JP2010047563A - 官能化されたベンゾシクロブテンの新規な製造法、ならびにイバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成における適用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R3およびR4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖C1〜C6である)、またはCF3基を表すか、あるいはR1=R4=Hであり、かつR2およびR3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン基を形成し、
R5は、飽和もしくは不飽和である直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6ヒドロキシアルキル基(ヒドロキシ官能基は保護されている)、またはCO2R7基(R7は、直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基である)を表し、
R6は、シアノ基またはCO2R8基(R8は、直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基である)を表す]
で示される化合物を製造する方法であって、式(V):
で示される化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下、パラジウム触媒、ならびにトリ−t−ブチルホスフィン、2−ビフェニル−ジ−t−ブチルホスフィン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンおよびトリス(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ホスフィンから選ばれる有機ホスフィン、または該ホスフィンのホスホニウム塩を含む触媒/リガンド系の存在下で環化反応に付すことを特徴とする方法に関するものである。
で示される化合物を製造する方法であって、式(V)の化合物のR5=CO2R7かつR6=CO2R8である特定の場合である、式(Va):
で示される化合物から出発する方法に関する。
で示される化合物を製造する方法であって、式(Va)の化合物のR1=R4=HかつR2=R3=OCH3である特定の場合である、式(Vb):
で示される化合物から出発する方法に関する。
で示される化合物へと、エステルケン化または加水分解反応によって導くことができ、次いで、式(VIa)の化合物は、式(VIIa):
で示される化合物へと、脱炭酸反応によって導くことができる。
で示される化合物を生じる。
で示される化合物を生じる。
dba:ジベンジリデンアセトン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
eq.:当量
THF:テトラヒドロフラン
臭化アリール(1mmol)、Pd(OAc)2(0.1eq.)、P(t−Bu)3・HBF4(0.2eq.)および無水K2CO3(1.3eq.)を、棒磁石を備え、乾燥し、密封されたシュレンク管に導入した。シュレンク管を掃気し、アルゴン下に置いた。アルゴン下で無水DMF4mlを加え、シュレンク管を密封し、次いで、140℃に予熱した油浴中で、臭化アリールがGC/MSにて完全に消滅するまで、撹拌に付した。環境温度に復帰させた後、反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、セライト(Celite(登録商標))でろ過した。有機溶液を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、残留溶媒を減圧下で留去した。未精製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンゾシクロブテンを得た。
臭化アリール(1mmol)、Pd2(dba)3(0.05eq.)、P(t−Bu)3・HBF4(0.1eq.)および無水K2CO3(1.3eq.)を、棒磁石を備え、乾燥し、密封されたシュレンク管に導入した。シュレンク管を掃気し、アルゴン下に置いた。アルゴン下で無水DMF4mlを加え、シュレンク管を密封し、次いで、120℃に予熱した油浴中で、臭化アリールがGC/MSにて完全に消滅するまで、撹拌に付した。環境温度に復帰させた後、反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、セライト(登録商標)でろ過した。有機溶液を、飽和NaCl水溶液で抽出し、MgSO4上で乾燥し、残留溶媒を減圧下で留去した。未精製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンゾシクロブテンを得た。
一般的手順Aに従い、3−ブロモ−4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)安息香酸メチルを出発材料として用いて、標記化合物を92%の収量で得た。
IR(薄膜):v=2952, 1714, 1433, 1275, 1146, 1079, 768cm-1
一般的手順Aに従い、2−[2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロパン酸メチルを出発材料として用いて、標記化合物を81%の収量で得た。
IR(薄膜):v=2955, 1731, 1315, 1143, 1113, 826, 685cm-1
一般的手順Aに従い、2−(2−ブロモフェニル)−2,3−ジメチルブタンニトリルを出発材料として用いて、標記化合物を72%の収量で得た。
IR(薄膜):v=2964, 1458, 748, 715cm-1
一般的手順Aに従い、2−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)−2−メチルマロン酸ジメチルを出発材料として用いて、標記化合物を87%の収量で得た。
IR(薄膜):v=2952, 1731cm-1
一般的手順Aに従い、2−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−メチルマロン酸ジメチルを出発材料として用いて、標記化合物を得た。
IR(純粋):v=3007, 2960, 1730, 1591, 1239, 1116, 1090, 878, 758cm-1
一般的手順Aに従い、2−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−メチルマロン酸t−ブチルメチルを出発材料として用いて、標記化合物を69%の収量で得た。
IR(純粋):v=2977, 2936, 1728, 1591, 1464, 1249, 1115, 840cm-1
一般的手順Aに従い、2−(2−ブロモフェニル)−2−メチル−6−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]ヘキサン酸メチルを出発材料として用いて、標記化合物を82%の収量で得た。
IR(薄膜):v=2940, 2863, 1731, 1457, 1253, 1103, 881, 678cm-1
一般的手順Bに従い、2−(2−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン酸メチルを出発材料として用いて、標記化合物を81%の収量で得た。
IR(純粋):v=2972, 2952, 2930, 1729, 1457, 1433, 1277, 1140, 740, 711cm-1
実施例5で得た3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7,7−ジカルボン酸ジメチル638mg(2.28mmol)を、DMSO18mlに溶解し、KCN445mg(6.84mmol)を一どきに加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、130℃で12時間撹拌した。環境温度に復帰させた後、1NHCl水溶液25mlおよびジエチルエーテル20mlを反応混合物に注意深く加え(HCNの形成に注意)、混合物を1時間撹拌した。有機相を、1NNaOH水溶液で洗浄した(3x10ml)。水相を併せ、次いで、環境温度で6NHCl水溶液を用いてpH2に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した(3x15ml)。有機相をMgSO4上で乾燥し、残留溶媒を減圧下で留去した。未精製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル:85/15)によって精製して、標記化合物を得た。
IR(純粋):v=3227, 2842, 2835, 1725, 1593, 1486, 1302, 1160, 1140, 970, 753cm-1
実施例6で得た3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7,7−ジカルボン酸t−ブチルメチル424mg(1.31mmol)をトリフルオロ酢酸(99%)2.1mlに溶解し、混合物を1.5時間還流させた。環境温度に復帰させた後、混合物を減圧下で蒸発させて、モノカルボン酸メチルモノエステルを得た。
IR(純粋):v=2950, 2834, 1729, 1464, 1207, 1068, 729cm-1
実施例9で得た(R,S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボン酸2.5g(12mmol)のメタノール40ml中の溶液に、硫酸(d=1.83)0.05mlを加えた。混合物を、2時間還流させ、次いで10℃に冷却した。水中40%のメチルアミン溶液40mlを15分間にわたって加え、混合物を2時間撹拌した。メタノールを減圧下で留去し、水40mlを加えた。CH2Cl2で抽出した後、併せた有機相を、水、1NHClおよび飽和NaCl溶液で逐次洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、標記化合物2.2gをベージュ色の固体の形態で得た(収量:83%)。
融点:142〜147℃
実施例11で得た生成物2.2g(10mmol)のTHF45ml中の混合物に、THF中1モルのBH3溶液20mlを環境温度で加えた。1時間撹拌した後、THF中のBH3溶液10mlを加えた。環境温度で一晩撹拌した後、エタノール20mlを滴下し、混合物を、気体の発生が止まるまで(約1時間)撹拌した。次いで、エタノール中のHClの溶液20mlを滴下した。4時間撹拌した後、得られた沈殿(標記化合物1.2g)をろ別した。ろ液を濃縮し、80:20のAcOEt/エタノール混合物中での固化によって、標記化合物0.65gを更に得た。二つの沈殿を併せて、標記化合物1.85gを得た(収量:77%)。
融点:174〜177℃
1.式(IV):
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖C1〜C6である)、またはCF3基を表すか、あるいはR1=R4=Hであり、かつR2およびR3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン基を形成し、
R5は、飽和もしくは不飽和である直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6ヒドロキシアルキル基(ヒドロキシ官能基は保護されている)、またはCO2R7基(R7は、直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基である)を表し、
R6は、シアノ基またはCO2R8基(R8は、直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基である)を表す]
で示される化合物の製造法であって、式(V):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上記に定義されたとおりであり、Xは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子、またはトリフラート基を表す]
で示される化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下、パラジウム触媒、ならびにトリ−t−ブチルホスフィン、2−ビフェニル−ジ−t−ブチルホスフィン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンおよびトリス(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ホスフィンから選ばれる有機ホスフィン、または該ホスフィンのホスホニウム塩を含む触媒/リガンド系の存在下で環化反応に付すことを特徴とする製造法。
2.パラジウム触媒が、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2、PdCl2(CH3CN)2、PdBr2およびtrans−ジ−(μ−アセタート)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィン)ベンジル]二パラジウムから選ばれることを特徴とする、上記1の製造法。
3.パラジウム触媒がPd(OAc)2であることを特徴とする、上記1または2のいずれかの製造法。
4.有機ホスフィンがトリ−t−ブチルホスフィンであることを特徴とする、上記1〜3のいずれか一の製造法。
5.ホスホニウム塩がホスホニウム=テトラフルオロボラート、ヘキサフルオロホスファートまたはヘキサフルオロアンチモナートであることを特徴とする、上記1〜4のいずれか一の製造法。
6.ホスホニウム塩がトリ−t−ブチルホスホニウム=テトラフルオロボラートであることを特徴とする、上記5の製造法。
7.用いられる塩基が、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4、KHCO3、t−BuCO2Na、t−BuCO2Kおよびt−BuCO2Csから選ばれることを特徴とする、上記1〜6のいずれか一の製造法。
8.用いられる塩基がK2CO3であることを特徴とする、上記7の製造法。
9.用いられる有機溶媒が、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン、キシレンおよびメシチレンから選ばれることを特徴とする、上記1〜8のいずれか一の製造法。
10.用いられる有機溶媒がDMFであることを特徴とする、上記9の製造法。
11.反応温度が100〜150℃であることを特徴とする、上記1〜10のいずれか一の製造法。
12.式(VIIa):
[式中、R1、R2、R3およびR4は、請求項1に定義されたとおりであり、R10は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基である]
で示される化合物を製造する方法であって、式(V)の化合物のR5=CO2R7かつR6=CO2R8である特定の場合である、式(Va):
[式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびXは、請求項1に定義されたとおりである]
で示される化合物を、式(IV)の化合物のR5=CO2R7かつR6=CO2R8である特定の場合である、式(IVa):
[式中、R1、R2、R3、R4、R7およびR8は、請求項1に定義されたとおりである]
で示される化合物へと、上記1の方法に従って変換し、次いで、式(IVa)の化合物を式(VIa):
[式中、R1、R2、R3およびR4は、請求項1に定義されたとおりであり、R9は、直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基である]
で示される化合物へと、エステルケン化または加水分解反応によって変換し、式(VIa)の化合物を脱炭酸反応によって式(VIIa)の化合物へと導くことを特徴とする方法。
13.式(VIIa)の化合物のR1=R4=HかつR2=R3=OCH3である特定の場合である、式(VIIb)の化合物を製造するための、上記12の方法。
14.式(IVa):
[式中、R1、R2、R3およびR4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖C1〜C6である)、またはCF3基を表すか、あるいはR1=R4=Hであり、かつR2およびR3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン基を形成し、R7およびR8は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基を表す]
で示される化合物。
15.式(VIb):
[式中、R9は、直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基である]
で示される化合物。
16.式(VIIc):
[式中、R10は、直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基である]
で示される化合物。
17.イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩、およびその水和物を合成する方法であって、式(Vb):
[式中、R7、R8およびXは、請求項1に定義されたとおりである]
で示される化合物を、上記13の方法に従って式(VIIb):
[式中、R10は、請求項12に定義されたとおりである]
で示される化合物へと変換し、次いで、式(VIIb)の化合物を、メチルアミンとの反応によって式(VIII):
の化合物へと変換し、それの還元によって式(III):
の化合物を得て、ショウノウスルホン酸の存在下でのそれの分割によって式(II):
の化合物を得て、これを式(I):
のイバブラジンへと変換し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、またはその水和物へと変換してもよいことを特徴とする方法。
Claims (17)
- 式(IV):
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖C1〜C6である)、またはCF3基を表すか、あるいはR1=R4=Hであり、かつR2およびR3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン基を形成し、
R5は、飽和もしくは不飽和である直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6ヒドロキシアルキル基(ヒドロキシ官能基は保護されている)、またはCO2R7基(R7は、直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基である)を表し、
R6は、シアノ基またはCO2R8基(R8は、直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基である)を表す]
で示される化合物の製造法であって、式(V):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上記に定義されたとおりであり、Xは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子、またはトリフラート基を表す]
で示される化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下、パラジウム触媒、ならびにトリ−t−ブチルホスフィン、2−ビフェニル−ジ−t−ブチルホスフィン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンおよびトリス(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ホスフィンから選ばれる有機ホスフィン、または該ホスフィンのホスホニウム塩を含む触媒/リガンド系の存在下で環化反応に付すことを特徴とする製造法。 - パラジウム触媒が、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2、PdCl2(CH3CN)2、PdBr2およびtrans−ジ−(μ−アセタート)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィン)ベンジル]二パラジウムから選ばれることを特徴とする、請求項1記載の製造法。
- パラジウム触媒がPd(OAc)2であることを特徴とする、請求項1または2のいずれかに記載の製造法。
- 有機ホスフィンがトリ−t−ブチルホスフィンであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製造法。
- ホスホニウム塩がホスホニウム=テトラフルオロボラート、ヘキサフルオロホスファートまたはヘキサフルオロアンチモナートであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造法。
- ホスホニウム塩がトリ−t−ブチルホスホニウム=テトラフルオロボラートであることを特徴とする、請求項5記載の製造法。
- 用いられる塩基が、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4、KHCO3、t−BuCO2Na、t−BuCO2Kおよびt−BuCO2Csから選ばれることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製造法。
- 用いられる塩基がK2CO3であることを特徴とする、請求項7記載の製造法。
- 用いられる有機溶媒が、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン、キシレンおよびメシチレンから選ばれることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製造法。
- 用いられる有機溶媒がDMFであることを特徴とする、請求項9記載の製造法。
- 反応温度が100〜150℃であることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製造法。
- 式(VIIa):
[式中、R1、R2、R3およびR4は、請求項1に定義されたとおりであり、R10は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基である]
で示される化合物を製造する方法であって、式(V)の化合物のR5=CO2R7かつR6=CO2R8である特定の場合である、式(Va):
[式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびXは、請求項1に定義されたとおりである]
で示される化合物を、式(IV)の化合物のR5=CO2R7かつR6=CO2R8である特定の場合である、式(IVa):
[式中、R1、R2、R3、R4、R7およびR8は、請求項1に定義されたとおりである]
で示される化合物へと、請求項1に記載の方法に従って変換し、次いで、式(IVa)の化合物を式(VIa):
[式中、R1、R2、R3およびR4は、請求項1に定義されたとおりであり、R9は、直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基である]
で示される化合物へと、エステルケン化または加水分解反応によって変換し、式(VIa)の化合物を脱炭酸反応によって式(VIIa)の化合物へと導くことを特徴とする方法。 - 式(VIIa)の化合物のR1=R4=HかつR2=R3=OCH3である特定の場合である、式(VIIb)の化合物を製造するための、請求項12記載の方法。
- 式(IVa):
[式中、R1、R2、R3およびR4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖C1〜C6である)、またはCF3基を表すか、あるいはR1=R4=Hであり、かつR2およびR3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン基を形成し、R7およびR8は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基を表す]
で示される化合物。 - イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩、およびその水和物を合成する方法であって、式(Vb):
[式中、R7、R8およびXは、請求項1に定義されたとおりである]
で示される化合物を、請求項13の方法に従って式(VIIb):
[式中、R10は、請求項12に定義されたとおりである]
で示される化合物へと変換し、次いで、式(VIIb)の化合物を、メチルアミンとの反応によって式(VIII):
の化合物へと変換し、それの還元によって式(III):
の化合物を得て、ショウノウスルホン酸の存在下でのそれの分割によって式(II):
の化合物を得て、これを式(I):
のイバブラジンへと変換し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、またはその水和物へと変換してもよいことを特徴とする方法。
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