EA015777B1 - Способ разделения энантиомеров (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила и применение при синтезе ивабрадина - Google Patents
Способ разделения энантиомеров (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила и применение при синтезе ивабрадина Download PDFInfo
- Publication number
- EA015777B1 EA015777B1 EA200901051A EA200901051A EA015777B1 EA 015777 B1 EA015777 B1 EA 015777B1 EA 200901051 A EA200901051 A EA 200901051A EA 200901051 A EA200901051 A EA 200901051A EA 015777 B1 EA015777 B1 EA 015777B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acid
- formula
- octa
- nitrile
- trien
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
- C07C209/48—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Abstract
Способ разделения оптических изомеров соединения формулы (I)с помощью хиральной хроматографии. Применение при синтезе ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов.
Description
Настоящее изобретение относится к способу разделения оптических изомеров (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила формулы (I) и к его применению при синтезе ивабрадина,
или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-
7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и, в особенности, его гидрохлорид, имеют чрезвычайно ценные фармакологические и терапевтические свойства, в особенности, брадикардические свойства, что делает эти соединения полезными для лечения или предотвращения различных клинических случаев миокардиальной ишемии, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма сердечного ритма, а также при различных патологиях, в которых задействованы нарушения сердечного ритма, в частности, при наджелудочковых расстройствах ритма, и при сердечной недостаточности.
Приготовление и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и, в особенности, его гидрохлорида, было описано в европейской патентной заявке ЕР0534859.
В этом описании к патенту описан синтез ивабрадина, используя в качестве исходного вещества соединение формулы (III)
Соединение формулы (III) получают, используя в качестве исходного вещества соединение формулы (IV)
путем разделения с помощью камфорсульфоновой кислоты.
Соединение формулы (III) является важным промежуточным соединением при синтезе ивабрадина.
Разделение вторичного амина формулы (IV) приводит к получению соединения формулы (III) только в очень небольшом выходе (4-5%).
Тем не менее, учитывая фармацевтическую важность ивабрадина и его солей, очень актуальной является возможность получения соединения формулы (III) с помощью эффективного промышленного способа и, в особенности, с хорошим выходом и с очень хорошей химической и энантиомерной чистотой.
Заявителем был разработан способ разделения оптических изомеров соединения формулы (I), который предоставляет возможность получения соединения формулы (III) с очень хорошими характеристиками выхода и химической и энантиомерной чистотой. Способ по изобретению предоставляет возможность получать целевой энантиомер соединения формулы (I) в очень хорошем энантиомерном избытке, с высокой продуктивностью и с очень хорошим выходом, при этом экономя на используемых растворителях.
В частности, настоящее изобретение относится к способу разделения оптических изомеров (3,4диметокси-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила формулы (I)
ОСН3 (I) осн3
N с получением его энантиомеров абсолютной конфигурации (8) и (К), соответственно формулы (!а) и (!Ъ)
- 1 015777
Ν Ν где рацемически или энантиомерно обогащенную смесь (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-ил)нитрила разделяют на два его энантиомера, (8)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-ил)нитрил формулы (1а) и (К)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрил формулы (1Ь), путем хиральной хроматографии.
Под разделением оптических изомеров понимают разделение двух энантиомеров рацемической смеси или любой смеси этих двух энантиомеров.
Под рацемической смесью понимают смесь двух энантиомеров в соотношении от 55:45 до 45:55, предпочтительно в соотношении 50:50.
Под энантиомерно обогащенной смесью понимают смесь двух энантиомеров, содержащую существенно большее количество одного из энантиомеров в соотношении, изменяющемся в интервале от 55:45 до 90:10.
Под хиральной хроматографией понимают распределение, которое предоставляет возможность разделить энантиомеры смеси с помощью хиральной неподвижной фазы и подвижной фазы, состоящей из растворителя или смеси растворителей.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, используют непрерывный многоколонный способ разделения.
В соответствии с еще более предпочтительным вариантом осуществления изобретения, используют способ хроматографии с псевдодвижущимся слоем.
