EA017503B1 - Новый способ получения функционализированных бензоциклобутенов и их применение в синтезе ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой - Google Patents

Новый способ получения функционализированных бензоциклобутенов и их применение в синтезе ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой Download PDF

Info

Publication number
EA017503B1
EA017503B1 EA200900834A EA200900834A EA017503B1 EA 017503 B1 EA017503 B1 EA 017503B1 EA 200900834 A EA200900834 A EA 200900834A EA 200900834 A EA200900834 A EA 200900834A EA 017503 B1 EA017503 B1 EA 017503B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
group
branched
linear
compound
Prior art date
Application number
EA200900834A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900834A1 (ru
Inventor
Жан-Луи Пегльон
Оливье Бодуан
Никола Одик
Манон Шомонте
Рикардо Пиккарди
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик
Университе Клод Бернар Лион 1
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье, Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик, Университе Клод Бернар Лион 1 filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200900834A1 publication Critical patent/EA200900834A1/ru
Publication of EA017503B1 publication Critical patent/EA017503B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/093—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by hydrolysis of —CX3 groups, X being halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/10—Cyclisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/50—Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C67/32—Decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединений формулы (IV)где R, R, Rи R, которые могут быть идентичными или различными, каждый, представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C-C)алкильную группу, линейную или разветвленную (C-C)алкоксигруппу, атом фтора, атом хлора, защищенную аминогруппу, защищенную гидроксильную группу, алкоксикарбонильную группу, в которой алкоксильная группа является линейной или разветвленной (C-C), или CF-группу, или R=R=H и Rи Rвместе с несущими их атомами углерода образуют группу 1,3-диоксолана; Rпредставляет собой насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную (C-C)алкильную группу, линейную или разветвленную (C-C)гидроксиалкильную группу, в которой гидроксильная группа является защищенной, или COR-группу, в которой Rпредставляет собой линейную или разветвленную (C-C)алкильную группу; Rпредставляет собой группу циано или COR-группу, в которой Rявляется линейной или разветвленной (C-C)алкильной группой, Кроме того, изобретение относится к применению в синтезе ивабрадина, его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения функционализированных бензоциклобутенов и к их применению в синтезе ивабрадина, его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой.
Ивабрадин формулы (I)
о или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, в частности гидрохлорид, имеют весьма ценные фармакологические и терапевтические свойства, в частности брадикардические свойства, которые делают эти соединения полезными в лечении и предотвращении различных клинических случаев миокардиальной ишемии, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения сердечного ритма, а также при различных патологиях, которые вовлекают расстройства сердечного ритма, в частности при наджелудочковых расстройствах ритма, и при сердечной недостаточности.
Способ получения и терапевтическое применение ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой, в частности его гидрохлорида, были описаны в европейской патентной заявке ЕР 0534859.
Описание к патенту представляет синтез ивабрадина при использовании в качестве исходного материала соединения формулы (II) (Ή.ΙΙΝ
осн3 (II).
осн3
Соединение формулы (II) получают путем разделения с помощью камфорсульфоновой кислоты соединения формулы (III)
Соединение формулы (II) является важным промежуточным соединением синтеза ивабрадина.
Настоящее изобретение относится к способу получения функционализированных бензоциклобутенов и к их применению в синтезе ивабрадина, его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов при использовании соединения формулы (II).
Способ получения функционализированных бензоциклобутенов был описан в Лпдс\\'апй1с СИспис. ТПетайопЫ Εάίΐίοπ. 2003, 42, 5736-5740. Эта публикация описывает возможность использования активации С(кр3)-Н связи для способа получения функционализированных бензоциклобутенов при использовании каталитической системы палладия.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (IV)
где К1, К2, В3 и К4, которые могут быть идентичными или различными, каждый, представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, атом фтора, атом хлора, защищенную аминогруппу, защищенную гидроксигруппу, алкоксикарбонильную группу, в которой алкоксигруппа является линейной или разветвленной (С1-С6), или СЕз-группу, или К.1=К4=Н и К2 и К3 вместе с несущими их атомами углерода образуют группу 1,3-диоксолана;
К5 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)гидроксиалкильную группу, в которой гидроксильная группа является защищенной, или СО2К7-группу, в которой К7 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу;
К6 представляет собой группу циано или СО2К8-группу, в которой К8 является линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой,
- 1 017503 при этом способ характеризуется тем, что соединение формулы (V)
где Κ1, Κ2, Кз, Κ4, Κ5, К6 являются такими, как определено выше; и
X представляет собой атом галогена, предпочтительно атом брома, или группу трифлата, подвергают реакции циклизации в присутствии системы катализатор/лиганд, включающей палладиевый катализатор и органический фосфин, выбранный из три-трет-бутилфосфина, 2-бифенил-ди-третбутилфосфина, 1,2,з,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцена и трис-(4-метокси-2метилфенил)фосфина, или соли фосфония упомянутых фосфинов, в присутствии основания, в органическом растворителе.
