TWI499587B - 硫酸伊伐佈雷定及其ｉ型結晶的製備方法 - Google Patents
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Description
本發明提供了一種可用於工業生產的伊伐佈雷定硫酸鹽(I式)及其I型結晶的製備方法。根據本發明的方法製備獲得的式(I)化合物可用於臨床上心肌局部缺血如心絞痛等病狀的治療。
伊伐佈雷定及其與藥學上可接受的酸的加成鹽具有非常有價值的藥理和治療性能，尤其是減緩心率的性能，使這些化合物可用於治療或預防心肌局部缺血的各種臨床表現，如心絞痛、心肌梗塞和伴隨發生的心律不整，而且也可用於治療或預防各種涉及心律不整特別是室上性心律不整的病狀。特別是其鹽酸鹽，已於2005年11月由塞維爾公司(Servier)申請獲得歐洲醫藥評審局(EMEA)批准在歐洲27個國家上市，用於對β受體阻滯藥有禁忌或不能耐受的正常竇性節律的慢性穩定型心絞痛的對症治療。
美國專利US5296482A,1993(EP534859A1)描述了詳細的伊伐佈雷定的合成路線。
美國專利US4737495提供了有可能和伊伐佈雷定轉化為加成鹽，尤其是無毒的、藥學可以接受的無機酸或者有機酸。這些酸包括無機酸，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，以及有機酸，例如：乙酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸等。
專利CN1583341A，CN1827600A，CN1827599A，CN1827602A，CN1827601A，CN1948292A，CN1948293A，分別公開α-晶型，β-晶形，βd-晶形，γ-晶形，γd-晶形，δ-晶形，δd-晶形的鹽酸伊伐佈雷定結晶的製備方法及其藥物組合物的應用。
但是以上專利所公開的涉及伊伐佈雷定的加成鹽以及鹽酸伊伐佈雷定的各種晶型的研究結果遠遠不能讓人滿意。專利US4737495儘管公開了發明者認為藥學上可以接受的並且可能適宜形成鹽的無機酸或者有機酸的範圍，但是並沒有進行更進一步的研究。對本專業領域內的研究人員來說，想到或推測這些適宜和伊伐佈雷定形成鹽的無機酸或者有機酸是容易的，深入研究從而發現性能更好的伊伐佈雷定的加成鹽，卻是難能可貴。本發明人經過深入研究後發現，對於伊伐佈雷定的藥用加成鹽，鹽酸鹽並不是最理想的選擇，首先是以上專利所公開的方法並不能保證得到令人滿意的相對純淨的單一晶型。鹽酸伊伐佈雷定存在多種不同的晶型結構，上述專利公開的在各種不同的結晶條件下得到晶型的基本上都是多晶或混合晶型。另一方面，鹽酸伊伐佈雷定的各種晶型的穩定性也不能令人滿意，α-晶型是穩定性相對較好的一種晶型，但是製備過程使用甲苯和1-甲基-2-吡咯烷酮結晶，除了所得到的晶型純度不能令人滿意外，所含的溶劑1-甲基-2-吡咯烷也較難除去，不能滿足藥用需要。
鑒於伊伐佈雷定及其鹽的藥物價值，尋找更具優越性
的伊伐佈雷定藥用鹽，是十分必要的。
為了尋找更具優越性的伐佈雷定藥用鹽，本發明人對大多數常用的可藥用的有機酸和無機酸與伊伐佈雷定進行了加成鹽研究。期望得到的結果是明確的，即得到具有良好的理化性狀的伊伐佈雷定加成鹽，包括理想的單純晶型、外觀、溶解度、穩定性等。經廣泛深入地研究後發現，大部分的有機酸是不能和伊伐佈雷定形成具有良好理化性狀的加成鹽，個別有機酸即使和伊伐佈雷定使形成了加成鹽，其綜合的評價也不能令人滿意。
除磷酸外，無機酸和伊伐佈雷定的加成鹽相對容易得到，硝酸的強氧化性使得它與伊伐佈雷定形成的加成鹽很不穩定，氫溴酸和鹽酸的情況類似，除了穩定性不很理想之外，同樣存在多晶型的問題，得到穩定的單純晶型顯得困難。
本發明人經廣泛深入地研究後出乎意外地發現，在所試驗的大量有機酸和無機酸中，硫酸和伊伐佈雷定的加成鹽顯示了良好的理化性狀，包括理想的單純晶型、外觀、溶解度、穩定性等。
具體地說，本發明涉及式(I)所示的硫酸伊伐佈雷定。
另一方面，本發明涉及具有如第1圖所示的X-射線粉
末繞射圖譜的硫酸伊伐佈雷定的I型結晶，其特徵在於使用Cu-Ka輻射，得到以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末繞射圖譜，其中在約4.76(18.55)，14.18(6.24)，16.14(5.49)，16.94(5.23)，18.18(4.88)，19.12(4.64)，20.04(4.43)，20.42(4.35)，21.70(4.09)，22.56(3.94)，23.80(3.74)有特徵峰。
另一方面，本發明涉及硫酸伊伐佈雷定的I型結晶，其特徵在於該結晶的DSC測定具有如第2圖所示的特徵熔融吸收峰，峰值161.3±1℃。
另一方面，本發明涉及硫酸伊伐佈雷定的I型結晶，其特徵在於該結晶由毛細管法測的熔點範圍為156.0至158.5℃，熔程不超過2℃。
所述的硫酸伊伐佈雷定的製備過程在常規的溶劑中進行，較佳在極性有機溶劑中進行，所述的極性有機溶劑可以是腈類，如乙腈；可以是醇類，如乙醇，異丙醇；可以是酮類，如丙酮；進一步，所述的極性有機溶劑較佳為醇類溶劑和酮類溶劑，醇類溶劑較佳為乙醇，酮類溶劑較佳為丙酮。
本發明所涉及的硫酸伊伐佈雷定的製備過程，指的是由任意晶型或非晶型的伊伐佈雷定或硫酸伊伐佈雷定經成鹽或結晶得到硫酸伊伐佈雷定I晶型的整個過程，必要的話，也包括過濾產品和乾燥產品的過程。
所述的硫酸伊伐佈雷定I型結晶的製備方法，包括下述步驟：
(1)將任意晶型或非晶型的硫酸伊伐佈雷定加熱溶解於適量的極性有機溶劑中，放置或攪拌冷卻析晶；或者將任意晶型或非晶型的硫酸伊伐佈雷定加熱溶解於適量的甲醇中，濃縮至乾獲得非晶型油狀物，然後將油狀物加熱溶於極性有機溶劑中，放置或攪拌冷卻析晶；或者將等莫耳的任意晶型或非晶型的伊伐佈雷定及硫酸分別溶解於適量的極性有機溶劑中，然後將所得的溶液混合，放置或攪拌析晶。
(2)過濾，洗滌；於40至80℃真空乾燥。
根據本發明的方法獲得的硫酸伊伐佈雷定I晶型具有良好的晶型純度和良好的穩定性，尤其適合作為藥用加成鹽供臨床使用。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
儀器型號：D/Max-RA日本RigakuX-射線粉末繞射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5418Å)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：3-40°
電壓：30KV電流：50mA
儀器型號：Perkin-Elmer Pyris 7 Series Thermal
Analysis System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：DSC：10.0℃/min
溫度範圍：DSC：50-300℃
將伊伐佈雷定4.3g溶於100m1丙酮中，加入含1.0g硫酸的丙酮溶液30ml，攪拌析出白色晶體，過濾，丙酮洗滌，樣品在60℃真空乾燥3小時，得到硫酸伊伐佈雷定4.8g，該烘乾樣品的毛細管法測熔點乾燥熔點為156至158℃，水分0.8%，水溶液pH=1.8(C=1%)，收率90.5%。X-射線繞射圖譜見第1圖，為I型結晶。DSC圖譜見第2圖，在161.3℃有尖銳熔融吸熱峰。
在第1圖中，
伊伐佈雷定4.3g，溶於100ml丙酮中，加入含0.4g硫酸的丙酮溶液30ml，攪拌析出白色晶體，過濾，丙酮洗滌，樣品在60℃真空乾燥3小時，得到硫酸伊伐佈雷定1.2g，
該烘乾樣品的毛細管法測熔點乾燥熔點為156至158℃，水分0.8%，水溶液pH=1.8(C=1%)，收率55.5%。由X-射線繞射圖譜和DSC圖譜判斷，樣品為I型結晶。
實施例1所得的硫酸伊伐佈雷定2.0g，溶於50ml甲醇中，真空濃縮至乾，加丙酮65ml，水浴加熱溶解，攪拌析出白色晶體，冷卻至室溫，過濾，丙酮洗滌，樣品在60℃真空乾燥3小時，得到硫酸伊伐佈雷定1.82g，該烘乾樣品的毛細管法測熔點乾燥熔點為156.5至158.5℃，水分0.7%，收率91.0%。由X-射線繞射圖譜和DSC圖譜判斷，樣品為I型結晶。穩定性實驗資料見表1。
實施例1所得的硫酸伊伐佈雷定2.0g，溶於50ml甲醇中，真空濃縮至乾，加乙醇25ml，水浴加熱溶解，攪拌冷卻析出白色晶體，至室溫，過濾，乙醇洗滌，樣品在60℃真空乾燥3小時，得到硫酸伊伐佈雷定1.23g，該烘乾樣品的毛細管法測熔點乾燥熔點為156.5至158.5℃，水分0.7%，收率61.5%。由X-射線繞射圖譜和DSC圖譜判斷，樣品為I型結晶。
考察鹽酸伊伐佈雷定的不同晶型的穩定性：按實施例4所示方法，以鹽酸伊伐佈雷定代替硫酸伊伐佈雷定，分別以乙腈、乙酸乙酯、丙酮代替乙醇，依次得到三種不同溶劑結晶的樣品。
另外，按專利CN1583341A所公開的方法，用甲苯，N-甲基吡咯烷酮作結晶溶劑，結晶得到α-晶型樣品。
將以上所得的四個樣品和實施例1中所得的硫酸伊伐佈雷定I型結晶產物分別敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)，加熱(60℃)，高濕度(RH90%)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表1。
穩定性考察結果表明，硫酸伊伐佈雷定I型結晶在光照和加熱條件下的穩定性和鹽酸伊伐佈雷定α-晶型樣品相近，無統計學差異，高濕度條件下的穩定性比鹽酸伊伐
佈雷定α-晶型樣品有顯著提高；和乙腈、乙酸乙酯、丙酮作溶劑結晶得到的幾種多晶型或混合晶型的樣品相比，硫酸伊伐佈雷定I型結晶在各種條件下的穩定性明顯提高。
第1圖是硫酸伊伐佈雷定I型結晶的X-射線粉末繞射圖譜。
第2圖是硫酸伊伐佈雷定I型結晶的DSC圖譜，其中，在此熱分析中，樣品號為硫酸伊伐佈雷定，批號為20080922，樣品重為1.504mg，熱係以10.00℃/分鐘，從50.00℃升至300.00℃。
由於本案的圖皆為試驗化合物的圖譜，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。
Claims (8)
- 一種式(1)所示的硫酸伊伐佈雷定的I型結晶，
- 如申請專利範圍第1項之硫酸伊伐佈雷定的I型結晶，其中該結晶由毛細管法測的熔點範圍為156.0至158.5℃，熔程不超過2℃。
- 一種製備申請專利範圍第1或2項中任一項之硫酸伊伐佈雷定的I型結晶的方法，其特徵在於該方法包括下述步驟：(1)將任意晶型或非晶型的硫酸伊伐佈雷定加熱溶解於適量的極性有機溶劑中，放置或攪拌冷卻析晶；(2)過濾結晶並洗滌，然後於40至80℃真空乾燥。
- 一種製備申請專利範圍第1或2項中任一項之硫酸伊伐佈雷定的I型結晶的方法，其特徵在於該方法包括下述步驟： (1)將任意晶型或非晶型的硫酸伊伐佈雷定加熱溶解於適量的甲醇中，濃縮至乾獲得非晶型油狀物，然後將油狀物加熱溶於極性有機溶劑中，放置或攪拌冷卻析晶；(2)過濾結晶並洗滌，然後於40至80℃真空乾燥。
- 一種製備申請專利範圍第1或2項中任一項之硫酸伊伐佈雷定的I型結晶的方法，其特徵在於該方法包括下述步驟：(1)將等莫耳的任意晶型或非晶型的伊伐佈雷定及硫酸分別溶解於適量的極性有機溶劑中，然後將所得的溶液混合，放置或攪拌析晶；(2)過濾結晶並洗滌，然後於40至80℃真空乾燥。
- 如申請專利範圍第3至5項中任一項之方法，其中在步驟(1)中該極性有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈。
- 一種申請專利範圍第1項之硫酸伊伐佈雷定的I型結晶的用途，係用在製備治療心臟病的藥物。
- 一種藥物組合物，該藥物組合物含有申請專利範圍第1項之硫酸伊伐佈雷定的I型結晶以及藥學上可接受的載體。
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| CN1827600A (zh) * | 2005-02-28 | 2006-09-06 | 瑟维尔实验室 | 盐酸伊伐布雷定的β－晶形、其制备方法和含有它的药物组合物 |
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