Под хроматографией с псевдодвижущимся слоем понимают непрерывный процесс хроматографии, который предоставляет возможность стимулировать движение неподвижной фазы в противоположном направлении к движению подвижной фазы. Такой процесс предоставляет возможность разделить соединения, которые тяжело или невозможно разделить с помощью общепринятых хроматографических методик. Если используется хиральная неподвижная фаза, то такой процесс является особенно пригодным для разделения энантиомеров. Использование хроматографии с псевдодвижущимся слоем предоставляет возможность осуществить непрерывное разделение смеси энантиомеров с высокой продуктивностью, при этом уменьшается используемое количество неподвижной и подвижных фаз по сравнению с дискретными хроматографическими процессами.
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, неподвижная фаза, используемая для хиральной хроматографии, содержит силикагель, пропитанный функционализированным полисахаридом.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, неподвижная фаза, используемая для хиральной хроматографии, содержит целлюлозное или амилозное производное трис(4метилбензоата) или трис(3,5-диметилфенилкарбамата).
Подвижная фаза, предпочтительно используемая для хиральной хроматографии, содержит спирт, другой органический растворитель или смесь спирта и другого органического растворителя.
Из спиртов, которые можно использовать для хиральной хроматографии, можно отметить, но не ограничиваясь только ими, изопропанол, этанол и метанол.
Спирт, предпочтительно используемый для хиральной хроматографии, представляет собой изопропанол.
Из органических растворителей, которые можно использовать для хиральной хроматографии, можно отметить, но не ограничиваясь только ими, гептан, гексан, циклогексан, ацетонитрил и метил третбутиловый эфир.
Предпочтительно используемый органический растворитель представляет собой гептан или гексан.
Подвижная фаза, используемая для хиральной хроматографии, предпочтительно содержит смесь спирта и другого органического растворителя.
Еще более предпочтительно подвижная фаза, используемая для хиральной хроматографии, содержит смесь изопропанола и гептана или смесь изопропанола и гексана.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, подвижная фаза, используемая для хиральной хроматографии, содержит смесь изопропанола и гептана или смесь изопропанола и гексана в соотношении, изменяющемся от 50:50 до 2:98.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, подвижную фазу, используемую для хиральной хроматографии, используют повторно.
Хиральную хроматографию предпочтительно осуществляют при температуре от 15 до 40°С включительно.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения разделение оптических изомеров осуществляют на рацемической смеси (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7
- 2 015777 ил)нитрила формулы (I).
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, целевым энантиомером (3,4-диметоксибицикло [4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила является (8)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрил формулы (1а).
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления изобретения (В) энантиомер (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила, формулы (1Ь), рацемизируют и используют в качестве исходного вещества в способе разделения оптических изомеров.
Из соединения формулы (1а) можно получать соединение формулы (V)
путем восстановительной реакции.
Восстановление соединения формулы (1а) предпочтительно осуществляют в присутствии палладия на угле и НС1 в атмосфере водорода или в присутствии тетраборогидрида натрия и трифторуксусной ки слоты.
Соединение формулы (V), получаемое путем восстановления соединения формулы Ца), пригодно для синтеза ивабрадина формулы (II).
В качестве примера, соединение формулы (V) превращают в карбамат формулы (VI)
который восстанавливают, получая соединение формулы (III)
которое превращают в ивабрадин формулы (II)
или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-
7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он, который может быть необязательно превращен в его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, или в его гидрат.
Среди способов, известных для осуществления превращения соединения формулы (III) в ивабрадин, могут быть упомянуты те, которые описаны в европейских патентных заявках ЕР 0534859 и ЕР 1589005.
Соединения формул Ца) и (]Ь) являются новыми продуктами, которые полезны в качестве промежуточных соединений синтеза в химической или фармацевтической промышленности, в особенности для синтеза ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов, и, таких образом, они составляют необъемлемую часть настоящего изобретения.
Перечень используемых сокращений
ΌΒυ: 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен экв.: эквивалент
ТФК: трифторуксусная кислота
ТГФ: тетрагидрофуран
Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.
- 3 015777
Пример 1. Разделение энантиомеров (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила путем препаративной хиральной хроматографии
Растворяли 480 мг соединения формулы (I) в 5 мл метанола, инъецировали на колонку Ртосйтот 50 см х 50 мм, упаковывали до 25 см с 300 г СЫтасе1 Θ1 фазы, при скорости потока 80 мл/мин, и элюировали при этой скорости потока в смеси гептан/изопропанол (70/30).
Энантиомер формулы (1а) (конфигурация (8)) получали с выходом 45,6% и с энантиомерной чистотой 97,6%.
Энантиомер формулы (1Ь) (конфигурация (К)) получали с выходом 42,2% и с энантиомерной чистотой 99,3%.
Пример 2. [(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метанамин путем восстановления (8)-(3,4-диметокси-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила в присутствии ЫаВН4
Вносили ЫаВН4 (3 экв.) и ТГФ (10 мл/г) в трехгорлую колбу объемом 125 мл, которую продували потоком азота и оборудовали конденсором, магнитной мешалкой, СаС12 блокировкой на впускном отверстии для азота и датчиком температуры. По каплям вливали в ТФК (2,97 экв.) при 20-25°С. По каплям добавляли раствор (8)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила (1 экв.) в ТГФ (4 мл/г). Перемешивали при 20-25°С в течение ночи, затем реакционную смесь вливали в водный 0,3М раствор НС1 (0,5 экв.) и перемешивали при 20-25°С в течение 1 ч. Фильтровали через фритту в вакууме, промывали ТГФ и растворитель упаривали при пониженном давлении. Неочищенный реакционный продукт ресуспендировали в дихлорметане (20 мл/г), добавляли 10 мл/г воды и раствор гидроксида натрия (2 мл/г). Перемешивали в течение 15 мин и затем позволяли разделиться; органическую фазу промывали водой, высушивали над Мд8О4 и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая указанный в заглавии продукт с выходом 78,8% и с энантиомерной чистотой 94,4%.
Пример 3. [(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метанамин путем восстановления (8)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила в присутствии палладия на угле
Вносили 1 экв. (8)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила, 1 экв. метанольной НС1 1,12Ν и 0,1 вес.% 5% палладия на угле в автоклав объемом 125 мл. Промывали метанолом (10 мл/г). Продували азотом и затем водородом, перемешивали при 20°С и гидрировали под давлением 30 бар при этой температуре в течение 5 ч. В автоклаве снижали давление, реакционную смесь фильтровали и растворители отгоняли при пониженном давлении. Полученный гидрохлорид ресуспендировали в дихлорметане (20 мл/г), добавляли 10 мл/г воды и раствор гидроксида натрия (2 мл/г). Перемешивали в течение 15 мин и затем позволяли разделиться, органическую фазу промывали водой, высушивали над Мд8О4 и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая указанный в заглавии продукт с выходом 90% и с энантиомерной чистотой 95,5%.
Пример 4. Рацемические (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрил путем рацемизации (К)-(3,4-диметокси-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрил
Вносили 100 мг (К)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила (0,53 ммоль), 5 мл изопропанола и 121 мг ЭВИ (1,5 экв.) в колбу, оборудованную конденсором и магнитной мешалкой. Нагревали при 65°С в течение 2 ч и затем позволяли возвратиться до температуры окружающей среды. Фильтровали для получения указанного в заглавии соединения.
Claims (7)
1. Способ разделения оптических изомеров (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7ил)нитрила формулы (I), где рацемически или энантиомерно обогащенную смесь (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила разделяют на два его энантиомера (8)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрил формулы (1а) и (К)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-ил)нитрил формулы (1Ь) путем хиральной хроматографии.
2. Способ по п.1, который характеризуется тем, что используют непрерывный многоколонный способ разделения.
3. Способ по одному из пп.1 или 2, который характеризуется тем, что используют способ хроматографии с псевдодвижущимся слоем.
- 4 015777
8. Способ по любому из пп.6 или 7, который характеризуется тем, что используемый органический растворитель представляет собой гептан или гексан.
9. Способ по любому из пп.6-8, который характеризуется тем, что подвижная фаза содержит смесь спирта и другого органического растворителя.
10. Способ по п.9, который характеризуется тем, что подвижная фаза содержит смесь изопропанола и гептана или смесь изопропанола и гексана.
11. Способ по п.10, который характеризуется тем, что подвижная фаза содержит смесь изопропанола и гептана или смесь изопропанола и гексана в соотношении, изменяющемся от 50:50 до 2:98.
12. Способ по одному из пп.1-11, который характеризуется тем, что подвижную фазу, используемую для хиральной хроматографии, используют повторно.
13. Способ по одному из пп.1-12, который характеризуется тем, что хиральную хроматографию осуществляют при температуре от 15 до 40°С включительно.
14. Способ по одному из пп.1-13, который характеризуется тем, что разделение оптических изомеров осуществляют на рацемической смеси (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила формулы (I).
15. Способ по одному из пп.1-14, который характеризуется тем, что целевым энантиомером (3,4диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила является (8)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта1,3,5-триен-7-ил)нитрил формулы (1а).
16. Способ по одному из пп.1-15, который характеризуется тем, что (К) энантиомер (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила формулы (1Ь) рацемизируют и используют в качестве исходного вещества в способе разделения оптических изомеров.
19. Способ синтеза соединения формулы (V)
ОСН3 осн3 (V), который характеризуется тем, что соединение формулы (1а) подвергают восстановительной реакции.
20. Способ синтеза по п.19, который характеризуется тем, что восстановление соединения формулы (1а) осуществляют в присутствии палладия на угле и НС1 в атмосфере водорода или в присутствии тетраборогидрида натрия и трифторуксусной кислоты.
21. Способ синтеза ивабрадина, его фармацевтически приемлемых солей и их гидратов, который характеризуется тем, что соединение формулы (I) подвергают способу разделения оптических изомеров по п.1, получая соединение формулы (1а)
4. Способ по одному из пп.1-3, который характеризуется тем, что неподвижная фаза, используемая для хиральной хроматографии, содержит силикагель, пропитанный функционализированным полисахаридом.
- 5 015777 которое превращают в соединение формулы (V) осн3 осн3 (V) в соответствии со способом по п.19, которое превращают в карбамат формулы (VI) который восстанавливают, получая соединение формулы (III) осн3 (Ш), осн3 которое превращают в ивабрадин формулы (II) или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-
5. Способ по одному из пп.1-4, который характеризуется тем, что неподвижная фаза, используемая для хиральной хроматографии, содержит целлюлозное или амилозное производное трис(4метилбензоата) или трис(3,5-диметилфенилкарбамата).
6. Способ по одному из пп.1-5, который характеризуется тем, что подвижная фаза, используемая для хиральной хроматографии, содержит спирт, другой органический растворитель или смесь спирта и другого органического растворителя.
7. Способ по п.6, который характеризуется тем, что используемый спирт представляет собой изопропанол.
7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он, который может быть необязательно превращен в его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, или в его гидрат.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0804755A FR2935381B1 (fr) | 2008-08-29 | 2008-08-29 | Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200901051A1 EA200901051A1 (ru) | 2010-04-30 |
| EA015777B1 true EA015777B1 (ru) | 2011-12-30 |
Family
ID=40431490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200901051A EA015777B1 (ru) | 2008-08-29 | 2009-08-28 | Способ разделения энантиомеров (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила и применение при синтезе ивабрадина |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8536365B2 (ru) |
| EP (1) | EP2166004B1 (ru) |
| JP (2) | JP5663154B2 (ru) |
| KR (1) | KR101119309B1 (ru) |
| CN (1) | CN101659631B (ru) |
| AR (1) | AR073147A1 (ru) |
| AT (1) | ATE483688T1 (ru) |
| AU (1) | AU2009208068B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0903051A2 (ru) |
| CA (1) | CA2676712C (ru) |
| CL (1) | CL2009001758A1 (ru) |
| CY (1) | CY1110943T1 (ru) |
| DE (1) | DE602009000256D1 (ru) |
| DK (1) | DK2166004T3 (ru) |
| EA (1) | EA015777B1 (ru) |
| ES (1) | ES2353251T3 (ru) |
| FR (1) | FR2935381B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20125409B (ru) |
| HK (1) | HK1141511A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20100679T1 (ru) |
| JO (1) | JO2786B1 (ru) |
| MA (1) | MA31228B1 (ru) |
| ME (1) | ME00835B (ru) |
| MX (1) | MX2009008443A (ru) |
| MY (1) | MY145992A (ru) |
| NZ (1) | NZ579270A (ru) |
| PA (1) | PA8840901A1 (ru) |
| PE (1) | PE20100234A1 (ru) |
| PL (1) | PL2166004T3 (ru) |
| PT (1) | PT2166004E (ru) |
| RS (1) | RS51554B (ru) |
| SA (1) | SA109300533B1 (ru) |
| SG (1) | SG159454A1 (ru) |
| SI (1) | SI2166004T1 (ru) |
| TW (1) | TWI404705B (ru) |
| UA (1) | UA105890C2 (ru) |
| UY (1) | UY32034A (ru) |
| WO (1) | WO2010023383A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200905566B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2473544C2 (ru) | 2007-05-30 | 2013-01-27 | Инд-Свифт Лабораториз Лимитед | Способ получения ивабрадина гидрохлорида и его полиморфных модификаций |
| FR2935381B1 (fr) * | 2008-08-29 | 2010-12-17 | Servier Lab | Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
| CN101774969B (zh) * | 2009-01-13 | 2012-07-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法 |
| HUP1000245A2 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Industrial process for the production ivabradin salts |
| EP2522647B1 (en) * | 2011-05-10 | 2014-04-30 | DSM IP Assets B.V. | Process of separating chiral isomers of chroman compounds and their derivatives and precursors |
| FR2984320B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-11-29 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2984319B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-12-27 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2986804A1 (fr) * | 2012-02-09 | 2013-08-16 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| FR2993561B1 (fr) * | 2012-07-17 | 2014-10-31 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| FR3002542B1 (fr) | 2013-02-28 | 2016-01-22 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| CN106390519A (zh) * | 2016-09-12 | 2017-02-15 | 华东理工大学 | 多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1160935A3 (ru) * | 1981-05-19 | 1985-06-07 | Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) | Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами |
| SU1461372A3 (ru) * | 1981-04-06 | 1989-02-23 | Дзе Бутс Компани, П.Л.С. (Фирма) | Способ получени (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей |
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| EA007746B1 (ru) * | 2004-05-19 | 2006-12-29 | Ле Лаборатуар Сервье | Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5246948B2 (ru) * | 1972-04-26 | 1977-11-29 | ||
| FR2539415B1 (fr) * | 1983-01-14 | 1985-09-13 | Adir | Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5269482A (en) * | 1991-09-30 | 1993-12-14 | Shearing Ernest J | Protective enclosure apparatus for magnetic propulsion space vehicle |
| EP0977031B1 (en) * | 1997-04-15 | 2009-04-29 | Hideyuki Nishizawa | Solid-liquid countercurrent extraction continuously separating apparatus |
| GB0325055D0 (en) * | 2003-10-27 | 2003-12-03 | Smithkline Beecham Corp | New process |
| FR2868777B1 (fr) | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| CA2664855C (en) * | 2006-09-29 | 2014-04-29 | Council Of Scientific & Industrial Research | Organic-inorganic hybrid chiral sorbent and process for the preparation thereof |
| FR2935381B1 (fr) * | 2008-08-29 | 2010-12-17 | Servier Lab | Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
-
2008
- 2008-08-29 FR FR0804755A patent/FR2935381B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-08-03 PE PE2009001000A patent/PE20100234A1/es active IP Right Grant
- 2009-08-03 SG SG200905168-1A patent/SG159454A1/en unknown
- 2009-08-04 UY UY0001032034A patent/UY32034A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-06 MY MYPI20093265A patent/MY145992A/en unknown
- 2009-08-07 MX MX2009008443A patent/MX2009008443A/es active IP Right Grant
- 2009-08-07 AU AU2009208068A patent/AU2009208068B2/en not_active Ceased
- 2009-08-11 ZA ZA200905566A patent/ZA200905566B/xx unknown
- 2009-08-12 MA MA32165A patent/MA31228B1/fr unknown
- 2009-08-13 JO JO2009309A patent/JO2786B1/en active
- 2009-08-19 TW TW098127907A patent/TWI404705B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-08-21 CL CL2009001758A patent/CL2009001758A1/es unknown
- 2009-08-24 US US12/583,632 patent/US8536365B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-25 CN CN2009101673775A patent/CN101659631B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-25 GE GEAP200911437A patent/GEP20125409B/en unknown
- 2009-08-25 SA SA109300533A patent/SA109300533B1/ar unknown
- 2009-08-26 NZ NZ579270A patent/NZ579270A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-08-27 RS RSP-2011/0002A patent/RS51554B/en unknown
- 2009-08-27 DE DE602009000256T patent/DE602009000256D1/de active Active
- 2009-08-27 AR ARP090103297A patent/AR073147A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-27 UA UAA200908942A patent/UA105890C2/ru unknown
- 2009-08-27 CA CA2676712A patent/CA2676712C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-27 ES ES09290646T patent/ES2353251T3/es active Active
- 2009-08-27 ME MEP-2009-277A patent/ME00835B/me unknown
- 2009-08-27 KR KR1020090079693A patent/KR101119309B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-27 SI SI200930009T patent/SI2166004T1/sl unknown
- 2009-08-27 WO PCT/FR2009/001036 patent/WO2010023383A1/fr active Application Filing
- 2009-08-27 AT AT09290646T patent/ATE483688T1/de active
- 2009-08-27 BR BRPI0903051-4A patent/BRPI0903051A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-08-27 EP EP09290646A patent/EP2166004B1/fr active Active
- 2009-08-27 PL PL09290646T patent/PL2166004T3/pl unknown
- 2009-08-27 DK DK09290646.0T patent/DK2166004T3/da active
- 2009-08-27 PT PT09290646T patent/PT2166004E/pt unknown
- 2009-08-28 EA EA200901051A patent/EA015777B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-08-28 JP JP2009197747A patent/JP5663154B2/ja active Active
- 2009-08-28 PA PA20098840901A patent/PA8840901A1/es unknown
-
2010
- 2010-08-23 HK HK10108025.0A patent/HK1141511A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-11-29 CY CY20101101088T patent/CY1110943T1/el unknown
- 2010-12-07 HR HR20100679T patent/HRP20100679T1/hr unknown
-
2013
- 2013-03-26 US US13/850,501 patent/US8927758B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-26 US US13/850,514 patent/US8778930B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-20 JP JP2013129363A patent/JP5746733B2/ja active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1461372A3 (ru) * | 1981-04-06 | 1989-02-23 | Дзе Бутс Компани, П.Л.С. (Фирма) | Способ получени (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей |
| SU1160935A3 (ru) * | 1981-05-19 | 1985-06-07 | Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) | Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами |
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| EA007746B1 (ru) * | 2004-05-19 | 2006-12-29 | Ле Лаборатуар Сервье | Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA015777B1 (ru) | Способ разделения энантиомеров (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)нитрила и применение при синтезе ивабрадина | |
| JP4148952B2 (ja) | （１ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）ベンゾシクロブタン及びその付加塩合成の新規な方法、並びにイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 | |
| KR101064413B1 (ko) | 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성 방법 | |
| AU2010297176B2 (en) | Novel method for synthesizing ivabradine and the addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| EA016353B1 (ru) | Новый способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой | |
| KR101310683B1 (ko) | 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 | |
| UA102232C2 (ru) | Способ синтеза ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой | |
| KR101575736B1 (ko) | 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도 | |
| WO2014072640A1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse du (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, et application a la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| KR101567887B1 (ko) | 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 신규한 방법, 및 이의 이바브라딘 및 이바브라딘의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 적용 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |