CN101774969B - 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及硫酸伊伐布雷定及其I型结晶的制备方法。具体而言，本发明涉及硫酸伊伐布雷定及其制备方法，以及硫酸伊伐布雷定的稳定晶型I及其制备方法。
Description
技术领域
本发明提供了一种可用于工业生产的伊伐布雷定硫酸盐(I式)及其I型结晶的制备方法。根据本发明的方法制备获得的式(I)化合物可用于临床上心肌局部缺血如心绞痛等病状的治疗。
背景技术
伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐具有非常有价值的药理和治疗性能，尤其是减缓心率的性能，使这些化合物可用于治疗或预防心肌局部缺血的各种临床表现，如心绞痛、心肌梗塞和伴发的节律紊乱，而且也可用于治疗或预防各种涉及节律紊乱特别是室上性节律紊乱的病状。特别是其盐酸盐，已于2005年11月由塞维尔公司(Servier)申请获得欧洲医药评审局(EMEA)批准在欧洲27个国家上市，用于对β受体阻滞药有禁忌或不能耐受的正常窦性节律的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。
美国专利US5296482A，1993(EP534859A1)描述了详细的伊伐布雷定的合成路线。
美国专利US4737495给出了有可能和伊伐布雷定转化为加成盐，尤其是无毒的、药学可以接受的无机酸或者有机酸。这些酸包括无机酸，例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，以及有机酸，例如：乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸等。
专利CN1583341A，CN1827600A，CN1827599A，CN1827602A，CN1827601A，CN1948292A，CN1948293A，分别公开α-晶型，β-晶形，βd-晶形，γ-晶形，γd-晶形，δ-晶形，δd-晶形的盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法及其药物组合物的应用。
但是以上专利所公开的涉及伊伐布雷定的加成盐以及盐酸伊伐布雷定的各种晶型的研究结果远远不能让人满意。专利US4737495尽管公开了发明者认为药学上可以接受的并且可能适宜于成盐的无机酸或者有机酸的范围，但是并没有进行更进一步的研究。对本专业领域内的研究人员来说，想到或推测这些适宜于和伊伐布雷定成盐的无机酸或者有机酸是容易的，深入研究从而发现性能更好的伊伐布雷定的加成盐，却是难能可贵。本发明人经过深入研究后发现，对于伊伐布雷定的药用加成盐，盐酸盐并不是最理想的选择，首先是以上专利所公开的方法并不能保证得到令人满意的相对纯净的单一晶型，盐酸伊伐布雷定存在多种不同的晶型结构，上述专利公开的在各种不同的结晶条件下得到晶型的基本上都是多晶或混合晶型。另一方面，盐酸伊伐布雷定的各种晶型的稳定性也不能令人满意，α-晶型是稳定性相对较好的一种晶型，但是制备过程使用甲苯和1-甲基-2-吡咯烷酮结晶，除了所得到的晶型纯度不能令人满意外，所含的溶剂1-甲基-2-吡咯烷也较难除去，不能满足药用需要。
鉴于伊伐布雷定及其盐的药物价值，寻找更具优越性的伊伐布雷定药用盐，是十分必要的。
发明内容
为了寻找更具优越性的伐布雷定药用盐，本发明人对大多数常用的可药用的有机酸和无机酸与伊伐布雷定进行了成盐研究。期望得到的结果是明确的，即得到具有良好的理化性状的伊伐布雷定加成盐，包括理想的单纯晶型、外观、溶解度、稳定性等。经广泛深入地研究后发现，大部分的有机酸是不能和伊伐布雷定形成具有良好理化性状的加成盐，个别有机酸即使和伊伐布雷定使形成了加成盐，其综合的评价也不能令人满意。
除磷酸外，无机酸和伊伐布雷定的加成盐相对容易得到，硝酸的强氧化性使得它与伊伐布雷定形成的加成盐很不稳定，氢溴酸和盐酸的情况类似，除了稳定性不很理想之外，同样存在多晶型的问题，得到稳定的单纯晶型显得困难。
本发明人经广泛深入地研究后出乎意外地发现，在所试验的大量有机酸和无机酸中，硫酸和伊伐布雷定的加成盐显示了良好的理化性状，包括理想的单纯晶型、外观、溶解度、稳定性等。
具体地说，本发明涉及式(I)所示的硫酸伊伐布雷定。
另一方面，本发明涉及具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱的硫酸伊伐布雷定的I型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.76(18.55)，14.18(6.24)，16.14(5.49)，16.94(5.23)，18.18(4.88)，19.12(4.64)，20.04(4.43)，20.42(4.35)，21.70(4.09)，22.56(3.94)，23.80(3.74)有特征峰。
另一方面，本发明涉及硫酸伊伐布雷定的I型结晶，其特征在于该结晶的DSC测定具有如图2所示的特征熔融吸收峰，峰值161.3±1℃。
另一方面，本发明涉及硫酸伊伐布雷定的I型结晶，其特征在于该结晶由毛细管法测的熔点范围为156.0～158.5℃，熔程不超过2℃。
所述的硫酸伊伐布雷定的制备过程在常规的溶剂中进行，优选在极性有机溶剂中进行，所述的极性有机溶剂可以是腈类，如乙腈；可以是醇类，如乙醇，异丙醇；可以是酮类，如丙酮；进一步，所述的极性有机溶剂优选为醇类溶剂和酮类溶剂，醇类溶剂优选乙醇，酮类溶剂优选丙酮。
本发明所涉及的硫酸伊伐布雷定的制备过程，指的是由任意晶型或无定型的伊伐布雷定或硫酸伊伐布雷定经成盐或结晶得到硫酸伊伐布雷定I晶型的整个过程，必要的话，也包括过滤产品和干燥产品的过程。
所述的硫酸伊伐布雷定I型结晶的制备方法，包括下述步骤：
(1)将任意晶型或无定型的硫酸伊伐布雷定加热溶解于适量的极性有机溶剂中，放置或搅拌冷却析晶；或者将任意晶型或无定型的硫酸伊伐布雷定加热溶解于适量的甲醇中，浓缩至干得无定型油状物，然后将油状物加热溶于极性有机溶剂中，放置或搅拌冷却析晶；或者将等摩尔的任意晶型或无定型的伊伐布雷定及硫酸分别溶解于适量的极性有机溶剂中，然后将所得的溶液混合，放置或搅拌析晶。
(2)过滤，洗涤；于40～80℃真空干燥。
根据本发明的方法获得的硫酸伊伐布雷定I晶型具有良好的晶型纯度和良好的稳定性，尤其适合作为药用加成盐供临床使用。
附图说明
图1是硫酸伊法布雷定I型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
图2是硫酸伊法布雷定I型结晶的DSC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
X-射线衍射谱
仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(
)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-40O
电压：30KV电流：50mA
热分析(DSC)
仪器型号：Perkin-Elmer Pyris 7 Series Thermal Analysis System
吹扫气：氮气
升温速率：DSC：10.0℃/min
温度范围：DSC：50-300℃
实施例1
将伊伐布雷定4.3g溶于100ml丙酮中，加入含1.0g硫酸的丙酮溶液30ml，搅拌析出白色晶体，过滤，丙酮洗涤，样品在60℃真空干燥3小时，得到硫酸伊伐布雷定4.8g，该烘干样品的毛细管法测熔点干燥熔点156～158℃，水分0.8％，水溶液pH＝1.8(C＝1％)，收率90.5％。X-射线衍射谱图见图1，为I型结晶。DSC谱图见图2，有尖锐熔融吸热峰161.3℃。
实施例2
伊伐布雷定4.3g，溶于100ml丙酮中，加入含0.4g硫酸的丙酮溶液30ml，搅拌析出白色晶体，过滤，丙酮洗涤，样品在60℃真空干燥3小时，得到硫酸伊伐布雷定1.2g，该烘干样品的毛细管法测熔点干燥熔点156～158℃，水分0.8％，水溶液pH＝1.8(C＝1％)，收率55.5％。由X-射线衍射谱图和DSC谱图判断，样品为I型结晶。
实施例3
实施例1所得的硫酸伊伐布雷定2.0g，溶于50ml甲醇中，真空浓缩至干，加丙酮65ml，水浴加热溶解，搅拌析出白色晶体，冷却至室温，过滤，丙酮洗涤，样品在60℃真空干燥3小时，得到硫酸伊伐布雷定1.82g，该烘干样品的毛细管法测熔点干燥熔点156.5～158.5℃，水分0.7％，收率91.0％。由X-射线衍射谱图和DSC谱图判断，样品为I型结晶。稳定性实验数据见表1。
实施例4
实施例1所得的硫酸伊伐布雷定2.0g，溶于50ml甲醇中，真空浓缩至干，加乙醇25ml，水浴加热溶解，搅拌冷却析出白色晶体，至室温，过滤，乙醇洗涤，样品在60℃真空干燥3小时，得到硫酸伊伐布雷定1.23g，该烘干样品的毛细管法测熔点干燥熔点156.5～158.5℃，水分0.7％，收率61.5％。由X-射线衍射谱图和DSC谱图判断，样品为I型结晶。
实施例5
考察盐酸伊伐布雷定的不同晶型的稳定性：按实施例4所示方法，以盐酸伊伐布雷定代替硫酸伊伐布雷定，分别以乙腈、乙酸乙酯、丙酮代替乙醇，依次得到三种不同溶剂结晶的样品。
另外，按专利CN1583341A所公开的方法，用甲苯，N-甲基吡咯烷酮作结晶溶剂，结晶得到α-晶型样品。
将以上所得的四个样品和实施例1中所得的硫酸伊伐布雷定I型结晶产物分别敞口平摊放置，考察在光照(4500Lux)，加热(60℃)，高湿(RH90％)条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表1。
表1.硫酸伊伐布雷定和盐酸伊伐布雷定的稳定性比较
稳定性考察结果表明，硫酸伊伐布雷定I型结晶在光照和加热条件下的稳定性和盐酸伊伐布雷定α-晶型样品相近，无统计学差异，高湿条件下的稳定性比盐酸伊伐布雷定α-晶型样品有显著提高；和乙腈、乙酸乙酯、丙酮作溶剂结晶得到的几种多晶型或混合晶型的样品相比，硫酸伊伐布雷定I型结晶在各种条件下的稳定性明显提高。
Claims (10)
1.式(I)所示的硫酸伊伐布雷定的I型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.76(18.55)，14.18(6.24)，16.14(5.49)，16.94(5.23)，18.18(4.88)，19.12(4.64)，20.04(4.43)，20.42(4.35)，21.70(4.09)，22.56(3.94)，23.80(3.74)有特征峰，
2.根据权利要求1所述的硫酸伊伐布雷定的I型结晶，其特征在于所述结晶的DSC测定具有如图2所示的特征熔融吸收峰，峰值161.3±1℃。
3.根据权利要求1或2所述的硫酸伊伐布雷定的I型结晶，其特征在于所述结晶由毛细管法测的熔点范围为156.0～158.5℃，熔程不超过2℃。
4.制备权利要求1-3任一项所述的硫酸伊伐布雷定I型结晶的方法，其特征在于所述方法包括了下述步骤：
(1)将任意晶型或无定型的硫酸伊伐布雷定加热溶解于适量的极性有机溶剂中，放置或搅拌冷却析晶；
(2)过滤结晶并洗涤，然后于40～80℃真空干燥。
5.制备权利要求1-3任一项所述的硫酸伊伐布雷定I型结晶的方法，其特征在于所述方法包括了下述步骤：
(1)将任意晶型或无定型的硫酸伊伐布雷定加热溶解于适量的甲醇中，浓缩至干得无定型油状物，然后将油状物加热溶于极性有机溶剂中，放置或搅拌冷却析晶；
(2)过滤结晶并洗涤，然后于40～80℃真空干燥。
6.制备权利要求1-3任一项所述的硫酸伊伐布雷定I型结晶的方法，其特征在于所述方法包括了下述步骤：
(1)将等摩尔的任意晶型或无定型的伊伐布雷定及硫酸分别溶解于适量的极性有机溶剂中，然后将所得的溶液混合，放置或搅拌析晶；
(2)过滤结晶并洗涤，然后于40～80℃真空干燥。
7.根据权利要求4-6任一项所述的方法，其特征在于在步骤(1)中所述的极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于在步骤(1)中所述的极性有机溶剂选自丙酮或乙醇。
9.如权利要求1所述的硫酸伊伐布雷定I型结晶在制备治疗心脏病的药物中的用途。
10.一种药物组合物，所述药物组合物含有如权利要求1所述的硫酸伊伐布雷定I型结晶以及药学上可接受的载体。
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