Защищенная гидроксильная группа или защищенная гидроксильная функция означает гидроксильную функцию, замещенную защитной группой, обычной для этой функции. Среди таких защитных групп, которые могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения следует упомянуть группы, содержащие силил, такие как триизопропилсилил и трет-бутилдиметилсилил, и группы тетрагидропирана, бензила, параметоксибензила, тритила, ацетила и пивалоила.
Защищенная аминогруппа означает функцию амина, замещенную защитной группой, обычной для этой функции. Среди таких защитных групп, которые могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения следует упомянуть группы нозила, тозила, мезила, ацетила, трет-бутоксикарбонила, бензила и фталимида.
Среди палладиевых катализаторов, которые могут быть использованы, следует упомянуть без какого-либо ограничения Рб(ОЛе)2, Рб(бЬа)2, Рб2(бЬа)3, РбС12, РбС12(СН3СХ)2, РбВт2 или трет-ди-(ц-ацетат)бис-[о-(ди-о-толилфосфин)бензил]дипалладий (катализатор Германа).
Предпочтительно используемый палладиевый катализатор представляет собой Рб(ОЛе)2.
Предпочтительно используемый органический фосфин представляет собой три-трет-бутилфосфин.
Среди фосфониевых солей, которые могут использоваться, следует упомянуть без какого-либо ограничения тетрафторбораты фосфония, гексафторфосфаты фосфония и гексафторантимонаты фосфония.
Предпочтительно используемая соль фосфония представляет собой тетрафторборат три-третбутилфосфония.
Среди оснований, которые могут использоваться, следует упомянуть без какого-либо ограничения К2СО3, С52СО3, Ха.-СО;, К3РО4, КНСОз, (-ВаСОЛа, 1-ВиСС);К и 1-ВиССНХ.
Предпочтительно используемое основание представляет собой К2СО3.
Среди растворителей, которые могут использоваться, следует упомянуть без какого-либо ограничения ДМФ, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидин, ксилен и мезитилен.
Предпочтительно используемый растворитель представляет собой ДМФ. Температура реакции предпочтительно составляет от 100 до 150°С.
В соответствии с предпочтительным воплощением настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (Ша), частных случаев соединений формулы (IV), в которых К5=СО2Я7 и Кб=СО2К8:
где Κ1, Κ2, Кз, Κ4, К7 и К8 являются такими, как определено выше, начиная от соединений формулы (να), частных случаев соединений формулы (V), в которых К5=СО2Я7 и Кб=СО2Я8:
где Κ1, Е2. Кз, К4, Κ7, К8 и X являются такими, как определено выше.
- 2 017503
В соответствии с другим предпочтительным воплощением настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (ГУЬ), частных случаев соединений формулы (ГУа), в которых К1=К4=Н и К2=К3=ОСН3:
где К7 и К являются такими, как определено выше, начиная от соединений формулы (УЬ), частных случаев соединений формулы (Уа), в которых В|=В4=Н и К2=К3=ОСН3:
где Κ7, и X являются такими, как определено выше.
Соединения формулы (ГУа), полученные в соответствии со способом в соответствии с изобретением, могут использоваться для получения соединений формулы (УГа)
где К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше;
К,9 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, путем реакции омыления эстера или реакции гидролиза, потом из соединений формулы (УГа) получают соединения формулы (УГГа)
где Κι, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше;
Ки представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, посредством реакции декарбоксилирования.
Гидролиз или омыление функции эстера соединений формулы (ГУЬ) приводят к получению соединений формулы (УГЬ), частных случаев соединений формулы (УГа), в которых К1=К4=Н и К2=К3=ОСН3:
где К9 является таким, как определено выше.
Декарбоксилирование соединений формулы (УГЬ) потом приводит к получению соединений формулы (УГГЬ), частных случаев соединений формулы (УГГа), в которых К1=К4=Н и К2=К3=ОСН3:
где Ки является таким, как определено выше.
Соединения формулы (УГГЬ), полученные в соответствии со способом в соответствии с изобретением, являются полезными в синтезе ивабрадина, его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов.
- 3 017503
Например, их реакция с метиламином приводит к образованию соединений формулы (VIII)
о (VIII), восстановление которых приводит к получению соединений формулы (III)
растворение которых при использовании камфорсульфоновой кислоты приводит к получению соединений формулы (II)
или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он, который может быть необязательно превращен в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, виннокаменной, малеиновой, лимонной, аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в их гидраты.
Среди способов, известных для осуществления превращения соединений формулы (II) в ивабрадин, могут быть упомянуты те, которые описаны в патентных заявках ЕР 0534859 и ЕР 1589005.
Получение соединений формулы ВУЬ) с хорошим выходом, таким образом, является особенно полезным в синтезе ивабрадина, его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гид ратов.
Соединения формулы (IV;·!), которые представляют собой частные случаи соединений формулы (IV), где К5=СО2К7 и К6=СО2К8, а также соединений формулы (УШ), а также соединений формулы (νΠο), которые представляют собой частные случаи соединений формулы (УЛЬ), где К10 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, являются новыми продуктами, которые полезны в качестве промежуточных соединений синтеза в химической или фармацевтической промышленности, в частности в синтезе ивабрадина, его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов, и, как таковые, составляют цельную часть настоящего изобретения.
Используемый список сокращений:
бЬа - дибензилиденацетон;
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
экв. - эквивалент;
ТГФ - тетрагидрофуран.
Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.
Общая процедура А для получения бензоциклобутенов с помощью активации С-Н связи.
Вводили арилбромид (1 ммоль), Рб(ОАе)2 (0,1 экв.), Р(1-Ви)3-НВЕ4 (0,2 экв.) и безводный К2СО3 (1,3 экв.) в сухой герметически запечатываемый сосуд Шленка, оснащенный магнитной мешалкой. Очищали сосуд Шленка и помещали под аргон.
Прибавляли 4 мл безводного ДМФ в атмосфере аргона и герметически закрывали сосуд Шленка, а потом подвергали перемешиванию на масляной бане, предварительно нагретой до 140°С, до полного исчезновения арилбромида в ГХ/МС. После возвращения к условиям комнатной температуры реакционную смесь разводили диэтиловым этером и фильтровали через целит®. Органический раствор промывали с помощью насыщенного водного раствора Νοί'Ί и высушивали над Мд8О4, а оставшийся растворитель выпаривали при сниженном давлении. Сырьевой продукт реакции очищали с помощью флэшхроматографии с получением бензоциклобутена.
- 4 017503
Общая процедура В для получения бензоциклобутенов с помощью активации С-Н связи.
Вводили арилбромид (1 ммоль), Р6(ОАс)2 (0,05 экв.), Р(1-Ви)3-НВР4 (0,1 экв.) и безводный К2СО3 (1,3 экв.) в сухой герметически запечатываемый сосуд Шленка, оснащенный магнитной мешалкой. Очищали сосуд Шленка и помещали под аргон. Прибавляли 4 мл безводного ДМФ в атмосфере аргона и герметически закрывали сосуд Шленка, а потом подвергали перемешиванию на масляной бане, предварительно нагретой до 120°С, до полного исчезновения арилбромида в ГХ/МС. После возвращения к условиям комнатной температуры реакционную смесь разводили диэтиловым этером и фильтровали через целит®. Органический раствор промывали с помощью насыщенного водного раствора ЫаС1 и высушивали над Мд§О4, а оставшийся растворитель выпаривали при сниженном давлении. Сырьевой продукт реакции очищали с помощью флэш-хроматографии с получением бензоциклобутена.
Пример 1. Диметил 7-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-3,7-дикарбоксилат.
В соответствии с общей процедурой А и при использовании метил 3-бром-4-(2-метокси-1,1диметил-2-оксоэтил)бензоата в качестве исходного материала получали указанное в заглавии соединение с выходом 92%.
ИК (пленка): ν = 2952, 1714, 1433, 1275, 1146, 1079, 768 см-1.
Пример 2. Метил 7-метил-4-(трифторметил)бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилат.
В соответствии с общей процедурой А и при использовании метил 2-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]-2-метилпропаноата в качестве исходного материала получали указанное в заглавии соединение с выходом 81%.
ИК (пленка): ν = 2955, 1731, 1315, 1143, 1113, 826, 685 см-1.
Пример 3. 7-Изопропилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил.
В соответствии с общей процедурой А и при использовании 2-(2-бромфенил)-2,3диметилбутанонитрила в качестве исходного материала получали указанное в заглавии соединение с выходом 72%.
ИК (пленка): ν = 2964, 1458, 748, 715 см-1.
Пример 4. Диметил 3-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7,7-дикарбоксилат.
В соответствии с общей процедурой А и при использовании диметил 2-(2-бром-4-метилфенил)-2метилмалоната в качестве исходного материала получали указанное в заглавии соединение с выходом 87%.
ИК (пленка): ν =2952, 1731 см-1.
Пример 5. Диметил 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7,7-дикарбоксилат.
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с общей процедурой А при использовании диметил 2-(2-бром-4,5-диметоксифенил)-2-метилмалоната в качестве исходного материала.
ИК (чист.): ν = 3007, 2960, 1730, 1591, 1239, 1116, 1090, 878, 758 см-1.
Пример 6. трет-Бутилметил 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7,7-дикарбоксилат.
В соответствии с общей процедурой А и при использовании трет-бутилметил 2-(2-бром-4,5диметоксифенил)-2-метилмалоната в качестве исходного материала получали указанное в заглавии соединение с выходом 69%.
ИК (чист.): ν = 2977, 2936, 1728, 1591, 1464, 1249, 1115, 840 см-1.
Пример 7. Метил 7-{4-[(триизопропилсилил)окси]бутил}бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилат.
В соответствии с общей процедурой А и при использовании метил 2-(2-бромфенил)-2-метил-6[(триизопропилсилил)окси] гексаноата в качестве исходного материала получали указанное в заглавии соединение с выходом 82%.
ИК (пленка): ν = 2940, 2863, 1731, 1457, 1253, 1103, 881, 678 см-1.
Пример 8. Метил 7-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилат.
В соответствии с общей процедурой В и при использовании метил 2-(2-бромфенил)-2метилпропаноата в качестве исходного материала получали указанное в заглавии соединение с выходом 81%.
ИК (чист.): ν = 2972, 2952, 2930, 1729, 1457, 1433, 1277, 1140, 740, 711 см-1.
Пример 9. (Я,8)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновая кислота.
638 мг (2,28 ммоль) диметил 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7,7-дикарбоксилата, полученного в примере 5, растворяли в 18 мл ДМСО и прибавляли 445 мг (6,84 ммоль) КСЫ в один прием. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 130°С в течение 12 ч. После возвращения к условиям комнатной температуры к реакционной смеси прибавляли 25 мл водного раствора 1н. НС1 и 20 мл диэтилового этера (ВНИМАНИЕ: образование НСЫ) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Органическую фазу промывали с помощью 1н. водного раствора ΝαΟΗ (3x10 мл). Водные фазы соединяли, потом подкисляли до значения рН 2 при использовании 6н. водного раствора НС1 при комнатной температуре и экстрагировали при использовании диэтилового этера (3x15 мл). Органические фазы высушивали над Мд§О4 и оставшиеся растворители выпаривали при сниженном давлении. Сырьевой продукт реакции очищали с помощью флэш-хроматографии (гексан/этилацетат: 85/15) с получением указанного в заглавии соединения.
- 5 017503
ИК (чист.): ν = 3227, 2842, 2835, 1725, 1593, 1486, 1302, 1160, 1140, 970, 753 см-1.
Пример 10. Метил (Я,8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилат.
424 мг (1,31 ммоль) трет-бутил метил 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7,7дикарбоксилата, полученного в примере 6, растворяли в 2,1 мл трифторуксусной кислоты (99%) и смесь нагревали при кипении в течение 1,5 ч. После возвращения к условиям комнатной температуры смесь выпаривали при сниженном давлении с получением метилмоноэстера монокарбоновой кислоты.
Сырьевое соединение растворяли в 4,34 мл смеси 30:1 ДМФ/пиридин и раствор нагревали при 120°С в течение 2 ч в атмосфере аргона и потом возвращали в условия комнатной температуры. Реакционную смесь подвергали гидролизу при использовании насыщенного водного раствора ЫН4С1 и водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (3x10 мл). Органические фазы соединяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора №1С1 (20 мл), высушивали над Мд8О4 и выпаривали при сниженном давлении. Сырьевой продукт реакции очищали с помощью флэш-хроматографии (гексан/АеОЕ1: 8/2) с получением указанного в заглавии продукта.
ИК (чист.): ν = 2950, 2834, 1729, 1464, 1207, 1068, 729 см-1.
Пример 11. (Я,8)-3,4-Диметокси-Ы-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксамид.
0,05 мл серной кислоты (й=1,83) прибавляли к раствору 2,5 г (12 ммоль) (Я,8)-3,4диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 9, в 40 мл метанола. Смесь нагревали при кипении в течение 2 ч и потом охлаждали до 10°С. Прибавляли 40 мл 40% раствора метиламина в воде в течение 15 мин и смесь перемешивали в течение 2 ч. Выпаривали метанол при сниженном давлении и прибавляли 40 мл воды. После экстракции с помощью СН2С12 объединенные органические фазы последовательно промывали водой, 1н. НС1 и насыщенным раствором ЫаС1, а потом высушивали над Мд8О4. После выпаривания растворителей при сниженном давлении получали 2,2 г указанного в заглавии продукта в виде бежевого твердого вещества (выход: 83%).
Точка плавления: 142-147°С.
Пример 12. (Я,8)-1-(3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)-М-метилметанамин гидрохлорид.
мл молярного раствора ВН3 в ТГФ прибавляли при комнатной температуре к смеси 2,2 г (10 ммоль) продукта, полученного в примере 11, в 45 мл ТГФ. После перемешивания в течение 1 ч прибавляли 10 мл раствора ВН3 в ТГФ. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре прибавляли по каплям 20 мл этанола и смесь перемешивали до прекращения выделения газа (приблизительно 1 ч). Потом по каплям прибавляли 20 мл раствора НС1 в этаноле. После перемешивания в течение 4 ч отфильтровывали полученный осадок (1,2 г указанного в заглавии продукта). Концентрировали фильтрат и дополнительно получали 0,65 г указанного в заглавии продукта путем превращения в твердое вещество в смеси 80:20 АеОЕ1/этанол. Соединяли два преципитата с получением 1,85 г указанного в заглавии продукта (выход 77%).
Точка плавления: 174-177°С.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединений формулы (IV)
    к., где К1, К2, К3 и Кд, которые могут быть идентичными или различными, каждый, представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвлен ную (С1-С6)алкоксигруппу, атом фтора, атом хлора, защищенную аминогруппу, защищенную гидроксильную группу, алкоксикарбонильную группу, в которой алкоксильная группа является линейной или разветвленной (С1-С6), или СЕ3-группу, или К1=К4=Н и К2 и К3 вместе с несущими их атомами углерода образуют группу 1,3-диоксолана;
    К5 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)гидроксиалкильную группу, в которой гидроксильная группа является защищенной, или СО2К7-группу, в которой К7 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу;
    К6 представляет собой группу циано или группу СО2К8, в которой К8 является линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой, при этом способ характеризуется тем, что соединение формулы (V) (V), где К1, К2, К3, К4, К5, К6 являются такими, как определено выше; и
    X представляет собой атом галогена, предпочтительно атом брома, или группу трифлата, подвергают реакции циклизации в присутствии системы катализатор/лиганд, включающей палладиевый катализатор и органический фосфин, выбранный из три-трет-бутилфосфина, 2-бифенил-ди-третбутилфосфина, 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцена и трис-(4-метокси-2метилфенил)фосфина или соли фосфония упомянутых фосфинов, в присутствии основания, в органическом растворителе.
  2. 2. Способ получения в соответствии с п.1, характеризующийся тем, что палладиевый катализатор является выбранным из Рй(ОАе)2, Рй(йЬа)2, Рй2(йЬа)3, РйС12, РйС12(СН3СЦ)2, РйВт2 и трет-ди-(ц-ацетат)бис-[о-(ди-о-толилфосфин)бензил]дипалладия.
  3. 3. Способ получения в соответствии с любым из пп.1 или 2, характеризующийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой Рй(ОАе)2.
  4. 4. Способ получения в соответствии с любым из пп.1-3, характеризующийся тем, что органический фосфин представляет собой три-трет-бутилфосфин.
  5. 5. Способ получения в соответствии с любым из пп.1-4, характеризующийся тем, что соль фосфония представляет собой тетрафторборат, гексафторфосфат или гексафторантимонат фосфония.
  6. 6. Способ получения в соответствии с п.5, характеризующийся тем, что соль фосфония представляет собой тетрафторборат три-трет-бутилфосфония.
  7. 7. Способ получения в соответствии с любым из пп.1-6, характеризующийся тем, что используемое основание является выбранным из К2СО3, С§2СО3, Иа2СО3, К3РО4, КНСО3, 1-ВиСО2Иа, 1-ВиСО2К и ьВиССНТ.
  8. 8. Способ получения в соответствии с п.7, характеризующийся тем, что используемое основание представляет собой К2СО3.
  9. 9. Способ получения в соответствии с любым из пп.1-8, характеризующийся тем, что используемый органический растворитель является выбранным из ДМФ, Ν,Ν-диметилацетамида, Ν-метилпирролидина, ксилена и мезитилена.
  10. 10. Способ получения в соответствии с п.9, характеризующийся тем, что используемый органический растворитель представляет собой ДМФ.
  11. 11. Способ получения в соответствии с любым из пп.1-10, характеризующийся тем, что температура реакции составляет от 100 до 150°С.
  12. 12. Способ получения соединений формулы (МПа)
    - 7 017503 где К.1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено в п.1; и
    К10 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, характеризующийся тем, что соединения формулы (Уа), частный случай соединений формулы (У), в которых К5=СО2К7 и К6=СО2К8:
    где К), К2, К3, К4, К7, К8 и X являются такими, как определено в п.1, превращают в соединения формулы (1Уа), частный случай соединений формулы (1У), в которых К.5=СО2К.7 и К.-^СОзЮ:
    где К1, К2, К3, К4, К7 и К8 являются такими, как определено в п.1, в соответствии со способом п.1, затем соединение формулы (1Уа) превращают в соединение формулы (У1а) где К), К2, К3 и К4 являются такими, как определено в п.1; и
    К9 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, путем реакции омыления эстера или реакции гидролиза, а соединение формулы (У1а) приводит к получению соединения формулы (У11а) посредством реакции декарбоксилирования.
  13. 13. Способ в соответствии с п.12 для получения соединений формулы (УПЬ), частного случая соединений формулы (У11а), где К1=К4=Н и К2=К3=ОСН3.
  14. 14. Соединение формулы (1Уа) где К), К2, К3 и К4, которые могут быть идентичными или различными, каждый, представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, атом фтора, атом хлора, аминогруппу, защищенную группой. выбранной из нозила, тозила, мезила, ацетила, трет-бутоксикарбонила, бензила и фталимида, гидроксильную группу, защищенную группой. выбранной из триизопропилсилила, трет-бутилдиметилсилила, тетрагидропирана, бензила, параметоксибензила, тритила, ацетила и пивалоила, алкоксикарбонильную группу, в которой алкоксильная группа является линейной или разветвленной (С)-С6), или СЕ3-группу, или К1=К4=Н и К2 и К3 вместе с несущими их атомами углерода образуют группу 1,3-диоксолана;
    К7 и К8, которые могут быть идентичными или различными, каждый, представляют собой линейную или разветвленную (С)-С6)алкильную группу.
  15. 15. Соединение формулы (У1Ь) где К9 представляет собой линейную или разветвленную (С1-Сб)алкильную группу.
  16. 16. Соединение формулы (У11с)
    - 8 017503 где К10 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
  17. 17. Способ синтеза ивабрадина, его фармацевтически приемлемых солей и их гидратов, характеризующийся тем, что соединение формулы (УЬ) где К7, К§ и X являются такими, как определено в п.1, превращают в соответствии со способом п.13 в соединение формулы (УПЬ) где К10 является таким, как определено в п.12, затем соединение формулы (УПЬ) превращают в соединение формулы (УШ) путем реакции с метиламином, восстановление которого обеспечивает получение соединения формулы (III) разделение которого в присутствии камфорсульфоновой кислоты обеспечивает получение соединения формулы (II) которое превращают в ивабрадин формулы (I) который может быть необязательно превращен в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, виннокаменной, малеиновой, лимонной, аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в их гидраты.
    4$ Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200900834A 2008-07-17 2009-07-16 Новый способ получения функционализированных бензоциклобутенов и их применение в синтезе ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой EA017503B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0804061A FR2933975B1 (fr) 2008-07-17 2008-07-17 Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900834A1 EA200900834A1 (ru) 2010-02-26
EA017503B1 true EA017503B1 (ru) 2013-01-30

Family

ID=40383841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900834A EA017503B1 (ru) 2008-07-17 2009-07-16 Новый способ получения функционализированных бензоциклобутенов и их применение в синтезе ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8110701B2 (ru)
EP (1) EP2145871A1 (ru)
JP (1) JP5236588B2 (ru)
KR (1) KR101119336B1 (ru)
CN (1) CN101628872B (ru)
AR (1) AR074705A1 (ru)
AU (1) AU2009202740B2 (ru)
BR (1) BRPI0902392A2 (ru)
CA (1) CA2671932C (ru)
EA (1) EA017503B1 (ru)
FR (1) FR2933975B1 (ru)
GE (1) GEP20115343B (ru)
HK (1) HK1140186A1 (ru)
MA (1) MA31149B1 (ru)
MX (1) MX2009007492A (ru)
MY (1) MY148930A (ru)
NZ (1) NZ578445A (ru)
SG (2) SG185927A1 (ru)
WO (1) WO2010007253A2 (ru)
ZA (1) ZA200904944B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5632279B2 (ja) 2007-05-30 2014-11-26 アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ
CN101671265B (zh) * 2008-09-12 2012-08-15 中国科学院上海药物研究所 一种苯并环丁烷类化合物及其制备方法与用途
CN101774969B (zh) * 2009-01-13 2012-07-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法
SI23290A (sl) 2010-02-12 2011-08-31 Krka D.D., Novo Mesto Nove oblike ivabradin hidroklorida
HUP1000245A2 (en) 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
EP3181550B1 (en) 2010-07-20 2019-11-20 Bayer Intellectual Property GmbH Benzocycloalkenes as antifungal agents
FR2971507B1 (fr) * 2011-02-14 2013-01-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
CN102649749A (zh) * 2012-04-05 2012-08-29 中国药科大学 制备苯并环丁烷类化合物的方法及其衍生物
FR3005658B1 (fr) * 2013-05-17 2015-04-24 Servier Lab "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable"
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CA3087826A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzyl-, (pyridin-3-yl)methyl- or (pyridin-4-yl)methyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors
KR20200118125A (ko) 2018-02-02 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로 사용하기 위한 트리아졸로피리미딘 유도체
PL4153599T3 (pl) 2020-05-22 2024-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób wytwarzania 7-amino-5-metylo-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]pirydynokarboksylanu alkilu
EP4153600B1 (en) 2020-05-22 2024-08-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Continuous process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate
WO2024091523A1 (en) * 2022-10-24 2024-05-02 2A Biosciences, Inc. Conformationally restricted phenethylamine analogs

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5220048A (en) * 1988-05-27 1993-06-15 Ciba-Geigy Corporation Substituted benzocyclobutenes, a process for their preparation and their use
US20030032812A1 (en) * 2000-04-13 2003-02-13 Jean-Louis Peglion Cyclobutaindolecarboxamide compounds
US20050228177A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Jean-Michel Lerestif Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
WO2005123659A1 (fr) * 2004-05-19 2005-12-29 Les Laboratoires Servier Procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1- (methylaminomethyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5246948B2 (ru) * 1972-04-26 1977-11-29
CH585687A5 (ru) * 1972-08-24 1977-03-15 Ciba Geigy Ag
AR242947A1 (es) * 1983-06-15 1993-06-30 Ciba Geigy Procedimiento para la obtencion de derivados de acidos 4-benzoil-5-hidroxi-benzoilciclobuten-1-carboxilico y sus sales.
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE60027141T2 (de) * 1999-10-26 2006-12-28 Ibiden Co., Ltd., Ogaki Gedruckte mehrschichtleiterplatte und herstellungsverfahren für gedruckte mehrschichtleiterplatte

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5220048A (en) * 1988-05-27 1993-06-15 Ciba-Geigy Corporation Substituted benzocyclobutenes, a process for their preparation and their use
US20030032812A1 (en) * 2000-04-13 2003-02-13 Jean-Louis Peglion Cyclobutaindolecarboxamide compounds
US20050228177A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Jean-Michel Lerestif Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
WO2005123659A1 (fr) * 2004-05-19 2005-12-29 Les Laboratoires Servier Procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1- (methylaminomethyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009202740B2 (en) 2012-10-11
SG158799A1 (en) 2010-02-26
EP2145871A1 (fr) 2010-01-20
BRPI0902392A2 (pt) 2010-04-20
NZ578445A (en) 2011-01-28
CA2671932C (fr) 2012-09-11
CN101628872B (zh) 2013-04-17
US8288581B2 (en) 2012-10-16
EA200900834A1 (ru) 2010-02-26
WO2010007253A2 (fr) 2010-01-21
FR2933975B1 (fr) 2011-02-18
WO2010007253A3 (fr) 2010-03-25
ZA200904944B (en) 2010-05-26
CN101628872A (zh) 2010-01-20
CA2671932A1 (fr) 2010-01-17
US20120116112A1 (en) 2012-05-10
JP5236588B2 (ja) 2013-07-17
AR074705A1 (es) 2011-02-09
GEP20115343B (en) 2011-12-12
MA31149B1 (fr) 2010-02-01
MY148930A (en) 2013-06-14
FR2933975A1 (fr) 2010-01-22
AU2009202740A1 (en) 2010-02-04
US8110701B2 (en) 2012-02-07
HK1140186A1 (en) 2010-10-08
KR101119336B1 (ko) 2012-03-07
US20100016580A1 (en) 2010-01-21
KR20100009487A (ko) 2010-01-27
SG185927A1 (en) 2012-12-28
JP2010047563A (ja) 2010-03-04
MX2009007492A (es) 2010-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017503B1 (ru) Новый способ получения функционализированных бензоциклобутенов и их применение в синтезе ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой
JP5036567B2 (ja) ２，３−ジ置換インドール類の製造方法
KR101064413B1 (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성 방법
JP2010518144A (ja) Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する方法、その合成中間体、及び新規な結晶形態
KR101561361B1 (ko) 메틸페니데이트 염산염의 저온합성
KR102572626B1 (ko) 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조용의 합성 중간체를 제조하기 위한 방법
CA2773064C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EA016353B1 (ru) Новый способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой
EP2279186A1 (en) CONVERSION OF TRYPTOPHAN INTO ß-CARBOLINE DERIVATIVES
Xie et al. Asymmetric Synthesis of (+)‐(11R, 12S)‐Mefloquine Hydrochloride
US20210171504A1 (en) Purified cenicriviroc and purified intermediates for making cenicriviroc
KR101637177B1 (ko) 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법
KR101575736B1 (ko) 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도
KR101625128B1 (ko) 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카보니트릴의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 적용
HU230559B1 (hu) Eljárás R-(+)-6-karboxamido-3-N-metil-amino-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol előállítására
CN109575075B (zh) 一种制备喹啉酮生物碱的中间体
WO2013143481A1 (zh) 合成分离拉洛皮兰及其类似物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU