KR101119336B1 - 기능화된 벤조시클로부텐을 제조하는 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 기능화된 벤조시클로부텐의 용도 - Google Patents

기능화된 벤조시클로부텐을 제조하는 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 기능화된 벤조시클로부텐의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101119336B1
KR101119336B1 KR1020090063938A KR20090063938A KR101119336B1 KR 101119336 B1 KR101119336 B1 KR 101119336B1 KR 1020090063938 A KR1020090063938 A KR 1020090063938A KR 20090063938 A KR20090063938 A KR 20090063938A KR 101119336 B1 KR101119336 B1 KR 101119336B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
group
acid
branched
Prior art date
Application number
KR1020090063938A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100009487A (ko
Inventor
쟝-루이스 페그리온
올리비에르 바우도인
니콜라스 아우딕
마농 샤몽테트
리카르도 피카르디
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
위니베르시테 끌로드 베르나르 리옹 Ⅰ
썽뜨르 나쇼날르 드 라 르쉐르쉐 씨엉띠삐끄
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르, 위니베르시테 끌로드 베르나르 리옹 Ⅰ, 썽뜨르 나쇼날르 드 라 르쉐르쉐 씨엉띠삐끄 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
Publication of KR20100009487A publication Critical patent/KR20100009487A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101119336B1 publication Critical patent/KR101119336B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/093—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by hydrolysis of —CX3 groups, X being halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/10—Cyclisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/50—Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C67/32—Decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009042680676-pat00001
상기 식에서,
동일하거나 상이할 수 있는 R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 플루오르 원자, 염소 원자, 보호된 아민기, 보호된 히드록실기, 알콕시기가 선형 또는 분지형 (C1-C6)인 알콕시카르보닐기, 또는 CF3 기이거나, R1=R4=H이고, R2 및 R3는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란기를 형성하고,
R5는 포화되거나 불포화된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록실 작용기가 보호된 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기, 또는 R7이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 CO2R7 기이고,
R6은 시아노기, 또는 R8이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 C02R8 기이다.
본 발명은 또한 이바브라딘(ivabradine), 및 이의 약학적으로 허용되는 산과 의 부가염 및 수화물의 합성에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

기능화된 벤조시클로부텐을 제조하는 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 기능화된 벤조시클로부텐의 용도{NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF FUNCTIONALISED BENZOCYCLOBUTENES, AND APPLICATION IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}
본 발명은 기능화된 벤조시클로부텐을 제조하기 위한 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에서의 상기 기능화된 벤조시클로부텐의 용도에 관한 것이다.
하기 화학식(Ⅰ)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 수화물은 매우 가치있는 약리학적 및 치료적 특성, 특히 서맥(bradycardic) 특성을 지녀, 상기 화합물은 심근허혈, 예를 들어, 협심증, 심근경색증 및 관련 율동 장애 뿐만 아니라, 율동 장애를 수반하는 다양한 병상, 특히 심실위 율동 장애, 및 심부전의 다양한 임상적 상황의 치료 또는 예방에 유용하다:
Figure 112009042680676-pat00002
이바브라딘 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 염산염의 제법 및 치료적 용도는 유럽 특허 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
상기 특허에는 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로 사용하는 이바브라딘의 합성이 기재되어 있다:
Figure 112009042680676-pat00003
화학식(Ⅱ)의 화합물은 캄포술폰산(camphosulphonic acid)의 도움으로 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 분리시킴으로써 수득된다:
Figure 112009042680676-pat00004
화학식(Ⅱ)의 화합물은 이바브라딘의 합성에서 중요한 중간물질이다.
본 발명은 기능화된 벤조시클로부텐을 제조하는 방법, 및 화학식(Ⅱ)의 화합물을 통한 이바브라딘 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에서의 상기 기능화된 벤조시킬로부텐의 용도에 관한 것이다.
기능화된 벤조시클로부텐의 제법은 문헌[Angewandte Chemie , International Edition 2003, 42, 5736-5740]에 기재되어 있다. 상기 간행물에는 팔라듐 촉매 시스템을 이용하는 기능화된 벤조시클로부텐의 제조에 대한 C(sp3)-H 결합 활성화의 적용 가능성이 기재되어 있다.
더 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물이 유기 용매 중에서 염기의 존재하에 팔라듐 촉매, 및 트리-터트-부틸포스핀, 2-비페닐-디-터트-부틸포스핀, 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-터트-부틸포스피노)페로센 및 트리스(4-메톡시-2-메틸페닐)포스핀으로부터 선택된 유기 포스핀, 또는 상기 포스핀의 포스포늄염을 포함하는 촉매/리간드 시스템의 존재하에 고리화 반응을 거침을 특징으로 하는, 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009042680676-pat00005
Figure 112009042680676-pat00006
상기 식에서,
동일하거나 상이할 수 있는 R1, R2, R3 및 R4 각각은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (CI-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 플루오르 원자, 염소 원자, 보호된 아민기, 보호된 히드록실기, 알콕시기가 선형 또는 분지형 (C1-C6)인 알콕시카르보닐기, 또는 CF3 기이거나, R1=R4=H이고, R2 및 R3는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란기를 형성하고,
R5는 포화되거나 불포화된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록실 작용기가 보호된 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기, 또는 R7이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 CO2R7 기이고,
R6는 시아노기, 또는 R8이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 CO2R8 기이고,
X는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자, 또는 트리플레이트기이다.
보호된 히드록실기 또는 보호된 히드록실 작용기는 히드록실 작용기에 대해 통상적인 보호기로 치환된 히드록실 작용기를 의미한다. 보호기로는 실릴-함유기, 예를 들어, 트리이소프로필실릴 및 터트-부틸디메틸실릴, 및 테트라히드로피란, 벤 질, 파라-메톡시벤질, 트리틸, 아세틸 및 피발로일기가 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
보호된 아민기는 아민 작용기에 대해 통상적인 보호기로 치환된 아민 작용기를 의미한다. 보호기로는 노실, 토실, 메실, 아세틸, 터트-부톡시카르보닐, 벤질 및 프탈이미드기가 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
사용될 수 있는 팔라듐 촉매로는 Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, PdCl2, PdCl2(CH3CN)2, PdBr2, 또는 트랜스-디-(μ-아세테이트)비스[o-(디-o-톨릴포스핀)벤질]디팔라듐(헤르만 촉매(Herrmann's catalyst))가 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
사용되는 팔라듐 촉매는 바람직하게는 Pd(OAc)2이다.
사용되는 유기 포스핀은 바람직하게는 트리-터트-부틸포스핀이다.
사용될 수 있는 포스포늄염으로는 포스포늄 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트 및 헥사플루오로안티모네이트가 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
사용되는 포스포늄염은 바람직하게는 트리-터트-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트이다.
사용될 수 있는 염기로는 K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, KHCO3, t-BuCO2Na, t-BuCO2K 및 t-BuCO2Cs가 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
사용되는 염기는 바람직하게는 K2CO3이다.
사용될 수 있는 용매로는 DMF, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘, 크실렌 및 메시틸렌이 언급될 수 있으나, 이제 제한되지는 않는다.
사용되는 용매는 바람직하게는 DMF이다.
반응 온도는 바람직하게는 100℃ 내지 150℃이다.
