EA009922B1 - Полиморфные формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона - Google Patents
Полиморфные формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона Download PDFInfo
- Publication number
- EA009922B1 EA009922B1 EA200600535A EA200600535A EA009922B1 EA 009922 B1 EA009922 B1 EA 009922B1 EA 200600535 A EA200600535 A EA 200600535A EA 200600535 A EA200600535 A EA 200600535A EA 009922 B1 EA009922 B1 EA 009922B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- oxo
- amino
- dihydroisoindol
- piperidin
- crystalline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D51/00—Closures not otherwise provided for
- B65D51/24—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes
- B65D51/28—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials
- B65D51/2807—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container
- B65D51/2857—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container the additional article or materials being released by displacing or removing an element enclosing it
- B65D51/2864—Closures not otherwise provided for combined or co-operating with auxiliary devices for non-closing purposes with auxiliary containers for additional articles or materials the closure presenting means for placing the additional articles or materials in contact with the main contents by acting on a part of the closure without removing the closure, e.g. by pushing down, pulling up, rotating or turning a part of the closure, or upon initial opening of the container the additional article or materials being released by displacing or removing an element enclosing it the element being a plug or like element closing a passage between the auxiliary container and the main container
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Приведены описания полиморфных форм 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и композиций, содержащих полиморфные формы, а также способы получения полиморфных форм и способы их применения.
Description
1. Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к полиморфным формам 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-диона, композициям, содержащим эти полиморфные формы, способам получения этих полиморфных форм и способам их применения для лечения заболеваний и состояний, включая, но не ограничивая указанным, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания и рак.
2. Уровень техники
Многие соединения могут существовать в различных кристаллических формах или полиморфах, которые проявляют различные физические, химические и спектроскопические свойства. Например, некоторые полиморфные формы Соединения могут быть лучше растворимы в конкретных растворителях, могут быть более текучими или могут легче подвергаться сжатию, чем другие. См., например, Ρ. ΩίΜαΓίιηο. с1 а1., 1. Тйегта1 Апа1., 48: 447-458 (1997). В случае лекарственных средств некоторые твердые формы могут быть более биодоступными, чем другие, при этом другие могут быть более стабильными при определенном способе производства, хранении и в биологических условиях. Это особенно важно с точки зрения регламентирования, так как лекарственные средства получают одобрение таких ведомств, как Администрация по контролю за продуктами питания и лекарствами США, только в том случае, если они удовлетворят строгим стандартам чистоты и характеристик. Действительно, разрешение контролирующего органа в случае одной полиморфной формы Соединения, которая имеет определенную растворимость и физико-химические (включая спектроскопические) свойства, обычно не подразумевает наличия одобрения других полиморфов того же самого соединения.
В области фармации известно, что полиморфные формы Соединения влияют, например, на растворимость, стабильность, текучесть, хрупкость и сжимаемость соединения, а также на безопасность и эффективность содержащих его лекарственных продуктов. См., например, Кпартап, К. Мобегп Эгид ЭЬсогепек 2000, 53. Таким образом, открытие новых полиморфов лекарственного средства может обеспечить различные преимущества.
В патентах США № 5635517 и 6281230, оба патента Ми11ег е1 а1., описан 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, который применим для лечения и профилактики широкого круга заболеваний и состояний, включая без ограничения воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания и рак. Новые полиморфные формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3 дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин2,6-диона могут способствовать разработке композиций для лечения указанных хронических заболеваний и могут обеспечить многочисленные преимущества при получении композиций, производстве и в терапии.
3. Сущность изобретения
Данное изобретение относится к полиморфам 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-диона. В некоторых аспектах изобретение относится к полиморфам соединения, идентифицированным в данном описании как формы А, В, С, Ό, Е, Е, С и Н. Изобретение также относится к смесям указанных форм. В следующих вариантах осуществления данное изобретение относится к способам получения, выделения и характеристикам полиморфов.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям и к отдельным единичным дозированным формам, содержащим полиморф 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-диона. Изобретение, кроме того, относится к способам лечения или профилактики различных заболеваний и расстройств, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или в профилактике, терапевтически эффективного количества полиморфа 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
4. Краткое описание чертежей
Конкретные аспекты изобретения могут быть понятны при обращении к прилагаемым фигурам.
На фиг. 1 представлена типичная порошковая рентгенограмма (ΧΚΡΌ) формы А.
На фиг. 2 представлен типичный ИК-спектр формы А.
На фиг. 3 представлен типичный Рамановский спектр формы А.
На фиг. 4 представлена типичная кривая термогравиметрического анализа (ТГА) и типичная термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы А.
На фиг. 5 представлена типичная изотерма сорбции/десорбции влаги формы А.
На фиг. 6 представлена типичная порошковая рентгенограмма ΧΚΡΌ формы В.
На фиг. 7 представлен типичный ИК-спектр формы В.
На фиг. 8 представлен типичный Рамановский спектр формы В.
На фиг. 9 представлена типичная кривая ТГА и типичная термограмма ДСК формы В.
На фиг. 10 представлены типичные результате ТГ-ИК формы В.
На фиг. 11 представлена типичная изотерма сорбции/десорбции влаги формы В.
На фиг. 12 представлена типичная порошковая рентгенограмма ΧΚΡΌ формы С.
На фиг. 13 представлен типичный ИК-спектр формы С.
На фиг. 14 представлен типичный Рамановский спектр формы С.
На фиг. 15 представлена типичная кривая ТГА и типичная термограмма ДСК формы С.
На фиг. 16 представлены типичные результаты ТГ-ИК формы С.
- 1 009922
На фиг. 17 представлена типичная изотерма сорбции/десорбции влаги формы С.
На фиг. 18 представлена типичная порошковая рентгенограмма ΧΚΡΌ формы Ό.
На фиг. 19 представлен типичный ИК-спектр формы Ό.
На фиг. 20 представлен типичный Рамановский спектр формы Ό.
На фиг. 21 представлена типичная кривая ТГА и типичная термограмма ДСК формы Ό.
На фиг. 22 представлена типичная изотерма сорбции/десорбции влаги формы Ό.
На фиг. 23 представлена типичная порошковая рентгенограмма ΧΚΡΌ формы Е.
На фиг. 24 представлена типичная кривая ТГА, и типичная термограмма ДСК формы Е.
На фиг. 25 представлена типичная изотерма сорбции/десорбции влаги формы Е.
На фиг. 26 представлена типичная порошковая рентгенограмма ΧΚΡΌ для образца формы Р.
На фиг. 27 представлена типичная термограмма формы Р.
На фиг. 28 представлена типичная порошковая рентгенограмма ΧΚΡΌ формы С.
На фиг. 29 представлена типичная термограмма ДСК для образца формы С.
На фиг. 30 представлена типичная порошковая рентгенограмма ΧΚΡΌ формы Н.
На фиг. 31 представлена типичная кривая ТГА и типичная термограмма ДСК формы Н.
На фиг. 32 представлена типичная порошковая рентгенограмма ΧΚΡΌ формы В.
На фиг. 33 представлена типичная порошковая рентгенограмма ΧΚΡΌ формы В. На фиг. 34 представлена типичная порошковая рентгенограмма ΧΚΡΌ формы В. На фиг. 35 представлена типичная порошковая рентгенограмма ΧΚΡΌ формы Е. На фиг. 36 представлена типичная порошковая рентгенограмма ΧΚΡΌ смеси полиморфов. На фиг. 37 представлена типичная кривая ТГА формы В.
На фиг. 38 представлена типичная кривая ТГА формы В. На фиг. 39 представлена типичная кривая ТГА формы В. На фиг. 40 представлена типичная кривая ТГА формы Е. На фиг. 41 представлена типичная кривая ТГА смеси полиморфов. На фиг. 42 представлена типичная термограмма ДСК формы В. На фиг. 43 представлена типичная термограмма ДСК формы В. На фиг. 44 представлена типичная термограмма ДСК формы В. На фиг. 45 представлена типичная термограмма ДСК формы Е. На фиг. 46 представлена типичная термограмма ДСК смеси полиморфов.
На фиг. 47 представлено сканирование в УФ видимой области среды для растворения.
На фиг. 48 представлено сканирование в УФ видимой области 0,04 мг/мл 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в среде для растворения.
На фиг. 49 представлено сканирование в УФ видимой области 0,008 мг/мл 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в среде для растворения.
На фиг. 50 представлена калибровочная кривая для 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-диона.
На фиг. 51 представлена кривая растворимости формы А.
На фиг. 52 представлена кривая растворимости формы В.
На фиг. 53 представлено собственное растворение форм А, В и Е.
На фиг. 54 представлено собственное растворение форм А, В и Е.
5. Подробное описание изобретения
5.1. Определения.
В используемом в данном описании смысле и если не оговорено особо термины «лечить», «процесс лечения» и «лечение» относятся к облегчению состояния при заболевании или расстройстве и/или, по меньшей мере, к ослаблению одного из сопутствующих ему симптомов.
В используемом в данном описании смысле и если не оговорено особо термины «предупреждение», «предотвращение» и «профилактика» относятся к подавлению симптома заболевания или расстройства или самого заболевания.
В используемом в данном описании смысле и если не оговорено особо термины «полиморф» и «полиморфная форма» относятся к твердым кристаллическим формам соединения или комплекса. Различные полиморфы одного и того же соединения могут проявлять различные физические, химические и/или спектроскопические свойства. Различные физические свойства включают, но не ограничены указанным, стабильность (например, по отношению к теплу или свету), сжимаемость и плотность (важные при составлении композиций и производстве продукта) и скорости растворения (которые могут влиять на биодоступность). Различия в стабильности могут возникать в результате изменений в химической активности (например, разное окисление, так что дозированная форма обесцвечивается быстрее в том случае, когда она состоит из одного полиморфа, чем в том случае, когда она состоит из другого полиморфа) или механических параметров (например, таблетки разрушаются при хранении, так как кинетически предпочтительный полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или в результате изменений и того и другого (например, таблетки одного полиморфа являются более чувствительными к разрушению при высокой влажности). Различные физические свойства полиморфов могут влиять на
- 2 009922 их обработку. Например, один полиморф может с большей вероятностью образовывать сольваты либо его может быть труднее фильтровать или отмывать от примесей, чем другой, например, из-за распределения его частиц по форме или размеру.
Полиморфы молекулы можно получить рядом способов, известных в данной области. Такие способы включают, без ограничения, перекристаллизацию из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизацию из раствора, десольватацию, быстрое упаривание, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию из паровой фазы и возгонку. Полиморфы можно выявлять, идентифицировать, классифицировать и характеризовать с использованием хорошо известных способов, таких как, без ограничения, дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), термогравиметрия (ТГА), порошковая рентгеновская дифрактометрия (ΧΚΡΌ), рентгеновская дифрактометрия монокристаллов, колебательная спектроскопия, калориметрия растворов, ядерный магнитный резонанс твердого состояния (ЯМР), инфракрасная (ИК) спектроскопия, Рамановская спектроскопия, высокотемпературная оптическая микроскопия, сканирующая электронная микроскопия (СЭМ), электронная кристаллография и количественный анализ, анализ размера частиц (Р8А), анализ площади поверхности, растворимость и скорость растворения.
В используемом в данном описании смысле по отношению к спектрам или данным, представленным в графической форме (например, ΧΒΡΌ, спектры ИК, Рамановские и ЯМР), и если не оговорено особо, термин «пик» относится к пику или другой характерной особенности, которую специалист в данной области может распознать как не относящуюся к фоновому шуму. Термин «значимые пики» относится к пикам, имеющим размер, по меньшей мере, равный медианному размеру (например, высоте) других пиков в спектре или данных, или, по меньшей мере, равный 1,5-, 2- или 2,5-кратному медианному размеру других пиков в спектре или данных.
В используемом в данном описании смысле и если не оговорено особо термин «по существу чистый», при использовании в случае описания полиморфа соединения, означает твердую форму соединения, которая содержит данный полиморф и, по существу, не содержит других полиморфов соединения. Типичный по существу чистый полиморф содержит примерно более 80 мас.% одной полиморфной формы Соединения и менее примерно 20 мас. других полиморфных форм соединения, более предпочтительно примерно больше 90 мас.% одной полиморфной формы Соединения и менее примерно 10 мас.% других полиморфных форм соединения, еще более предпочтительно примерно больше 9 мас.% одной полиморфной формы Соединения и менее примерно 5 мас.% других полиморфных форм соединения и наиболее предпочтительно примерно больше 97 мас.% одной полиморфной формы Соединения и менее примерно 3 мас.% других полиморфных форм соединения.
5.2. Полиморфные формы.
Данное изобретение относится к полиморфным формам 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-диона, который имеет структуру, показанную ниже
Указанное соединение может быть получено согласно способам, описанным в патентах США № 6281230 и 5635517, полное содержание которых включено в данное описание посредством ссылки. Например, соединение может быть получено посредством каталитического гидрирования 3-(4-нитро-1оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. 3 -(4-Нитро-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-дион может быть получен при обеспечении возможности для взаимодействия хлорида 2,6-диоксопиперидин-3-аммония с метил-2-бромметил-4-нитробензоатом в диметилформамиде в присутствии триэтиламина. Метил-2-бромметил-4-нитробензоат, в свою очередь, получают из соответствующего метилового эфира нитроортотолуиловой кислоты обычным бромированием Ν-бромсукцинимидом под действием света.
Полиморфы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона могут быть получены способами, известными в данной области, включая перекристаллизацию в растворителе, десольватацию, диффузию из паровой фазы, быстрое упаривание, медленное упаривание, быстрое охлаждение и медленное охлаждение. Полиморфы могут быть получены растворением взвешенного количества
3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в различных растворителях при повышенных температурах. Затем растворы соединения можно профильтровать и обеспечить возможность испарения либо в открытом сосуде (для быстрого упаривания в горячем состоянии) или в сосуде, покрытом алюминиевой фольгой, содержащей отверстия (медленное упаривание в горячем состоянии). Полиморфы также могут быть получены из суспензий. Полиморфы можно кристаллизовать из растворов или суспензий с использованием нескольких способов. Например, раствор, образованный при повышенной температуре (например, 60°С) можно быстро профильтровать, затем обеспечить возможность охлаждения до комнатной температуры. После достижения комнатной температуры образец, который не кристаллизовался, можно перенести в холодильник и затем подвергнуть фильтрованию. Альтернативно растворы могут быть подвергнуты ударному охлаждению в случае растворения твердого вещества в раство
- 3 009922 рителе при повышенной температуре (например, 45-65°С) с последующим охлаждением на бане со смесью сухой лед/растворитель.
Один вариант осуществления изобретения относится к форме А 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма А представляет собой несольватированное кристаллическое вещество, которое может быть получено из системы неводных растворителей.
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме В 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма В представляет собой полугидратированное кристаллическое вещество, которое может быть получено из различных систем растворителей.
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме С 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма С представляет собой полусольватированное кристаллическое вещество, которое может быть получено из таких растворителей, как ацетон, но без ограничения указанным.
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме Ό 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма Ό является кристаллическим сольватированным полиморфом, получаемым из смеси ацетонитрила и воды.
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме Е 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма Е является дигидратированным кристаллическим веществом.
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме Е 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
Форма Е представляет собой несольватированное кристаллическое вещество, которое можно получить в результате дегидратации формы Е.
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме О 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма О представляет собой несольватированное кристаллическое вещество, которое можно получить в результате суспендирования форм В и Е в таком растворителе, как, но без ограничения, тетрагидрофуран (ТГФ).
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме Н 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма Н представляет собой частично гидратированное кристаллическое вещество, которое может быть получено выдерживанием формы Е при 0% относительной влажности. Каждая из указанных форм подробно обсуждается ниже.
Другой вариант осуществления изобретения относится к композиции, содержащей аморфный 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион и кристаллический 3-(4-амино-1-оксо1,3 дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион формы А, В, С, Ό, Е, Е, О или Н. Конкретные композиции могут содержать примерно более 50, 75, 90 или 95 мас.% кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3 дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
Другой вариант осуществления изобретения относится к композиции, содержащей, по меньшей мере, две кристаллические формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (например, смесь полиморфных форм В и Е).
5.2.1. Форма А.
Приведенные в данном описании данные относительно формы А, а также форм В-Н получали, используя экспериментальные способы, описанные в примерах 6.3-6.7, приведенных ниже.
Форма А может быть получена из различных растворителей, включая, но не ограничиваясь указанным, 1-бутанол, бутилацетат, этанол, этилацетат, метанол, метилэтилкетон и ТГФ.
На фиг. 1 показана типичная рентгенограмма ΧΚΡΌ формы А. Рентгенограмма характеризуется пиками, предпочтительно значимыми пиками, примерно равными 8, 14,5, 16, 17,5, 20,5, 24 и 26° 2θ.
Типичные данные ИК- и Рамановских спектров представлены на фиг. 2 и 3.
Типичные термические характеристики формы А показаны на фиг. 4. Данные ТГА показывают небольшое увеличение массы при температуре примерно до 150°С, что свидетельствует о несольватированном веществе. Потеря массы при температуре выше 150°С обусловлена разложением. Кривая ДСК формы А имеет эндотермический пик примерно при 270°С.
Типичные данные сорбции и десорбции влаги изображены графически на фиг. 5. Не наблюдается значимой прибавки массы формы А в условиях относительной влажности от 5 до 95%. Равновесие может быть получено для каждого шага изменения относительной влажности. По мере того как форма высыхает при снижении относительной влажности от 95 снова до 5%, она имеет тенденцию сохранять свою массу от начала до конца, так что при 5% относительной влажности она обычно теряет только примерно 0,003 мас.%. Форма А способна оставаться в виде кристаллического твердого вещества в течение примерно 11 дней при хранении в условиях примерно 22, 45, 58 и 84% относительной влажности.
Исследования взаимного превращения показывают, что форма А может превращаться в форму В в системах водных растворителей и может превращаться в форму С в системах растворителей, содержащих ацетон. Форма А имеет тенденцию оставаться стабильной в системах безводных растворителей. В водных системах и в присутствии формы Е форма А имеет тенденцию превращаться в форму Е.
При хранении в течение периода времени, составляющего примерно 85 дней в двух разных стрес
- 4 009922 совых условиях температуры/относительной влажности (комнатная температура/0% относительная влажность (КН) и 40°С/93% КН), форма А обычно не превращается в другую форму.
В заключение форма А представляет собой кристаллическое несольватированное твердое вещество, которое плавится примерно при 270°С. Форма А слабо гигроскопична или негигроскопична и, повидимому, является наиболее термодинамически стабильным безводным полиморфом 3-(4-амино-1оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, открытым до настоящего времени.
5.2.2. Форма В.
Форма В может быть получена из многих растворителей, включая, но не ограничиваясь указанным, гексан, толуол и воду. На фиг. 6 показана типичная рентгенограмма ΧΚΡΌ формы В, характеризуемая пиками примерно при 16, 18, 22 и 27° 2θ.
Протонный ЯМР в растворе подтверждает, что форма В является формой 3-(4-амино-1-оксо-1,3 дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Типичные ИК- и Рамановские спектры показаны на фиг. 7 и 8 соответственно. По сравнению с формой А ИК-спектр формы В имеет пики примерно при 3513 и 1960 см-1.
Типичные данные ДСК и ТГА для формы В показаны на фиг. 9. Кривая ДСК имеет эндотермические пики примерно при 146 и 268°С. Указанные события идентифицируют в экспериментах с использованием высокотемпературной микроскопии как дегидратацию и плавление. Форма В обычно теряет примерно 3,1% летучих веществ примерно до 175°С (примерно 0,46 моль воды). Сравнение ИК-спектра летучих веществ с ИК-спектром воды показывает, что летучие вещества представляют собой воду (см. фиг. 10). Расчеты данных ТГА показывают, что форма В является полугидратом. Анализ воды по Карлу Фишеру также подтверждает указанный вывод.
Типичные данные сорбции и десорбции влаги показаны на фиг. 11. Обычно не наблюдается значимой прибавки массы формы В в условиях относительной влажности от 5 до 95% в том случае, когда получали равновесие для каждого шага изменения относительной влажности. По мере того как форма В высыхает при снижении относительной влажности от 95% снова до 5%, она имеет тенденцию сохранять свою массу от начала до конца, так что при 5% относительной влажности она обычно прибавляет только примерно 0,022 мас.% (примерно 0,003 мг). Форма В не превращается в другую форму при воздействии примерно 84% относительной влажности в течение примерно 19 дней.
Исследования взаимного превращения показывают, что форма В обычно превращаться в форму А в системе растворителя ТГФ и обычно превращается в форму С в системе растворителя ацетона. В системах водных растворителей, таких как очищенная вода и 10% водные растворы, форма В является наиболее стабильной из полиморфных форм 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6диона. Однако она может превращаться в форму Е в присутствии воды. Эксперименты по десольватации показывают, что при нагревании примерно при 175°С в течение примерно 5 мин форма В обычно превращается в форму А.
При хранении в течение периода времени, составляющего примерно 85 дней, в двух разных стрессовых условиях температуры/относительной влажности (комнатная температура/0% относительная влажность (КН) и 40°С/93% КН) форма В не превращается в другую форму.
В заключение, форма В представляет собой полугидратированное кристаллическое твердое вещество, которое имеет термограмму ДСК, показывающую эндотермические пики примерно при 146°С и примерно при 268°С. Исследования взаимного превращения показывают, что форма В превращается в форму Е в системах водных растворителей и превращается в другие формы В ацетоне и других безводных системах.
5.2.3. Форма С.
Форма С может быть получена в результате упаривания, суспендирования и медленного охлаждения в системах растворителя ацетона. Типичная рентгенограмма ΧΚΡΌ данной формы показана на фиг. 12. Данные характеризуются пиками примерно при 15,5 и 25° 2θ.
Протонный ЯМР в растворе показывает, что молекула 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-диона является интактной. Типичные ИК- и Рамановские спектры показаны на фиг. 13 и 14 соответственно. ИК-спектр формы С характеризуется пиками примерно при 3466, 3373 и 3318 см-1. Рамановский спектр формы С характеризуется пиками примерно 3366, 3321, 1101 и 595 см-1.
Типичные термические характеристики формы С графически изображены на фиг. 15. Форма С теряет примерно 10,02% летучих вещества примерно до 175°С, что свидетельствует о том, что форма С является сольватированным веществом. Потеря массы при температуре выше примерно 175°С происходит в результате разложения. Идентификацию летучих веществ в форме С можно осуществить с помощью экспериментов ТГ-ИК. Типичный ИК-спектр, регистрируемый спустя несколько минут после нагревания, который изображен на фиг. 13, при сравнении с библиотекой спектров показывает, что наилучшим совпадением является ацетон. Расчеты данных ТГА показывают, что форма С является полусольватом (примерно 0,497 моль ацетона). На кривой ДСК для формы С, показанной на фиг. 15, наблюдаются эндотермические пики примерно при 150 и примерно при 269°С. Эндотермический пик примерно при 150°С относят к потере растворителя на основе наблюдений, сделанных в ходе экспериментов с ис- 5 009922 пользованием высокотемпературной микроскопии. Эндотермический пик примерно при 269°С относят к плавлению на основе высокотемпературных экспериментов.
Типичные данные равновесия сорбции и десорбции влаги показаны на фиг. 17. Не наблюдается значимой прибавки массы формы С в условиях относительной влажности от 5 до 95% в том случае, когда получают равновесие для каждого шага изменения относительной влажности вплоть до 85% относительной влажности. При 95% относительной влажности форма С испытывает значительную потерю массы примерно 6,03%. По мере того как образец высыхает при снижении относительной влажности от 95 снова до 5%, образец сохраняет массу, достигнутую в конце фазы адсорбции при каждом шаге снижения относительной влажности до 5%. Форма С способна превращаться в форму В при хранении примерно при 84% относительной влажности в течение примерно десяти дней.
Исследования взаимного превращения показывают, что форма С обычно превращается в форму А в системе растворителя ТГФ и обычно превращается в форму Е в системе водных растворителей.
В системе растворителя ацетона форма С является наиболее стабильной формой 3-(4-амино-1-оксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Эксперименты по десольватации, выполненные на форме С, показывают, что при нагревании примерно при 150°С в течение примерно 5 мин форма С обычно будет превращаться в форму А.
В заключение, форма С является кристаллическим, полусольватированным твердым веществом, которое имеет термограмму ДСК, показывающую эндотермические пики примерно при 150°С и примерно при 269°С. Форма С является негигроскопичной ниже примерно 85% КН, но может превращаться в форму В при более высоких значениях относительной влажности.
5.2.4. Форма Ό.
Форма Ό может быть получена в результате упаривания в системах растворителя ацетонитрила. Типичная рентгенограмма ХККЭ формы показана на фиг. 18. Рентгенограмма характеризуется пиками примерно при 27 и 28° 2θ.
Протонный ЯМР в растворе показывает, что молекула 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-диона является интактной. Типичные ИК- и Рамановские спектры показаны на фиг. 19 и 20 соответственно. ИК-спектр формы Ό характеризуется пиками примерно при 3509, 2299 и 2256 см-1. Рамановский спектр формы Ό характеризуется пиками примерно при 2943, 2889, 2297, 2260, 1646 и 1150 см-1.
Типичные термические характеристики формы Ό графически изображены на фиг. 21. Форма Ό теряет примерно 6,75% летучих вещества примерно до 175°С, что свидетельствует о сольватированном веществе. Потеря массы при температуре выше примерно 175°С обусловлена разложением. Эксперименты ТГ-ИК показывают, что летучими веществами являются вода и ацетонитрил. Расчеты на основании ТГ-данных показывают, что примерно 1 моль воды присутствует в образце. Типичная кривая ДСК для формы Ό имеет эндотермические пики примерно при 122°С и примерно при 270°С. Эндотермический пик примерно при 122°С относят к потере летучих веществ на основе наблюдений, сделанных в ходе экспериментов с использованием высокотемпературной микроскопии. Эндотермический пик примерно при 270°С приписывают плавлению на основании высокотемпературных экспериментов.
Типичные данные сорбции и десорбции влаги графически изображены на фиг. 22. Не наблюдается значимой потери массы формы Ό при относительной влажности от 5 до 95% в том случае, когда получают равновесие для каждого шага изменения относительной влажности. По мере того как форма высыхает при снижении относительной влажности от 95 до 5%, она сохраняет свою массу от начала до конца, так что при 5% относительной влажности форма обычно прибавляет только примерно 0,39 мас.% (примерно 0,012 мг). Форма Ό способна превращаться в форму В при хранении примерно при 84% относительной влажности в течение примерно 10 дней.
Исследования взаимных превращений показывают, что форма Ό способна превращаться в форму А в системе растворителя ТГФ, в форму Е в системе водных растворителей и в форму С в системе растворителя ацетона. Эксперименты по десольватации, выполненные на форме Ό, показывают, что при нагревании примерно при 150°С в течение примерно 5 мин форма Ό обычно будет превращаться в форму А.
В заключение, форма Ό представляет собой кристаллическое твердое вещество, сольватированное как водой, так и ацетонитрилом, которое имеет термограмму ДСК, показывающую эндотермические пики примерно при 122°С и примерно при 270°С. Форма Ό является либо слабо гигроскопичной, либо негигроскопичной, но, как правило, будет превращаться в форму В при стрессовом воздействии более высокой относительной влажности.
5.2.5. Форма Е.
Форма Е может быть получена суспедированием 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-диона в воде и медленным упариванием 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-диона в системе растворителей с соотношением 9:1 ацетон:вода. Типичная рентгенограмма ХКРЭ показана на фиг. 23. Данные характеризуются пиками примерно при 20, 24,5 и 29° 2θ.
Типичные термические характеристики формы Е графически изображены на фиг. 24. Форма Е обычно теряет примерно 10,58% летучих веществ примерно до 125°С, что свидетельствует о том, что
- 6 009922 форма является сольватированным веществом. Второй раз потерю массы примерно еще на 1,38% наблюдали при температуре примерно от 125 до 175°С. Потеря массы выше примерно 175°С обусловлена разложением. Эксперименты по Карлу Фишеру и ТГ -ИК подтверждают заключение о том, что потеря массы за счет летучих веществ в форме Е обусловлена водой. Типичная кривая ДСК для формы Е имеет эндотермические пики примерно при 99, 161 и 269°С. На основе наблюдений, сделанных во время экспериментов с использованием высокотемпературной микроскопии, эндотермические пики примерно при 99 и 161°С относят к потере летучих веществ. Эндотермический пик примерно при 269°С относят к плавлению на основании высокотемпературных экспериментов.
Типичные данные сорбции и десорбции влаги графически изображены на фиг. 25. Не наблюдается значимого изменения массы формы Е при относительной влажности от 5 до 95% в том случае, когда получают равновесие для каждого шага изменения относительной влажности. По мере того, как образец высыхает при снижении относительной влажности от 95 снова до 5%, образец продолжает сохранять массу от начала до конца, так что при 5% относительной влажности образец теряет только примерно 0,0528 мас.%.
Исследования взаимных превращений показывают, что форма Е способна превращаться в форму С в системе растворителя ацетона и в форму С в системе растворителя ТГФ. В системах водных растворителей форма Е, по-видимому, является наиболее стабильной формой. Эксперименты по десольватации, выполненные на форме Е, показывают, что при нагревании примерно при 125°С в течение примерно пяти минут форма Е может превращаться в форму В. При нагревании примерно при 175°С в течение примерно пяти минут форма В может превращаться в форму Е.
При хранении в течение периода времени, составляющего примерно 85 дней, в двух разных стрессовых условиях температуры/относительной влажности (комнатная температура/0% КН и 40°С/93% КН) форма Е обычно не превращается в другую форму. При хранении в течение семи дней при комнатной температуре/0% КН форма Е может превращаться в новую форму, форму Н.
5.2.6. Форма Е.
Форма Е может быть получена полной дегидратацией формы Е. Типичная рентгенограмма ΧΚΡΌ формы Е, показанная на фиг. 26, характеризуется пиками примерно при 19, 19,5 и 25° 2θ.
Типичные термические характеристики формы Е показаны на фиг. 27. Типичная кривая ДСК для формы Е имеет эндотермический пик примерно при 269°С, непосредственно перед которым имеются два меньших эндотермических пика, что является показателем кристаллизованной формы 3-(4-амино-1-оксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Термограмма ДСК не показывает каких-либо термических событий перед плавлением, свидетельствуя, что форма является несольватированным веществом.
5.2.7. Форма С.
Форма С может быть получена суспендированием форм В и Е в ТГФ. Типичная рентгенограмма ΧΚΡΌ данной формы, показанная на фиг. 28, характеризуется пиком, равным примерно при 23° 2θ. Два других пика, уникальные для формы С, видны примерно при 21 и 24,5° 2θ.
Типичные термические характеристики формы С изображены графически на фиг. 29. Типичная кривая ДСК для формы С имеет эндотермический пик примерно при 248°С, за которым следует небольшой широкий экзотермический пик примерно при 267°С. На термограмме ДСК при более низких температурах не видны термические события, свидетельствуя, что форма является несольватированным веществом.
5.2.8. Форма Н.
Форма Н может быть получена при хранении формы Е при комнатной температуре и 0% КН в течение примерно 7 дней. Типичная рентгенограмма ΧΚΡΌ показана на фиг. 30. Картина характеризуется пиком примерно при 15 градусах 2θ, и двумя другими пиками при 26 и 31° 2θ.
Типичные термические характеристики показаны на фиг. 31. Форма Н теряет примерно 1,67% летучих веществ примерно до 150°С. Потерю массы при температуре примерно выше 150°С относят к разложению. Данные, полученные способом по Карлу Фишеру, показывают, что форма Н обычно содержит около 1,77% воды (примерно 0,26 моль), свидетельствуя, что потеря массы, наблюдаемая на ТГ, является следствием дегидратации. На термограмме ДСК виден широкий эндотермический пик примерно от 50 до 125°С, соответствующий дегидратации формы Н, и острый эндотермический пик примерно при 269°С, который, вероятно, является следствием плавления.
При суспендировании в воде либо с формой А, либо с формой В, спустя примерно 14 дней, форма Н может превращаться в форму Е. При суспендировании в ТГФ форма Н может превращаться в форму А. При суспендировании в ацетоне форма Н может превращаться в форму С.
В заключение, форма Н является кристаллическим твердым веществом, гидратированным примерно 0,25 молями воды, которое имеет термограмму ДСК, показывающую широкий эндотермический пик примерно от 50 до 125°С и острый эндотермический пик примерно при 269°С.
5.3. Способы применения и фармацевтические композиции.
Полиморфы согласно изобретению проявляют физические свойства, которые являются полезными при производстве, хранении или применении лекарственных средств. Все полиморфы согласно изобре
- 7 009922 тению применимы в качестве фармацевтически активных ингредиентов или их промежуточных продуктов.
Данное изобретение относится к способам лечения и профилактики широкого ряда заболеваний и состояний с использованием полиморфов 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6диона. В каждом из способов терапевтически или профилактически эффективное количество соединения вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Примеры таких заболеваний и состояний включают, но не ограничены указанным, заболевания, связанные с нежелательным ангиогенезом, рак (например, солидные опухоли и гематопоэтические опухоли), воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания и иммунные болезни. Примеры злокачественных новообразований и предраковых состояний включают состояния, описанные в патентах США № 6281230 и 5635517 Ми11ег е! а1. и в различных заявках на выдачу патента США 2е1б18, включая заявку № 10/411649, поданную 11 апреля 2003 г. (Тгеа1теп1 о£ Муе1об18р1а8Йс 8уибтоте); 10/438213, поданную 15 мая 2003 г. (Тгеа1теп1 о£ Уатюик Турек о£ Сапсег); 10/411656, поданную 11 апреля 2003 г. (Ттеа!теи! о£ Муе1орго11£егайуе Όίδеакек). Примеры других заболеваний и расстройств, которые можно лечить или предупреждать с использованием композиции согласно изобретению, описаны в патентах США № 6235756 и 6114335 Э'ЛтаЮ и в других заявках на выдачу патента США 2е1б18, включая 10/693794, поданную 23 октября 2003 г. (Ттеа!теи! о£ Раш 8уибтоте) и 10/699154, поданную 30 октября 2003 г. (Ттеа!теи! о£ Маси1аг Педеиетайои). Полное содержание каждого из патентов и заявок на выдачу патентов, цитированных в данном описании, включено в данное описание посредством ссылки.
В зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, и состояния субъекта полиморфы, согласно изобретению, можно вводить оральным, парентеральным путем (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной, 1СУ, интрацистернальной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или имплантацией), в виде спрея для ингаляции, назальным, вагинальным, ректальным, подъязычным или местными путями введения, и могут быть приготовлены по отдельности или вместе в виде подходящих единичных дозированных композиций, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, подходящие для каждого пути введения. Поскольку отдельные полиморфы имеют разную растворимость, стабильность и другие свойства, оптимальный полиморф, используемый в способах лечения, может зависеть от пути введения. Например, формы, которые хорошо растворимы в водных растворителях, предпочтительно используют для получения жидких дозированных форм, тогда как формы, которые обладают более высокой термической стабильностью, могут быть предпочтительными в производстве твердых дозированных форм (например, таблеток и капсул).
Хотя физические свойства полиморфов в некоторых случаях могут влиять на их биодоступность, количества полиморфов, которые являются терапевтически или профилактически эффективными при лечении различных заболеваний и состояний, легко могут быть определены специалистами в области фармации или медицины. В некоторых вариантах согласно изобретению полиморф вводят орально и в виде одной или разделенных суточных доз в количестве примерно от 0,10 до 150 мг/сутки или примерно от 5 до 25 мг/сутки. В других вариантах полиморф вводят через день в количестве примерно от 0,10 до 150 мг/сутки или примерно от 5 до 25 мг/сутки.
Изобретение охватывает фармацевтические композиции и отдельные единичные дозированные формы, которые могут быть использованы в способах лечения и профилактики, содержащие один или несколько полиморфов 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и необязательно один или несколько эксципиентов или разбавителей. Конкретные композиции и дозированные формы описаны в различных патентах и заявках на выдачу патентов, включенных в данное описание посредством ссылки. В одном варианте единичная дозированная форма содержит полиморф (например, форму В) в количестве примерно 5, 10, 25 или 50 мг.
6. Примеры.
6.1. Скрининг полиморфов.
Скрининг полиморфов для создания различных твердых форм 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона осуществляли следующим образом.
Взвешенный образец 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (обычно примерно 10 мг) обрабатывали аликвотами тестируемого растворителя. Растворители были либо чистыми для анализа, либо чистыми для ВЭЖХ. Аликвоты обычно имели объем 200 мкл. Между добавками смесь обычно встряхивали или обрабатывали ультразвуком. Когда твердые вещества растворялись, судя по визуальному наблюдению, рассчитывали оцениваемые растворимости. Растворимости оценивали, исходя из указанных экспериментов, на основе суммарного количества растворителя, используемого для получения раствора. Реальные растворимости могли быть выше, чем рассчитанные растворимости вследствие использования слишком больших аликвот растворителя или из-за медленной скорости растворения.
Образцы получали посредством образования растворов (обычно примерно 30 мг в 20 мл) при повышенных температурах, фильтрования и обеспечения возможности упаривания раствора либо в открытом сосуде (быстрое упаривание в горячем виде) или в сосуде, покрытом алюминиевой фольгой, содержащей отверстия (медленное упаривание в горячем виде).
Также проводили эксперименты по суспендированию. Обычно примерно 25 мг твердого вещества
- 8 009922 помещали в 3 либо в 5 мл растворителя. Затем образцы помещали во вращающиеся смесители либо при температуре окружающей среды, либо при 40°С на 4-10 дней.
Кристаллизации осуществляли, используя различные способы охлаждения. Твердое вещество растворяли в растворителе при повышенной температуре (например, примерно 60°С), быстро фильтровали и давали возможность остыть до комнатной температуры. После комнатной температуры образцы, которые не кристаллизовались, переносили в холодильник. Твердые вещества извлекали фильтрованием или декантированием и давали возможность высохнуть на воздухе. Ударные охлаждения осуществляли растворением твердого вещества в растворителе при повышенной температуре (например, примерно 45-65°С) с последующим охлаждением на бане со смесью сухой лед/ацетон.
Исследования гигроскопичности осуществляли, помещая порции каждого полиморфа в камеру с относительной влажностью 84% примерно на одну неделю.
Исследования десольватации осуществляли нагреванием каждого полиморфа в печи при 70°С в течение примерно одной недели.
Исследования взаимных превращений осуществляли, получая суспензии, содержащие две формы В насыщенном растворителе. Суспензии встряхивали в течение примерно 7-20 дней при температуре окружающей среды. Нерастворимые твердые вещества извлекали фильтрованием и анализировали, используя ΧΒΡΌ.
6.2. Получение полиморфных форм.
Восемь твердых форм 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона получали как описано ниже.
Форму А получали кристаллизацией из различных неводных растворителей, включая 1-бутанол, бутилацетат, этанол, этилацетат, метанол, метилэтилкетон и тетрагидрофуран. Форму В также получали кристаллизацией из растворителей гексана, толуола и воды. Форму С получали в результате упаривания, суспендирования и медленного охлаждения в системах растворителя ацетона. Форму Ό получали в результате упаривания в системе растворителя ацетонитрила. Форму Е получали суспендированием 3-(4амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в воде. Форму Е получали полной десольватацией формы Е. Обнаружено, что данная форма является несольватированным кристаллическим веществом, которое плавится примерно при 269°С. Форму О получали суспендированием форм В и Е в ТГФ. Форму Н получали стрессовым воздействием на форму Е комнатной температурой и 0% ВН в течение 7 дней.
6.2.1. Синтез полиморфов В и Е.
Форма В является желательным полиморфом для активного фармацевтического ингредиента (ΑΡΙ) 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Данную форму использовали для приготовления ΑΡΙ в лекарственном продукте для клинических исследований. Получали три партии в виде смесей полиморфов в немикронизированном ΑΡΙ 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-диона.
Проводили опытную работу, чтобы определить способ, который позволил бы создавать полиморф В из данной смеси полиморфов и мог быть применен для строго контроля полиморфов при оценке качества партий и при будущем производстве ΑΡΙ 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин2,6-диона. Характеристику полиморфных форм, получаемых в ходе работы, осуществляли посредством ΧΒΡΌ, ДСК, ТГА и КЕ.
Также разрабатывали способ крупномасштабного получения формы Е. Вещество в виде полиморфа Е получали для того, чтобы провести сравнение с лекарственным продуктом в виде полиморфа В при тестировании растворения капсул 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. 150 г смеси полиморфов в 3 л воды перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Продукт собирали фильтрованием и сушили при 25°С в течение 24 ч в вакууме. Анализы ΧΒΡΌ, ДСК, ТГА, КЕ и ВЭЖХ подтвердили, что выделенное вещество представляло собой полиморф Е.
В предварительном исследовании показано, что перемешивание суспензии смеси полиморфов 3-(4амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона с водой при высокой температуре (75°С) в течение длительного периода времени превращало данную смесь полиморфов исключительно в форму В. Идентифицировали несколько конкретных параметров, включая температуру, объем растворителя и параметры сушки (температуру и вакуум). Анализы ΧΒΡΌ, ДСК, ТГА, КЕ и ВЭЖХ использовали для характеристики всех партий. После завершения работы по оптимизации увеличивали масштаб оптимизированного способа до 100-200 г в трех партиях ΑΡΙ. Исследования сушки осуществляли при 20, 30 и 40 и 65°С в условиях вакуума 150 мм рт.ст. Результаты показаны в табл. 1-5.
Исследовали периоды охлаждения и хранения суспензии 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-диона. Экспериментальные лабораторные данные свидетельствуют, что сначала, повидимому, образуется полиморф В и при комнатной температуре с течением времени устанавливается равновесие с полиморфом Е, следовательно, образуется смесь полиморфов В и Е. Полученный результат свидетельствует о том факте, что полиморф В, по-видимому, является кинетическим продуктом, и что длительное время обработки способствует превращению вещества в полиморф Е, приводя к смеси полиморфов В и Е.
- 9 009922
Разрабатывали лабораторный способ получения исключительно только полиморфа В 3-(4-амино-1оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Способ заключается в перемешивании суспензии в 10 объемах воды при ~75°С в течение 6-24 ч. Идентифицированы следующие предпочтительные параметры способа:
1. Высокая температура суспензии 70-75°С.
2. Фильтрование продукта 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона при 65-75°С.
3. Сушка в вакууме при 60-70°С предпочтительна для эффективного удаления несвязанной воды из влажного осадка 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона на фильтре.
4. Стадия фильтрования 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона может быть критической по продолжительности операцией. Предпочтительно применение эффективного оборудования для разделения твердого вещества и жидкости.
5. Периоды хранения влажного осадка 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2.6диона на фильтре при КР выше 5% могут вызывать кинетические сдвиги равновесия от полиморфа В к смеси полиморфов Е и В.
Сушку до КР<4,0% воды осуществляли в течение ~3 ч (30-70°С, 152 мм рт.ст.). Полиморфы В и Е различались по уровням воды, которые измеряли посредством КР и ТГА. Эталонный образец полиморфа В представляет собой микронизированный ΑΡΙ. Для того чтобы осуществить точное сравнение ХРРЭ. образцы осторожно измельчали перед анализом. Это увеличивало точность идентификации полиморфных форм. Все образцы анализировали в отношении ΧΚΡΌ. ДСК, ТГА. КР и ВЭЖХ.
Таблица 1
Предварительные исследования
Количество | Условия реакции | Анализ | Результаты/вывод |
2 Г1 | Вода, КТ, 48 час | ΧΚΡϋ, ДСК, ТГА, КГ | Полиморф Е |
25 г | Вода, КТ, 48 час | ХКРЭ, ДСК, ТГА, КГ | Полиморф Е |
5 г | Вода 70-75°С, 24 час, затем КТ 24 час | ХВРО, ДСК, ТГА, КГ | Полиморф В |
1 г | 9:1 ацетон- вода, медленное упаривание | ΧΒΡϋ, ДСК, ТГА, КГ | Смесь полиморфов |
1 г | 175°С 1 час в печи | ΧΚΡϋ, ДСК, ТГА, КГ | Полиморф А |
0,5 г (полиморф А) | Вода, КТ, 24 час | ΧΚΡϋ, ДСК, ТГА, КГ | Полиморф Е |
1 г полиморфа В | Вода, КТ, 48 час | ХКРЭ, ДСК, ТГА, КГ | Полиморф Е |
1 г полиморфа Е | Вода, 70- 75°С, 24 час | ΧΒΡΌ, ДСК, ТГА, КГ | Полиморф В |
1 г | Суспензия в гептане | ХВРБ, ДСК, ТГА, КГ | Без изменения |
- 10 009922
Таблица 2
Оптимизация температуры, времени и объема растворителя
Количество | Количество воды | Температура (°С) | Время (час) | Результаты/выводы |
10 г | 50 | 75 | 6 | Смесь |
10 г | 50 | 75 | 24 | Полиморф В |
10 г | 100 | 70 | 6 | Полиморф В |
10 г | 100 | 70 | 14 | Полиморф В |
10 г | 100 | 70 | 21 | Полиморф В |
10 г | 100 | 75 | 6 | Полиморф В |
10 г | 100 | 75 | 24 | Полиморф В |
10 г | 100 | 75 | 6 | Полиморф В |
10 г | 100 | 75 | 19 | Полиморф В |
10 г | 100 | 75 | 14 ' | Полиморф В |
10 г | 100 | 75 | 24 | Полиморф В |
5 г | 100 | 75 | 18 | Полиморф В |
10 г | 100 | 80 | 6 | Полиморф В |
10 г | 100 | 80 | 20 | Полиморф В |
10 г | 200 | 45 | 6 | Полиморф В+Е |
10 г | 200 | 45 | 24 | Полиморф Е |
10 г | 200 | 60 | 48 | Полиморф В |
10 г | 200 | 75 | 6 | Смесь |
10 г | 200 | 75 | 24 | Полиморф В |
10 г | 200 | 75 | 13 | Полиморф В |
10 г | 200 | 75 | 24 | Полиморф В |
Определили, что оптимальными условиями являются 10 объемов растворителя (Н2О), 70-80°С в течение 6-24 ч.
- 11 009922
Таблица 3
Время хранения
Количество | Условия реакции | Время хранения (час) | Температура хранения (’С) | Результаты/ выводы |
5 г | Вода, 70- 75°С, 24 час | 24 | 23-25 | Полиморф В |
1 г Полиморф В | Вода, 70- 75°С, 24 час | 48 | 23-25 | Полиморф Е |
2 г | Вода, 40 мл | 16 | 23-25 | Полиморф Е |
150 г | Вода, 3,0 л | 24 | 23-25 | Полиморф Е |
150 г | Вода, 3,0 л | 48 | 23-25 | Полиморф Е |
10 г | Вода, 100 мл, 24 час, 75°С | 18 | 23-25 | Полиморф В |
10 г | Вода, 100 мл, 24 час, 75°С | 18 | 40 | Полиморф В |
10 г | Вода, 200 мл, 24 час, 75°С | 14 | -5 | Смесь |
10 г | Вода, 200 мл, 24 час, 75°С | 14 | 23-25 | Полиморф Е |
10 г | Вода, 200 мл, 24 час, 75°С | 14 | 40 | Смесь |
10 г | Вода, 100 мл, 24 час, 75°С | 21 | 23-25 | Полиморф Е |
10 г | Вода, 100 мл, 24 час, 75°С | 21 | 40 | Смесь |
10 г | Вода, 100 мл, 24 час, 75°С | 2 | 23-25 | Смесь |
Время хранения давало смешанные результаты, и определили, что вещество следует фильтровать при 60-65°С и промывать 0,5 объемами теплой (50-60°С) воды.
Таблица 4
Эксперименты в увеличенном масштабе
Количество | Количество воды (л) | Температура (“С) | Время (час) | Результаты/выводы |
100 г | 1.0 | 75 | 6 | Полиморф В |
100 г | 1.0 | 75 | 22 | Полиморф В |
100 г | 1.0 | 75 | 6 | Полиморф В |
100 г | 1.0 | 75 | 24 | Полиморф В |
100 г | 1.0 | 75 | 6 | Полиморф В |
100 г | ДО | 75 | 22 | Полиморф В |
Таблица 5 Исследования сушки
Количество | Время сушки (час) | Температура сушки (°С) | Вакуум (мм рт.ст.) | КЕ§ (%) | Результаты/ выводы |
100 г | 0 | - | - | 3, 690 | Полиморф В |
100 г | 3 | 30 | 152 | 3,452 | Полиморф В |
100 г | 8 | 30 | 152 | 3, 599 | Полиморф В |
100 г | 0 | - | - | 3, 917 | Полиморф В |
100 г | 5 | 40 | 152 | 3,482 | Полиморф В |
100 г | 22 | 40 | 152 | 3, 516 | Полиморф В |
100 г | 3 | 40 | 152 | 3,67 | Полиморф В |
100 г | 22 | 40 | 152 | 3,55 | Полиморф В |
*Условия реакции: вода 1 л, 75°С, 22-24 ч; § - среднее из 2 экспериментов.
В исследованиях сушки определили, что вещество следует сушить при 35-40°С, 125-152 мм рт.ст. в течение от 3 до 22 ч или вплоть до достижения содержания воды <4% мас./мас.
В случае крупномасштабного получения полиморфа Е (5222-152-В), в круглодонную колбу объемом 5 л загружали 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (150г, 0,579 моль) и воду (3000 мл, 20 об.). Смесь механически перемешивали при комнатной температуре (23-25°С) в течение 48 ч в атмосфере азота.
Образцы брали через 24 и 48 ч, затем смесь фильтровали и сушили на воздухе на фильтре в течение 1 ч. Вещество переносили на лоток для сушки и сушили при комнатной температуре (23-25°С) в течение 24 ч. Анализ КЕ высушенного вещества показал содержание воды 11,9%. Вещество подвергали анализам
- 12 009922
ΧΚΡΌ, ТГА, ДСК и ВЭЖХ. Анализы показали, что вещество представляло собой чистый полиморф Е.
Для крупномасштабного получения полиморфа В (5274-104) в 3-горлую круглодонную колбу объемом 2 л загружали 3-(4-амино-1-оксо-1,3 дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (смесь полиморфов, 100 г, 0,386 моль) и воду (1000 мл, 10,0 объемов). Смесь нагревали до 75°С в течение примерно 30 мин с механическим перемешиванием в атмосфере азота.
Образцы брали через 6 и 24 ч, затем смеси давали возможность остыть до 60-65°С, фильтровали и вещество промывали теплой (50-60°С) водой (50 мл, 0,5 объема). Вещество переносили на лоток для сушки и сушили при 30°С, 152 мм рт.ст. в течение 8 ч. Анализ КЕ высушенного вещества показал содержание воды 3,6%. После измельчения вещество подвергали анализам ΧΚΡΌ, ТГА, ДСК и ВЭЖХ. Анализы показали, что вещество представляло собой чистый полиморф В. Результаты анализов показаны на фиг. 32-46.
6.3. Измерения порошковой дифракции рентгеновских лучей.
Анализ порошковой дифракции рентгеновских лучей осуществляли на рентгеновском дифрактометре 81ιίιη;·ιάζιι ΧΚΌ-6000 на порошке с использованием излучения Си Ка. Прибор оборудован рентгеновской трубкой с тонкой фокусировкой. Напряжение на трубке и силу тока устанавливали равными 40 кВ и 40 мА соответственно. Щели расходимости и рассеивания устанавливали на 1° и приемную щель устанавливали на 0,15 мм. Дифрагированное излучение измеряли Иа1-сцинтилляционным датчиком. Использовали непрерывное сканирование тета-два тета со скоростью 3°/мин (0,4 с/шаг 0,02°) от 2,5° 2Θ до 40° 2Θ. Каждый день анализировали кремниевый стандарт для проверки регулировки прибора.
Анализы порошковой дифракции рентгеновских лучей также осуществляли с использованием излучения Си Ка на дифрактометре 1пе1 ХКС-3000, оборудованном изогнутым позиционночувствительным датчиком. Сбор данных осуществляли в режиме реального времени в диапазоне от тетадва тета 120° с разрешением 0,03. Напряжение на трубке и силу тока устанавливали 40 кВ и 30 мА соответственно. Каждый день анализировали кремниевый стандарт для проверки регулировки прибора. На фигурах показана только область от 2,5 до 40° 2Θ.
6.4. Термический анализ.
ТГ-анализы осуществляли на приборе для ТГА ТА 2050 или 2950. В качестве калибровочных стандартов использовали никель и алюмель. Примерно 5 мг образца помещали в тигель, проводили точное взвешивание и помещали в ТГ-печь. Образцы нагревали в азоте со скоростью 10°С/мин до конечной температуры 300 или 350°С.
Данные ДСК получали на оборудовании ТА 2920. В качестве калибровочного стандарта использовали индий. Примерно 2-5 мг образца помещали в тигель для ДСК и проводили точное взвешивание. Для анализа использовали закрытые обжимом тигли с одним микроотверстием, и образцы нагревали в атмосфере азота со скоростью 10°С/мин до конечной температуры 350°С.
Высокотемпературную микроскопию осуществляли с использованием высокотемпературного предметного столика КоПег. установленного в микроскопе Ьеюа. Инструмент калибровали с использованием стандартов И8Р.
Для ТГ-ИК-экспериментов использовали прибор для ТГА ТА 2050, соединенный с ИКспектрофотометром модели №1со1е( 560 с преобразованием Фурье, оборудованным источником излучения глобаром, расщепителем луча ХТ/КВг и детектором на основе дейтерированного триглицинсульфата (ΌΤΟ8). ИК-спектрометр калибровали по длине волны с применением полистирола в день использования, в то время как ТГ калибровали по температуре и массе раз в две недели, используя для калибровки температуры индий. Взвешивали образец 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6диона массой примерно 10 мг в алюминиевом тигле и нагревали от 25-30°С до 200°С со скоростью 20°С/мин с продувкой гелием. ИК-спектры получали сериями, и каждый спектр представлял собой 32 суммированных скана с разрешением 4 см-1. Спектры получали с 17-секундным временем повторения. Данные анализа ТГ /ИК представлены в виде диаграмм Грама-Шмидта, и ИК-спектры привязаны ко времени. Диаграммы Грама-Шмидта показывают суммарную ИК-интенсивность в зависимости от времени; следовательно, летучие вещества могут быть идентифицированы в каждый временной точке. Они также показывают, когда регистрируются летучие вещества. На основании диаграмм Грама-Шмидта выбирают временные точки и ИК-спектры для таких временных точек представляют в виде связанных один за другим спектров. В каждом спектре идентифицируют летучие вещества, выделяющиеся в данной временной точке. Летучие вещества идентифицировали на основании поиска в библиотеке спектров газовой фазы ТГА НК. №со1е1. Также представлены совпадающие с библиотекой результаты, чтобы показать идентифицированный газ.
6.5. Спектроскопические измерения.
Рамановские спектры получали на Рамановском спектрофотометре №со1е1 модели 750 с преобразованием Фурье с использованием длины волны возбуждения 1064 нм и мощностью лазера Νά:ΥΑΟ примерно 0,5 Вт. Спектры представляют от 128 до 256 суммированных сканов с разрешением 4 см-1. Образцы для анализа готовили, помещая вещество в держатель образца и размещая его в спектрометре. Спектрометр калибровали по длине волны, используя серу и циклогексан, во время использования.
- 13 009922
ИК-спектры в среднем диапазоне получали на ИК-спектрофотометре Νίοοίοΐ модели 860 с преобразованием Фурье, оборудованном источником излучения - глобаром, расщепителем луча ХТ/КВг и детектором на основе дейтерированного триглицинсульфата (ΌΤΟ8). Для дискретизации использовали приставку для измерения диффузного отражения 8рес1га-Тес11. 1пс. Каждый спектр представлял собой 128 суммированных скана с разрешением 4 см-1. Набор фоновых данных получали с использованием зеркала для регулировки в рабочем положении. Затем получали набор данных однолучевого спектра образца. Затем получали спектр 1од1/Я (где Я - коэффициент отражения), нормируя два набора данных относительно друг друга. Спектрофотометр калибровали (по длине волны) на основе полистирола во время использования.
6.6 Измерение сорбции/десорбции.
Данные по сорбции/десорбции влаги получали в системе для исследования равновесия влаги νΤΙ 8СЛ-100. Для анализа изотерм сорбции использовали диапазон сорбции от 5 до 95% относительной влажности (ЯН) и диапазон десорбции от 95 до 5% ЯН с 10% приращениями ЯН. Перед исследованием образец не высушивали. Используемые при анализе критерии установления равновесия соответствовали изменению менее чем на 0,0100 мас.% в течение 5 мин с максимальным временем установления равновесия, равным 3 часам, если не был выполнен критерий по изменению массы. Не проводили корректировку данных по отношению к исходному содержанию влаги в образцах.
6.7. Измерения протонного ЯМР в растворе.
Спектры ЯМР, о которых ранее не сообщалось, были получены в 88С1, 1пс, 3065 Кеп! Ауеиие, \Уе51 Ьа£ауейе, 1пФапа. Спектры 1 Н-ЯМР растворенной фазы получали при температуре окружающей среды на спектрометре Вгикег модели АМ. Спектр 1 Н-ЯМР представляет собой 128 суммированных прохождений, регистрируемых при длительности импульса 4 мкс и времени релаксационной задержки 5 с. Для спада свободной индукции (ССИ) в качестве экспоненциального множителя использовали фактор уширения линии Лоренцевой формы 0,1 Гц для улучшения соотношения сигнал-шум. Спектр ЯМР обрабатывали, используя компьютерную программу СЯАМ8, версия 5.24. Образцы растворяли в диметилсульфоксиде-й6.
Объем настоящего изобретения можно понять при обращении к прилагаемой формуле изобретения.
6.8 Изучение собственного растворения и растворимости.
Эксперименты по исследованию собственного растворения проведены для формы А (безводной), формы В (полугидрата) и формы Е (дигидрата) 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-
2,6-диона. Эксперименты по исследованию равновесной растворимости проведены для форм А и В. Аликвоты анализировали с помощью спектрофотометрии в ультрафиолетовой видимой области, и твердые вещества, остающиеся в результате каждого эксперимента, анализировали с помощью порошковой дифракции рентгеновских лучей (ХЯРЭ).
6.8.1. Эксперименты.
6.8.1.1. Растворение.
Эксперименты по растворению осуществляли в устройстве для растворения ναπΚΌΐ νΚ6010-8, оборудованном нагревателем/циркуляционным насосом VК650А. Использовали устройство для исследования собственного растворения (устройство \УооЙ5). Образцы сжимали под давлением 1,5 метрических тонны (1000 фунт/кв.дюйм) в течение 1 мин, используя устройство \УооЙ5 в гидравлическом прессе, получая поверхность образца, составляющую 0,50 см2. В каждом эксперименте использовали среду для растворения, состоящую из 900 мл НС1-буфера, рН 1,8, с 1% лаурилсульфата натрия. Среду дегазировали вакуумным фильтрованием через фильтровальный нейлоновый диск с диаметром пор 0,22 мкм и хранили при 37°С. Устройство вращали со скоростью 50 об/мин для каждого эксперимента. Аликвоты сразу фильтровали, используя 0,2-мкм нейлоновые шприцевые фильтры. В некоторых случаях нерастворенные твердые вещества извлекали и анализировали с помощью порошковой дифракции рентгеновских лучей (ХЯРП).
6.8.1.2. Растворимость.
Эксперименты по равновесной растворимости проводили в трехгорлой круглодонной колбе объемом 100 мл, погруженной в масляную баню с постоянной температурой, поддерживаемой при 25°С. 400-450 мг твердого образца перемешивали в 50 мл среды для растворения (НС1-буфер, рН 1,8, с 1% лаурилсульфата натрия), используя механическую мешалку. Аликвоты фильтровали, используя 0,2 мкм нейлоновые шприцевые фильтры и сразу разбавляли 1 мл^-50 мл, затем 5мл^25 мл средой для растворения в стеклянной посуде класса А с конечным коэффициентом разбавления 250.
6.8.1.3. Спектрофотометрия в УФ видимой области.
Растворы для растворения и растворимости образцов анализировали с помощью однолучевого спектрофотометра Весктап Όϋ 640. Использовали кварцевую кювету объемом 1,000 см и длину волны для анализа 228,40 нм. Датчик выставляли на нуль для кюветы, заполненной средой для растворения.
6.8.1.4. Порошковая дифракция рентгеновских лучей.
Анализы ХЯРЭ осуществляли на рентгеновском дифрактометре 81шпайхи ХЯЭ-6000 на порошке с использованием излучения Си Ка. Прибор оборудован рентгеновской трубкой с тонкой фокусировкой.
- 14 009922
Напряжение на трубке и силу тока устанавливали 40 кВ и 40 мА соответственно. Щели расходимости и рассеивания устанавливали на 1° и приемную щель устанавливали на 0,15 мм. Дифрагированное излучение регистрировали сцинтилляционным датчиком на основе ΝαΙ. Использовали непрерывное сканирование тета-два тета со скоростью 3°/мин (0,4 с/шаг 0,02°) от 2,5 до 40° 2θ. Кремниевый стандарт анализировали каждый день для проверки регулировки прибора. Образцы помещали в алюминиевый держатель с кремниевым вкладышем.
6.8.2. Результаты.
Результаты исследования растворимости и собственного растворения образцов суммированы в табл. 6. Эксперименты и по растворимости, и по растворению проводили в среде с НС1-буфером, рН 1,8, содержащей 1% лаурилсульфата натрия. Обнаружено, что форма А нестабильна в среде и превращается в форму Е. Согласно оценке растворимости форм А, В и Е составляли 6,2, 5,8 и 4,7 мг/мл соответственно. Согласно оценке скорости растворения форм А, В и Е составляли 0,35, 0,34 и 0,23 мг/мл соответственно.
6.8.2.1. Разработка способа спектрофотометрии в УФ видимой области.
Сканирование в УФ видимой области среды для растворения (выставление нуля по пустой кювете) осуществляли с целью идентификации любых мешающих пиков. Присутствовал небольшой пик при 225 нм, как показано на фигуре 47.
Растворы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона с варьируемыми концентрациями анализировали с помощью спектрофотометрии в УФ видимой области. Проводили предварительное сканирование раствора 1,0 мг/мл в приборе, с нулевым контролем в виде среды для растворения. Раствор имел высокое поглощение и шумы от 200 до 280 нм, что делало необходимым его разбавление.
Затем проводили сканирование раствора 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-
2,6-диона в концентрации 0,04 мг/мл при 200-300 нм. График в области от 200 до 230 нм все еще имел шумы, как показано на фиг. 48. Затем образец разбавляли до 0,008 мг/мл. Сканирование по длине волны от 200 до 350 нм данного образца выявило наличие пика при 228,4 нм без помех, как показано на фиг. 49. Поэтому длину волны 228,4 выбрали для анализа образцов на растворимость и растворение.
Получали калибровочную кривую по шести точкам, используя стандарты со следующими концентрациями: 0,001 мг/мл, 0,002 мг/мл, 0,005 мг/мл, 0,010 мг/мл, 0,015 мг/мл и 0,020 мг/мл (записная книжка 569-90).
Получили коэффициент линейности для Κ2=0,9999, как показано на фиг. 50.
6.8.2.2. Растворимость.
Образец, состоящий из 449,4 мг формы А, суспендировали в среде для растворения. Размер частиц не контролировали. Аликвоты брали в точках 7, 15, 30, 60, 90 и 150 мин. К первой временной точке концентрация достигала 6,0 мг/мл. Самая высокая достигнутая концентрация составляла 6,2 мг/мл в точке 30 мин. После этой точки концентрация снижалась, достигая 4,7 мг/мл в точке 150 мин, как показано на фиг. 51. Твердые вещества, оставшиеся в конечной временной точке, анализировали посредством ΧΚΡΌ и обнаружили, что они представляют собой форму Е, как показано в табл. 7. Никаких пиков, соответствующих форме А, на рентгенограмме не было видно. Так как концентрация не выходила на плато при 4,7 мг/мл, то растворимость формы Е может быть ниже указанной растворимости.
Образец, состоящий из 401,4 мг формы В, суспендировали в среде для растворения. Размер частиц не контролировали. Аликвоты брали в точках 7, 15, 30, 60, 90, 180, 420 и 650 мин. Форма В растворялась намного медленнее, чем форма А, достигая 3,3 мг/мл в точке 90 мин. Концентрация стабилизировалась при 5,6-5,7 мг/мл в трех конечных временных точках, как показано на фиг. 52. Показано, что оставшиеся твердые вещества представляют собой форму В, как показано в табл. 7, что свидетельствует о хорошей стабильности формы В в воде.
Суммарные данные по растворимости приведены в табл. 6. Количества растворенных веществ в каждой временной точке показаны в табл. 8 и 9.
Таблица 6
Суммарные результаты
Форма | Растворимость | Собственное растворение № 1 | Собственное растворение № 2 | Средняя скорость собственного растворения |
Форма А | 6, 2 мг/мл | 0,35 | 0, 22а | 0,29а |
Форма В | 5,3 мг/мл | 0,35 | 0,32 | 0,34 |
Форма Е | 4,7 мг/мл | 0,21 | 0,25 | 0,23 |
аВ эксперименте № 2 по растворению формы А может иметь место превращение в форму Е на поверхности диска, сдвигая среднюю скорость в сторону более низкой скорости.
- 15 009922
Таблица 7
Подробности эксперимента
Эксперимент | Конечная форма |
Прессованная форма А | А |
Прессованная форма В | В |
Растворимость формы А | Е |
Растворимость формы В | В |
Растворение формы А | - |
Растворение формы А | А |
Растворение формы В | - |
Растворение формы В | В |
Растворение формы Е | Е |
Растворение формы Е | - |
Таблица 8
Растворимость формы А
Временная точка (мин) | Концентрация (мг/мл) |
7 | 6, 00 |
15 | 6,11 |
30 | 6,16 |
60 | 6,10 |
90 | 5,46 |
150 | 4,73 |
Таблица 9
Растворимость формы В
6.8.2.3. Собственное растворение.
Примерно 200 мг каждой из форм А и В прессовали в диски в устройстве ^ообк, используя давление 2 метрические тонны. Затем образцы соскабливали, осторожно измельчали и анализировали ΧΚΡΌ. Исследование показало, что ни в одном случае сжатие и дробление не вызывают изменения формы (см. табл. 7).
Проводили два предварительных опыта по растворению. Диски, в некоторой степени разрушенные, в обоих экспериментах, ставили под угрозу требование постоянства площади поверхности.
В первом эксперименте по собственному растворению, в котором строго следовали требованиям, изложенными в главе И8Р по собственному растворению, использовали примерно 150 мг каждый из форм А и В. Отбирали семь аликвот, начиная с временной точки 5 мин и заканчивая точкой 90 мин, поддерживая условия погружения. Эксперимент давал линейные профили растворения со скоростью 0,35 мг на 1 см2 в минуту для обеих форм. Для формы Е эксперимент проводили позднее при тех же самых условиях и к графику добавляли данные для сравнения (см. фиг. 53). Скорость растворения формы Е составляла 0,21 мг на см2 в минуту, что значительно меньше скорости растворения форм А и В. Полученные данные совпадают с ожидаемыми на основании данных по растворимости.
Кристаллическая форма оставшихся твердых веществ ни в одном из случаев не изменялась.
Во втором эксперименте использовали примерно 250 мг каждой из форм А и В. Для формы Е (135 мг) эксперимент проводили позднее и к графику добавляли данные для сравнения (см. фиг. 54). Брали девять аликвот, начиная с временной точки 5 мин и заканчивая в точке 150 мин. Скорости диссоциации составляли 0,22, 0,32 и 0,25 мг на 1 см2 в минуту, соответственно, для форм А, В и Е. Скорость диссоциации формы А в данном эксперименте была низкой, в то время как скорости в случае форм В и Е были сходны со скоростями, выявленными в первом эксперименте. Предполагается, что в данном случае тонкий слой диска образца формы А мог превратиться в форму Е при воздействии воды. Это подтверждается данными о быстром превращении формы А в форму Е в эксперименте по растворимости. Рентгенограмма не растворившихся твердых веществ не показывает изменения формы. Однако основная часть диска образца не подвергалась воздействию воды. Поэтому предполагается, что собственная скорость растворения формы А близка к 0,35 мг на см2/мин. Количество формы А было недостаточно для повторения эксперимента.
Суммарные данные о скорости собственного растворения приведены в табл. 6. Количества раство- 16 009922 ренных веществ в каждой временной точке суммированы в табл. 10 и 11.
Таблица 10
Результаты эксперимента № 1 по собственному растворению
Временная точка | Форма Аа | Форма Ва | Форма Еа |
5 мин | 5, 76 | 10,80“ | 2,70 |
10 мин | 7,73 | 6,85 | 4,13 |
20 мин | 11, 31 | 10,25 | 6, 96 |
30 мин | 15,59 | 14,35 | 9, 60 |
45 мин | 21, 98 | 20, 57 | 12,57 |
60 мин | 27,11 | 25, 70 | 15,16 |
90 мин | 34,17 | 34,34 | 20,82 |
“Результаты представлены в виде общего растворенного количества на единицу площади (мг/см2).
ьУказанная точка данных не включена в график, так как значение выше, чем следующие две точки данных.
Таблица 11
Результаты эксперимента № 2 по собственному растворению
Временная точка | Форма Аа | Форма Ва | Форма Еа |
5 мин | 4,50 | 5, 04 | 3, 06 |
10 мин | 5,22 | 6,12 | 4,31 |
20 мин | 7,54 | 7, 73 | 11,40 |
30 мин | 11, 46 | 12,72 | 11, 93 |
45 мин | 15,01 | 17,33 | 14,72 |
60 мин | 18,38 | 21, 93 | 18,52 |
90 мин | 24,38 | 31, 64 | 26,24 |
120 мин | 30,35 | 41, 31 | 33,56 |
150 мин | 35, 26 | 49, 54 | 40,82 |
“Результаты представлены в виде общего растворенного количества на единицу площади (мг/см2).
6.9. Анализы смесей полиморфов.
Данное изобретение относится к смесям различных полиморфов. Например, анализ дифракции рентгеновских лучей одного полученного образца давал рентгенограмму, которая содержала два небольших пика, видимых примерно при 12,6 и 25,8° 2Θ, в дополнение к пикам, типичным для формы В. Для того чтобы определить состав указанного образца, осуществляли следующие стадии:
1) сопоставление новой полученной рентгенограммы с известными формами вместе с обычными фармацевтическими эксципиентами и примесями;
2) кластерный анализ дополнительных пиков для выяснения того, смешана ли какая-либо неизвестная фаза с исходной формой В;
3) гармонический анализ дополнительных пиков для выяснения того, может ли иметь место какаялибо предпочтительная ориентация или могли ли произойти какие-либо изменения в габитусе кристаллов и
4) индексация элементарных ячеек как для формы В, так и для нового полученного образца для идентификации любых возможных кристаллографических зависимостей.
На основании указанных тестов, которые могут быть адаптированы для анализа любой смеси полиморфов, определили, что образец содержал смесь полиморфных форм В и Е.
6.10. Дозированные формы.
Табл. 12 иллюстрирует состав партии и состав однократной дозы в случае отдельной единичной дозированной формы по 25 мг для полиморфной формы 3-(4-амино-1 -оксо-1,3-дигидроизо индол-2ил)пиперидин-2,6-диона.
- 17009922
Таблица 12
Состав капсулы 25 мг
Вещество | Массовый процент | Количество (мг/таблетку) | Количество (кг/партию) |
Полиморфная форма 3-(4амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-диона | 40,0% | 25 мг | 16,80 кг |
Пептизированный кукурузный крахмал, ΝΕ1 | 59, 5% | 37,2 мг | 24,99 кг |
Стеарат магния | 0, 5% | 0,31 мг | 0,21 кг |
Всего | 100,0% | 62,5 мг | 42,00 кг |
Компоненты, пептизированный кукурузный крахмал (8РКЕ88 В-820) и полиморфную форму 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, пропускали через сито (например, 710 мкм-сито) и затем загружали в диффузионный смеситель со вставками-перегородками и смешивали примерно в течение 15 мин. Стеарат магния пропускали через сито (например, 210 мкм-сито) и добавляли в диффузорный смеситель. Затем смесь заключали в капсулы, используя аппарат дозаторного типа для заполнения капсул.
Полный объем данного изобретения не ограничен конкретными примерами, приведенными в данном описании, и изобретение будет легче понять при обращении к прилагаемой формуле изобретения.
Claims (48)
1. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 16, 17,5 и 24° 2θ, обозначенный как форма А.
2. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1, где рентгенограмма содержит пики при 15,8, 17,6 и 24,1° 2θ.
3. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1, где рентгенограмма дополнительно содержит пики примерно при 8, 14,5, 20,5 и 26° 2θ.
4. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.3, где рентгенограмма содержит пики при 7,9, 14,4, 20,6 и 26,0° 2θ.
5. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1 или 2, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермический пик примерно при 270°С.
6. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 16, 22 и 27° 2θ, обозначенный как форма В.
7. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, где рентгенограмма содержит пики при 15,8, 22,2 и 26,7° 2θ.
8. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, где рентгенограмма дополнительно содержит пик примерно при 18° 2θ.
9. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.8, где рентгенограмма содержит пик при 18,2° 2θ.
10. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, имеющий термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 146°С и примерно при 268°С.
11. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, содержащий приблизительно 0,46 моль воды на моль 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-диона.
12. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, который теряет примерно 3,1% летучих веществ по массе при нагревании примерно до 175°С.
13. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 8, 15,5 и 25° 2θ.
14. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.13, где порошковая рентгенограмма содержит пики при 7,9, 15,8 и 24,9° 2θ, обозначенный как форма С.
15. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.13 или 14, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 150°С и примерно при 269°С.
16. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 12, 27 и 28° 2θ, обозначенный как форма Ό.
- 18 009922
17. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.16, где рентгенограмма содержит пики при 11,9, 26,5 и 27,8° 2θ.
18. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.16 или 17, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 122°С и примерно при 270°С.
19. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 20, 24,5 и 29° 2θ, обозначенный как форма Е.
20. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.19, где рентгенограмма содержит пики при 20,0, 24,7 и 28,6° 2θ.
21. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.19 или 20, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 99°С и примерно при 269°С.
22. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 19, 19,5 и 25° 2θ, обозначенный как форма Е.
23. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.22, где рентгенограмма содержит пики при 18,9, 19,7 и 24,9° 2θ.
24. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.22 или 23, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермический пик примерно при 269°С.
25. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 21, 23 и 24,5° 2θ, обозначенный как форма 6.
26. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.25, где рентгенограмма содержит пики при 21,3, 22,5 и 24,3° 2θ.
27. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.25 или 26, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермический пик примерно при 248°С.
28. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 15, 26 и 31° 2θ, обозначенный как форма Н.
29. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.28, где рентгенограмма содержит пики при 15,2, 25,6 и 30,7° 2θ.
30. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.28 или 29, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую широкий эндотермический пик примерно от 50 до 125°С и острый эндотермический пик примерно при 269°С.
31. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29, который является, по существу, чистым веществом.
32. Смесь кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил) пиперидин-2,6-диона по пп.6-11 или 12 и кристаллического вещества по пп.19, 20 или 21.
33. Композиция, содержащая аморфный 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-
2,6-дион и кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
34. Композиция по п.33, которая содержит примерно более 50 мас.% кристаллического 3-(4-амино1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, где композиция представляет собой отдельную единичную дозированную форму.
37. Способ лечения или профилактики рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
38. Способ по п.37, где рак представляет собой солидные опухоли или гематопоэтические опухоли.
39. Способ лечения или профилактики заболеваний, связанных с нежелательным ангиогенезом, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунных болезней, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
- 19 009922
40. Способ лечения или профилактики миелодиспластического синдрома, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
41. Способ лечения или профилактики миелопролиферативного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-
2.6- диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
42. Способ лечения или профилактики боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
43. Способ лечения или профилактики дегенерации желтого пятна, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
44. Способ по пп.37-42 или 43, где кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-2,6-дион вводят орально, парентерально, трансдермально, через слизистую оболочку, назально, местно или подъязычно.
45. Способ по п.44, где кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-
2.6- дион вводят орально.
46. Способ по п.45, где кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-
2,6-дион вводят орально в форме таблеток или капсул.
47. Способ по п.46, где терапевтически или профилактически эффективное количество составляет примерно от 0,10 до 150 мг/сутки.
48. Способ по п.47, где терапевтически или профилактически эффективное количество составляет примерно от 5 до 25 мг/сутки.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49972303P | 2003-09-04 | 2003-09-04 | |
PCT/US2004/028736 WO2005023192A2 (en) | 2003-09-04 | 2004-09-03 | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200600535A1 EA200600535A1 (ru) | 2006-08-25 |
EA009922B1 true EA009922B1 (ru) | 2008-04-28 |
Family
ID=34272860
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200600535A EA009922B1 (ru) | 2003-09-04 | 2004-09-03 | Полиморфные формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (20) | US7465800B2 (ru) |
EP (7) | EP3045175B8 (ru) |
JP (6) | JP4733037B2 (ru) |
KR (3) | KR100979869B1 (ru) |
CN (7) | CN102060843B (ru) |
AP (1) | AP2324A (ru) |
AR (2) | AR047994A1 (ru) |
AT (1) | ATE531369T1 (ru) |
AU (2) | AU2004270211B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0414084A (ru) |
CA (9) | CA2688709C (ru) |
CR (2) | CR8291A (ru) |
CY (1) | CY1112017T1 (ru) |
DK (5) | DK3045175T3 (ru) |
EA (1) | EA009922B1 (ru) |
EC (1) | ECSP066467A (ru) |
ES (5) | ES2718925T3 (ru) |
GE (1) | GEP20104958B (ru) |
HK (6) | HK1092388A1 (ru) |
HR (1) | HRP20110836T1 (ru) |
HU (3) | HUE041282T2 (ru) |
IL (5) | IL174067A (ru) |
IS (1) | IS8340A (ru) |
MA (1) | MA28084A1 (ru) |
ME (3) | ME01571B (ru) |
MX (6) | MX346261B (ru) |
NO (4) | NO336898B1 (ru) |
NZ (1) | NZ546054A (ru) |
OA (1) | OA13250A (ru) |
PE (1) | PE20060284A1 (ru) |
PL (5) | PL1667682T3 (ru) |
PT (5) | PT1667682E (ru) |
RS (3) | RS20060158A (ru) |
SI (2) | SI1667682T1 (ru) |
UA (1) | UA83504C2 (ru) |
WO (1) | WO2005023192A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200601858B (ru) |
Families Citing this family (108)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
US7629360B2 (en) * | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
NZ526683A (en) * | 2000-11-30 | 2008-03-28 | Childrens Medical Center | Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis |
US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
CN101163489A (zh) * | 2004-04-23 | 2008-04-16 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制肺高血压的包含免疫调节化合物的组合物及其使用方法 |
KR101342241B1 (ko) * | 2005-06-30 | 2013-12-16 | 셀진 코포레이션 | 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법 |
WO2007005807A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Anthrogenesis Corporation | Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric |
WO2007009061A2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Anthrogenesis Corporation | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
US7928280B2 (en) * | 2005-07-13 | 2011-04-19 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
US20070066512A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dominique Verhelle | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels |
US20080064876A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-03-13 | Muller George W | Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
WO2008021391A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
WO2008042441A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Anthrogenesis Corporation | Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery |
WO2008060377A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-05-22 | Anthrogenesis Corporation | Placental or umbilical cord tissue compositions |
EP2076279B1 (en) | 2006-10-06 | 2014-08-27 | Anthrogenesis Corporation | Native (telopeptide) placental collagen compositions |
KR20230065354A (ko) | 2007-09-28 | 2023-05-11 | 셀룰래리티 인코포레이티드 | 인간 태반 관류액 및 인간 태반-유래 중간체 천연 킬러 세포를 사용한 종양 억제 방법 |
WO2009085234A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity |
JP2011513497A (ja) * | 2008-03-11 | 2011-04-28 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | レナリドミドの調製 |
US20110060010A1 (en) * | 2008-03-13 | 2011-03-10 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd | Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof |
EP2364305A1 (en) * | 2008-11-03 | 2011-09-14 | Generics (UK) Limited | A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation |
US20120046315A1 (en) * | 2008-11-14 | 2012-02-23 | Katrin Rimkus | Intermediate and oral administrative formats containing lenalidomide |
DE102008057285A1 (de) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Ratiopharm Gmbh | 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung |
DE102008057335A1 (de) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Ratiopharm Gmbh | Amorphes Lenalidomid |
DE102008057284A1 (de) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Ratiopharm Gmbh | Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker |
AU2009314512B2 (en) * | 2008-11-17 | 2013-04-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide solvates and processes |
EP2367553B1 (en) | 2008-12-05 | 2017-05-03 | Novo Nordisk A/S | Combination therapy to enhance nk cell mediated cytotoxicity |
CA2753241C (en) | 2009-03-02 | 2015-06-16 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of lenalidomide |
WO2010129636A2 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide polymorph |
WO2010135396A2 (en) | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Celgene Corporation | Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione |
CN101665484B (zh) * | 2009-07-20 | 2012-11-21 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种制备来那度胺的方法 |
MX2012001890A (es) | 2009-08-12 | 2012-03-26 | Synthon Bv | Sales de lenalidomida. |
US20120220777A1 (en) * | 2009-09-16 | 2012-08-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomide |
TWI475014B (zh) * | 2009-09-17 | 2015-03-01 | Scinopharm Taiwan Ltd | 固體形態的3-(4-胺基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮及其製造方法 |
WO2011050962A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of lenalidomide |
CN102060842B (zh) * | 2009-11-02 | 2013-05-08 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
CN102127054B (zh) * | 2009-11-02 | 2013-04-03 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
CN101696205B (zh) * | 2009-11-02 | 2011-10-19 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
WO2011061611A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of form b of lenalidomide |
WO2011069608A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Ratiopharm Gmbh | S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide |
CN101817813B (zh) * | 2010-01-15 | 2013-04-10 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 |
PT3202460T (pt) | 2010-02-11 | 2019-08-05 | Celgene Corp | Derivados arilmetoxi-indolina e composições que os compreendem e métodos para a sua utilização |
CA2793312C (en) * | 2010-03-08 | 2016-06-14 | Natco Pharma Limited | Anhydrous lenalidomide form-i |
WO2011160042A2 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Makoto Life Sciences, Inc. | Prpk-tprkb modulators and uses thereof |
US9918197B2 (en) | 2010-10-04 | 2018-03-13 | Lazo Inc. | Interactive advertisement environment |
WO2012078492A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Celgene Corporation | A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma |
CN102070606A (zh) * | 2011-02-17 | 2011-05-25 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种雷利度胺a晶型新的制备方法 |
CN102643266B (zh) * | 2011-02-17 | 2015-02-18 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种雷利度胺b晶型的制备方法 |
CA2829570C (en) | 2011-03-11 | 2019-05-07 | Celgene Corporation | Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses |
WO2012127493A1 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of lenalidomide |
WO2012135299A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Deuteria Pharmaceuticals Inc | 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
WO2013005229A1 (en) * | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Hetero Research Foundation | Process for lenalidomide |
WO2014066243A1 (en) * | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione} |
WO2014110322A2 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
AU2014205043B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-10-04 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
EP3622960A1 (en) | 2013-02-05 | 2020-03-18 | Celularity, Inc. | Natural killer cells from placenta |
WO2014152833A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
CN104072476B (zh) * | 2013-03-27 | 2018-08-21 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 泊马度胺晶型及其制备方法和用途 |
WO2014170909A2 (en) * | 2013-04-01 | 2014-10-23 | Hetero Research Foundation | Process for pomalidomide |
US10260885B2 (en) * | 2013-09-03 | 2019-04-16 | Fugro Chance, Inc. | Interactive remote guidance system for seaborne vessels |
UA117141C2 (uk) | 2013-10-08 | 2018-06-25 | Селджин Корпорейшн | Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону |
EP2875817B1 (en) * | 2013-11-26 | 2020-03-18 | Synhton B.V. | Pharmaceutical formulation comprising amorphous lenalidomide |
AU2015210999A1 (en) | 2014-01-29 | 2016-07-21 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Device-based risk management of a therapeutic |
WO2015113314A1 (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-06 | 上海创诺制药有限公司 | 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 |
CN104016966A (zh) * | 2014-01-30 | 2014-09-03 | 上海创诺制药有限公司 | 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 |
SG10201809280PA (en) * | 2014-04-22 | 2018-11-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combination of brexpiprazole and nalmefene and use thereof for treating substance-related disorders |
CN105085473B (zh) * | 2014-04-24 | 2019-06-18 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 来那度胺晶型及其制备方法和医药用途 |
US20170107193A1 (en) * | 2014-04-26 | 2017-04-20 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline lenalidomide process |
US10025472B2 (en) * | 2014-06-01 | 2018-07-17 | Apple Inc. | Method and apparatus for displaying data regarding a device's traversal through a region |
WO2016024286A2 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of lenalidomide |
EA201790439A1 (ru) | 2014-08-22 | 2017-07-31 | Селджин Корпорейшн | Способы лечения множественной миеломы с применением иммуномодулирующих соединений в комбинации с антителами |
US9794331B1 (en) * | 2014-09-29 | 2017-10-17 | Amazon Technologies, Inc. | Block allocation based on server utilization |
EP3233059A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide |
US10471156B2 (en) | 2014-12-19 | 2019-11-12 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide |
CN104447689B (zh) * | 2014-12-22 | 2016-07-20 | 上海迈柏医药科技有限公司 | 来那度胺的晶型及其制备方法 |
CN104610210B (zh) * | 2015-02-05 | 2017-06-16 | 天津大学 | 一种脱氢醋酸钠无水物制备方法 |
US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
ES2811110T3 (es) | 2015-08-27 | 2021-03-10 | Grindeks Jsc | Composición farmacéutica capaz de la incorporación de Lenalidomida en diversas modificaciones cristalinas |
EP3393457A1 (en) | 2015-12-22 | 2018-10-31 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant |
RU2616976C1 (ru) * | 2016-04-07 | 2017-04-19 | Олег Ростиславович Михайлов | Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе |
WO2018013693A1 (en) | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Celgene Corporation | Solid dispersions and cocrystals comprising 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione compositions and methods of use thereof |
TWI664172B (zh) * | 2016-08-25 | 2019-07-01 | 大陸商浙江海正藥業股份有限公司 | 來那度胺的晶型及其製備方法和用途 |
US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
WO2018129533A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Shuttle Pharmaceuticals, Llc | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
CN108658935A (zh) * | 2017-03-27 | 2018-10-16 | 天津大学 | 来那度胺新晶型、其制备方法及其医药用途 |
US10093647B1 (en) | 2017-05-26 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof |
CN107400115A (zh) * | 2017-08-04 | 2017-11-28 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种来那度胺的新结晶及其药物组合物 |
CA3075716A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
US10093648B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof |
US10093649B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof |
WO2019067792A1 (en) | 2017-09-28 | 2019-04-04 | Celularity, Inc. | TUMOR CONTROL WITH INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS DERIVED FROM HUMAN PLACENTA (PINK) IN COMBINATION WITH ANTIBODY |
CN111278432A (zh) | 2017-10-26 | 2020-06-12 | 赛比亚斯药业股份公司 | 来那度胺速释制剂 |
EP3505158A1 (en) | 2017-12-27 | 2019-07-03 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt |
CN108191826A (zh) * | 2018-01-08 | 2018-06-22 | 浙江省医学科学院 | 一种来那度胺晶体及其制备方法 |
CA3087565A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
US11452722B2 (en) | 2018-01-11 | 2022-09-27 | Natco Pharma Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide |
CN108840908A (zh) * | 2018-07-10 | 2018-11-20 | 刘凤娟 | 特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法 |
CN111217792B (zh) * | 2018-11-23 | 2021-09-28 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 一种来那度胺b晶型的制备方法 |
CA3204385A1 (en) | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Rod L. Hartwig | Stable solutions of immunomodulatory imide compounds for parenteral use |
WO2023126531A1 (en) | 2021-12-31 | 2023-07-06 | A Fine House S.A. | Lenalidomide oral solution |
WO2023126530A1 (en) | 2021-12-31 | 2023-07-06 | A Fine House S.A. | Oral solution comprising lenalidomide |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6316471B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-11-13 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5391485A (en) | 1985-08-06 | 1995-02-21 | Immunex Corporation | DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues |
JPS63500636A (ja) | 1985-08-23 | 1988-03-10 | 麒麟麦酒株式会社 | 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするdna |
US4810643A (en) | 1985-08-23 | 1989-03-07 | Kirin- Amgen Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
AU1531492A (en) | 1991-02-14 | 1992-09-15 | Rockefeller University, The | Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5360352A (en) | 1992-12-24 | 1994-11-01 | The Whitaker Corporation | Wire retainer for current mode coupler |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
US5629327A (en) | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US6114355A (en) | 1993-03-01 | 2000-09-05 | D'amato; Robert | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US20010056114A1 (en) | 2000-11-01 | 2001-12-27 | D'amato Robert | Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide |
US6228879B1 (en) | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US5698579A (en) | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
ATE205723T1 (de) * | 1994-11-04 | 2001-10-15 | Polymun Scient Immunbio Forsch | Applikation von sod in liposomen |
US5731325A (en) | 1995-06-06 | 1998-03-24 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents |
DE19601303A1 (de) | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
AU1153097A (en) | 1996-06-07 | 1998-01-05 | Eisai Co. Ltd. | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production |
JPH1053576A (ja) * | 1996-06-07 | 1998-02-24 | Eisai Co Ltd | 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法 |
HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
ATE530542T1 (de) | 1996-07-24 | 2011-11-15 | Celgene Corp | Amino substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- phthalimide zur verringerung der tnf-alpha-stufen |
US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
WO1998006692A1 (en) | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Celgene Corporation | Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels |
DE69734290T2 (de) | 1996-11-05 | 2006-07-06 | The Children's Medical Center Corp., Boston | Mittel zur hemmung von angiogenese enthaltend thalodomid und einen nsaid |
WO1998035021A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-13 | University Of Hertfordshire | Preparation of spheroids and their use in medicin or diagnosis |
US5955476A (en) | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
US5874448A (en) | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
BR9908811A (pt) | 1998-03-16 | 2000-12-05 | Celgene Corp | Composto, composição farmacêutica e seu uso no tratamento de mamìferos |
US6673828B1 (en) * | 1998-05-11 | 2004-01-06 | Children's Medical Center Corporation | Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid |
US6020358A (en) | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
US20030013739A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
CA2361806C (en) | 1999-03-18 | 2012-03-13 | Celgene Corporation | Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels |
US7182953B2 (en) | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
US6326388B1 (en) | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
NZ519984A (en) * | 2000-01-07 | 2004-03-26 | Transform Pharmaceuticals Inc | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
CA2319872C (en) | 2000-02-02 | 2012-06-19 | Chun-Ying Huang | Pharmaceutical composition for the treatment of hepatocellular carcinoma |
WO2001070275A2 (en) | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Cell Therapeutics, Inc. | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
EP1272189A4 (en) | 2000-03-31 | 2004-01-14 | Celgene Corp | INHIBITION OF CYCLOOXYGENASE-2 ACTIVITY |
AU2001261474B2 (en) | 2000-05-15 | 2006-03-09 | Celgene Corporation | Compositions and methods for the treatment of cancer |
SK3752003A3 (sk) * | 2000-09-26 | 2005-03-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorfné formy 5-[4[2-[N-metyl-N-(2- pyridyl)aminol]etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleátu a spôsob ich prípravy |
US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
NZ526683A (en) | 2000-11-30 | 2008-03-28 | Childrens Medical Center | Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis |
US20020128228A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-09-12 | Wen-Jen Hwu | Compositions and methods for the treatment of cancer |
US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
ES2338534T3 (es) | 2001-02-27 | 2010-05-10 | The Governement Of The Usa, Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Analogos de talidomina como inhibidores de la angiogenesis. |
AU2002323063B2 (en) | 2001-08-06 | 2007-11-08 | Entremed, Inc. | Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs |
US6472563B1 (en) * | 2001-11-09 | 2002-10-29 | Sepracor Inc. | Formoterol tartrate process and polymorph |
NZ536050A (en) | 2002-04-12 | 2007-11-30 | Celgene Corp | Methods of identifying modulators of angiogenesis using stem cells with the proviso the stems cells are not totipotent |
US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
CN103393681B (zh) | 2002-05-17 | 2017-04-12 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物 |
US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US7189740B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
US20040091455A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
CL2004001004A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-03-18 | Upjohn Co | Combinacion farmaceutica que comprende irinotecan y revimid para tratar el mieloma multiple. |
UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US7511032B2 (en) * | 2003-10-22 | 2009-03-31 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
WO2006028964A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-16 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines |
US20080064876A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-03-13 | Muller George W | Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
US20090092343A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Mary Thomson | Locking Bag with Locking Handle |
JP2011513497A (ja) | 2008-03-11 | 2011-04-28 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | レナリドミドの調製 |
CN101531653B (zh) | 2008-03-13 | 2014-07-09 | 峡江和美药业有限公司 | 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用 |
WO2010019435A2 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of atorvastatin potassium |
EP2364305A1 (en) * | 2008-11-03 | 2011-09-14 | Generics (UK) Limited | A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation |
US20120046315A1 (en) * | 2008-11-14 | 2012-02-23 | Katrin Rimkus | Intermediate and oral administrative formats containing lenalidomide |
AU2009314512B2 (en) | 2008-11-17 | 2013-04-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide solvates and processes |
CA2753241C (en) | 2009-03-02 | 2015-06-16 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of lenalidomide |
WO2010129636A2 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide polymorph |
CN101580501B (zh) | 2009-06-01 | 2011-03-09 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体 |
MX2012001890A (es) | 2009-08-12 | 2012-03-26 | Synthon Bv | Sales de lenalidomida. |
EP2493872A1 (en) | 2009-09-03 | 2012-09-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of lenalidomide |
US20120220777A1 (en) | 2009-09-16 | 2012-08-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomide |
TWI475014B (zh) | 2009-09-17 | 2015-03-01 | Scinopharm Taiwan Ltd | 固體形態的3-(4-胺基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮及其製造方法 |
WO2011050962A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of lenalidomide |
CN101696205B (zh) | 2009-11-02 | 2011-10-19 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
WO2011061611A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of form b of lenalidomide |
WO2011064574A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Generics [Uk] Limited | Hplc method for detecting lenalidomide |
WO2011069608A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Ratiopharm Gmbh | S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide |
CN101817813B (zh) | 2010-01-15 | 2013-04-10 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 |
CA2793312C (en) | 2010-03-08 | 2016-06-14 | Natco Pharma Limited | Anhydrous lenalidomide form-i |
CN101791288B (zh) | 2010-04-07 | 2011-12-28 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种稳定的来那度胺口服固体制剂 |
CN102453021A (zh) * | 2010-10-22 | 2012-05-16 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 来那度胺的新晶型及其制备方法 |
-
2004
- 2004-03-09 UA UAA200603659A patent/UA83504C2/uk unknown
- 2004-09-03 SI SI200431775T patent/SI1667682T1/sl unknown
- 2004-09-03 CA CA 2688709 patent/CA2688709C/en active Active
- 2004-09-03 RS YUP20060158 patent/RS20060158A/sr unknown
- 2004-09-03 PT PT04783095T patent/PT1667682E/pt unknown
- 2004-09-03 EA EA200600535A patent/EA009922B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-03 CA CA 2688708 patent/CA2688708C/en active Active
- 2004-09-03 PT PT111857678T patent/PT2426118E/pt unknown
- 2004-09-03 RS RS20120339A patent/RS20120339A1/en unknown
- 2004-09-03 MX MX2012014277A patent/MX346261B/es unknown
- 2004-09-03 PL PL04783095T patent/PL1667682T3/pl unknown
- 2004-09-03 MX MX2012014442A patent/MX346372B/es unknown
- 2004-09-03 GE GEAP20049329A patent/GEP20104958B/en unknown
- 2004-09-03 DK DK15199526.3T patent/DK3045175T3/en active
- 2004-09-03 ME MEP-2012-97A patent/ME01571B/me unknown
- 2004-09-03 HU HUE15199540A patent/HUE041282T2/hu unknown
- 2004-09-03 JP JP2006525471A patent/JP4733037B2/ja active Active
- 2004-09-03 WO PCT/US2004/028736 patent/WO2005023192A2/en active Application Filing
- 2004-09-03 DK DK11185767T patent/DK2426118T3/da active
- 2004-09-03 PL PL15199521T patent/PL3042659T3/pl unknown
- 2004-09-03 ME MEP-2012-98A patent/ME01572B/me unknown
- 2004-09-03 DK DK04783095.5T patent/DK1667682T3/da active
- 2004-09-03 PL PL11185767T patent/PL2426118T3/pl unknown
- 2004-09-03 ES ES15199521T patent/ES2718925T3/es active Active
- 2004-09-03 PL PL15199526T patent/PL3045175T3/pl unknown
- 2004-09-03 PT PT15199526T patent/PT3045175T/pt unknown
- 2004-09-03 HU HUE15199526A patent/HUE041265T2/hu unknown
- 2004-09-03 MX MX2012014272A patent/MX346260B/es unknown
- 2004-09-03 CA CA2741575A patent/CA2741575C/en active Active
- 2004-09-03 RS RS20120340A patent/RS53104B/en unknown
- 2004-09-03 EP EP15199526.3A patent/EP3045175B8/en not_active Revoked
- 2004-09-03 CN CN2011100226894A patent/CN102060843B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 US US10/934,863 patent/US7465800B2/en active Active
- 2004-09-03 CA CA 2687924 patent/CA2687924C/en active Active
- 2004-09-03 CN CN201410197941.9A patent/CN104059052A/zh active Pending
- 2004-09-03 PT PT15199540T patent/PT3045176T/pt unknown
- 2004-09-03 PL PL15199540T patent/PL3045176T3/pl unknown
- 2004-09-03 DK DK15199521.4T patent/DK3042659T3/en active
- 2004-09-03 CA CA 2688695 patent/CA2688695C/en active Active
- 2004-09-03 CN CN2010101862271A patent/CN101863878B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 EP EP15199521.4A patent/EP3042659B8/en not_active Revoked
- 2004-09-03 KR KR20067004521A patent/KR100979869B1/ko active IP Right Review Request
- 2004-09-03 DK DK15199540.4T patent/DK3045176T3/en active
- 2004-09-03 AU AU2004270211A patent/AU2004270211B2/en active Active
- 2004-09-03 KR KR1020087012598A patent/KR20080063862A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 KR KR1020097015932A patent/KR101005991B1/ko active IP Right Review Request
- 2004-09-03 ES ES04783095T patent/ES2376879T3/es active Active
- 2004-09-03 ME MEP-2008-776A patent/ME01530B/me unknown
- 2004-09-03 EP EP18184669.2A patent/EP3459544A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-03 CN CN2012100174979A patent/CN102584788A/zh active Pending
- 2004-09-03 ZA ZA200601858A patent/ZA200601858B/en unknown
- 2004-09-03 OA OA1200600078A patent/OA13250A/en unknown
- 2004-09-03 EP EP15199540.4A patent/EP3045176B8/en not_active Revoked
- 2004-09-03 AP AP2006003558A patent/AP2324A/xx active
- 2004-09-03 MX MXPA06001994A patent/MXPA06001994A/es active IP Right Grant
- 2004-09-03 EP EP20110185757 patent/EP2425836A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-03 NZ NZ546054A patent/NZ546054A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-03 MX MX2013002127A patent/MX342025B/es unknown
- 2004-09-03 CA CA2537092A patent/CA2537092C/en active Active
- 2004-09-03 ES ES15199526T patent/ES2718926T3/es active Active
- 2004-09-03 AT AT04783095T patent/ATE531369T1/de active
- 2004-09-03 CA CA 2687927 patent/CA2687927C/en active Active
- 2004-09-03 CN CN201210126780.5A patent/CN102675281B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 ES ES15199540T patent/ES2718927T3/es active Active
- 2004-09-03 CN CN2010101862479A patent/CN101838261B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 EP EP04783095A patent/EP1667682B1/en not_active Revoked
- 2004-09-03 BR BRPI0414084-2A patent/BRPI0414084A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 CA CA 2688694 patent/CA2688694C/en active Active
- 2004-09-03 HU HUE15199521A patent/HUE042071T2/hu unknown
- 2004-09-03 EP EP20110185767 patent/EP2426118B1/en active Active
- 2004-09-03 ES ES11185767T patent/ES2402808T3/es active Active
- 2004-09-03 SI SI200432022T patent/SI2426118T1/sl unknown
- 2004-09-03 CN CN200480030852XA patent/CN1871003B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 CA CA 2741412 patent/CA2741412C/en active Active
- 2004-09-03 PT PT15199521T patent/PT3042659T/pt unknown
-
2005
- 2005-03-04 AR ARP050100841A patent/AR047994A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-04 PE PE2005000248A patent/PE20060284A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-21 MX MX2013006320A patent/MX342071B/es unknown
- 2006-03-02 IL IL174067A patent/IL174067A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-07 IS IS8340A patent/IS8340A/is unknown
- 2006-03-15 CR CR8291A patent/CR8291A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-30 EC ECSP066467 patent/ECSP066467A/es unknown
- 2006-04-03 MA MA28911A patent/MA28084A1/fr unknown
- 2006-04-04 NO NO20061528A patent/NO336898B1/no unknown
- 2006-12-22 HK HK06114094.0A patent/HK1092388A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-23 US US12/220,336 patent/US7977357B2/en active Active
- 2008-12-15 US US12/335,350 patent/US8143286B2/en active Active
- 2008-12-15 US US12/335,262 patent/US8058443B2/en active Active
- 2008-12-15 US US12/335,395 patent/US7855217B2/en active Active
-
2009
- 2009-01-14 US US12/353,383 patent/US9365538B2/en active Active
- 2009-01-23 AU AU2009200257A patent/AU2009200257B2/en not_active Ceased
- 2009-08-05 CR CR10967A patent/CR10967A/es unknown
-
2010
- 2010-08-08 IL IL207458A patent/IL207458A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-09 JP JP2010201589A patent/JP5309104B2/ja active Active
- 2010-09-27 US US12/891,632 patent/US20110015228A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-02-22 JP JP2011035699A patent/JP5925418B2/ja active Active
- 2011-03-08 HK HK11102298A patent/HK1148274A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-03-30 HK HK11103233A patent/HK1148974A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-05-26 US US13/117,066 patent/US8431598B2/en active Active
- 2011-09-22 US US13/241,022 patent/US9353080B2/en active Active
- 2011-09-22 US US13/240,686 patent/US8822499B2/en active Active
- 2011-09-22 US US13/240,976 patent/US9371309B2/en active Active
- 2011-10-03 US US13/252,041 patent/US8193219B2/en active Active
- 2011-11-11 CY CY20111101088T patent/CY1112017T1/el unknown
- 2011-11-11 HK HK11112211A patent/HK1157772A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-11-14 HR HR20110836T patent/HRP20110836T1/hr unknown
-
2012
- 2012-08-27 HK HK12108343A patent/HK1167646A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-17 IL IL225791A patent/IL225791A0/en not_active IP Right Cessation
- 2013-04-17 IL IL225792A patent/IL225792A0/en not_active IP Right Cessation
- 2013-05-24 JP JP2013109742A patent/JP2013209407A/ja active Pending
-
2014
- 2014-01-17 JP JP2014006603A patent/JP2014094957A/ja active Pending
-
2015
- 2015-02-23 NO NO20150253A patent/NO337446B1/no unknown
- 2015-03-23 HK HK15102919.7A patent/HK1202531A1/xx unknown
- 2015-05-19 IL IL238911A patent/IL238911A0/en unknown
- 2015-08-14 US US14/827,210 patent/US20160009684A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-23 AR ARP150103821A patent/AR102756A2/es unknown
-
2016
- 2016-01-28 JP JP2016014010A patent/JP6200977B2/ja active Active
- 2016-01-28 NO NO20160131A patent/NO341039B1/no unknown
- 2016-06-15 NO NO20161012A patent/NO341035B1/no unknown
- 2016-10-20 US US15/299,243 patent/US20170121305A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-20 US US15/299,203 patent/US20170121304A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-20 US US15/299,164 patent/US20170121303A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-11-03 US US15/803,622 patent/US20180072700A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-11-26 US US16/200,514 patent/US10590104B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-02 US US16/807,020 patent/US11136306B2/en active Active
-
2021
- 2021-09-02 US US17/465,668 patent/US11655232B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6316471B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-11-13 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Corral et al. "Immunomodulation by thalidomide and thalodomide analogues". Annals Theumatic Disease. Vol. 58 suppl. 1, pages 1107-1113 (1999), see whole article, especially, page 1109, figure 1. * |
Grant D.J.W. in "Polymorphism in Pharmaceutical solids, Ed. Brittain HG, Marcel Dekker, pages l-10 (1999), see entire document. * |
Lentszsch et al. "S-3-amino-phthalimido-glutarimide inhibits angiogenesis and growth of B-cell neoplasias in mice". Cancer Res. Vol. 62, pages 2300-23-5 (2002), see entire article, especially, page 2301, figure 1. * |
Muller et al. "Amino-substituted thalidomide analogs; potent inhibitors of TNF-alpha production". Bioorganic & Medicinal Chemistry letters. Vol. 9, pages 1625-1630 (1999), see whole article especially, p. 1628, scheme 4, compound 14. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA009922B1 (ru) | Полиморфные формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND4A | Extension of term of a eurasian patent | ||
MA4A | Surrender of the eurasian patent at the request of the proprietor in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |