CZ305096B6 - Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice - Google Patents
Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305096B6 CZ305096B6 CZ2013-767A CZ2013767A CZ305096B6 CZ 305096 B6 CZ305096 B6 CZ 305096B6 CZ 2013767 A CZ2013767 A CZ 2013767A CZ 305096 B6 CZ305096 B6 CZ 305096B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mandelic acid
- ivabradine hydrochloride
- crystal
- ivabradine
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 238000005469 granulation Methods 0.000 abstract 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 abstract 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 4
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical group C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004482 13C cross polarization magic angle spinning Methods 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000078912 Trichosanthes cucumerina Species 0.000 description 1
- 235000008322 Trichosanthes cucumerina Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N selenium;zinc Chemical compound [Se]=[Zn] SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000982 solution X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000009163 spontaneous depolarization Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předložené řešení se týká nové pevné formy ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny vzorce II, v molárním poměru 1:1. Způsob přípravy uvedeného kokrystalu spočívá ve smíchání nebo mletí jednotlivých složek v přítomnosti rozpouštědla. Dalším předmětem předloženého řešení je polymorfně stálá farmaceutická kompozice a granulát, jenž obsahuje kokrystal a farmaceuticky přijatelný excipient.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové pevné formy ivabradin hydrochloridu a (ó)-mandlové kyseliny, způsobů její přípravy a fyzikálně stálé farmaceutické kompozice obsahující tuto pevnou formu.
Dosavadní stav techniky
Ivabradin, 3-[3-( {[(75)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-17/-3-benzazepin-2-on hydrochlorid, reprezentovaný chemickým vzorcem I,
o (I) se v léčivých přípravcích (originální přípravek Procorolan 5 mg; 7,5 mg) vyskytuje ve formě hydrochloridu. Je představitelem nově konstituované skupiny, označované jako inhibitoiy sinusového uzlu čili bradiny. Mechanismus působení ivabradinu spočívá v inhibici spontánní depolarizace buněk sinusového uzlu blokádou specifického kaliového kanálu If. Ivabradin účinně snižuje srdeční frekvenci a následně spotřebu kyslíku myokardem. Indikací ivabradinu je symptomatická léčba angíny pectoris.
Příprava a terapeutické použití ivabradinu a jeho solí, především hydrochloridu, jsou popsány v patentu EP 0 534 859.
U ivabradin hydrochloridu je známa řada polymorfních forem. Servier popsal následující polymorfy: alpha (EP 1 589 005), beta (EP 1 695 965), beta-d (EP 1 695 710), gama (EP 1 707 562), gama-d (EP 1 695 709), delta a delta d (WO 2007/042 656 a WO 2007/042 657). Později byly popsány další polymorfy ivabradin hydrochloridu: forma I (WO 2008/065 681), forma IV (WO 2013/064 307) a formy Z, X a K v WO 2011/098 582. V patentové přihlášce WO 2008/146 308 je popsána amorfní forma.
Ze solí ivabradinu byl popsán oxalát v WO 2008/146 308 a sulfát v WO 2010/0813 142. Kokrystaly jsou stechiometrické multimomponentní sloučeniny složené ze dvou a více molekulárních nebo iontových sloučenin, které jsou za pokojové teploty v pevném stavu. Farmaceutické kokrystaly se nejčastěji skládají z molekuly aktivní sloučeniny a kokry stal izačního partnera (neaktivní molekuly). Kokry stal izační partner musí splňovat podmínku farmaceutické akceptovatelnosti. Kokrystaly jsou ve farmacii intenzivně studovány, neboť představují další početnou skupinu pevných forem vedle polymorfů, hydrátů, solvátů a solí. Krystaly vykazují odlišné fýzikálněchemické vlastnosti, například rozpustnost nebo rozpouštěcí rychlost související přímo sbiodostupností léčivé látky. Kokrystaly ivabradinu, popř. ivabradin hydrochloridu, nebyly dosud v literatuře popsány.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou způsoby přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu a (5)-mandlové kyseliny (IC1SM), jeho charakterizace a příprava farmaceutické kompozice obsahující tento ko- 1 CZ 305096 B6 krystal. Připravený kokrystal vykazuje vysokou fyzikální stabilitu, a tak se ukazuje vhodnou pevno formou ivabradin hydrochloridu použitelnou ve farmaceutické kompozici.