한 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 R5=C02R7이고, R6=C02R8인 화학식(Ⅴ)의 화합물의 특정 화합물인 하기 화학식(Ⅴa)의 화합물로부터 출발하여, R5=C02R7이고, R6=C02R8인 화학식(Ⅳ)의 화합물의 특정 화합물인 하기 화학식(Ⅳa)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009042680676-pat00007
Figure 112009042680676-pat00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 X는 상기에 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 R1=R4=H이고, R2=R3=OCH3인 화학식(Ⅴa)의 화합물의 특정 화합물인 하기 화학식(Ⅴb)의 화합물로부터 출발하여, R1=R4=H이고, R2=R3=OCH3인 화학식(Ⅳa)의 화합물의 특정 화합물인 하기 화학식(Ⅳb)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009042680676-pat00009
Figure 112009042680676-pat00010
상기 식에서, R7, R8 및 X는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 화학식(Ⅳa)의 화합물은 에스테르 비누화(saponification) 또는 가수분해 반응에 의해 하기 화학식(Ⅵa)의 화합물로 유도된 후, 상기 화학식(Ⅵa)의 화합물은 탈카르복실 반응에 의해 하기 화학식(Ⅶa)의 화합물로 유도될 수 있다:
Figure 112009042680676-pat00011
Figure 112009042680676-pat00012
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 같고,
R9는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
R10은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
화학식(Ⅳb)의 화합물의 에스테르 작용기의 가수분해 또는 비누화는 R1=R4=H이고, R2=R3=OCH3인 화학식(Ⅵa)의 화합물의 특정 화합물인 하기 화학식(Ⅵb)의 화합물을 생성시킨다:
Figure 112009042680676-pat00013
상기 식에서, R9는 상기에 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅵb)의 화합물의 탈카르복실 반응은 이후 R1=R4=H이고, R2=R3=OCH3인 화학식(Ⅶa)의 화합물의 특정 화합물인 하기 화학식(Ⅶb)의 화합물을 생성시킨다:
Figure 112009042680676-pat00014
상기 식에서, R10은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 화학식(Ⅶb)의 화합물은 이바브라딘, 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에 유용하다.
예를 들어, 상기 화학식(Ⅶb)의 화합물과 메틸아민의 반응은 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 생성시키고, 상기 화학식(Ⅷ)의 화합물의 환원은 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 생성시키고, 상기 화학식(Ⅲ)의 화합물의 캄포술폰산을 이용한 분리는 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 생성시키고, 상기 화학식(Ⅱ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅰ)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤조아제핀-2-온으로 전환되고, 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤조아제핀-2-온은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 수화물로 전환될 수 있다:
Figure 112009042680676-pat00015
Figure 112009042680676-pat00016
Figure 112009042680676-pat00017
Figure 112009042680676-pat00018
화학식(Ⅱ)의 화합물의 이바브라딘으로의 전환을 수행하기 위한 공지된 방법중에서, 유럽 특허 EP 0 534 859호 및 EP 1 589 005호에 기재된 방법이 언급될 수 있다.
따라서, 우수한 수율로 화학식(Ⅳb)의 화합물을 수득하는 것은 이바브라딘, 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에서 특히 유용하다.
R5=CO2R7이고, R6=CO2R8인 화학식(Ⅳ)의 화합물의 특정 화합물인 화학식(Ⅳa)의 화합물, 및 화학식(Ⅳb)의 화합물, 뿐만 아니라 R10이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 화학식(Ⅶb)의 화합물의 특정 화합물인 화학식(Ⅶc)의 화합물은 화학 또는 약학 산업, 특히 이바브라딘, 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에서 합성 중간물질로서 유용한 신규한 생성물이며, 이는 본 발명의 필수적인 부분을 구성한다.
사용된 약어 목록:
dba : 디벤질리덴 아세톤
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸 술폭시드
eq. : 당량
THF : 테트라히드로푸란
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
C-H 결합 활성화에 의한 벤조시클로부텐의 형성을 위한 일반적 절차 A
아릴 브로마이드(1 mmol), Pd(OAc)2(0.1 당량), P(t-Bu)3.HBF4(0.2 당량) 및 무수 K2CO3(1.3 당량)을 막대 자석이 구비된 건조되고 기밀적으로 밀봉가능한 슈렝크(Schlenk) 튜브에 장입하였다. 슈렝크 튜브를 퍼징(purging)시키고, 아르곤 하에 두었다. 4 ml의 무수 DMF를 아르곤 하에서 첨가하고, 슈렝크 튜브를 기밀적으로 밀봉한 후, GC/MS에서 아릴 브로마이드가 완전히 소모될때까지 140℃로 예비가열된 오일 배쓰(bath)에서 교반하였다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 셀라이트？ 상에서 여과시켰다. 유기 용액을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 잔여 용매를 감압하에서 증발시켰다. 미정제 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤조시클로부텐을 생성시켰다.
C-H 결합 활성화에 의한 벤조시클로부텐의 형성을 위한 일반적 절차 B
아릴 브로마이드(1 mmol), Pd2(dba)3(0.05 당량), P(t-Bu)3.HBF4(0.1 당량) 및 무수 K2CO3(1.3 당량)을 막대 자석이 구비된 건조되고 기밀적으로 밀봉가능한 슈렝크 튜브에 장입하였다. 슈렝크 튜브를 퍼징시키고, 아르곤 하에 두었다. 4 ml의 무수 DMF를 아르곤 하에서 첨가하고, 슈렝크 튜브를 밀봉 봉인한 후, GC/MS에서 아릴 브로마이드가 완전히 소모될때까지 120℃로 예비가열된 오일 배쓰에서 교반하였다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 셀라이트？ 상에서 여과시켰다. 유기 용액을 포화 NaCl 수용액으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 잔여 용매를 감압하에서 증발시켰다. 미정제 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤조시클로부텐을 생성시켰다.
실시예 1 : 디메틸 7- 메틸바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-3,7- 디카르복실레이트
일반 절차 A를 따르고, 출발 물질로서 메틸 3-브로모-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-2-옥소에틸)벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 92%의 수율로 수득하였다.
IR (흐림( film )) : ν= 2952, 1714, 1433, 1275, 1146, 1079, 768 cm-1.
실시예 2 : 메틸 7- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 ) 바이시클로 [4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르복실레이트
일반 절차 A를 따르고, 출발 물질로서 메틸 2-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노에이트를 사용하여, 표제 화합물을 81%의 수율로 수득하였다.
IR (흐림) : ν= 2955, 1731, 1315, 1143, 1113, 826, 685 cm-1.
실시예 3 : 7- 이소프로필바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르보니트릴
일반 절차 A를 따르고, 출발 물질로서 2-(2-브로모페닐)-2,3-디메틸부탄니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 72%의 수율로 수득하였다.
IR (흐림) : ν= 2964, 1458, 748, 715 cm-1.
실시예 4 : 디메틸 3- 메틸바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7,7- 디카르복실레이트
일반 절차 A를 따르고, 출발 물질로서 디메틸 2-(2-브로모-4-메틸페닐)-2-메틸말로네이트를 사용하여, 표제 화합물을 87%의 수율로 수득하였다.
IR (흐림) : ν= 2952, 1731 cm-1.
실시예 5 : 디메틸 3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7,7-디카르복실레이트
일반 절차 A에 따르고, 출발 물질로서 디메틸 2-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-2-메틸말로네이트를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
IR (순수( pure )) : ν= 3007, 2960, 1730, 1591, 1239, 1116, 1090, 878, 758 cm-1.
실시예 6 : 터트 -부틸 메틸 3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리 엔-7,7- 디카르복실레이트
일반 절차 A를 따르고, 출발 물질로서 터트-부틸 메틸 2-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-2-메틸말로네이트를 사용하여, 표제 화합물을 69%의 수율로 수득하였다.
IR (순수) : ν= 2977, 2936, 1728, 1591, 1464, 1249, 1115, 840 cm-1.
실시예 7 : 메틸 7-{4-[( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 ]부틸} 바이시클로 [4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르복실레이트
일반 절차 A를 따르고, 출발 물질로서 메틸 2-(2-브로모페닐)-2-메틸-6-[(트리이소프로필실릴)옥시]헥사노에이트를 사용하여, 표제 화합물을 82%의 수율로 수득하였다.
IR (흐림) : ν= 2940, 2863, 1731, 1457, 1253, 1103, 881, 678 cm-1.
실시예 8 : 메틸 7- 메틸바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르복실레이트
일반 절차 B를 따르고, 출발 물질로서 메틸 2-(2-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트를 사용하여, 표제 화합물을 81%의 수율로 수득하였다.
IR (순수) : ν= 2972, 2952, 2930, 1729, 1457, 1433, 1277, 1140, 740, 711 cm-1.
실시예 9 : ( R,S )-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르복실산
실시예 5에서 수득된 638 mg(2.28 mmol)의 디메틸 3,4-디메톡시바이시클 로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7,7-디카르복실레이트를 18 ml의 DMSO에 용해시키고, 445 mg(6.84 mmol)의 KCN을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 130℃에서 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 25 ml의 1N HCl 수용액 및 20 ml의 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가( 주의 : HCN 형성)하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기상을 1N NaOH 수용액으로 세척(3 x 10 ml)하였다. 유기상을 취합한 후, 주위 온도에서 6N HCl 수용액으로 pH 2로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출(3 x 15 ml)하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 잔여 용매를 감압하에서 증발시켰다. 미정제 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 : 85/15)로 정제하여, 표제 화합물을 생성시켰다.
IR (순수) : ν= 3227, 2842, 2835, 1725, 1593, 1486, 1302, 1160, 1140, 970, 753 cm-1.
실시예 10 : 메틸 ( R,S )-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-카 르복실레이 트
실시예 6에서 수득된 424 mg(1.31 mmol)의 터트-부틸 메틸 3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7,7-디카르복실레이트를 2.1 ml의 트리플루오로아세트산(99%)에 용해시키고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 혼합물을 감압하에서 증발시켜, 모노카르복실산 메틸 모노에스테르를 생성시켰다.
미정제 화합물을 4.34 ml의 30:1의 DMF/피리딘 혼합물에 용해시키고, 용액을 아르곤 분위기하에서 2시간 동안 120℃에서 가열한 후, 주위 온도로 복귀시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 가수분해시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 10 ml)하였다. 유기상을 취합하고, 포화 NaCl 수용액(20 ml)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 미정제 반응 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt : 8/2)로 정제하여 표제 생성물을 생성시켰다.
IR (순수) : ν= 2950, 2834, 1729, 1464, 1207, 1068, 729 cm-1.
실시예 11 : ( R,S )-3,4- 디메톡시 -N- 메틸바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-카 르복사미 드
0.05 ml의 황산(d = 1.83)을 40 ml의 메탄올 중의 실시예 9에서 수득된 2.5 g(12 mmol)의 (R,S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르복실산의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 10℃로 냉각시켰다. 40 ml의 물 중의 메틸아민의 40% 용액을 15분의 과정으로 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고, 40 ml의 물을 첨가하였다. CH2Cl2로 추출한 후, 취합된 유기상을 물, 1N HCl 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 2.2 g의 표제 생성물을 베이지색 고형물의 형태로 수득(수율 : 83%)하였다.
융점 : 142-147℃
실시예 12 : ( R,S )-1-(3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일)-N- 메틸 - 메탄아민 히드로클로라이드
20 ml의 THF 중의 BH3의 몰 용액을 주위 온도에서 45 ml의 THF 중의 실시예 11에서 수득된 2.2 g(10 mmol)의 생성물의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 10 ml의 THF 중의 BH3의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 20 ml의 에탄올을 적가하고, 혼합물을 가스 방출이 멈출 때(약 1시간)까지 교반하였다. 이후, 20 ml의 에탄올 중의 HCl의 용액을 적가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 수득된 침전물(1.2 g의 표제 생성물)을 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 80:20의 AcOEt/에탄올 혼합물을 응고시켜 추가의 0.65 g의 표제 생성물을 수득하였다.
2개의 침전물을 취합하여, 1.85 g의 표제 생성물(수율 77%)을 생성시켰다.
융점 : 174-177℃

Claims (18)

  1. 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물이 유기 용매 중에서 염기 존재하에 팔라듐 촉매, 및 트리-터트-부틸포스핀, 2-비페닐-디-터트-부틸포스핀 및 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-터트-부틸포스피노)페로센으로부터 선택된 유기 포스핀, 또는 상기 포스핀의 포스포늄염을 포함하는 촉매/리간드 시스템의 존재하에 고리화 반응을 거침을 특징으로 하는, 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112011046167505-pat00019
    Figure 112011046167505-pat00020
    상기 식에서,
    동일하거나 상이할 수 있는 R1, R2, R3 및 R4 각각은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (CI-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 플루오르 원자, 염소 원자, 보호된 아민기, 보호된 히드록실기, 알콕시기가 선형 또는 분지형 (C1-C6)인 알콕시카르보닐기, 또는 CF3 기이거나, R1=R4=H이고, R2 및 R3는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란기를 형성하고,
    R5는 포화되거나 불포화된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록실 작용기가 보호된 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기, 또는 R7이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 CO2R7 기이고,
    R6는 시아노기, 또는 R8이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 CO2R8 기이고,
    X는 할로겐 원자 또는 트리플레이트기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, PdCl2, PdCl2(CH3CN)2, PdBr2 및 트랜스-디-(μ-아세테이트)비스[o-(디-o-톨릴포스핀)벤질]디팔라듐으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 Pd(OAc)2임을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 유기 포스핀이 트리-터트-부틸포스핀임을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 포스포늄염이 포스포늄 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트 또는 헥사플루오로안티모네이트임을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 포스포늄염이 트리-터트-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트임을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 사용된 염기가 K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, KHC03, t-BuCO2Na, t-BuCO2K 및 t-BuCO2Cs 중에서 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 사용된 염기가 K2CO3임을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 사용된 유기 용매가 DMF, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘, 크실렌 및 메시틸렌 중에서 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 사용된 유기 용매가 DMF임을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 100℃ 내지 150℃임을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제 1항의 방법에 따라 R5=CO2R7이고, R6=CO2R8인 화학식(Ⅴ)의 화합물의 특정 화합물인 하기 화학식(Ⅴa)의 화합물을, R5=CO2R7이고, R6=CO2R8인 화학식(Ⅳ)의 화합물의 특정 화합물인 하기 화학식(Ⅳa)의 화합물로 전환시킨 후, 상기 화학식(Ⅳa)의 화합물을 에스테르 비누화 또는 가수분해 반응에 의해 하기 화학식(Ⅵa)의 화합물로 전환시키고, 상기 화학식(Ⅵa)의 화합물을 탈카르복실 반응에 의해 하기 화학식(Ⅶa)의 화합물로 유도시킴을 특징으로 하는, 화학식(Ⅶa)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009042680676-pat00021
    Figure 112009042680676-pat00022
    Figure 112009042680676-pat00023
    Figure 112009042680676-pat00024
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 X는 제 1항에서 정의된 바와 같고,
    R9는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    R10은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
  13. 제 12항에 있어서, R1=R4=H이고, R2=R3=OCH3인 화학식(Ⅶa)의 화합물의 특정 화합물인 화학식(Ⅶb)의 화합물을 제조하기 위한 제조 방법.
  14. 하기 화학식(Ⅳa)를 갖는 화합물:
    Figure 112009042680676-pat00025
    상기 식에서,
    동일하거나 상이할 수 있는 R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 플루오르 원자, 염소 원자, 보호된 아민기, 보호된 히드록실기, 알콕시기가 선형 또는 분지형 (C1-C6)인 알콕시카르보닐기, 또는 CF3 기이거나, R1=R4=H이고, R2 및 R3는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란기를 형성하고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R7 및 R8은 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
  15. 하기 화학식(Ⅵb)의 화합물:
    Figure 112009042680676-pat00026
    상기 식에서, R9는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
  16. 하기 화학식(Ⅶc)의 화합물:
    Figure 112009042680676-pat00027
    상기 식에서, R10은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
  17. 하기 화학식(Ⅴb)의 화합물을 제 13항의 방법에 따라 하기 화학식(Ⅶb)의 화합물로 전환시킨 후, 상기 화학식(Ⅶb)의 화합물을 메틸아민과의 반응에 의해 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물로 전환시키고, 상기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 환원시켜 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 생성시키고, 상기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 캄포술폰산(camphosulphonic acid)의 존재하에서 분리시켜 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 생성시키고, 상기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식(Ⅰ)의 이바브라딘으로 전환시키고, 상기 화학식(Ⅰ)의 이바브라딘을 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 또는 수화물로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는, 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 합성하는 방법:
    Figure 112009042680676-pat00028
    Figure 112009042680676-pat00029
    Figure 112009042680676-pat00030
    Figure 112009042680676-pat00031
    Figure 112009042680676-pat00032
    Figure 112009042680676-pat00033
    상기 식에서, R7, R8 및 X는 제 1항에서 정의된 바와 같고, R10은 제 12항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 할로겐 원자가 브롬 원자임을 특징으로 하는 제조 방법.
KR1020090063938A 2008-07-17 2009-07-14 기능화된 벤조시클로부텐을 제조하는 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 기능화된 벤조시클로부텐의 용도 KR101119336B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0804061A FR2933975B1 (fr) 2008-07-17 2008-07-17 Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR08/04061 2008-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100009487A KR20100009487A (ko) 2010-01-27
KR101119336B1 true KR101119336B1 (ko) 2012-03-07

Family

ID=40383841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090063938A KR101119336B1 (ko) 2008-07-17 2009-07-14 기능화된 벤조시클로부텐을 제조하는 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 기능화된 벤조시클로부텐의 용도

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8110701B2 (ko)
EP (1) EP2145871A1 (ko)
JP (1) JP5236588B2 (ko)
KR (1) KR101119336B1 (ko)
CN (1) CN101628872B (ko)
AR (1) AR074705A1 (ko)
AU (1) AU2009202740B2 (ko)
BR (1) BRPI0902392A2 (ko)
CA (1) CA2671932C (ko)
EA (1) EA017503B1 (ko)
FR (1) FR2933975B1 (ko)
GE (1) GEP20115343B (ko)
HK (1) HK1140186A1 (ko)
MA (1) MA31149B1 (ko)
MX (1) MX2009007492A (ko)
MY (1) MY148930A (ko)
NZ (1) NZ578445A (ko)
SG (2) SG158799A1 (ko)
WO (1) WO2010007253A2 (ko)
ZA (1) ZA200904944B (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2473544C2 (ru) 2007-05-30 2013-01-27 Инд-Свифт Лабораториз Лимитед Способ получения ивабрадина гидрохлорида и его полиморфных модификаций
CN101671265B (zh) * 2008-09-12 2012-08-15 中国科学院上海药物研究所 一种苯并环丁烷类化合物及其制备方法与用途
CN101774969B (zh) * 2009-01-13 2012-07-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法
PL2902384T3 (pl) 2010-02-12 2018-04-30 Krka, D.D., Novo Mesto Postać chlorowodorku iwabradyny
HUP1000245A2 (en) 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
CA2803083A1 (en) 2010-07-20 2012-01-26 Bayer Cropscience Ag Benzocycloalkenes as antifungal agents
FR2971507B1 (fr) * 2011-02-14 2013-01-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
CN102649749A (zh) * 2012-04-05 2012-08-29 中国药科大学 制备苯并环丁烷类化合物的方法及其衍生物
FR3005658B1 (fr) * 2013-05-17 2015-04-24 Servier Lab "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable"
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
JP7083397B2 (ja) 2018-02-02 2022-06-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グレリンｏ－アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害剤として使用するためのトリアゾロピリミジン誘導体
KR20200116978A (ko) 2018-02-02 2020-10-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로서의 벤질-치환된, (피리딘-3-일)메틸-치환된 또는 (피리딘-4-일)메틸-치환된 옥사디아졸로피리딘 유도체
JP2023526353A (ja) 2020-05-22 2023-06-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレートの連続製造方法
JP2023526351A (ja) 2020-05-22 2023-06-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレートの製造方法
WO2024091523A1 (en) * 2022-10-24 2024-05-02 2A Biosciences, Inc. Conformationally restricted phenethylamine analogs

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5246948B2 (ko) * 1972-04-26 1977-11-29
CH585687A5 (ko) * 1972-08-24 1977-03-15 Ciba Geigy Ag
AR242947A1 (es) * 1983-06-15 1993-06-30 Ciba Geigy Procedimiento para la obtencion de derivados de acidos 4-benzoil-5-hidroxi-benzoilciclobuten-1-carboxilico y sus sales.
DE58902235D1 (de) * 1988-05-27 1992-10-15 Ciba Geigy Ag Substituierte benzocyclobutene, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE60027141T2 (de) * 1999-10-26 2006-12-28 Ibiden Co., Ltd., Ogaki Gedruckte mehrschichtleiterplatte und herstellungsverfahren für gedruckte mehrschichtleiterplatte
FR2807754A1 (fr) * 2000-04-13 2001-10-19 Adir Nouveaux derives de cyclobuta-indole carboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Angewandte Chemie. International Edition, 2003, 42(46), pp. 5736-5740*

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010007253A2 (fr) 2010-01-21
CN101628872B (zh) 2013-04-17
MY148930A (en) 2013-06-14
ZA200904944B (en) 2010-05-26
CA2671932A1 (fr) 2010-01-17
CA2671932C (fr) 2012-09-11
AU2009202740B2 (en) 2012-10-11
JP5236588B2 (ja) 2013-07-17
WO2010007253A3 (fr) 2010-03-25
US8110701B2 (en) 2012-02-07
MX2009007492A (es) 2010-03-01
MA31149B1 (fr) 2010-02-01
EP2145871A1 (fr) 2010-01-20
FR2933975A1 (fr) 2010-01-22
US20100016580A1 (en) 2010-01-21
EA200900834A1 (ru) 2010-02-26
JP2010047563A (ja) 2010-03-04
HK1140186A1 (en) 2010-10-08
AR074705A1 (es) 2011-02-09
SG158799A1 (en) 2010-02-26
EA017503B1 (ru) 2013-01-30
NZ578445A (en) 2011-01-28
SG185927A1 (en) 2012-12-28
US8288581B2 (en) 2012-10-16
AU2009202740A1 (en) 2010-02-04
BRPI0902392A2 (pt) 2010-04-20
FR2933975B1 (fr) 2011-02-18
GEP20115343B (en) 2011-12-12
KR20100009487A (ko) 2010-01-27
CN101628872A (zh) 2010-01-20
US20120116112A1 (en) 2012-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101119336B1 (ko) 기능화된 벤조시클로부텐을 제조하는 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 기능화된 벤조시클로부텐의 용도
KR101064413B1 (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성 방법
KR101119309B1 (ko) （3，4?디메톡시?바이시클로〔4．2．0〕옥타?1，3，5?트리엔?7?일）니트릴의 거울상이성질체의 분리 방법 및 이바브라딘의 합성에서의 적용
EA019465B1 (ru) Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой
AU2010297176B2 (en) Novel method for synthesizing ivabradine and the addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
EP2487158B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2364972B1 (fr) "Nouveau procédé de synthese de l'Ivabradine et de ses sels d'Addition"
KR101575736B1 (ko) 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도
KR20150107357A (ko) 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee