1 (ru)
ME (1) ME01395B (ru)
MX (1) MXPA05005139A (ru)
MY (1) MY139475A (ru)
NO (1) NO330968B1 (ru)
NZ (1) NZ538329A (ru)
PL (1) PL1598333T3 (ru)
PT (1) PT1598333E (ru)
RS (1) RS50512B (ru)
SI (1) SI1598333T1 (ru)
UA (1) UA79482C2 (ru)
WO (1) WO2005123659A1 (ru)
ZA (1) ZA200501469B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA015777B1 (ru) * 2008-08-29 2011-12-30 Ле Лаборатуар Сервье Способ разделения энантиомеров (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила и применение при синтезе ивабрадина
RU2507194C2 (ru) * 2008-02-27 2014-02-20 Клариант Спешелти Файн Кемикалз (Франс) Способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей
MD4375C1 (ru) * 2012-07-17 2016-05-31 Les Laboratoires Servier Способ ферментативного синтеза (7S)-1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)-N-метил-метанамина и применение в синтезе ивабрадина и его солей

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2097383B1 (en) * 2006-11-30 2012-02-08 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
PT2471780E (pt) 2007-05-30 2015-02-24 Ind Swift Lab Ltd Sais oxalato de ivabradina cristalinos e seus polimorfos
CN101434552B (zh) * 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
FR2933975B1 (fr) * 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
CN101671265B (zh) * 2008-09-12 2012-08-15 中国科学院上海药物研究所 一种苯并环丁烷类化合物及其制备方法与用途
CN102264689B (zh) * 2008-12-22 2014-12-31 新梅斯托克尔卡公司 制备伊伐布雷定的方法
FR2940287B1 (fr) * 2008-12-24 2010-12-24 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2943667B1 (fr) * 2009-03-31 2011-05-06 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
ME00986B (me) 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
EP2534135A2 (en) 2010-02-12 2012-12-19 KRKA, D.D., Novo Mesto Novel forms of ivabradine hydrochloride
HUP1000245A2 (en) 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
CN102249937A (zh) * 2010-05-18 2011-11-23 上海京新生物医药有限公司 1-(s)-4,5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并环丁烷的制备方法
CN102372642B (zh) * 2011-07-04 2014-01-08 江苏宇田生物医药科技有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法
ITMI20111467A1 (it) * 2011-08-01 2013-02-02 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di ivabradina e di suoi intermedi di sintesi
CN102408346B (zh) * 2011-10-31 2014-07-02 江苏阿尔法药业有限公司 一种4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的制备方法
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN103848789B (zh) * 2012-11-29 2016-05-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
FR3005658B1 (fr) * 2013-05-17 2015-04-24 Servier Lab "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable"
WO2015022702A2 (en) * 2013-08-10 2015-02-19 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparation of 4,5-dimethoxybenzene derivatives and use in the synthesis of ivabradine and salts thereof
CN103524360B (zh) * 2013-10-17 2015-09-30 安徽安腾药业有限责任公司 一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法
WO2015119057A1 (ja) * 2014-02-06 2015-08-13 宇部興産株式会社 インドリン化合物の製造方法
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN110483312A (zh) * 2019-08-27 2019-11-22 北京阳光诺和药物研究有限公司 一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法
CN115286577B (zh) * 2022-08-25 2023-10-20 江苏永安制药有限公司 一种盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1160935A3 (ru) * 1981-05-19 1985-06-07 Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами
SU1461372A3 (ru) * 1981-04-06 1989-02-23 Дзе Бутс Компани, П.Л.С. (Фирма) Способ получени (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072061B1 (en) * 1981-08-05 1985-05-15 FISONS plc Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
JP2823679B2 (ja) * 1990-05-08 1998-11-11 東レ株式会社 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法
JPH083120A (ja) 1994-06-21 1996-01-09 Ajinomoto Co Inc アシル−アミノ酸とα−アリールアミンとの付加塩及びα−アリールアミンの光学分割法
JPH09208546A (ja) * 1995-11-29 1997-08-12 Ajinomoto Co Inc 新規置換ベンジルアミンの付加塩及びその光学分割法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1461372A3 (ru) * 1981-04-06 1989-02-23 Дзе Бутс Компани, П.Л.С. (Фирма) Способ получени (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей
SU1160935A3 (ru) * 1981-05-19 1985-06-07 Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2507194C2 (ru) * 2008-02-27 2014-02-20 Клариант Спешелти Файн Кемикалз (Франс) Способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей
EA015777B1 (ru) * 2008-08-29 2011-12-30 Ле Лаборатуар Сервье Способ разделения энантиомеров (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила и применение при синтезе ивабрадина
MD4375C1 (ru) * 2012-07-17 2016-05-31 Les Laboratoires Servier Способ ферментативного синтеза (7S)-1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)-N-метил-метанамина и применение в синтезе ивабрадина и его солей
EA024637B1 (ru) * 2012-07-17 2016-10-31 Ле Лаборатуар Сервье Способ ферментативного синтеза (7s)-1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил) n-метилметанамина и применение в синтезе ивабрадина и его солей

Also Published As

Publication number Publication date
NZ538329A (en) 2005-10-28
WO2005123659A1 (fr) 2005-12-29
BRPI0500480A (pt) 2006-06-06
JP4148952B2 (ja) 2008-09-10
AU2005200883B2 (en) 2010-07-15
HK1081945A1 (en) 2006-05-26
ES2275258T3 (es) 2007-06-01
PT1598333E (pt) 2007-01-31
BRPI0500480B1 (pt) 2020-08-11
US6982350B2 (en) 2006-01-03
CY1105826T1 (el) 2011-02-02
GEP20074135B (en) 2007-06-25
FR2870537A1 (fr) 2005-11-25
NO20050883D0 (no) 2005-02-18
MXPA05005139A (es) 2005-11-24
MA27640A1 (fr) 2005-12-01
MY139475A (en) 2009-10-30
NO330968B1 (no) 2011-08-29
CA2496708A1 (fr) 2005-11-19
AU2005200883A1 (en) 2005-12-08
ZA200501469B (en) 2005-11-30
NO20050883L (no) 2005-11-21
CN1332933C (zh) 2007-08-22
HRP20060449T3 (en) 2007-03-31
CA2496708C (fr) 2011-03-15
RS50512B (sr) 2010-03-02
ME01395B (me) 2010-03-02
CN1699331A (zh) 2005-11-23
SI1598333T1 (sl) 2007-02-28
EP1598333B1 (fr) 2006-10-18
DE602005000187D1 (de) 2006-11-30
KR20060042118A (ko) 2006-05-12
EA200500239A1 (ru) 2005-12-29
DK1598333T3 (da) 2007-02-12
DE602005000187T2 (de) 2007-09-06
US20050261376A1 (en) 2005-11-24
ATE342885T1 (de) 2006-11-15
KR100649289B1 (ko) 2006-11-24
BRPI0500480B8 (pt) 2021-05-25
AR047746A1 (es) 2006-02-15
PL1598333T3 (pl) 2006-12-29
EG23719A (en) 2007-06-17
JP2005330263A (ja) 2005-12-02
EP1598333A1 (fr) 2005-11-23
UA79482C2 (en) 2007-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007746B1 (ru) Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана
JP5632279B2 (ja) 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ
JP4515933B2 (ja) １，３，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用
JP5746733B2 (ja) （３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用
KR100464180B1 (ko) 11-아미노-3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조[ｃ,ｆ][1,2]티아제핀의 제조 방법 및 티아네프틴의합성을 위한 이의 용도
CN101851205B (zh) 伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的合成方法
WO2014013179A1 (fr) Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
KR101479986B1 (ko) 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염을 합성하는 새로운 방법
CN110835319B (zh) 一种贝那普利中间体和贝那普利盐酸盐的合成方法
CN112574132A (zh) 一种沙库必曲缬沙坦钠的制备方法
IL128918A (en) Derivatives of phenoxyethylamine, a process for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them