Kokiystal ivabradin hydrochloridu s (ófymandlovou kyselinou v molárním poměru 1:1 reprezentovaný chemickým vzorcem II:
n
(II), přičemž uvedený kokrystal vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 11,0;
17,2; 17,9; 20,9; 24,5; 25,9° ± 0,2° 2-theta, při použití záření CuKa λ = 0,1542 nm, mřížkové parametry a = 7,44 10“1θ m, b = 8,50 10“10 m, c = 52,16 10“1θ m, a = β = γ = 90° a v DSC záznamu hlavní onset teploty při 160,2 °C. Vysoká fyzikální stabilita krystalové formy vykazovala po třech měsících při 40 °C a 75 % RH míru konverze nižší než 3 % molámí.
Kokrystal se připravuje smícháním ivabradin hydrochloridu, (Sj-mandlové kyseliny a rozpouštědla, přičemž rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny C1-C4 alkoholů, esterů, ketonů, éterů a dimethylsulfoxid. Výhodným rozpouštědlem je methanol, ethanol, ethylacetát, aceton, dioxan. Další možností přípravy je mletí ivabradin hydrochloridu a (Sfymandlové kyseliny.
Dalším provedením vynálezu je polymorfně stálá farmaceutická kompozice obsahující kokrystal ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny.
Dalším provedením vynálezu je také granulát skládající se z kokrystalu ivabradin HC1 a (ófy-mandlové kyseliny a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu, přičemž jsou navzájem v těsném kontaktu („intimate contact“).
Objasnění výkresů
Obrázek 1. RTG práškový záznam kokiystalu.
Obrázek 2. RTG práškový záznam kokrystalu IC1SM (horní záznam). Difraktogramy výchozí formy ivabradin hydrochloridu (forma delta-d, uprostřed) a kyseliny (5’)-mandlové (dole) jsou také uvedeny.
Obrázek 3. ssNMR spektrum kokrystalu IC1SM (dole) a srovnání se spektry obou vstupních komponent: nahoře (Sfy-mandlová kyselina, uprostřed forma delta d ivabradin hydrochloridu.
Obrázek 4. Porovnání teoretického (dole) a experimentálního (nahoře) RTG práškového záznamu.
Obrázek 5. DSC záznam kokrystalu IC1SM.
Obrázek 6. Ramanovo spektrum kokrystalu IC1SM.
Obrázek 7. Ramanovo spektrum kokrystalu IC1SM, srovnání se spektry obou vstupních komponent. Čárkovaně spektrum formy delta d ivabradin hydrochloridu, tečkované spektrum kyseliny (S)-mandlové.
Obrázek 8. Infračervené spektrum kokrystalu IC1SM.
Obrázek 9. Infračervené spektrum kokrystalu IC1SM, srovnání se spektry obou vstupních komponent. Čárkovaně spektrum formy delta d ivabradin hydrochloridu, tečkované spektrum kyseliny (S)-mandlové.
-2CZ 305096 B6
Obrázek 10. DVS křivka kokrystalu IC1SM.
Příklady uskutečnění vynálezu
Předmětem vynálezu je nová pevná forma ivabradin hydrochloridu, jeho kokrystalu s (S)mandlovou kyselinou s fyzikálně-chemickými vlastnostmi vhodnými pro použití ve farmacii. Zejména vysoká fyzikální stabilita této pevné formy umožňuje získat stabilní farmaceutickou kompozici.
Vynález popisuje způsoby přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu s (Sj-mandlovou kyselinou: (i) pozvolné odpařování rozpouštědla (ethanolu) z roztoku obsahujícího ivabradin hydrochlorid a kyselinu (<S)-mandlovou; (ii) suspendování směsi ivabradin hydrochloridu a (ój-mandlové kyseliny v malém množství rozpouštědla a následné míchání suspenze v třepačce; (iii) hnětení směsi ivabradin hydrochloridu a («Sj-mandlové kyseliny v kulovém mlýnku za přítomnosti několika kapek rozpouštědla, (iv) pomalé a (v) prudké chlazení zahorka nasyceného roztoku obsahujícího ivabradin hydrochlorid a kyselinu (S)-mandlovou. Další možností přípravy může být (ví) sprejové sušení roztoku ivabradin hydrochloridu a (.ýHnandlové kyseliny v ethanolu.
Takto připravený kokrystal ivabradin hydrochloridu s (V)-mandlovou kyselinou, který nebyl dosud v literatuře popsán, byl charakterizován následujícími analytickými metodami: RTG prášková difrakce (XRPD), difrakce na monokrystalu (SXRD), Diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC), Ramanova spektroskopie, IČ spektroskopie, NMR spektroskopie a dynamická sorpce par (DVS).
Krystalová forma kokrystalu 1C1SM podle tohoto vynálezu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky kokrystalu IC1SM podle tohoto vynálezu jsou: 11,0; 17,2; 17,9; 20,9; 24,5; 25,9° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1. Obrázek 2 znázorňuje RTG práškový záznam kokrystalu IC1SM a práškové záznamy komponent, ze kterých byl kokrystal připraven: delta-d formu ivabradin hydrochloridu (prostřední difraktogram) a (.Sj-mandlovou kyselinu (spodní difraktogram). Je patrné, že difraktogram kokrystalu se liší od difraktogramů výchozích komponent. Horní difraktogram tak odpovídá zcela nové fázi - kokrystalu. Pevnofázová NMR spektra potvrdila pozorování z RTG práškové difrakce: spektrum kokrystalu se odlišuje od spekter výchozích komponent (obrázek 3).
Tabulka 1.
| Pozice (°2 Theta) | Mezirovinná vzdálenost ď(A), (10’’°m) | Rel. Intenzita (%) |
| 6,83 | 12,943 | 3,5 |
| 10,60 | 8,343 | 3,2 |
| 11,00 | 8,042 | 10,9 |
| 11,65 | 7,598 | 11,8 |
| 11,99 | 7,384 | 9,4 |
| 12,36 | 7,163 | 1,8 |
| 12,90 | 6,865 | 4,2 |
| 13,63 | 6,495 | 1,9 |
| 15,64 | 5,667 | 8,7 |
| 15,85 | 5,590 | 19,2 |
| 16,15 | 5,489 | 12,2 |
-3 CZ 305096 B6
| Pozice (°2 Theta) | Mezirovinná vzdálenost 7(A),O0'10m) | Rel. Intenzita (%) |
| 16,59 | 5,345 | 25,2 |
| 17,19 | 5,160 | 87,1 |
| 17,93 | 4,947 | 100,0 |
| 18,80 | 4,720 | 7,6 |
| 20,40 | 4,354 | 6,5 |
| 20,94 | 4,243 | 28,6 |
| 21,46 | 4,142 | 4,7 |
| 21,93 | 4,052 | 7,3 |
| 22,13 | 4,018 | 8,5 |
| 22,92 | 3,880 | 12,4 |
| 23,59 | 3,772 | 16,6 |
| 24,05 | 3,701 | 6,1 |
| 24,58 | 3,622 | 43,9 |
| 25,27 | 3,525 | 2,2 |
| 25,51 | 3,493 | 5,6 |
| 25,94 | 3,435 | 17,8 |
| 26,42 | 3,373 | 1,7 |
| 26,86 | 3,319 | 10,9 |
| 27,34 | 3,262 | 6,6 |
| 27,89 | 3,199 | 4,3 |
| 28,12 | 3,173 | 4,8 |
| 28,62 | 3,119 | 6,2 |
| 30,19 | 2,960 | 4,8 |
| 30,54 | 2,927 | 2,3 |
| 31,91 | 2,805 | 4,4 |
| 33,09 | 2,708 | 6,7 |
| 33,74 | 2,656 | 1,4 |
| 34,37 | 2,609 | 1,7 |
| 35,33 | 2,541 | 1,7 |
| 36,06 | 2,491 | 1,2 |
| 37,93 | 2,372 | 1,8 |
| 38,87 | 2,317 | 1,3 |
Stechiometrie kokrystalu byla zjištěna NMR spektroskopií. Bylo určeno, že stechiometrický poměr v kokrystalu je 1:1, na jednu molekulu ivabradin hydrochloridu připadá jedna molekula (5)5 mandlové kyseliny.
Krystalová struktura kokrystalu IC1SM byla stanovena pomocí rentgenové difrakce na monokrystalu. Použitý čirý bezbarvý krystal byl získán krystalizací chlazením z roztoku ivabradin hydrochlorid a (Sj-mandlové kyseliny v etanolu.
io
-4CZ 305096 B6
Struktura byla vyřešena přímými metodami (program SIR92) a upřesněna v programu CRYSTALS 14.40b. Všechny nevodíkové atomy byly upřesněny s termálními kmity. Struktura neobsahovala žádné stopy disorderu nebo přítomnosti solventu.
Tabulka 2 shrnuje krystalografická data kokrystalu IC1SM.
Tabulka 2
| Systém | Ortorombický |
| Grupa symetrie | P2i2i2, |
| a(Á) | 7,4447(4) |
| b(A) | 8,5027(4) |
| c(Á) | 52,159(2) |
| a(°) | 90 |
| β(°) | 90 |
| γ(°) | 90 |
| Objem (A3) | 3301,67 |
| Z | 4 |
| D vyp. (g/ml) | 1,322 |
| Počet reflexí | 12420 |
| Počet reflexí s I > 2 σ (I) | 4623 |
| R (I > 2 σ (I)) | 0,0455 |
Z difřakce na monokrystalu byl získán teoretický práškový záznam, který byl porovnán se změřeným RTG práškovým záznamem. Bylo dosaženo shody obou záznamů, viz obrázek 4.
DSC záznam kokrystalu IC1SM (obrázek 5) ukazuje majoritní endotermu s Tonset = 160,2 °C (162,9° v maximu). Teploty tání vstupních komponent se od teploty tání kokrystalu značně liší: (Sj-mandlová kyselina Tonset = 131,8 °C (134,3 °C v maximu), forma delta d ivabradin hydrochloridu Tonset= 194,7 °C (196,7 °C v maximu).
Ramanovo spektrum kokrystalu IC1SM je uvedeno na obrázku 6. Změřené spektrum kokrystalu není pouhým součtem vstupních složek a nejedná se tak o prostou fyzikální směs, jak je ukázáno na obrázku 7. Pozorované změny ve spektru kokrystalu lze přisoudit nově vytvořeným interakcím mezi ivabradin hydrochloridem a (.Sj-mandlovou kyselinou. Nejvýraznější je posun vibrace karbonylu (Yj-mandlové kyseliny o 30 cm“1 směrem k vyšším hodnotám vlnočtu a změny C-H vibrací v okolí kvartemího dusíku. Pozorované změny souvisejí se vznikem nové fáze.
-5CZ 305096 B6
Infračervené spektrum kokrystalu IC1SM je uvedeno na obrázku 8. Obrázek 9 ukazuje IČ spektrum kokrystalu ICISM a spektra výchozích složek. IČ spektrum kokrystalu také není prostým součtem vstupních složek stejně jako u Ramanova spektra. Jsou pozorovány změny (5)mandlové kyseliny: (i) posun pásu karbonylu karboxylové skupiny o 30 cm'1 k vyšším vlnočtům a (ii) pokles intenzity vibrace při 3500 cm 1 příslušející sekundárnímu alkoholu. Dále se mění intenzita vibrace funkční skupiny N-H+ hydrochloridu při 2500 cm'1, což odpovídá nově vzniklé interakci mezi ivabradin hydrochloridem a kyselinou fSj-mandlovou.
ICISM byl dále charakterizován dynamickou sorpcí par. Vzorek byl zatížen dvěma cykly 0 až 90 až 0 % relativní vlhkosti (RH). Při 90% RH vzorek zvýšil hmotnost o 1,1 % z důvodu sorpce vody. Při následné desorpci byla veškerá nasorbovaná voda ztracena. Celý proces se ukazuje být reverzibilní. První cyklus je identický s druhým cyklem. Kokrystal ICISM je slabě hygroskopický.
Fyzikální stabilita kokrystalu ICISM byla testována ze dvou různých podmínek: 25 °C/60% RH a 40 °C/75% RH. Vzorky byly odebrány po 2 týdnech, 1 a 3 měsících a analyzovány RTG práškovou difrakcí. RTG záznamy vzorků pro obě stabilitní podmínky (25/60 a 40/75) ve všech třech časových odběrech byly identické a shodovaly se se záznamem měřeném před stabilitním testováním. Krystalová forma kokrystalu ICISM se nezměnila. Tabulka 3 zahrnuje výsledky stabilitního testování krystalové formy kokrystalu a výchozí krystalové formy ivabradin hydrochlorid formy delta-d. Zatímco forma kokrystalu se neměnila, forma delta-d vykazovala transformaci již po jednom měsíci stabilitního testování za podmínek 25 °C/60% RH.
Tabulka 3.
| kokrystal | 14 dní | 1 měsíc | 3 měsíce |
| 25 °C/60%RH | beze změny | beze změny | beze změny |
| 40 °C/75%RH | beze změny | beze změny | beze změny |
| delta-d forma | |||
| 25 °C/60%RH | beze změny | částečná konverze na delta formu | delta forma |
| 40 °C/75%RH | beze změny | částečná konverze na alfa formu | směs forem delta a alfa |
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutické kompozice obsahující zmíněný kokrystal a alespoň jednu farmaceuticky akceptovatelnou látku. Kompozice může být připravena buď s využitím připraveného kokrystalu běžnými farmaceutickými procesy (suchá granulace, vlhká regulace, přímé tabletování), nebo může kokrystal vznikat in-situ v průběhu procesu přípravy kompozice některým z výše popsaných postupů.
V případě in-situ přípravy kokrystalu, je výsledný produkt ve formě granulátu skládajícího se z kokrystalu a alespoň jedné farmaceuticky akceptovatelné látky, které jsou v těsném kontaktu („intimate contact“).
Příklad 1
Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (S)-mandlová
-6CZ 305096 B6
3-[3-({[(75)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-177-3-benzazepi n-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) v množství 100 mg (0,2 mmol) byl smíchán s 30 mg (0,2 mmol) kyseliny (S)mandlové a rozpuštěn ve 3 ml ethanolu. Za pozvolného odpařování rozpouštědla při laboratorní teplotě se vyloučil krystalický produkt, kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (5)-mandlová.
Příklad 2
Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (5)-mandlová
3-[3-({[(75)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-177-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) byl vždy navážen v množství 50 mg (0,1 mmol) do HPLC vialky a byl smíchán s ekvimolámím množstvím kyseliny (5)-mandlové. Směs byla suspendována v 0,5 ml rozpouštědla. Rozpouštědla byla zvolena ze skupiny C1-C4 alkoholů (přednostně etanol a metanol), esterů (přednostně ethylacetát), ketonů (přednostně aceton), éterů (přednostně dioxan) a dimethylsulfoxid. Vialky byly umístěny do HLC třepačky a třepány při 500 rpm za laboratorní teploty po dobu 3 dnů. Výsledný krystalický produkt byl izolován filtrací, sušen při laboratorní teplotě a dále popsán jako kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (5)-mandlová.
Příklad 3
Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (5)-mandlová
3-[3-( {[(75)-3,4-dimethoxybicyklo [4.2.0] okta-1,3,5-trien-7-y 1] methyl} (methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-17/-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) v množství 100 mg (0,2 mmol) byl smíchán s 30 mg (0,2 mmol) kyseliny (5)mandlové. Směs byla umístěna do kulového mlýnku, zakápnuta dvěma kapkami rozpouštědla a byla jemně mleta po dobu 30 minut. Rozpouštědla byla zvolena ze skupiny C1-C4 alkoholů (přednostně etanol a metanol), esterů (přednostně ethylacetát), ketonů (přednostně aceton), éterů (přednostně dioxan) a dimethylsulfoxid. Výsledný krystalický produkt byl identifikován jako kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (5)-mandlová.
Příklad 4
Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (5)-mandlová
3-[3-({ [(75)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) v množství 100 mg (0,2 mmol) byl smíchán s 30 mg (0,2 mmol) kyseliny (5)mandlové a zahorka rozpuštěn ve 2 ml etanolu. Za pozvolného chlazení roztoku na laboratorní tepotu se během 24 h vyloučil krystalický produkt, kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (5)-mandlová.
Příklad 5
Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (5)-mandlová
3-[3-({ [(75)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lB-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) v množství 100 mg (0,2 mmol) byl smíchán s 30 mg (0,2 mmol) kyseliny (5)-7CZ 305096 B6 mandlové a zahorka rozpuštěn ve 2 ml etanolu. Prudkým zchlazením roztoku na teplotu 0 °C se během 24 h vyloučil krystalický produkt, kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (ó')-mandlová.
Příklad 6
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny ivabradin hydrochlorid kyselina (Sj-mandlová (105 g), laktóza monohydrát (100 g), maltodextrin (160 g), kukuřičný škrob (67 g) a koloidní oxid křemičitý (10 g), které byly každá zvlášť předem prosítovány přes síto o velikosti ok 0,7 mm. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Ke směsi byl prosítován další monohydrát laktózy (766 g) a kukuřičný škrob (130 g) a směs byla prosítována přes síto o velikosti ok 0,7 mm. Směs byla homogenizována 10 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearan horečnatý (12 g) a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita tak pro výrobu tablet o hmotnosti 135 mg a s průměrnou tvrdostí 60 N.
Příklad 7
Ivabradin hydrochlorid a (ó)-mandlová kyselina byly rozpuštěny v etanolu. Získaný roztok byl použit pro mokrou granulaci laktózy monohydrátu a maltodextrinu. Získaný granulát byl vysušen a prosítován za vzniku granulátu skládajícího se z kokrystalu v těsné blízkosti („intimate contact“) s laktózou monohydrátu a maltodextrinem. Vysušený granulát byl smíchán s koloidním oxidem křemičitým a kukuřičným škrobem. Nakonec byl přimíchán magnesium stearát. Vzniklá směs byla tabletována na vysokorychlostní tabletovačce s konečnou hmotností tablety 135 mg a pevností tablet okolo 60N.
Experimentální část
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Kapalinové NMR
Ke zjištění stechiometrie kokrystalu
Instrumentace: Bruker Avance 250 nebo 500 MHz; rozpouštědlo: DMSO; metoda: 1H NMR spektrum (repetition delay lOs).
Pevnofázové ssNMR Ke studiu polymorfie
Instrumentace: Bruker Avance 400 MHz WB; metoda: 13C CP/MAS, 4 mm sonda, 13 kHz spinning.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznamy byly měřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 2,7 až 3,9 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen ze stabilizace vzorku po dobu 1 minuty při teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 220 °C s rychlostí 10°C/10 min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
-8CZ 305096 B6
Ramanova spektroskopie
Vzorky byly měřeny ve skleněných HPLC vialkách na spektrometru FT-Raman RFS100/S, s germaniovým detektorem (Bruker Optics, Germany), při vlnové délce Nd:YAG laseru 1064 nm, v rozsahu měření od 4000 do 2000 cm-1, se spektrálním rozlišením 4,0 cm1. Data byla získána při počtu akumulací spektra 64. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC. Infračervená spektroskopie
ATR (ZnSe - single reflection) infračervená spektra práškových vzorků byla změřena infračerveným spektrometrem (Nicolet Nexus, Thermo, USA) vybaveným DTGS detektorem KBr,v rozsahu měření 600 až 4000 cm1 a se spektrálním rozlišením 2,0 cm-1. Data byla získána při počtu akumulací spektra 12. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC 6.2.
Dynamická sorpce par (DVS)
Záznamy dynamické sorpce par (DVS) byly naměřeny na přístroji DVS Advantage 1 od firmy Surface measurement Systems. Navážka vzorku do křemenné mističky byla mezi 19 až 22 mg a teplota v přístroji byla 25,6 °C. Měřicí program, který byl použit: vzorek byl zatížen dvěma cykly, které mají průběh od relativní vlhkosti 0 po 90 % (sorpce) a poté od 90 do 0 % RH (desorpce). Tento průběh byl v druhém cyklu zopakován. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 200 sccm.
D frakce na monokrystalu
Analýza byla provedena za teploty 120 K za použití difraktometru Xcalibur, Atlas, Gemini ultra se zrcadlovým monochromátorem a CCD detektorem zářením Cu Ka s vlnovou délkou 1,5418 1010 m (Á). Kolekce a redukce dat byla provedena programem CrysAlisPro, Agilent Technologies, verze 1.171.36.28. Empirická korekce na absorpci byla provedena škálovacím algoritmem SCALE3 ABSPACK.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (<S)-mandlovou kyselinou v molámím poměru 1:1 reprezentovaný chemickým vzorcem II:
2. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (>S)-mandlovou kyselinou podle nároku 1 vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 11,0; 17,2; 17,9; 20,9; 24,5; 25,9° ± 0,2° 2theta, při použití záření CuK„ λ = 0,1542 nm.
3. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (Xý-mandlovou kyselinou podle nároku 1 vykazuje následující mřížkové parametry a = 7,44 x 10“10 m, b = 8,50 x 10“10 m, c = 52,16 x 1010 m, α = β = γ = 90°.
-9CZ 305096 B6
4. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (5)-mandlovou kyselinou podle nároku 1 vykazuje v DSC záznamu hlavní onset teploty při 160,2 °C.
5. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (Sj-mandlovou kyselinou podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že po třech měsících při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti vykazuje míru konverze nižší než 3 % molámí.
6. Způsob přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu s (.ST)-mandlovou kyselinou charakterizovaný v nárocích 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání ivabradin hydrochloridu, (Sj-mandlové kyseliny a rozpouštědla.
7. Způsob přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu podle nároku 6, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny C1-C4 alkoholů, esterů, ketonů, éterů a dimethylsulfoxid.
8. Způsob přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu s (Sj-mandlovou kyselinou podle nároků 6a 7, vyznačující se tím, že zahrnuje mletí ivabradin hydrochloridu a (ó)mandlové kyseliny.
9. Způsob přípravy podle nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je výhodně ethanol, methanol, ethylacetát, aceton, dioxan.
10. Polymorfně stálá farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje kokrystal ivabradin hydrochloridu a (»Sj-mandlové kyseliny charakterizovaný v nárocích 1 až 4.
11. Granulát pro výrobu tablet, vyznačující se tím, že se skládá z kokrystalu ivabradin HC1 s (ój-mandlovou kyselinou podle nároků 1 až 4 a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-767A CZ305096B6 (cs) | 2013-10-02 | 2013-10-02 | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
| PCT/CZ2014/000108 WO2015048937A1 (en) | 2013-10-02 | 2014-10-01 | A solid form of ivabradine hydrochloride and (s)-mandelic acid and a pharmaceutical composition thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-767A CZ305096B6 (cs) | 2013-10-02 | 2013-10-02 | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013767A3 CZ2013767A3 (cs) | 2015-04-29 |
| CZ305096B6 true CZ305096B6 (cs) | 2015-04-29 |
Family
ID=51903735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-767A CZ305096B6 (cs) | 2013-10-02 | 2013-10-02 | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305096B6 (cs) |
| WO (1) | WO2015048937A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305436B6 (cs) * | 2014-07-10 | 2015-09-16 | Zentiva, K.S. | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
| US20230181472A1 (en) * | 2018-10-30 | 2023-06-15 | Amgen Inc. | Process of making ivabradine hydrochloride drug product |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008146308A2 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof |
| WO2011104723A2 (en) * | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Ind-Swift Laboratories Limited | Acid addition salts of ivabradine and preparation thereof |
| WO2011157720A2 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Ratiopharm Gmbh | Ivabradine-containing pharmaceutical composition with modified release |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2681862B1 (fr) | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2868777B1 (fr) | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2882555B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882553B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882554B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882556B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891826B1 (fr) | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891827B1 (fr) | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| ATE544754T1 (de) | 2006-11-30 | 2012-02-15 | Cadila Healthcare Ltd | Verfahren zur herstellung von ivabradinhydrochlorid |
| CN101774969B (zh) | 2009-01-13 | 2012-07-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法 |
| EP2902384B1 (en) | 2010-02-12 | 2017-11-08 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Form of ivabradine hydrochloride |
| EP2589594A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-08 | Urquima S.A. | Ivabradine hydrochloride Form IV |
-
2013
- 2013-10-02 CZ CZ2013-767A patent/CZ305096B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-10-01 WO PCT/CZ2014/000108 patent/WO2015048937A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008146308A2 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof |
| WO2011104723A2 (en) * | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Ind-Swift Laboratories Limited | Acid addition salts of ivabradine and preparation thereof |
| WO2011157720A2 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Ratiopharm Gmbh | Ivabradine-containing pharmaceutical composition with modified release |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kratochvíl. B.: Chem. Listy 104, 823 - 830 (2010) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015048937A1 (en) | 2015-04-09 |
| CZ2013767A3 (cs) | 2015-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| JP5611846B2 (ja) | 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン類固体 | |
| US20080269269A1 (en) | Crystalline Forms of 4-Methyl-N- [3-(4-Methyl-Imidazol-1-Yl)-5-Trifluoromethyl-Phenyl]-3- (4-Pyridin-3-Yl-Pyrimidin-2-Ylamino) -Benzamide | |
| EA009922B1 (ru) | Полиморфные формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона | |
| JP2022534216A (ja) | Ｂｔｋ阻害剤の結晶形態 | |
| EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
| AU2014286047B2 (en) | Crystalline forms of ponatinib hydrochloride | |
| EP3239138A1 (en) | Hydrogen fumarate salt of 1-[3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]propyl]piperidine | |
| AU2022290823A1 (en) | New solid forms of (3r)-n-[2-cyano-4-fluoro-3-(3-methyl-4-oxo-quinazolin-6-yl)oxy-phenyl]-3-fluoro-pyrrolidine-1-sulfonamide | |
| US9624242B2 (en) | 11-2(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene citrate salt | |
| CZ305096B6 (cs) | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice | |
| CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
| US8987243B2 (en) | 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-maleate salt | |
| JP2015164941A (ja) | ９ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩 | |
| CZ2014478A3 (cs) | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice | |
| WO2013181251A9 (en) | Crizotinib hydrochloride salt in crystalline | |
| WO2012125993A1 (en) | Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts | |
| AU2004265104B2 (en) | Stable polymorph of bifeprunox mesilate | |
| US20050107396A1 (en) | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate) | |
| TWI889708B (zh) | 1，3，5-三衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法 | |
| TW201506020A (zh) | ６－［４－［３－（（ｒ）－２－甲基吡咯啶－１－基）－丙氧基］苯基］２ｈ－嗒－３－酮鹽酸鹽之固態形式 | |
| EP3976598B1 (en) | Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof | |
| TW202527943A (zh) | 2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙醯胺鹽及其結晶形式 | |
| CA3187100A1 (en) | Crystalline form of phentermine hydrochloride and process for obtaining same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191002 |