KR20100027025A - （3，4­디메톡시­바이시클로〔4．2．0〕옥타­1，3，5­트리엔­7­일）니트릴의 거울상이성질체의 분리 방법 및 이바브라딘의 합성에서의 적용 - Google Patents

（3，4­디메톡시­바이시클로〔4．2．0〕옥타­1，3，5­트리엔­7­일）니트릴의 거울상이성질체의 분리 방법 및 이바브라딘의 합성에서의 적용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키랄 크로마토그래피에 의한 하기 화학식 (I)의 화합물의 광학적 분리 방법, 및 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이의 수화물의 합성에서의 이의 적용에 관한 것이다:

Description

（3，4­디메톡시­바이시클로〔4．2．0〕옥타­1，3，5­트리엔­7­일）니트릴의 거울상이성질체의 분리 방법 및 이바브라딘의 합성에서의 적용{NEW PROCESS FOR THE RESOLUTION OF ENANTIOMERS OF (3,4-DIMETHOXY-BICYCLO[4.2.0]OCTA-1,3,5-TRIEN-7-YL)NITRILE AND APPLICATION IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE}
본 발명은 하기 화학식 (I)의 (3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 광학적 분리 방법, 및 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이들의 수화물의 합성에서의 이의 적용에 관한 것이다:
Figure 112009052609869-PAT00002
.
하기 화학식 (II)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 보다 구체적으로 이의 히드로클로라이드는 매우 가치있는 약리적 및 치료적 특성을 지니고, 특히 서맥 특성을 지니는데, 이는 상기 화합물이 심근 허혈의 다양한 임상적 상황, 예컨대 협심증, 심근경색증 및 관련된 리듬 장애, 및 또한 리듬 장애, 특히 심실위 리듬 장애를 수반하는 다양한 질환, 및 심장부전을 치료 또는 예방하는데 유용하게 한다:
Figure 112009052609869-PAT00003
.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 보다 특히 이의 히드로클로라이드의 제조 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 개시되어 있다.
본 명세서는 하기 화학식 (III)의 화합물로부터 출발하여 이바브라딘을 합성하는 방법을 기술한다:
Figure 112009052609869-PAT00004
화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물로부터 출발하여 캄포르설폰산을 이용한 분리에 의해 제조된다:
Figure 112009052609869-PAT00005
.
화학식 (III)의 화합물은 이바브라딘의 합성에 있어서 중요한 중간체이다.
화학식 (IV)의 이차 아민의 분리는 화학식 (III)의 화합물을 단지 낮은 수율로만 (4 내지 5%) 초래한다.
그러나, 이바브라딘 및 이의 염의 약제학적 중요성에 비추어, 화학식 (III)의 화합물이 효과적인 산업적 공정을 이용하여 특히 양호한 수율과 우수한 화학적 및 거울상이성질체 순도로 수득될 수 있는 것이 반드시 필요해졌다.
본 출원인은 화학식 (I)의 화합물의 광학적 분리 방법을 개발하였고, 이것은 화학식 (III)의 화합물이 양호한 수율 특성과 화학적 및 거울상이성질체 순도로 수득될 수 있게 한다. 본 발명의 방법은 화학식 (I)의 화합물의 표적 거울상이성질체가 우수한 거울상이성질체 과량으로, 높은 생산성과 양호한 수율을 지니는 한편 사용되는 용매를 절약하면서 수득될 수 있게 한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 (3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 광학적 분리 방법에 관한 것으로서, 이에 의해 각각 하기 화학식 (Ia) 및 (Ib)인 이의 절대 배열 (S) 및 (R)의 거울상이성질체가 수득된다:
Figure 112009052609869-PAT00006
Figure 112009052609869-PAT00007
상기 식에서, (3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 키랄 크로마토그래피에 의해 이의 두 거울상이성질체인 화학식 (Ia)의 (S)-(3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴 및 화학식 (Ib)의 (R)-(3,4-디메톡시-바 이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴로 분리된다.
광학적 분리는 라세미 혼합물 또는 이러한 두 거울상이성질체의 임의의 혼합물 중 두 거울상이성질체의 분리를 의미하는 것으로 이해된다.
라세미 혼합물은 55:45 내지 45:55, 바람직하게는 50:50 비의 두 거울상이성질체의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.
거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이란 거울상이성질체들 중 하나를 55:45 내지 90:10 사이에서 변화되는 비로 현저히 더 많이 함유하는 두 거울상이성질체의 혼합물을 의미한다.
키랄 크로마토그래피는 키랄 고정상, 및 용매 또는 용매의 혼합물로 구성된 이동상에 의해 혼합물의 거울상이성질체를 분리시킬 수 있게 만드는 배열을 의미한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 연속적인 다중-컬럼 분리 공정이 이용된다.
더욱 바람직한 본 발명의 구체예에 따르면, 모사 이동층(simulated moving bed) 크로마토그래피 공정이 이용된다.
모사 이동층 크로마토그래피는 이동상의 움직임에 반대되는 방향으로의 고정상의 움직임을 모의실험할 수 있게 만드는 연속적인 크로마토그래피 공정을 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 공정으로 통상적인 크로마토그래피 기술에 의해 분리하기 어렵거나 불가능했던 화합물을 분리시킬 수 있다. 키랄 고정상을 이용하는 경우, 이러한 공정은 거울상이성질체의 분리에 특히 유용하다. 모사 이동층 크로 마토그래피의 이용은 높은 생산성으로 거울상이성질체의 혼합물의 연속적인 분리를 수행할 수 있게 하면서, 불연속적인 크로마토그래피 공정에 비해 사용되는 고정상 및 이동상의 양을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에 따르면, 키랄 크로마토그래피에 사용된 고정상은 작용기화된 다당류가 주입된 실리카 겔을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 키랄 크로마토그래피에 사용된 고정상은 트리스(4-메틸벤조에이트) 또는 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)의 셀룰로오스 또는 아밀로오스 유도체를 포함한다.
키랄 크로마토그래피에 바람직하게 사용되는 고정상은 알코올, 또 다른 유기 용매 또는 알코올과 또 다른 유기 용매의 혼합물을 포함한다.
키랄 크로마토그래피에 사용될 수 있는 알코올 중에서, 임의의 제한 없이 이소프로판올, 에탄올 및 메탄올이 언급될 수 있다.
키랄 크로마토그래피에 이용되는 알코올은 이소프로판올인 것이 바람직하다.
키랄 크로마토그래피에 사용될 수 있는 유기 용매 중에서, 임의의 제한 없이 헵탄, 헥산, 시클로헥산, 아세토니트릴 및 메틸 3차-부틸 에테르가 언급될 수 있다.
바람직하게 사용되는 유기 용매는 헵탄 또는 헥산이다.
키랄 크로마토그래피에 사용되는 이동상은 바람직하게 알코올과 또 다른 유기 용매의 혼합물을 포함한다.
키랄 크로마토그래피에 더욱 바람직하게 사용되는 고정상은 이소프로판올과 헵탄의 혼합물 또는 이소프로판올과 헥산의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 키랄 크로마토그래피에 사용되는 이동상은 그 비가 50:50 내지 2:98로 변화되는 이소프로판올과 헵탄의 혼합물 또는 이소프로판올과 헥산의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 키랄 크로마토그래피에 이용된 이동상은 재생된다.
키랄 크로마토그래피는 바람직하게 15℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 광학적 분리는 화학식 (I)의 (3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 라세미 혼합물에 대해 수행된다.
본 발명의 바람직한 구체예 중 하나에 따르면, (3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 표적 거울상이성질체가 화학식 (Ia)의 (S)-(3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴이다.
본 발명의 바람직한 구체예 중 하나에 따르면, 화학식 (Ib)의 (3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 (R) 거울상이성질체를 라세미화하여 광학적 분리 공정에서 출발 물질로서 이용한다.
화학식 (Ia)의 화합물은 환원 반응에 의해 하기 화학식 (V)의 화합물을 생성시킬 수 있다:
Figure 112009052609869-PAT00008
.
화학식 (Ia)의 화합물의 환원은 바람직하게는 탄소상 팔라듐 및 HCl의 존재하에 수소 대기하에서 또는 소듐 테트라보로히드라이드 및 트리플루오로아세트산의 존재하에 수행된다.
화학식 (Ia)의 화합물의 환원에 의해 수득된 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (II)의 이바브라딘의 합성에 유용하다.
예로서, 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 카르바메이트로 전환시키고:
Figure 112009052609869-PAT00009
이를 환원시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 형성하고:
Figure 112009052609869-PAT00010
이를 하기 화학식 (II)의 이바브라딘:
Figure 112009052609869-PAT00011
또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온으로 전환시키며,
이것을 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 또는 수화물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (III)의 화합물을 이바브라딘으로 전환시키는 공지된 방법 중에서, 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호 및 EP 1 589 005호에 개시된 것들을 언급할 수 있다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 화학 또는 제약 산업에서, 특히 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이의 수화물의 합성에서 합성 중간체로서 유용한 신규한 생성물이고, 이로써 이들은 본 발명의 전체를 구성한다.
사용된 약어 목록:
DBU: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-운덱-7-엔
eq.: 당량
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1 : 예비 키랄 크로마토그래피에 의한 (3,4- 디메톡시 - 바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 거울상이성질체의 분리
480 mg의 화학식 (I)의 화합물을 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 25 cm까지 300 g의 키라셀(Chiracel) OJ pnase로 패킹된 프로크롬 50 cm x 50 mm 컬럼 위에 80 mL/분의 유속으로 주입하고, 헵탄/이소프로판올 (70/30)의 혼합물에서 그 유속으로 용리시켰다.
거울상이성질체 순도가 97.6%인 화학식 (Ia)의 거울상이성질체 (배열 (S))를 45.6%의 수율로 수득하였다.
거울상이성질체 순도가 99.3%인 화학식 (Ib)의 거울상이성질체 (배열 (R))를 42.2%의 수율로 수득하였다.
실시예 2 : NaBH 4 의 존재하에 (S)-(3,4- 디메톡시 - 바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 환원에 의한 [(7S)-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메탄아민
NaBH4 (3 eq.) 및 THF (10 mL/g)를 질소 일소(sweeping)하에 정위되고 응축 기, 자기 바, 질소 유입구 상에 CaCl2 가드 및 온도 프로브가 구비된 3목 125 mL의 플라스크에 도입하였다. TFA (2.97 eq.)에서 적가식으로 20-25℃에서 부었다. THF (4 mL/g) 중 (S)-(3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴 (1 eq.) 용액을 적가하였다. 20-25℃에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 0.3 M HCl 수용액 (0.5 eq.)에 붓고 20-25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 프릿을 통해 여과하고, THF로 세정하고, 감압하에 용매를 증발시켰다. 미정제 반응 생성물을 디클로로메탄 (20 mL/g)에 용해시키고, 10 mL/g의 물 및 수산화나트륨 용액 (2 mL/g)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 다음 분리되게 하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 78.8%의 수율과 94.4%의 거울상이성질체 순도로 수득하였다.
실시예 3 : 탄소상 팔라듐의 존재하에 (S)-(3,4- 디메톡시 - 바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 환원에 의한 [(7S)-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메탄아민
1 당량의 (S)-(3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴, 1 당량의 메탄올성 HCl 1.12N 및 0.1 중량%의 탄소상 5% 팔라듐을 125 mL의 오토클레이브에 도입하였다. 메탄올 (10 mL/g)로 세정하였다. 질소에 이어 수소로 퍼징시킨 다음, 20℃에서 교반하고, 30 바아 하에서 그 온도로 5시간 동안 수소화시켰다. 오토클레이브 압력을 방출시키고, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 히드로클로라이드를 디클로로메탄 (20 mL/g)에 용해시키 고, 10 mL/g의 물 및 수산화나트륨 용액 (2 mL/g)을 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 다음 분리되게 하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 생성물을 90%의 수율과 95.5%의 거울상이성질체 순도로 수득하였다.
실시예 4 : (R)-(3,4- 디메톡시 - 바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 라세미화에 의한 라세미 (3,4- 디메톡시 - 바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일)니트릴
100 mg의 (R)-(3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴 (0.53 mmol), 5 mL의 이소프로판올 및 121 mg의 DBU (1.5 eq.)을 응축기 및 자기 교반기가 구비된 플라스크에 도입하였다. 65℃에서 2시간 동안 가열한 다음 주위 온도로 돌아오게 하였다. 여과시켜 표제 화합물을 수득하였다.

Claims (21)

  1. 화학식 (I)의 (3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 광학적 분리 방법으로서, 상기 (3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 키랄 크로마토그래피에 의해 이의 두 거울상이성질체인 화학식 (Ia)의 (S)-(3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴 및 화학식 (Ib)의 (R)-3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴로 분리하는 광학적 분리 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 연속적인 다중-컬럼 분리 공정을 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 모사 이동층(simulated moving bed) 크로마토그래피 공정을 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 키랄 크로마토그래피에 이용되는 고정상이 작용기화된 다당류가 주입된 실리카 겔을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 키랄 크로마토그래피에 이용되는 고정상이 트리스(4-메틸벤조에이트) 또는 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)의 셀룰로오스 또는 아밀로오스 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 키랄 크로마토그래피에 이용되는 이동상이 알코올, 또 다른 유기 용매 또는 알코올과 또 다른 유기 용매의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 이용되는 알코올이 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 이용되는 유기 용매가 헵탄 또는 헥산인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 6항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 이동상이 알코올과 또 다른 유기 용매의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 이동상이 이소프로판올과 헵탄의 혼합물 또는 이소프로판올과 헥산의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 이동상이 50:50 내지 2:98로 변화되는 비로 이소프로판올과 헵탄의 혼합물 또는 이소프로판올과 헥산의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 있어서, 키랄 크로마토그래피에 이용되는 고정상이 재생되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 크로마토그래피가 15℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 광학적 분리가 화학식 (I)의 (3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 라세미 혼합물에 대해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 (3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 표적 거울상이성질체가 화학식 (Ia)의 (S)-(3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ib)의 (3,4-디메톡 시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)니트릴의 (R) 거울상이성질체가 라세미화되어 광학적 분리 공정에서 출발 물질로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 하기 화학식 (Ia)의 화합물:
    Figure 112009052609869-PAT00012
  18. 하기 화학식 (Ib)의 화합물:
    Figure 112009052609869-PAT00013
  19. 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 환원 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (V)의 화합물의 합성 방법:
    Figure 112009052609869-PAT00014
    Figure 112009052609869-PAT00015
    .
  20. 제 19항에 있어서, 상기 화학식 (Ia)의 화합물의 환원이 탄소상 팔라듐 및 HCl의 존재하에 수소 대기하에서 또는 소듐 테트라보로히드라이드 및 트리플루오로아세트산의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  21. 하기 화학식 (I)의 화합물을 제 1항의 광학적 분리 방법으로 처리하여 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하고, 이를 제 19항의 방법에 따라 하기 화학식 (V)의 화합물로 전환시키고, 이를 하기 화학식 (VI)의 카르바메이트로 전환시키고, 이를 환원시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 형성하고, 이를 하기 화학식 (II)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온으로 전환시키고,
    이것을 임의로 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 또는 수화물로 전환시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 수화물의 합성 방법:
    Figure 112009052609869-PAT00016
    Figure 112009052609869-PAT00017
    Figure 112009052609869-PAT00018
    Figure 112009052609869-PAT00019
    Figure 112009052609869-PAT00020
    Figure 112009052609869-PAT00021
    .
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