JP5236588B2 - 官能化されたベンゾシクロブテンの新規な製造法、ならびにイバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成における適用 - Google Patents

官能化されたベンゾシクロブテンの新規な製造法、ならびにイバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成における適用 Download PDF

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Description

本発明は、官能化されたベンゾシクロブテンの製造法、ならびにイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびその水和物の合成におけるその適用に関するものである。
式（Ｉ）：
Figure 0005236588
で示されるイバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩は、非常に価値ある薬理学的および治療的特性、特に徐脈特性を有することによって、これらの化合物は、心筋虚血の様々な臨床的状況、たとえば狭心症、心筋梗塞および付随する心拍異常の治療または予防はもとより、心拍異常、特に上室性心拍異常を伴う様々な病態や心不全の治療または予防にも有用な化合物である。
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩の製造および治療的使用は、欧州特許出願公開第０ ５３４ ８５９号公報（EP 0 534 859）に記載されている。
その特許明細書は、出発材料として、式（II）で示される化合物を用いるイバブラジンの合成を記載している：
Figure 0005236588
式（II）の化合物は、ショウノウスルホン酸を用いて、式（III）の化合物を分割することによって得られる：
Figure 0005236588
式（II）の化合物は、イバブラジン合成における重要な中間体である。
本発明は、官能化されたベンゾシクロブテンを製造する方法、ならびにイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびその水和物を式（II）の化合物を経由して合成する際のその適用に関するものである。
官能化ベンゾシクロブテンの製造は、Angewandte Chemie, Int. Ed., 2003, 42, 5736-5740に記載されている。この刊行物は、パラジウム触媒系を用いた官能化ベンゾシクロブテンの製造へのＣ（sp3）−Ｈ結合活性化の適用の可能性を記載している。
より具体的には、本発明は、式（IV）：
Figure 0005236588
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6である）、またはＣＦ3基を表すか、あるいはＲ1＝Ｒ4＝Ｈであり、かつＲ2およびＲ3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基を形成し、
Ｒ5は、飽和もしくは不飽和である直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシ官能基は保護されている）、またはＣＯ2Ｒ7基（Ｒ7は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）を表し、
Ｒ6は、シアノ基またはＣＯ2Ｒ8基（Ｒ8は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）を表す］
で示される化合物を製造する方法であって、式（Ｖ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子、またはトリフラート基を表す］
で示される化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下、パラジウム触媒、ならびにトリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−ビフェニル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンおよびトリス（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ホスフィンから選ばれる有機ホスフィン、または該ホスフィンのホスホニウム塩を含む触媒／リガンド系の存在下で環化反応に付すことを特徴とする方法に関するものである。
保護されたヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ官能基は、この官能基のために慣用される保護基で置換されたヒドロキシ官能基を意味する。これらの保護基のうちでは、トリイソプロピルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリル含有基、ならびにテトラヒドロピラン、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、アセチルおよびピバロイル基が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
保護されたアミン基は、この官能基のために慣用される保護基で置換されたアミン官能基を意味する。これらの保護基のうちでは、ノシル、トシル、メシル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルおよびフタルイミド基が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
用いることができるパラジウム触媒のうちでは、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＢｒ2またはtrans−ジ−（μ−アセタート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］二パラジウム（ヘルマン触媒）が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
用いるのが好ましいパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
用いるのが好ましい有機ホスフィンは、トリ−ｔ−ブチルホスフィンである。
用いることができるホスホニウム塩のうちでは、ホスホニウム＝テトラフルオロボラート、＝ヘキサフルオロホスファートおよび＝ヘキサフルオロアンチモナートが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
用いるのが好ましいホスホニウム塩は、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム＝テトラフルオロボラートである。
用いることができる塩基のうちでは、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、ＫＨＣＯ3、ｔ−ＢｕＣＯ2Ｎａ、ｔ−ＢｕＣＯ2Ｋおよびｔ−ＢｕＣＯ2Ｃｓが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
用いるのが好ましい塩基は、Ｋ2ＣＯ3である。
用いることができる溶媒のうちでは、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、キシレンおよびメシチレンが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
用いるのが好ましい溶媒は、ＤＭＦである。
反応温度は、好ましくは、１００〜１５０℃である。
好適実施態様によれば、本発明は、式（IV）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（IVａ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を製造する方法であって、式（Ｖ）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（Ｖａ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物から出発する方法に関する。
もう一つの好適実施態様によれば、本発明は、式（IVａ）の化合物のＲ1＝Ｒ4＝ＨかつＲ2＝Ｒ3＝ＯＣＨ3である特定の場合である、式（IVｂ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ7およびＲ8は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を製造する方法であって、式（Ｖａ）の化合物のＲ1＝Ｒ4＝ＨかつＲ2＝Ｒ3＝ＯＣＨ3である特定の場合である、式（Ｖｂ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物から出発する方法に関する。
本発明の方法によって得られる式（IVａ）の化合物は、式（VIａ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ9は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物へと、エステルケン化または加水分解反応によって導くことができ、次いで、式（VIａ）の化合物は、式（VIIａ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ10は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物へと、脱炭酸反応によって導くことができる。
式（IVｂ）の化合物のエステル官能基の加水分解またはケン化は、式（VIａ）の化合物のＲ1＝Ｒ4＝ＨかつＲ2＝Ｒ3＝ＯＣＨ3である特定の場合である、式（VIｂ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ9は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を生じる。
そうして、式（VIｂ）の化合物の脱炭酸反応は、式（VIIａ）の化合物のＲ1＝Ｒ4＝ＨかつＲ2＝Ｒ3＝ＯＣＨ3である特定の場合である、式（VIIｂ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ10は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を生じる。
本発明の方法によって得られる式（VIIｂ）の化合物は、イバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびその水和物の合成に有用である。
例示すると、メチルアミンとのその反応は、式（VIII）：
Figure 0005236588
の化合物を生じ、その還元は、式（III）：
Figure 0005236588
の化合物を生じ、ショウノウスルホン酸を用いたその分割は、式（II）：
Figure 0005236588
の化合物を生じて、これを、式（Ｉ）：
Figure 0005236588
のイバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンへと転換し、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、ならびにその水和物へと変換してもよい。
イバブラジンへの式（II）の化合物の変換を実施するための公知の方法のうちでは、欧州特許出願公開第０ ５３４ ８５９号および第１ ５８９ ００５号公報（EP 0 534 859およびEP 1 589 005）に記載されたものが列挙され得る。
こうして、式（IVｂ）の化合物を優れた収量で得ることは、イバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびその水和物の合成に特に有用である。
式（IV）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（IVａ）の化合物、および式（VIｂ）の化合物はもとより、式（VIIｂ）の化合物のＲ10が直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す特定の場合である、式（VIIｃ）の化合物も、化学または製薬工業界における、特にイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびその水和物の合成において合成中間体として有用である新規な生成物であり、それ自体が本発明の不可欠の部分を構成する。
用いた略語のリスト
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
eq.：当量
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
下記の実施例は、本発明を例示する。
Ｃ−Ｈ結合活性化によるベンゾシクロブテンの形成のための一般的手順Ａ
臭化アリール（１mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１eq.）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3・ＨＢＦ4（０．２eq.）および無水Ｋ2ＣＯ3（１．３eq.）を、棒磁石を備え、乾燥し、密封されたシュレンク管に導入した。シュレンク管を掃気し、アルゴン下に置いた。アルゴン下で無水ＤＭＦ４mlを加え、シュレンク管を密封し、次いで、１４０℃に予熱した油浴中で、臭化アリールがＧＣ／ＭＳにて完全に消滅するまで、撹拌に付した。環境温度に復帰させた後、反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、セライト（Celite（登録商標））でろ過した。有機溶液を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、残留溶媒を減圧下で留去した。未精製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンゾシクロブテンを得た。
Ｃ−Ｈ結合活性化によるベンゾシクロブテンの形成のための一般的手順Ｂ
臭化アリール（１mmol）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０５eq.）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3・ＨＢＦ4（０．１eq.）および無水Ｋ2ＣＯ3（１．３eq.）を、棒磁石を備え、乾燥し、密封されたシュレンク管に導入した。シュレンク管を掃気し、アルゴン下に置いた。アルゴン下で無水ＤＭＦ４mlを加え、シュレンク管を密封し、次いで、１２０℃に予熱した油浴中で、臭化アリールがＧＣ／ＭＳにて完全に消滅するまで、撹拌に付した。環境温度に復帰させた後、反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、セライト（登録商標）でろ過した。有機溶液を、飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、残留溶媒を減圧下で留去した。未精製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンゾシクロブテンを得た。
７−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３，７−ジカルボン酸ジメチル
一般的手順Ａに従い、３−ブロモ−４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）安息香酸メチルを出発材料として用いて、標記化合物を９２％の収量で得た。
ＩＲ（薄膜）：ｖ＝2952, 1714, 1433, 1275, 1146, 1079, 768cm-1
７−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル
一般的手順Ａに従い、２−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸メチルを出発材料として用いて、標記化合物を８１％の収量で得た。
ＩＲ（薄膜）：ｖ＝2955, 1731, 1315, 1143, 1113, 826, 685cm-1
７−イソプロピルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
一般的手順Ａに従い、２−（２−ブロモフェニル）−２，３−ジメチルブタンニトリルを出発材料として用いて、標記化合物を７２％の収量で得た。
ＩＲ（薄膜）：ｖ＝2964, 1458, 748, 715cm-1
３−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７，７−ジカルボン酸ジメチル
一般的手順Ａに従い、２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−２−メチルマロン酸ジメチルを出発材料として用いて、標記化合物を８７％の収量で得た。
ＩＲ（薄膜）：ｖ＝2952, 1731cm-1
３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７，７−ジカルボン酸ジメチル
一般的手順Ａに従い、２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルマロン酸ジメチルを出発材料として用いて、標記化合物を得た。
ＩＲ（純粋）：ｖ＝3007, 2960, 1730, 1591, 1239, 1116, 1090, 878, 758cm-1
３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７，７−ジカルボン酸ｔ−ブチルメチル
一般的手順Ａに従い、２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルマロン酸ｔ−ブチルメチルを出発材料として用いて、標記化合物を６９％の収量で得た。
ＩＲ（純粋）：ｖ＝2977, 2936, 1728, 1591, 1464, 1249, 1115, 840cm-1
７−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ブチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル
一般的手順Ａに従い、２−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−６−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ヘキサン酸メチルを出発材料として用いて、標記化合物を８２％の収量で得た。
ＩＲ（薄膜）：ｖ＝2940, 2863, 1731, 1457, 1253, 1103, 881, 678cm-1
７−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル
一般的手順Ｂに従い、２−（２−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチルを出発材料として用いて、標記化合物を８１％の収量で得た。
ＩＲ（純粋）：ｖ＝2972, 2952, 2930, 1729, 1457, 1433, 1277, 1140, 740, 711cm-1
（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸
実施例５で得た３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７，７−ジカルボン酸ジメチル６３８mg（２．２８mmol）を、ＤＭＳＯ１８mlに溶解し、ＫＣＮ４４５mg（６．８４mmol）を一どきに加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、１３０℃で１２時間撹拌した。環境温度に復帰させた後、１NＨＣｌ水溶液２５mlおよびジエチルエーテル２０mlを反応混合物に注意深く加え（ＨＣＮの形成に注意）、混合物を１時間撹拌した。有機相を、１NＮａＯＨ水溶液で洗浄した（３ｘ１０ml）。水相を併せ、次いで、環境温度で６NＨＣｌ水溶液を用いてpH２に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１５ml）。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、残留溶媒を減圧下で留去した。未精製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）によって精製して、標記化合物を得た。
ＩＲ（純粋）：ｖ＝3227, 2842, 2835, 1725, 1593, 1486, 1302, 1160, 1140, 970, 753cm-1
（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル
実施例６で得た３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７，７−ジカルボン酸ｔ−ブチルメチル４２４mg（１．３１mmol）をトリフルオロ酢酸（９９％）２．１mlに溶解し、混合物を１．５時間還流させた。環境温度に復帰させた後、混合物を減圧下で蒸発させて、モノカルボン酸メチルモノエステルを得た。
未精製化合物をＤＭＦ／ピリジン３０：１混合物４．３４mlに溶解し、溶液を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間加熱し、次いで環境温度に到達させた。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解し、水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ml）。有機相を併せ、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８／２）によって精製して、標記化合物を得た。
ＩＲ（純粋）：ｖ＝2950, 2834, 1729, 1464, 1207, 1068, 729cm-1
（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキサミド
実施例９で得た（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸２．５g（１２mmol）のメタノール４０ml中の溶液に、硫酸（ｄ＝１．８３）０．０５mlを加えた。混合物を、２時間還流させ、次いで１０℃に冷却した。水中４０％のメチルアミン溶液４０mlを１５分間にわたって加え、混合物を２時間撹拌した。メタノールを減圧下で留去し、水４０mlを加えた。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した後、併せた有機相を、水、１NＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で逐次洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、標記化合物２．２gをベージュ色の固体の形態で得た（収量：８３％）。
融点：１４２〜１４７℃
（Ｒ，Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
実施例１１で得た生成物２．２g（１０mmol）のＴＨＦ４５ml中の混合物に、ＴＨＦ中１モルのＢＨ3溶液２０mlを環境温度で加えた。１時間撹拌した後、ＴＨＦ中のＢＨ3溶液１０mlを加えた。環境温度で一晩撹拌した後、エタノール２０mlを滴下し、混合物を、気体の発生が止まるまで（約１時間）撹拌した。次いで、エタノール中のＨＣｌの溶液２０mlを滴下した。４時間撹拌した後、得られた沈殿（標記化合物１．２g）をろ別した。ろ液を濃縮し、８０：２０のＡｃＯＥｔ／エタノール混合物中での固化によって、標記化合物０．６５gを更に得た。二つの沈殿を併せて、標記化合物１．８５gを得た（収量：７７％）。
融点：１７４〜１７７℃
本発明の態様は、以下のとおりである。
１．式（IV）：
Figure 0005236588
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6である）、またはＣＦ3基を表すか、あるいはＲ1＝Ｒ4＝Ｈであり、かつＲ2およびＲ3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基を形成し、
Ｒ5は、飽和もしくは不飽和である直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシ官能基は保護されている）、またはＣＯ2Ｒ7基（Ｒ7は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）を表し、
Ｒ6は、シアノ基またはＣＯ2Ｒ8基（Ｒ8は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）を表す］
で示される化合物の製造法であって、式（Ｖ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子、またはトリフラート基を表す］
で示される化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下、パラジウム触媒、ならびにトリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−ビフェニル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンおよびトリス（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ホスフィンから選ばれる有機ホスフィン、または該ホスフィンのホスホニウム塩を含む触媒／リガンド系の存在下で環化反応に付すことを特徴とする製造法。
２．パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＢｒ2およびtrans−ジ−（μ−アセタート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］二パラジウムから選ばれることを特徴とする、上記１の製造法。
３．パラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）2であることを特徴とする、上記１または２のいずれかの製造法。
４．有機ホスフィンがトリ−ｔ−ブチルホスフィンであることを特徴とする、上記１〜３のいずれか一の製造法。
５．ホスホニウム塩がホスホニウム＝テトラフルオロボラート、ヘキサフルオロホスファートまたはヘキサフルオロアンチモナートであることを特徴とする、上記１〜４のいずれか一の製造法。
６．ホスホニウム塩がトリ−ｔ−ブチルホスホニウム＝テトラフルオロボラートであることを特徴とする、上記５の製造法。
７．用いられる塩基が、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、ＫＨＣＯ3、ｔ−ＢｕＣＯ2Ｎａ、ｔ−ＢｕＣＯ2Ｋおよびｔ−ＢｕＣＯ2Ｃｓから選ばれることを特徴とする、上記１〜６のいずれか一の製造法。
８．用いられる塩基がＫ2ＣＯ3であることを特徴とする、上記７の製造法。
９．用いられる有機溶媒が、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、キシレンおよびメシチレンから選ばれることを特徴とする、上記１〜８のいずれか一の製造法。
１０．用いられる有機溶媒がＤＭＦであることを特徴とする、上記９の製造法。
１１．反応温度が１００〜１５０℃であることを特徴とする、上記１〜１０のいずれか一の製造法。
１２．式（VIIａ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ10は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物を製造する方法であって、式（Ｖ）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（Ｖａ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を、式（IV）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（IVａ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物へと、上記１の方法に従って変換し、次いで、式（IVａ）の化合物を式（VIａ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ9は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物へと、エステルケン化または加水分解反応によって変換し、式（VIａ）の化合物を脱炭酸反応によって式（VIIａ）の化合物へと導くことを特徴とする方法。
１３．式（VIIａ）の化合物のＲ1＝Ｒ4＝ＨかつＲ2＝Ｒ3＝ＯＣＨ3である特定の場合である、式（VIIｂ）の化合物を製造するための、上記１２の方法。
１４．式（IVａ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6である）、またはＣＦ3基を表すか、あるいはＲ1＝Ｒ4＝Ｈであり、かつＲ2およびＲ3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基を形成し、Ｒ7およびＲ8は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す］
で示される化合物。
１５．式（VIｂ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ9は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物。
１６．式（VIIｃ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ10は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物。
１７．イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩、およびその水和物を合成する方法であって、式（Ｖｂ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を、上記１３の方法に従って式（VIIｂ）：
Figure 0005236588
［式中、Ｒ10は、請求項１２に定義されたとおりである］
で示される化合物へと変換し、次いで、式（VIIｂ）の化合物を、メチルアミンとの反応によって式（VIII）：
Figure 0005236588
の化合物へと変換し、それの還元によって式（III）：
Figure 0005236588
の化合物を得て、ショウノウスルホン酸の存在下でのそれの分割によって式（II）：
Figure 0005236588
の化合物を得て、これを式（Ｉ）：
Figure 0005236588
のイバブラジンへと変換し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、またはその水和物へと変換してもよいことを特徴とする方法。

Claims (17)

  1. 式（IV）：
    Figure 0005236588
    ［式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6である）、またはＣＦ3基を表すか、あるいはＲ1＝Ｒ4＝Ｈであり、かつＲ2およびＲ3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基を形成し、
    Ｒ5は、飽和もしくは不飽和である直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシ官能基は保護されている）、またはＣＯ2Ｒ7基（Ｒ7は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）を表し、
    Ｒ6は、シアノ基またはＣＯ2Ｒ8基（Ｒ8は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）を表す］
    で示される化合物の製造法であって、式（Ｖ）：
    Figure 0005236588
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子、またはトリフラート基を表す］
    で示される化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下、パラジウム触媒、ならびにトリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−ビフェニル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンおよびトリス（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ホスフィンから選ばれる有機ホスフィン、または該ホスフィンのホスホニウム塩を含む触媒／リガンド系の存在下で環化反応に付すことを特徴とする製造法。
  2. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＢｒ2およびtrans−ジ−（μ−アセタート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］二パラジウムから選ばれることを特徴とする、請求項１記載の製造法。
  3. パラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）2であることを特徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の製造法。
  4. 有機ホスフィンがトリ−ｔ−ブチルホスフィンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造法。
  5. ホスホニウム塩がホスホニウム＝テトラフルオロボラート、ヘキサフルオロホスファートまたはヘキサフルオロアンチモナートであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造法。
  6. ホスホニウム塩がトリ−ｔ−ブチルホスホニウム＝テトラフルオロボラートであることを特徴とする、請求項５記載の製造法。
  7. 用いられる塩基が、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、ＫＨＣＯ3、ｔ−ＢｕＣＯ2Ｎａ、ｔ−ＢｕＣＯ2Ｋおよびｔ−ＢｕＣＯ2Ｃｓから選ばれることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造法。
  8. 用いられる塩基がＫ2ＣＯ3であることを特徴とする、請求項７記載の製造法。
  9. 用いられる有機溶媒が、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、キシレンおよびメシチレンから選ばれることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造法。
  10. 用いられる有機溶媒がＤＭＦであることを特徴とする、請求項９記載の製造法。
  11. 反応温度が１００〜１５０℃であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造法。
  12. 式（VIIａ）：
    Figure 0005236588
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ10は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
    で示される化合物を製造する方法であって、式（Ｖ）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（Ｖａ）：
    Figure 0005236588
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、請求項１に定義されたとおりである］
    で示される化合物を、式（IV）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（IVａ）：
    Figure 0005236588
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8は、請求項１に定義されたとおりである］
    で示される化合物へと、請求項１に記載の方法に従って変換し、次いで、式（IVａ）の化合物を式（VIａ）：
    Figure 0005236588
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ9は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
    で示される化合物へと、エステルケン化または加水分解反応によって変換し、式（VIａ）の化合物を脱炭酸反応によって式（VIIａ）の化合物へと導くことを特徴とする方法。
  13. 式（VIIａ）の化合物のＲ1＝Ｒ4＝ＨかつＲ2＝Ｒ3＝ＯＣＨ3である特定の場合である、式（VIIｂ）の化合物を製造するための、請求項１２記載の方法。
  14. 式（IVａ）：
    Figure 0005236588
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6である）、またはＣＦ3基を表すか、あるいはＲ1＝Ｒ4＝Ｈであり、かつＲ2およびＲ3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基を形成し、Ｒ7およびＲ8は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す］
    で示される化合物。
  15. 式（VIｂ）：
    Figure 0005236588
    ［式中、Ｒ9は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
    で示される化合物。
  16. 式（VIIｃ）：
    Figure 0005236588
    ［式中、Ｒ10は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
    で示される化合物。
  17. イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩、およびその水和物を合成する方法であって、式（Ｖｂ）：
    Figure 0005236588
    ［式中、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、請求項１に定義されたとおりである］
    で示される化合物を、請求項１３の方法に従って式（VIIｂ）：
    Figure 0005236588
    ［式中、Ｒ10は、請求項１２に定義されたとおりである］
    で示される化合物へと変換し、次いで、式（VIIｂ）の化合物を、メチルアミンとの反応によって式（VIII）：
    Figure 0005236588
    の化合物へと変換し、それの還元によって式（III）：
    Figure 0005236588
    の化合物を得て、ショウノウスルホン酸の存在下でのそれの分割によって式（II）：
    Figure 0005236588
    の化合物を得て、これを式（Ｉ）：
    Figure 0005236588
    のイバブラジンへと変換し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、またはその水和物へと変換してもよいことを特徴とする方法。
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