PT2426118E - Processos para preparação de formas polimórficas de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6- diona - Google Patents

Processos para preparação de formas polimórficas de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6- diona Download PDF

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George W Muller
Markian S Jaworsky
Manohar T Saindane
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Description

ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Processos para preparação de formas polimórficas de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6- diona"
Este invento refere-se a processos para a preparação de formas polimórficas de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. São também descritas composições compreendendo as formas polimórficas, processos de produção das formas polimórficas e métodos de utilização para o tratamento de doenças e condições incluindo, mas não limitadas a, doenças inflamatórias, doenças autoimunes e cancro.
Muitos compostos podem existir em diferentes formas cristalinas, ou polimorfos, que exibem diferentes propriedades fisicas, químicas e espectroscópicas. Por exemplo, certos polimorfos de um composto podem ser mais prontamente solúveis em solventes particulares, podem fluir mais prontamente ou podem ser comprimidos mais facilmente do que outros. Ver, e.g., P. DiMartino, et al., J. Thermal Anal., 48:447-458 (1997). No caso de fármacos, certas formas sólidas podem ser mais biodisponíveis do que outras, enquanto outras podem ser mais estáveis sob certas condições de fabrico, armazenamento e biológicas. Isto é particularmente importante de um ponto de vista regulador, uma vez que os fármacos apenas são aprovados por agências tais como a Food and Drug Administration dos E.U.A. se satisfizerem com exactidão padrões de pureza e caracterização. De facto, a aprovação reguladora de um polimorfo de um composto, que exibe certas propriedades de solubilidade e físico-químicas (incluindo espectroscópicas), não implica tipicamente a pronta aprovação de outros polimorfos desse mesmo composto. São conhecidas nas especialidades farmacêuticas formas polimórficas de um composto que afectam, por exemplo, a solubilidade, estabilidade, fluidez, friabilidade e compressibilidade do composto, bem como a segurança e eficácia de produtos farmacêuticos que compreendem o mesmo. Ver, e.g., Knapman, K., Modern Drug Discoveries, 2000, 53.
Por conseguinte, a identificação de novos polimorfos de um fármaco pode proporcionar uma variedade de vantagens. 2
ΕΡ 2 426 118/PT
As Patentes U.S. N.os 5635517 e 6281230, ambas de Muller et ai., divulgam a 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona, que é útil no tratamento e prevenção de uma ampla variedade de doenças e condições incluindo, mas não limitadas a, doenças inflamatórias, doenças autoimunes e cancro. Novas formas polimórficas de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona podem favorecer o desenvolvimento de formulações para o tratamento destas doenças crónicas e podem proporcionar numerosos benefícios de formulação, de fabrico e terapêuticos.
Este invento proporciona processos de produção de polimorfos de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona, tal como definido nas reivindicações anexas.
Aspectos específicos do invento podem ser compreendidos por referência às figuras em anexo: A FIGURA 1 proporciona um padrão de difracção de raios X de pó (XRPD) representativo da Forma A; A FIGURA 2 proporciona um espectro de IV representativo da Forma A; A FIGURA 3 proporciona um espectro de Raman representativo da Forma A; A FIGURA 4 proporciona uma curva de análise termogravimétrica (TGA) representativa e um termograma de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) representativo da Forma A; A FIGURA 5 proporciona uma isotérmica de adsorção/dessorção de humidade representativa da Forma A; A FIGURA 6 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma B; A FIGURA 7 proporciona um espectro de IV representativo da Forma B; A FIGURA 8 proporciona um espectro de Raman representativo da Forma B; A FIGURA 9 proporciona uma curva de TGA representativa e um termograma de DSC representativo da Forma B;
A FIGURA 10 proporciona resultados de TG-IV representativos da Forma B; 3 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ A FIGURA 11 proporciona uma isotérmica de adsorção/dessorção de humidade representativa da Forma B; A FIGURA 12 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma C; A FIGURA 13 proporciona um espectro de IV representativo da Forma C; A FIGURA 14 proporciona um espectro de Raman representativo da Forma C; A FIGURA 15 proporciona uma curva de TGA representativa e um termograma de DSC representativo da Forma C;
A FIGURA 16 proporciona resultados de TG-IV representativos da Forma C; A FIGURA 17 proporciona uma isotérmica de adsorção/dessorção de humidade representativa da Forma C; A FIGURA 18 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma D; A FIGURA 19 proporciona um espectro de IV representativo da Forma D; A FIGURA 20 proporciona um espectro de Raman representativo da Forma D; A FIGURA 21 proporciona uma curva de TGA representativa e um termograma de DSC representativo da Forma D; A FIGURA 22 proporciona uma isotérmica de adsorção/dessorção de humidade representativa da Forma D; A FIGURA 23 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma E; A FIGURA 24 proporciona uma curva de TGA representativa e um termograma de DSC representativo da Forma E; A FIGURA 25 proporciona uma isotérmica de adsorção/dessorção de humidade representativa da Forma E; A FIGURA 26 proporciona um padrão de XRPD representativo para uma amostra da Forma F; A FIGURA 27 proporciona um termograma representativo da Forma F; A FIGURA 28 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma G; A FIGURA 29 proporciona um termograma de DSC representativo para uma amostra da Forma G; A FIGURA 30 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma H; A FIGURA 31 proporciona uma curva de TGA representativa e um termograma de DSC representativo da Forma H; 4 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ A FIGURA 32 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma B; A FIGURA 33 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma B; A FIGURA 34 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma B; A FIGURA 35 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma E; A FIGURA 36 proporciona um padrão de XRPD representativo de uma mistura polimórfica; A FIGURA 37 proporciona uma curva de TGA representativa da Forma B; A FIGURA 38 proporciona uma curva de TGA representativa da Forma B; A FIGURA 39 proporciona uma curva de TGA representativa da Forma B; A FIGURA 40 proporciona uma curva de TGA representativa da Forma E; A FIGURA 41 proporciona uma curva de TGA representativa de uma mistura polimórfica;
A FIGURA 42 proporciona um termograma de DSC representativo da Forma B;
A FIGURA 43 proporciona um termograma de DSC representativo da Forma B;
A FIGURA 44 proporciona um termograma de DSC representativo da Forma B;
A FIGURA 45 proporciona um termograma de DSC representativo da Forma E;
A FIGURA 46 proporciona um termograma de DSC representativo de uma mistura polimórfica; A FIGURA 47 proporciona um varrimento de UV-Vis do meio de dissolução; A FIGURA 48 proporciona um varrimento de UV-Vis de 0,04 mg/ml de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)- piperidina-2,6-diona em meio de dissolução; A FIGURA 49 proporciona um varrimento de UV-Vis de 0,008 mg/ml de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)- piperidina-2,6-diona em meio de dissolução; A FIGURA 50 proporciona uma curva de calibração para 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona; A FIGURA 51 proporciona uma curva de solubilidade da Forma A; 5 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ A Forma E FIGURA 52 U proporciona uma curva de solubilidade da A Formas FIGURA 53 A, B e E; e proporciona uma dissolução intrínseca das A Formas FIGURA 54 A, B e E. proporciona uma dissolução intrínseca das
Como aqui utilizados, e a não ser que indicado de outro modo, os termos "tratar", "tratam" e "tratamento" referem-se ao alivio de uma doença ou perturbação e/ou de pelo menos um dos seus sintomas associados.
Como aqui utilizados, e a não ser que indicado de outro modo, os termos "prevenir", "prevenem" e "prevenção" referem-se à inibição de um sintoma de uma doença ou perturbação ou da própria doença.
Como aqui utilizados, e a não ser que indicado de outro modo, os termos "polimorfo" e "forma polimórfica" referem-se a formas cristalinas sólidas de um composto ou complexo. Diferentes polimorfos do mesmo composto podem exibir diferentes propriedades físicas, químicas e/ou espectroscópicas. Diferentes propriedades físicas incluem, mas não estão limitadas, a estabilidade (e.g., ao calor ou à luz), compressibilidade e densidade (importante na formulação e fabricação de produtos) e velocidades de dissolução (que podem afectar a biodisponibilidade). Diferenças em estabilidade podem resultar de alterações em reactividade química (e.g., oxidação diferencial, tal que uma forma de dosagem perde mais rapidamente a cor quando constituída de um polimorfo do que quando constituída de outro polimorfo) ou características mecânicas (e.g., os comprimidos fragmentam-se no armazenamento à medida que um polimorfo favorecido cineticamente se converte num polimorfo termodinamicamente mais estável), ou ambas (e.g., comprimidos de um polimorfo são mais susceptíveis à quebra a humidade elevada). Propriedades físicas diferentes de polimorfos podem afectar o seu processamento. Por exemplo, um polimorfo poderá mais provavelmente formar solvatos ou poderá ser mais difícil de filtrar ou lavar para remover impurezas do que outro devido, por exemplo, à sua forma ou distribuição de tamanhos de partículas. 6 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
Polimorfos de uma molécula podem ser obtidos por vários métodos conhecidos na especialidade. Estes métodos incluem, mas não estão limitados a, recristalização do fundido, arrefecimento do fundido, recristalização em solvente, dessolvatação, evaporação rápida, arrefecimento rápido, arrefecimento lento, difusão de vapor e sublimação. Os polimorfos podem ser detectados, identificados, classificados e caracterizados utilizando técnicas bem conhecidas, mas não limitadas a, calorimetria de varrimento diferencial (DSC), termogravimetria (TGA), difractometria de raios X de pó (XRPD), difractometria de raios X de cristal individual, espectroscopia vibracional, calorimetria de solução, ressonância magnética nuclear do estado sólido (RMN), espectroscopia de infravermelhos (IV), espectroscopia Raman, microscopia óptica de placa quente, microscopia electrónica de varrimento (SEM), cristalografia electrónica e análise quantitativa, análise de tamanhos de partícula (PSA), análise de área superficial, solubilidade e velocidade de dissolução.
Como aqui utilizado para referência aos espectros ou dados apresentados em forma gráfica (e.g., espectros de XRPD, IV, Raman e RMN) , e a não ser que indicado de outro modo, o termo "pico" refere-se a um pico ou a outra particularidade especial que um perito na especialidade reconhecerá como não atribuíveis a ruído de fundo. 0 termo "picos significativos" refere-se a picos de pelo menos o tamanho mediano (e.g., altura) de outros picos no espectro ou dados, ou pelo menos 1,5, 2 ou 2,5 vezes o tamanho mediano de outros picos no espectro ou dados.
Como aqui utilizado, e a não ser que indicado de outro modo, o termo "substancialmente puro" quando utilizado para descrever um polimorfo de um composto significa uma forma sólida do composto que compreende esse polimorfo e está substancialmente isento de outros polimorfos do composto. Um polimorfo substancialmente puro representativo compreende mais de 80% em peso de uma forma polimórfica do composto e menos de 20% em peso de outras formas polimórficas do composto, mais preferivelmente mais de 90% em peso de uma forma polimórfica do composto e menos de 10% em peso das outras formas polimórficas do composto, ainda mais 7 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ preferivelmente mais de 95% em peso de uma forma polimórfica do composto e menos de 5% em peso das outras formas polimórficas do composto, e muito preferivelmente mais de 97% em peso de uma forma polimórfica do composto e menos de 3% em peso das outras formas polimórficas do composto.
FORMAS POLIMÓRFICAS
Este invento refere-se a processos para a preparação de formas polimórficas de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona, que possui a estrutura apresentada abaixo:
Este composto pode ser preparado de acordo com os métodos descritos nas Patentes U.S. N.os 6281230 e 5635517. Por exemplo, o composto pode ser preparado através de hidrogenação catalítica de 3-(4-nitro-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. A 3-(4-nitro-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona pode ser obtida deixando reagir cloreto de 2,6-dioxopiperidin-3-amónio com 2-bromometil-4-nitrobenzoato de metilo em dimetilformamida na presença de trietilamina. O 2-bromometil-4-nitrobenzoato de metilo é por sua vez obtido a partir do éster metilico correspondente de ácido nitro-orto-toluico por bromação convencional com N-bromossuccinimida sob a influência de luz.
Os polimorfos de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona podem ser obtidos por técnicas conhecidas na especialidade, incluindo recristalização em solvente, dessolvatação, difusão de vapor, evaporação rápida, evaporação lenta, arrefecimento rápido e arrefecimento lento. Podem preparar-se polimorfos por dissolução de uma quantidade pesada de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona em vários solventes a temperaturas elevadas. As soluções do composto podem ser depois filtradas e deixadas evaporar quer num frasco aberto (para evaporação a quente rápida) quer num frasco coberto com película de 8
ΕΡ 2 426 118/PT alumínio contendo pequenos orifícios (evaporação a quente lenta). Podem também obter-se polimorfos a partir de suspensões. Polimorfos podem ser cristalizados a partir de soluções ou suspensões utilizando vários métodos. Por exemplo, uma solução criada a uma temperatura elevada (e.g., 60 °C) pode ser filtrada rapidamente e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Uma vez à temperatura ambiente, a amostra que não cristalizou pode ser movida para um frigorífico e depois filtrada. Alternativamente, as soluções podem ser arrefecidas bruscamente por dissolução do sólido num solvente a uma temperatura aumentada (e.g., 45-65°C) seguida por arrefecimento num banho de gelo seco/solvente. A Forma A é um material cristalino não solvatado que pode ser obtido a partir de sistemas de solvente não aquoso. A Forma B é um material cristalino hemi-hidratado, que pode ser obtida a partir de vários sistemas de solvente. A Forma C é um material cristalino hemi-solvatado que pode ser obtido a partir de solventes tais como, mas não limitados a, acetona. A Forma D é um polimorfo solvatado cristalino, preparado a partir de uma mistura de acetonitrilo e água. A Forma E é um material cristalino di-hidratado. A Forma F é um material cristalino não solvatado que pode ser obtido a partir da desidratação da Forma E. A Forma G é um material cristalino não solvatado que pode ser obtido colocando em suspensão as Formas B e E num solvente tal como, mas não limitado a, tetra-hidrofurano (THF) . A Forma H é um material cristalino parcialmente hidratado que pode ser obtido por exposição da Forma E a 0% de humidade relativa. Cada uma destas formas é discutida em detalhe em seguida. É também descrita uma composição que compreende 3-(4-amino-l-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona amorfa e 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)- piperidina-2,6-diona cristalina da Forma A, B, C, D, E, F, G ou H. Composições específicas podem compreender mais de 50, 75, 90 ou 95 por cento em peso de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di- hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona cristalina. É também descrita uma composição que compreende pelo menos duas formas cristalinas de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di- 9
ΕΡ 2 426 118/PT hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (e.g., uma mistura de polimorfos das Formas B e E).
FORMA A
Os dados aqui obtidos para a Forma A, bem como para as Formas B-H, foram obtidos utilizando os métodos experimentais descritos nos Exemplos 6.3-6.7, fornecidos em seguida. A Forma A pode ser obtida a partir de vários solventes, incluindo, mas não limitados a, 1-butanol, acetato de butilo, etanol, acetato de etilo, metanol, metiletilcetona e THF. A Figura 1 mostra um padrão de XRPD representativo da Forma A. 0 padrão é caracterizado por picos, preferivelmente picos significativos, a 8, 14,5, 16, 17,5, 20,5, 24 e 26 graus 2Θ. Dados de espectros de IV e Raman representativos são fornecidos Figuras 2 e 3.
Na Figura 4 apresentam-se caracteristicas térmicas representativas da Forma A. Os dados de TGA mostram um pequeno aumento de peso até 150°C, indicando um material não solvatado. A perda de peso acima de 150°C é atribuída a decomposição. A curva de DSC da Forma A exibe uma endotérmica a 270°C.
Na Figura 5 representam-se dados de adsorção e dessorção de humidade representativos. A Forma A não exibe um ganho de peso significativo de 5 a 95% de humidade relativa. Pode obter-se o equilíbrio a cada passo de humidade relativa. À medida que a forma seca de 95% de novo até 5% de humidade relativa, esta tem tendência a manter o seu peso tal que para 5% de humidade relativa perdeu tipicamente apenas 0,003% em peso do início ao fim. A Forma A é capaz de permanecer um sólido cristalino durante 11 dias quando armazenada a 22, 45, 58 e 84% de humidade relativa.
Estudos de interconversão mostram que a Forma A pode converter-se na Forma B em sistemas de solvente aquoso e pode converter-se na Forma C em sistemas de solvente de acetona. A Forma A tende a ser estável em sistemas de solvente anidro. Em sistemas aquosos e na presença da Forma E, a Forma A tende a converter-se na Forma E. 10
ΕΡ 2 426 118/PT
Quando armazenada durante um período de 85 dias sob duas condições de stress de temperatura/humidade relativa diferentes (temperatura ambiente/0% de humidade relativa (HR) e 40°C/93% de HR), a Forma A tipicamente não se converte numa forma diferente.
Em suma, a Forma A é um sólido não solvatado cristalino que funde a 270°C. A Forma A é fracamente higroscópica ou não higroscópica e parece ser o polimorfo anidro mais estável termodinamicamente de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona até agora identificado.
FORMA B A Forma B pode ser obtida a partir de muitos solventes, incluindo, mas não limitados a, hexano, tolueno e água. A Figura 6 mostra um padrão de XRPD representativo da Forma B, caracterizado por picos a 16, 18, 22 e 27 graus 2Θ. A RMN de protão em solução confirma que a Forma B é uma forma de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. Nas Figuras 7 e 8, respectivamente, mostram-se espectros de IV e Raman representativos. Em comparação com a Forma A, o espectro de IV para a Forma B tem picos a 3513 e 1960 cm-1.
Na Figura 9 mostram-se dados de DSC e TGA representativos para a Forma B. A curva de DSC exibe endotérmicas a 146 e 268°C. Estes eventos são identificados como desidratação e fusão por experiências de microscopia de placa quente. A Forma B perde tipicamente 3,1% de voláteis até 175°C (por 0,46 moles de água). A comparação do espectro de IV dos voláteis com o de água indica que estes são água (Ver Figura 10) . Cálculos a partir dos dados de TGA indicam que a Forma B é um hemi-hidrato. A análise de água de Karl Fischer suporta também esta conclusão.
Na Figura 11 mostram-se dados de adsorção e dessorção de humidade representativos. A Forma B não exibe tipicamente um ganho de peso significativo de 5% a 95% de humidade relativa, quando o equilíbrio é obtido a cada passo de humidade 11 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ relativa. A Forma B seca de 95% de novo até 5% de humidade relativa, e tem tendência a manter o seu peso tal que para 5% de humidade relativa ganhou tipicamente apenas 0,022% em peso (0,003 mg) do inicio ao fim. A Forma B não se converte numa forma diferente por exposição a 84% de humidade relativa durante dez dias.
Estudos de interconversão mostram que a Forma B se converte tipicamente na Forma A num sistema de solvente de THF, e se converte tipicamente na Forma C num sistema de solvente de acetona. Em sistemas de solvente aquosos, tais como água pura e soluções aquosas a 10%, a Forma B é a mais estável das formas polimórficas de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. No entanto, esta pode converter-se na Forma E na presença de água.
Experiências de dessolvatação mostram que por aquecimento a 175°C durante cinco minutos, a Forma B converte-se tipicamente na Forma A.
Quando armazenada durante um período de 85 dias sob duas condições de stress de temperatura/humidade relativa diferentes (temperatura ambiente/0% de HR e 40°C/93% de HR) , a Forma B não se converte numa forma diferente.
Em suma, a Forma B é um sólido cristalino hemi-hidratado que tem um termograma de DSC exibindo endotérmicas a 146 e 268°C. Estudos de interconversão mostram que a Forma B se converte na Forma E em sistemas de solvente aquoso, e se converte noutras formas em acetona e noutros sistemas anidros.
FORMA C
A Forma C pode ser obtida a partir de evaporações, suspensões e arrefecimentos lentos em sistemas de solvente de acetona. Na Figura 12 mostra-se um padrão de XRPD representativo desta forma. Os dados são caracterizados por picos a 15,5 e 25 graus 2Θ. A RMN de protão em solução indica que a molécula de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona está intacta. Nas Figuras 13 e 14, respectivamente, 12 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ mostram-se espectros de IV e Raman representativos. 0 espectro de IV da Forma C é caracterizado por picos a 3466, 3373 e 3318 cm-1. 0 espectro de Raman da Forma C é caracterizado por picos a 3366, 3321, 1101 e 595 cm” ^
Na Figura 15 representam-se características térmicas representativas para a Forma C. A Forma C perde 10,02% de voláteis até 175°C, indicando que é um material solvatado. A perda de peso acima de 175°C é atribuída a decomposição. A identificação de voláteis na Forma C pode ser realizada com experiências de TG-IV. 0 espectro de IV representativo capturado após vários minutos de aquecimento, como ilustrado na Figura 13, quando comparado com uma biblioteca espectral, mostra que a acetona é a melhor correspondência. Cálculos a partir dos dados de TGA mostram que a Forma C é um hemi-solvato (0,497 moles de acetona). A curva de DSC para a Forma C, que se mostra na Figura 15, exibe endotérmicas a 150 e 269°C. A endotérmica a 150°C é atribuída a perda de solvente com base em observações efectuadas durante experiências de microscopia de placa quente. A endotérmica a 269°C é atribuída à fusão com base em experiências em placa quente.
Na Figura 17 mostram-se dados de balanço entre adsorção e dessorção de humidade representativos. A Forma C não exibe um ganho de peso significativo de 5 a 85% de humidade relativa, quando o equilíbrio é obtido a cada passo de humidade relativa até 85% de humidade relativa. Para 95% de humidade relativa, a Forma C experimenta uma perda de peso significativa de 6,03%. À medida que a amostra seca de 95% de novo até 5% de humidade relativa, a amostra mantém o peso atingido no final da fase de adsorção em cada passo até 5% de humidade relativa. A Forma C é capaz de se converter na Forma B quando armazenada a 84% de humidade relativa durante dez dias.
Estudos de interconversão mostram que a Forma C se converte tipicamente na Forma A num sistema de solvente de THF e se converte tipicamente na Forma E num sistema de solvente aquoso. Num sistema de solvente de acetona, a Forma C é a forma mais estável de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. Experiências de dessolvatação realizadas com a Forma C mostram que por 13 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ aquecimento a 150°C durante cinco minutos, a Forma C converter-se-á tipicamente na Forma A.
Em suma, a Forma C é um sólido hemi-solvatado cristalino, que tem um termograma de DSC exibindo endotérmicas a 150 e 269°C. A Forma C não é higroscópica abaixo de 85% de HR, mas pode converter-se na Forma B para humidades relativas mais elevadas.
FORMA D A Forma D pode ser obtida a partir de evaporação em sistemas de solvente de acetonitrilo. Na Figura 18 mostra-se um padrão de XRPD representativo da forma. O padrão é caracterizado por picos a 27 e 28 graus 2Θ. A RMN de protão em solução indica que a molécula de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona está intacta. Nas Figuras 19 e 20, respectivamente mostram-se espectros de IV e Raman representativos. O espectro de IV da Forma D é caracterizado por picos a 3509, 2299 e 2256 cm-1. O espectro de Raman da Forma D é caracterizado por picos a 2943, 2889, 2297, 2260, 1646 e 1150 cm-1.
Na Figura 21 representam-se caracteristicas térmicas representativas para a Forma D. A Forma D perde 6,75% de voláteis até 175°C, indicando um material solvatado. A perda de peso acima de 175°C é atribuída a decomposição.
Experiências de TG-IV indicam que os voláteis são água e acetonitrilo. Cálculos a partir dos dados de TG mostram que está presente na amostra uma mole de água. Uma curva de DSC representativa para a Forma D exibe endotérmicas a 122 e 270°C. A endotérmica a 122°C é atribuída a perda de voláteis com base em observações efectuadas durante experiências de microscopia de placa quente. A endotérmica a 270°C é atribuída à fusão com base em experiências em placa quente.
Na Figura 22 representam-se dados de adsorção e dessorção de humidade representativos. A Forma D não exibe um ganho de peso significativo de 5 a 95% de humidade relativa quando o equilíbrio é obtido a cada passo de humidade 14 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ relativa. À medida que a forma seca de 95% de novo até 5% de humidade relativa, mantém o seu peso tal que para 5% de humidade relativa a forma ganhou tipicamente apenas 0,39% em peso (0,012 mg) do inicio ao fim. A Forma A é capaz de se converter na Forma B quando armazenada a 84% de humidade relativa durante dez dias.
Estudos de interconversão mostram que a Forma D é capaz de se converter na Forma A num sistema de solvente de THF, na Forma E num sistema de solvente aquoso e na Forma C num sistema de solvente de acetona. Experiências de dessolvatação realizadas com a Forma D mostram que por aquecimento a 150 °C durante cerca de cinco minutos a Forma D converter-se-á tipicamente na Forma A.
Em suma, a Forma D é um sólido cristalino solvatado com água e acetonitrilo, que tem um termograma de DSC exibindo endotérmicas a 122 e a 270°C. A Forma D é quer fracamente higroscópica quer não higroscópica, mas converter-se-á tipicamente na Forma B quando submetida a stress a humidades relativas mais elevadas.
FORMA E A Forma E pode ser obtida colocando em suspensão 3— (4— amino-l-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona em água e evaporação lenta de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,β-diona num sistema de solvente com uma proporção de acetona:água de 9:1. Na Figura 23 mostra-se um padrão de XRPD representativo. Os dados são caracterizados por picos a 20, 24,5 e 29 graus 2Θ.
Na Figura 24 representam-se caracteristicas térmicas representativas para a Forma E. A Forma E perde tipicamente 10,58% de voláteis até 125°C, indicando que é um material solvatado. Observa-se uma segunda perda de peso de 1,38% adicionais entre cerca de 125°C e 175°C. A perda de peso acima de 175°C é atribuída a decomposição. Experiências de Karl Fischer e TG-IV suportam a conclusão de que a perda de peso de voláteis na Forma E é devida a água. A curva de DSC representativa para a Forma E exibe endotérmicas a 99, 161 e 269°C. Com base em observações efectuadas durante 15 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ experiências de microscopia de placa quente, as endotérmicas a 99 e 161°C são atribuídas a perda de voláteis. A endotérmica a 269 °C é atribuída à fusão com base em experiências em placa quente. Na Figura 25 representam-se dados de adsorção e dessorção de humidade representativos. A Forma E tipicamente não exibe uma alteração de peso significativa de 5 a 95% de humidade relativa quando o equilíbrio é obtido a cada passo de humidade relativa. À medida que a amostra seca de 95% de novo até 5% de humidade relativa, a amostra continua a manter o peso tal que para 5% de humidade relativa a amostra perdeu apenas 0,0528% em peso do início ao fim.
Estudos de interconversão mostram que a Forma E se pode converter na Forma C num sistema de solvente de acetona e na Forma G num sistema de solvente de THF. Em sistemas de solvente aquoso, a Forma E parece ser a forma mais estável. Experiências de dessolvatação realizadas com a Forma E mostram que por aquecimento a 125°C durante cinco minutos, a Forma E se pode converter na Forma B. Por aquecimento a 175°C durante cerca de cinco minutos, a Forma B pode converter-se na Forma F.
Quando armazenada durante um período de 85 dias sob duas condições de stress de temperatura/humidade relativa diferentes (temperatura ambiente/0% de HR e 40°C/93% de HR) A Forma E tipicamente não se converte numa forma diferente. Quando armazenada durante sete dias a temperatura ambiente/0% de HR, a Forma E pode converter-se numa nova forma, a Forma H.
FORMA F A Forma F pode ser obtida por desidratação completa da Forma E. Um padrão de XRPD representativo da Forma F, que se mostra na Figura 26, é caracterizado por picos a 19, 19,5 e 25 graus 2Θ.
Na Figura 27 mostram-se características térmicas representativas da Forma F. A curva de DSC representativa para a Forma F exibe uma endotérmica a 269°C precedida directamente por duas endotérmicas mais pequenas indicativas 16 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ de uma forma cristalizada de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. 0 termograma de DSC não mostra quaisquer eventos térmicos anteriores à fusão, sugerindo que este é um material não solvatado.
FORMA G A Forma G pode ser obtida colocando em suspensão as Formas B e E em THF. Um padrão de XRPD representativo desta forma, que se mostra na Figura 28, é caracterizado por um pico a 23 graus 2Θ. Dois outros picos únicos para a Forma G surgem a 21 e 24,5 graus 2Θ.
Na Figura 29 representam-se caracteristicas térmicas representativas da Forma G. Uma curva de DSC representativa para a Forma G exibe uma endotérmica a 248°C seguida por uma pequena exotérmica larga a 267°C. Não se observam quaisquer eventos térmicos no termograma de DSC a temperaturas mais baixas, sugerindo que este é um material não solvatado.
FORMA H A Forma H pode ser obtida armazenando a Forma E à temperatura ambiente e 0% de HR durante 7 dias. Na Figura 30 mostra-se um padrão de XRPD representativo. O padrão é caracterizado por um pico a 15 graus 2Θ, e dois outros picos a 26 e 31 graus 2Θ.
Na Figura 31 mostram-se caracteristicas térmicas representativas. A Forma H perde 1,67% de voláteis até 150°C. A perda de peso acima de 150°C é atribuída a decomposição. Dados de Karl Fischer mostram que a Forma H contém tipicamente 1,77% de água (0,26 moles), sugerindo que a perda de peso observada na TG é devida a desidratação. O termograma de DSC mostra uma endotérmica larga entre 50°C e 125°C, correspondendo à desidratação da Forma H e uma endotérmica acentuada a 269°C, que é provavelmente devida a fusão.
Quando colocada em suspensão em água com qualquer das Formas A ou B, após 14 dias a Forma H pode converter-se na Forma E. Quando colocada em suspensão em THF, a Forma H pode converter-se na Forma A. Quando colocada em suspensão em acetona, a Forma H pode converter-se na Forma C. 17 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
Em suma, a Forma H é um sólido cristalino hidratado com 0,25 moles de água, que tem um termograma de DSC exibindo uma endotérmica entre 50 e 125°C, e uma endotérmica a 269°C.
MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Os polimorfos aqui descritos exibem caracteristicas físicas que são benéficas para fabrico, armazenamento ou utilização de fármacos. Todos os polimorfos aqui descritos têm utilidade como ingredientes farmaceuticamente activos ou seus intermediários. São aqui descritos métodos de tratamento e prevenção de uma ampla variedade de doenças e condições utilizando polimorfos de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. Em cada um dos métodos, é administrada uma quantidade terapêutica ou profilacticamente eficaz do composto a um paciente necessitado de um tal tratamento ou prevenção. Exemplos de tais doenças e condições incluem, mas não estão limitadas a, doenças associadas a angiogénese indesejada, cancro (e.g., tumores sólidos e de origem sanguínea), doenças inflamatórias, doenças autoimunes e doenças imunitárias. Exemplos de cancros e condições pré-cancerosas incluem os descritos nas Patentes U.S. n.os 6281230 e 5635517 de Muller et al. e em vários Pedidos de Patente U.S. de Zeldis, incluindo os pedidos de patente n.os 10/411649, depositado em 11 de Abril de 2003 (Tratamento de Síndrome Mielodisplásico); 10/438213, depositado em 15 de Maio de 2003 (Tratamento de Vários Tipos de Cancro); 10/411656, depositado em 11 de Abril de 2003 (Tratamento de Doenças Mieloproliferativas). Exemplos de outras doenças e perturbações que podem ser tratadas ou prevenidas utilizando composições do invento são descritos nas Patentes U.S. n.os 6235756 e 6114335 de D'Amato e noutros Pedidos de Patente U.S. de Zeldis, incluindo 10/693794, depositado em 23 de Outubro de 2003 (Tratamento de Síndrome da Dor) e 10/699154, depositado em 30 de Outubro de 2 003 (Tratamento de
Degeneração Macular).
Dependendo da doença a ser tratada e da condição do sujeito, os polimorfos do invento podem ser administrados 18 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ pelas vias de administração oral, parentérica (e.g., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injecção ou perfusão intracisternal, injecção subcutânea ou implantação), pulverização de inalação, nasal, vaginal, rectal, sublingual ou tópica e podem ser formulados, isolados ou em conjunto, em formulações de unidades de dosagem adequadas contendo transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, convencionais, apropriados para cada via de administração. Porque os polimorfos individuais têm diferentes propriedades de dissolução, estabilidade e outras, o polimorfo óptimo utilizado em métodos de tratamento pode depender da via de administração. Por exemplo, formas que são prontamente solúveis em soluções aquosas são preferivelmente utilizadas para proporcionar formas de dosagem liquidas, enquanto formas que exibem grande estabilidade térmica podem ser preferidas no fabrico de formas de dosagem sólidas (e.g., comprimidos e cápsulas).
Ainda que as características físicas de polimorfos possam, em alguns casos, afectar a sua biodisponibilidade, as quantidades de polimorfos que são terapêutica ou profilacticamente eficazes no tratamento de várias doenças e condições podem ser prontamente determinadas pelos técnicos competentes nas especialidades farmacêuticas ou médicas. Por exemplo, um polimorfo deve ser administrado oralmente e numa dose individual ou em doses divididas diariamente numa quantidade de 0,10 a 150 mg/dia, ou de 5 a 25 mg/dia; ou dia sim dia não, numa quantidade de 0,10 a 150 mg/dia, ou de 5 a 25 mg/dia. São aqui descritas composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária individuais que podem ser utilizadas em métodos de tratamento e prevenção, que compreendem um ou mais polimorfos de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,β-diona e opcionalmente um ou mais excipientes ou diluentes. Composições e formas de dosagem específicas são divulgadas em várias patentes e pedidos de patente aqui citados. Numa concretização, uma forma de dosagem individual compreende um polimorfo (e.g., Forma B) numa quantidade de 5, 10, 25 ou 50 mg. 19 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
6 . EXEMPLOS
6.1 PESQUISA DE POLIMORFO
Realizou-se uma pesquisa de polimorfo para gerar as diferentes formas sólidas de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,β-diona, como segue.
Tratou-se uma amostra pesada de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (usualmente cerca de 10 mg) com alíquotas do solvente de teste. Os solventes foram de grau reagente ou HPLC. As alíquotas foram usualmente cerca de 200 yL. Entre adições, usualmente agitou-se a mistura ou tratou-se com ultrassons. Quando os sólidos se dissolveram, como avaliado por inspecção visual, calcularam-se as solubilidades estimadas. As solubilidades foram estimadas a partir destas experiências com base no solvente total utilizado para proporcionar uma solução. As solubilidades reais podem ter sido superiores às calculadas devido à utilização de alíquotas de solvente demasiado grandes ou a uma velocidade de dissolução lenta.
Foram criadas amostras gerando soluções (habitualmente 30 mg em 20 mL) a temperaturas elevadas, filtrando e deixando a solução evaporar-se, ou num frasco aberto (evaporação a quente rápida) ou num frasco coberto com película de alumínio contendo pequenos orifícios (evaporação a quente lenta).
Foram também realizadas experiências de suspensão. Usualmente, colocaram-se cerca de 25 mg de sólido quer em 3 quer em 5 mL de solvente. Colocaram-se depois as amostras em agitadores orbitais quer à temperatura ambiente quer a 40°C durante 4-10 dias.
As cristalizações foram realizadas utilizando vários métodos de arrefecimento. Dissolveu-se o sólido num solvente a uma temperatura elevada (e.g., 60°C), filtrou-se rapidamente e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Uma vez à temperatura ambiente, as amostras que não cristalizaram foram movidas para um frigorífico. Removeram-se os sólidos por filtração ou decantação e deixaram-se secar ao ar. Realizaram-se arrefecimentos súbitos por dissolução do sólido 20 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ num solvente a uma temperatura aumentada (e.g., 45-65°C) seguida por arrefecimento num banho de gelo seco/acetona.
Realizaram-se estudos de higroscopia colocando porções de cada polimorfo numa câmara com 84% de humidade relativa durante uma semana.
Realizaram-se estudos de dessolvatação por aquecimento de cada polimorfo numa estufa a 70°C durante uma semana.
Realizaram-se experiências de interconversão preparando suspensões contendo duas formas num solvente saturado. Agitaram-se as suspensões durante 7-20 dias à temperatura ambiente. Recuperaram-se os sólidos insolúveis por filtração e analisaram-se utilizando XRPD.
6.2 PREPARAÇÃO DE FORMAS POLIMÓRFICAS
Prepararam-se oito formas sólidas de 3-(4-amino-l-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,β-diona como se descreve em seguida. A Forma A foi obtida por cristalização a partir de vários solventes não aquosos incluindo 1-butanol, acetato de butilo, etanol, acetato de etilo, metanol, metiletilcetona e tetra-hidrofurano. A Forma B foi também obtida por cristalização a partir dos solventes hexano, tolueno e água. A Forma C foi obtida a partir de evaporações, suspensões e arrefecimentos lentos em sistemas de solvente de acetona. A Forma D foi obtida a partir de evaporações em sistemas de solvente de acetonitrilo. A Forma E foi obtida muito prontamente colocando em suspensão 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona em água. A Forma F foi obtida por dessolvatação completa da Forma E. Constata-se que é um material cristalino não solvatado que funde a 269°C. A Forma G foi obtida colocando em suspensão as formas B e E em THF. A Forma H foi obtida colocando sob stress a Forma E à temperatura ambiente e 0% de HR durante 7 dias.
6.2.1 SÍNTESE DE POLIMORFOS B E E A Forma B é o polimorfo desejado para o ingrediente farmacêutico activo (API) de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. Esta forma tem sido 21
ΕΡ 2 426 118/PT utilizada na formulação de API num produto farmacêutico para estudos clínicos. Foram produzidos três lotes como misturas aparentes de polimorfos no API não micronizado de 3-(4-amino- 1- oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. 0 trabalho de desenvolvimento foi realizado para definir um processo que geraria um polimorfo B a partir desta mistura de polimorfos e que poderia ser implementado para controlos polimórficos apertados nos lotes de validação e futura fabricação de API de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol- 2- il)-piperidina-2,6-diona. A caracterização de formas polimórficas produzidas durante o trabalho foi realizada por XRPD, DSC, TGA e KF.
Foi também desenvolvido um processo para a preparação da Forma E em grande escala. 0 material de polimorfo E foi preparado de modo a realizar uma comparação com o produto farmacêutico de polimorfo B num ensaio de dissolução de cápsula de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. Agitaram-se 150 g de uma mistura de polimorfos em 3 L de água à temperatura ambiente durante 48 horas. Recolheu-se o produto por filtração e secou-se a 25°C durante 24 horas sob vácuo. As análises de XRPD, DSC, TGA, KF e HPLC confirmaram que o material isolado era polimorfo E.
Num trabalho preliminar, foi demonstrado que a agitação de uma suspensão de uma mistura de polimorfos de 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona com água, a temperatura elevada (75°C) durante um período de tempo prolongado, converteu esta mistura de polimorfos exclusivamente na Forma B. Foram identificados vários parâmetros específicos incluindo temperatura, volume de solvente e parâmetros de secagem (temperatura e vácuo). Utilizaram-se análises de XRPD, DSC, TGA, KF e HPLC para caracterizar todos os lotes. Após completar o trabalho de optimização, o processo optimizado foi ampliado para 100-200 g em três lotes de API. Realizaram-se estudos de secagem a 20°C, 30°C e 40°C, e 65°C com um vácuo de 150 mm de Hg. Os resultados são apresentados nas Tabelas 1-5.
Estudaram-se os períodos de arrefecimento e manutenção da suspensão de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)- 22
ΕΡ 2 426 118/PT piperidina-2,6-diona. Os dados experimentais em laboratório sugerem que o polimorfo B parece formar-se primeiro, e ocorre o equilíbrio em tempo extra no polimorfo E às condições de temperatura ambiente, gerando-se desse modo uma mistura de polimorfos B e E. Este resultado suporta o facto de o polimorfo B parecer ser um produto cinético, e que o tempo de processamento prolongado converte o material no polimorfo E resultando numa mistura de polimorfos B e E.
Foi desenvolvido um procedimento de laboratório para produzir exclusivamente polimorfo B de 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. 0 procedimento inclui uma suspensão agitada de 10 volumes de água a 75 °C durante 6-24 horas. Foram identificados os parâmetros de processo preferidos seguintes: 1. Temperatura da suspensão quente de 70-75°C. 2. Filtração do produto de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona a 65-75°C. 3. Prefere-se a secagem sob vácuo a 60-70°C para uma remoção eficiente de água não ligada no bolo húmido de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. 4. O passo de filtração de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro- isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona pode ser uma operação sensível ao tempo. Prefere-se utilizar equipamento eficiente de separação sólido-líquido. 5. Períodos de manutenção de água-bolo húmido de 3-(4- amino-l-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona a KF superior a 5% podem fazer com que os equilíbrios cinéticos de polimorfo B mudem para polimorfos mistos de E e B. A secagem até KF <4,0% de água foi conseguida em 3 horas (30-70°C, 152 mm Hg) . Os polimorfos B e E foram distinguidos pelos níveis de água conforme medidos por KF e TGA. A amostra de referência de polimorfo B é API micronizado. De modo a ter-se uma comparação exacta por XRPD, moeram-se suavemente as amostras antes da submissão para análise. Isto aumenta a clareza da identificação da forma polimórfica. Todas as amostras foram analisadas por XRPD, DSC, TGA, KF e HPLC. 23 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
Tabela 1: Estudos preliminares
Quantidade Condições de reacção Análise Resultados /conclusão 2 g Água, Tamb., 48 h XRPD, DSC, TGA, KF Polimorfo E 25 g Água, Tamb., 48 h XRPD, DSC, TGA, KF Polimorfo E 5 g Água, 70-75°C, 24 h depois Tamb. 24 h XRPD, DSC, TGA, KF Polimorfo B i g Acetona-água 9:1, Evap. lenta XRPD, DSC, TGA, KF Mistura de Polimorfos i g 175°C, 1 h numa estufa XRPD, DSC, TGA, KF Polimorfo Ά 0,5 g (polimorfo A) Água, Tamb., 24 h XRPD, DSC, TGA, KF Polimorfo E 1 g de polimorfo B Água, Tamb., 48 h XRPD, DSC, TGA, KF Polimorfo E 1 g de polimorfo E Água, 70-75°C, 24 h XRPD, DSC, TGA, KF Polimorfo B 1 g Suspensão em heptano XRPD, DSC, TGA, KF Sem alteração
Tabela 2: Optimizaçao de temperatura, tempo e volume de solvente
Quantidade Quantidade de água (mL) Temperatura (°C) Tempo (h) Resultados/ conclusão 10 g 50 75 6 Mistura 10 g 50 75 24 Polimorfo B 10 g 100 70 6 Polimorfo B 10 g 100 70 14 Polimorfo B 10 g 100 70 21 Polimorfo B 10 g 100 75 6 Polimorfo B 10 g 100 75 24 Polimorfo B 10 g 100 75 6 Polimorfo B 10 g 100 75 19 Polimorfo B 10 g 100 75 14 Polimorfo B 10 g 100 75 24 Polimorfo B 5 g 100 75 18 Polimorfo B 10 g 100 80 6 Polimorfo B 10 g 100 80 20 Polimorfo B 10 g 200 45 6 Polimorfo B+E 10 g 200 45 24 Polimorfo E 10 g 200 60 48 Polimorfo B 24
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Quantidade Quantidade de água (mL) Temperatura (°C) Tempo (h) Resultados/ conclusão 10 g 200 75 6 Mistura 10 g 200 75 24 Polimorfo B 10 g 200 75 13 Polimorfo B 10 g 200 75 24 Polimorfo B
Determinou-se que as condiçoes óptimas eram 10 volumes de solvente (H2O), 70-80°C durante 6-24 horas.
Tabela 3: Tempo de manutenção
Quantidade Condições de reacção Tempo de manutenção (h) Temperatura de manutenção (°C) Resultados/ Conclusão 5 g Água, 70-75°C, 24 h 24 23-25 Polimorfo B 1 g Polimorfo B Água, 70-75°C, 24 h 48 23-25 Polimorfo E 2 g Água, 40 mL 16 23-25 Polimorfo E 150 g Água, 3,0 L 24 23-25 Polimorfo E 150 g Água, 3,0 L 48 23-25 Polimorfo E 10 g Água, 100 mL, 24 h, 75°C 18 23-25 Polimorfo B 10 g Água, 100 mL, 24 h, 75°C 18 40 Polimorfo B 10 g Água, 200 mL, 24 h, 75°C 14 -5 Mistura 10 g Água, 200 mL, 24 h, 75°C 14 23-25 Polimorfo E 10 g Água, 200 mL, 24 h, 75°C 14 40 Mistura 10 g Água, 100 mL, 24 h, 75°C 21 23-25 Polimorfo E 10 g Água, 100 mL, 24 h, 75°C 21 40 Mistura 10 g Água, 100 mL, 14 h, 75°C 2 23-25 Mistura O tempo de manutenção deu resultados mistos e determinou-se que o material deveria ser filtrado a 60-65°C e o material lavado com 0,5 volumes de água quente (50-60°C). 25 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
Tabela 4: Experiências de ampliação
Quantidade Quantidade de água (L) Temperatura (°C) Tempo (h) Resultados/ Conclusão 100 g 1,0 75 6 Polimorfo B 100 g 1,0 75 22 Polimorfo B 100 g 1,0 75 6 Polimorfo B 100 g 1,0 75 24 Polimorfo B 100 g 1,0 75 6 Polimorfo B 100 g 1,0 75 22 Polimorfo B
Tabela 5: Estudos de secagem
Quantidade Tempo de secagem (h) Temperatura de secagem (°C) Vácuo (mm Hg) KF § (%) Resultados/ Conclusão 100 g 0 - - 3,690 Polimorfo B 100 g 3 30 152 3,452 Polimorfo B 100 g 8 30 152 3,599 Polimorfo B 100 g 0 - - 3,917 Polimorfo B 100 g 5 40 152 3, 482 Polimorfo B 100 g 22 40 152 3,516 Polimorfo B 100 g 3 40 152 3,67 Polimorfo B 100 g 22 40 152 3,55 Polimorfo B Condições reaccionais: Água 1 L, 75°C, 22-24 h; § Média de 2 ensaios.
Os estudos de secagem determinaram que o material deveria ser seco a 35-40°C, 125-152 mm Hg durante 3 a 22 h ou até o teor em água atingir ^4% p/p.
Para uma preparação em grande escala de polimorfo E (5222-152-B), carregou-se um balão de fundo redondo de 5 L com 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (150 g, 0,579 mol) e água (3000 mL, 20 vol) . Agitou-se a mistura mecanicamente a temperatura ambiente (23-25°C) durante 48 h sob atmosfera de azoto.
Colheram-se amostras após 24 h e 48 h antes de a mistura ser filtrada e seca ao ar sobre o filtro durante 1 h. Transferiu-se o material para um tabuleiro de secagem e secou-se à temperatura ambiente (23-25°C) durante 24 h. A análise KF do material seco mostrou um teor em água de 11,9%. O material foi submetido a análise por XRPD, TGA, DSC e HPLC. A análise mostrou que o material era polimorfo E puro. 26 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
Para uma preparação em grande escala de polimorfo B (5274-104), carregou-se um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 2 L com 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (mistura de polimorfo, 100 g, 0,386 mol) e água (1000 mL, 10,0 vol). Aqueceu-se a mistura até 75°C durante aproximadamente 30 minutos com agitação mecânica sob atmosfera de azoto.
Colheram-se amostras após 6 h e 24 h antes de a mistura ser deixada arrefecer até 60-65°C, filtrou-se e lavou-se o material com água quente (50-60°C) (50 mL, 0,5 vol). Transferiu-se o material para um tabuleiro de secagem e secou-se a 30°C, 152 mm Hg durante 8 h. A análise KF do material seco mostrou um teor em água de 3,6%. Após moagem o material foi submetido a análise de XRPD, TGA, DSC a HPLC. A análise mostrou que o material era polimorfo B puro. Os resultados das análises são apresentados nas Figuras 32-46. 6.3 MEDIÇÕES DE DIFRACÇÃO DE RAIOS X DE PÓ
As análises de difracção de raios X de pó foram realizadas num difractómetro de raios X de pó Shimadzu XRD-6000 utilizando radiação Ka de Cu. O equipamento está equipado com um tubo de raios X com focagem fina. A voltagem e amperagem do tubo foram ajustadas a 40 kV e 40 mA, respectivamente. As fendas de divergência e dispersão foram ajustadas a Io e a fenda de recepção foi ajustada a 0,15 mm. A radiação difractada foi detectada com um detector de cintilação de Nal. Utilizou-se um varrimento contínuo de teta-dois teta a 3°/min (0,4 s/passo de 0,02°) de 2,5 graus 2Θ a 40 graus 2Θ. Analisou-se em cada dia um padrão de silício para verificar o alinhamento do equipamento.
Foram também realizadas análises de difracção de raios X de pó utilizando radiação Ka de Cu num difractómetro Inel XRG-3000 equipado com um detector sensível a posições curvas. Os dados foram recolhidos em tempo real num intervalo teta-dois teta de 120° para uma resolução de 0,03°. A voltagem e a corrente do tubo foram 40 kV e 30 mA, respectivamente. Analisou-se em cada dia um padrão de silício para verificar o alinhamento do equipamento. Nas figuras mostra-se apenas a região entre 2,5 e 40 graus 2Θ. 27
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6.4 ANÁLISE TÉRMICA
As análises de TG foram realizadas num equipamento de TA TGA 2050 ou 2950. Os padrões de calibração foram niquel e alumel. Colocaram-se aproximadamente 5 mg de amostra sobre uma taça, pesou-se com exactidão e inseriu-se no forno de TG. Aqueceram-se as amostras em azoto a uma velocidade de 10°C/min, até uma temperatura final de 300 ou 350°C.
Os dados de DSC foram obtidos num equipamento TA 2920. O padrão de calibração foi indio. Colocaram-se amostras de aproximadamente 2-5 mg numa taça de DSC e registou-se o peso com exactidão. Utilizaram-se para análise taças vincadas (crimped) com um pequeno orifício e aqueceram-se as amostras sob azoto a uma velocidade de 10°C/min, até uma temperatura final de 350°C. A microscopia de placa quente foi realizada utilizando uma placa quente Kofler montada sobre um microscópio Leica. O instrumento foi calibrado utilizando padrões USP.
Para as experiências de TG-IV utilizou-se um equipamento de TA TGA 2050 com uma interface com um espectrofotómetro de IV com transformadas de Fourier Nicolet modelo 560, equipado com uma fonte globar, um divisor de feixe XT/KBr e um detector de triglicina-sulfato deuterado (DTGS). O espectrómetro de IV foi calibrado em comprimento de onda com poliestireno no dia da utilização, enquanto o TG foi calibrado em temperatura e peso bi-semanalmente, utilizando índio para a temperatura de calibração. Pesou-se uma amostra de aproximadamente 10 mg de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para uma taça de alumínio e aqueceu-se de 25 a 30°C até 200°C a uma velocidade de 20°C/min com uma purga de hélio. Os espectros de IV foram obtidos em série, com cada espectro representando 32 varrimentos co-adicionados a uma resolução de 4 cm-1. Os espectros foram recolhidos com um tempo de repetição de 17 segundos. Os dados das análises de TG/IV são apresentados como traçados de Gram-Schmidt e espectros de IV em função do tempo. Os traçados de Gram-Schmidt mostram a intensidade de IV total vs. tempo; deste modo, podem-se identificar os 28 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ voláteis para cada instante de tempo. Mostram também quando os voláteis são detectados. A partir dos traçados de Gram-Schmidt, seleccionaram-se os instantes de tempo e os espectros de IV para estes instantes de tempo são apresentados nos espectros associados sobrepostos. Cada espectro identifica os voláteis que se vão libertando para cada instante de tempo. Os voláteis foram identificados a partir de uma pesquisa da biblioteca espectral de fase de vapor de TGA Nicolet HR. São também apresentados os resultados de correspondência com a biblioteca para mostrar o vapor identificado.
6.5 MEDIÇÕES DE ESPECTROSCOPIA
Os espectros de Raman foram adquiridos num espectrofotómetro de Raman modelo Nicolet 750 com transformadas de Fourier, utilizando um comprimento de onda de excitação de 1064 nm e aproximadamente 0,5 W de potência de laser Nd:YAG. Os espectros representam 128 a 256 varrimentos co-adicionados adquiridos a uma resolução de 4 cirf1. As amostras foram preparadas para análise colocando o material num suporte de amostras e posicionando este no espectrómetro. O espectrómetro foi calibrado em comprimento de onda utilizando enxofre e ciclo-hexano no momento da utilização.
Os espectros de IV médios foram adquiridos num espectrofotómetro de IV com transformadas de Fourier Nicolet modelo 860 equipado com uma fonte globar, um divisor de feixe XT/KBr e um detector de triglicina-sulfato deuterado (DTGS). Para amostragem utilizou-se um acessório de reflectância difusa Spectra-Tech, Inc.. Cada espectro representa 128 varrimentos co-adicionados a uma resolução espectral de 4 cm” ^ Um conjunto de dados de fundo foi adquirido com um espelho de alinhamento no devido lugar. Foi depois adquirido um conjunto de dados de amostra de feixe simples. Foi adquirido subsequentemente um espectro de log 1/R (onde R = reflectância) fazendo a razão entre os dois conjuntos de dados em função um do outro. O espectrof otómetro foi calibrado (comprimento de onda) com poliestireno no momento da utilização. 29 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
6.6 MEDIÇÕES DE ADSORÇÃO/DESSORÇÃO DE HUMIDADE
Os dados de adsorção/dessorção de humidade foram recolhidos num sistema de determinação da humidade VTI SGA-100. Para as isotérmicas de adsorção, utilizaram-se para análise um intervalo de adsorção de 5 a 95% de humidade relativa (HR) e um intervalo de dessorção de 95 a 5% de HR com incrementos de 10% de HR. A amostra não foi seca antes da análise. Os critérios de equilíbrio utilizados para análise foram menos de 0,0100 por cento em peso de alteração em 5 minutos, com um tempo de equilíbrio máximo de 3 horas se o critério de peso não fosse satisfeito. Os dados não foram corrigidos em relação ao teor de humidade inicial das amostras.
6.7 MEDIÇÕES DE RMN DE PROTÃO EM SOLUÇÃO
Os espectros de RMN não anteriormente reportados foram recolhidos em SSCI, Inc., 3065 Kent Avenue, West Lafayette, Indiana. Os espectros de RMN de 1H em fase de solução foram adquiridos a temperatura ambiente num espectrómetro Bruker modelo AM. O espectro de RMN de XH representa 128 transientes co-adicionados colhidos com um impulso de 4 ps e um tempo de atraso de relaxação de 5 segundos. O decaimento de indução livre (FID) foi multiplicado exponencialmente por um factor de alargamento da linha Lorentziana de 0,1 Hz para melhorar a razão sinal/ruído. O espectro de RMN foi processado utilizando software GRAMS, versão 5.24. As amostras foram dissolvidas em dimetilsulfóxido-dg. O âmbito deste invento pode ser entendido por referência às reivindicações anexas.
6.8 ESTUDOS DE DISSOLUÇÃO INTRÍNSECA E SOLUBILIDADE
Foram conduzidas experiências de dissolução com a Forma A (anidra), Forma B (hemi-hidrato) e Forma E (di-hidrato) de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. As experiências de solubilidade no equilíbrio foram conduzidas com as Formas A e B. Analisaram-se alíquotas por espectrofotometria de ultravioleta-visível, e analisaram-se os sólidos restantes a partir de cada experiência por difracção de raios X de pó (XRPD). 30 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
6.8.1 PARTE EXPERIMENTAL 6.8.1.1 Dissolução
As experiências de dissolução foram realizadas num aparelho de dissolução VanKel VK6010-8 equipado com um aquecedor/circulador VK650A. Utilizou-se um aparelho de dissolução intrínseca (aparelho Woods). As amostras foram prensadas a 1,5 toneladas (1000 psi) durante 1 min utilizando o aparelho Woods numa prensa hidráulica, proporcionando uma área de amostra de 0,50 cm2. Utilizou-se para cada experiência um meio de dissolução consistindo de 900 mL de tampão de HC1, pH 1,8, com 1% de laurilsulfato de sódio. O meio foi desgaseifiçado por filtração de vácuo através de um disco de filtro de nylon de 0,22 pm e mantido a 37°C. O aparelho foi rodado a 50 rpm para cada experiência. Filtraram-se as alíquotas de imediato utilizando filtros de seringa de nylon de 0,2 pm. Em alguns casos, os sólidos não dissolvidos foram recuperados e analisados por difracção de raios X de pó (XRPD). 6.8.1.2 Solubilidade
As experiências de solubilidade no equilíbrio foram conduzidas num balão de fundo redondo de três tubuladuras de 100 mL imerso num banho de óleo a temperatura constante mantido a 25°C. Agitou-se uma amostra sólida de 400-450 mg em 50 mL de meio de dissolução (tampão de HC1, pH 1,8, com 1% de laurilsulfato de sódio) utilizando uma vareta de agitação mecânica. Filtraram-se alíquotas utilizando filtros de seringa de nylon de 0,2 pm e diluíram-se de imediato 1 mL ^ 50 mL, e depois 5 mL -> 25 mL com meio de dissolução em material de vidro Classe A, um factor de diluição final de 250. 6.8.1.3 Espectrofotometria de UV-Vis
As soluções de amostras de dissolução e solubilidade foram analisadas num espectrofotómetro Beckman DU 640 de feixe simples. Utilizaram-se uma cuvete de quartzo de 1,000 cm e um comprimento de onda de análise de 228,40 nm. Acertou-se o zero do detector com uma cuvete cheia com meio de dissolução. 31 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ 6.8.1.4 Difracção de raios X de pó
As análises de XRPD foram realizadas num difractómetro de raios X de pó Shimadzu XRD-6000 utilizando radiação Ka de Cu. 0 equipamento está equipado com um tubo de raios X com focagem fina. A voltagem e amperagem do tubo foram ajustadas a 40 kV e 40 mA, respectivamente. As fendas de divergência e dispersão foram ajustadas a Io e a fenda de recepção foi ajustada a 0,15 mm. A radiação difractada foi detectada com um detector de cintilação de Nal. Utilizou-se um varrimento continuo a 3°/min (0,4 s/passo de 0,02°) de 2,5 a 40° 2Θ.
Analisou-se em cada dia um padrão de silício para verificar o alinhamento do equipamento. As amostras foram empacotadas num suporte de alumínio com uma inserção de silício.
6.8.2 RESULTADOS
Na Tabela 6 mostram-se os resultados destes estudos de solubilidade e dissolução intrínseca. As experiências de solubilidade e dissolução foram ambas conduzidas num meio de tampão de HC1, pH 1,8, contendo 1% de laurilsulfato de sódio. Constatou-se que a Forma A era instável no meio, convertendo-se na Forma E. As solubilidades das Formas A, B e E foram estimadas como sendo 6,2, 5,8 e 4,7 mg/mL, respectivamente.
As velocidades de dissolução das Formas A, B e E foram estimadas como sendo 0,35, 0,34 e 0,23 mg/mL, respectivamente. 6.8.2.1 Desenvolvimento do método de espectrometria de UV-Vis
Foi efectuado um ensaio de UV-Vis do meio de dissolução (acertado o branco com uma cuvete vazia) para identificar quaisquer picos interferentes. Estava presente um pequeno pico a 225 nm como se mostra na Figura 47.
Analisaram-se soluções de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para concentrações variáveis por espectrofotometria de UV-Vis. Foi efectuado um varrimento preliminar de uma solução de 1,0 mg/mL, sendo o branco do instrumento efectuado com meio de dissolução. A solução era altamente absorvente e com um ruído elevado de 200 - 280 nm, tornando necessária a diluição. 32 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
Efectuou-se ο varrimento de uma solução 0,04 mg/mL de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona de 200-300 nm. O traçado apresentava ainda ruido entre 200 e 230 nm como se mostra na Figura 48. Diluiu-se adicionalmente a amostra a 0,008 mg/mL. Um varrimento de comprimentos de onda de 200-350 nm para esta amostra mostrou um pico a 228,4 nm sem qualquer interferência, como se mostra na Figura 49. Deste modo, foi escolhido um comprimento de onda de 228,4 para análise das amostras de solubilidade e dissolução.
Foi gerada uma curva de calibração de seis pontos com padrões das concentrações seguintes: 0,001 mg/mL, 0,002 mg/mL, 0,005 mg/mL, 0,010 mg/mL, 0,015 mg/mL e 0,020 mg/mL (Notebook 569-90). Obteve-se um coeficiente de correlação linear de R2 = 0,9999 como se mostra na Figura 50. 6.8.2.2 Solubilidade
Suspendeu-se uma amostra consistindo de 449,4 mg de
Forma A em meio de dissolução. O tamanho de partícula não foi controlado. Colheram-se alíquotas aos 7, 15, 30, 60, 90 e 150 min. A concentração atingiu os 6,0 mg/mL ao primeiro instante de tempo. A concentração mais elevada atingida foi 6,2 mg/mL, aos 30 min. A partir desse instante a concentração diminuiu, atingindo 4,7 mg/mL aos 150 min como se mostra na Figura 51. Os sólidos que permaneceram no instante de tempo final foram analisados por XRPD e verificou-se que estavam na Forma E como se mostra na Tabela 7. Não de podem observar no padrão quaisquer picos atribuíveis à Forma A. Uma vez que a concentração não atingiu um patamar aos 4,7 mg/mL, a solubilidade da Forma E pode ser menor do que isso.
Suspendeu-se uma amostra consistindo de 401,4 mg de
Forma B em meio de dissolução. O tamanho de partícula não foi controlado. Colheram-se alíquotas aos 7, 15, 30, 60, 90, 180, 420 e 650 min. A Forma B dissolveu-se muito mais lentamente do que a Forma A, atingindo 3,3 mg/mL em 90 min. A concentração estabilizou a 5,6-5,7 mg/mL nos três instantes de tempo finais como se mostra na Figura 52. Constatou-se que os restantes sólidos eram Forma B como se mostra na Tabela 7, sugerindo que a Forma B tem boa estabilidade em água. 33 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
Na Tabela 6 apresenta-se um resumo das solubilidades. Nas Tabelas 8 e 9 mostram-se as quantidades dissolvidas em cada instante de tempo.
Tabela 6: Resumo de resultados
Forma Solubilidade Dissolução intrínseca #1 Dissolução intrínseca #2 Velocidade de dissolução intrínseca média Forma A 6,2 mg/mL 0,35 0,22a 0, 29a Forma B 5,8 mg/mL 0,35 0,32 0,34 Forma E 4,7 mg/mL 0,21 0,25 0,23 a. Na experiência de dissolução intrínseca #2 a Forma A pode ter-se convertido na Forma E sobre a superfície do disco, distorcendo a média para valores mais baixos.
Tabela 7: Detalhes experimentais
Experiência Forma final Forma A prensada A Forma B prensada B Solubilidade da Forma A E Solubilidade da Forma B B Dissolução da Forma A - Dissolução da Forma A A Dissolução da Forma B - Dissolução da Forma B B Dissolução da Forma E E Dissolução da Forma E -
Tabela 8: Solubilidade da Forma A
Instante de tempo (min) Concentração (mg/mL) 7 6,00 15 6,1 30 6,16 60 6,10 90 5, 46 150 4, 73 34 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
Tabela 9: Solubilidade da Forma B
Instante de tempo (min) Concentração (mg/mL) 7 1,63 15 2,14 30 2,33 60 2,94 90 3,34 180 5,67 420 5,76 650 5,61 6.8.2.3 Dissolução intrínseca
Aproximadamente 200 mg de cada uma das Formas A e B foram prensadas em discos no aparelho de Woods utilizando 2 toneladas métricas de pressão. Subsequentemente, rasparam-se as amostras, moeram-se suavemente e analisaram-se por XRPD. O estudo mostrou que a compressão e a moagem não causaram uma alteração de forma em qualquer dos casos. (Ver Tabela 7).
Foram realizados dois ensaios de dissolução preliminares. Os discos fracturaram em alguma extensão em ambas as experiências, comprometendo o requisito de área superficial constante. A primeira experiência de dissolução intrínseca, que seguiu estritamente o capítulo da USP sobre dissolução intrínseca, utilizou aproximadamente 150 mg de cada uma das Formas A e B. Recolheram-se sete alíquotas, começando aos 5 min e terminando aos 90 min, para manter condições de afundamento. A experiência resultou em perfis de dissolução lineares, com uma velocidade de 0,35 mg por cm2 por minuto para ambas as formas. A experiência com a Forma E foi realizada mais tarde sob as mesmas condições e acrescentada ao gráfico para comparação. (Ver Figura 53). A velocidade de dissolução da Forma E foi de 0,21 mg por cm2 por minuto, significativamente inferior à velocidade de dissolução das Formas A e B. Isto está em linha com expectativas baseadas nos dados de solubilidade. A forma cristalina dos sólidos restantes não se alterou em qualquer dos casos. 35 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ A segunda experiência utilizou aproximadamente 250 mg de cada uma das Formas A e B. A experiência com a Forma E (135 mg) foi realizada mais tarde e acrescentada ao gráfico para comparação. (Ver Figura 54). Recolheram-se nove aliquotas, começando aos 5 min e terminando aos 150 min. As velocidades de dissolução foram 0,22, 0,32 e 0,25 mg por cm2 por minuto, respectivamente, para as Formas A, B e E. A velocidade de dissolução para a Forma A nesta experiência foi baixa, enquanto as velocidades para as Formas B e E foram similares às encontradas na primeira experiência. Neste caso, crê-se que uma pequena camada do disco de amostra da Forma A se pode ter convertido na Forma E por exposição a água. Isto é suportado pela evidência da rápida conversão da Forma A na Forma E na experiência de solubilidade. O padrão de difracção dos sólidos não dissolvidos não indica uma alteração de forma. No entanto, a massa do disco de amostra não está exposta a água. Por isso, crê-se que a velocidade de dissolução intrínseca verdadeira da Forma A esteja próxima de 0,35 mg por cm2 por minuto. Não estava disponível uma quantidade suficiente da Forma A para repetir a experiência.
Na Tabela 6 apresenta-se um resumo das velocidades de dissolução intrínseca. Nas Tabelas 10 e 11 mostram-se as quantidades dissolvidas em cada instante de tempo.
Tabela 10: Resultados da experiência de dissolução intrínseca #1
Instante de Tempo Forma Aâ Forma B* Forma Eâ 5 min 5, 76 10,80b 2, 70 10 min 7, 73 6, 85 4, 13 20 min 11,31 10,25 6,96 30 min 15,59 14,35 9,60 45 min 21,98 20,57 12,57 60 min 27,11 25, 70 15, 16 90 min 34,17 34,34 20, 82 a. Resultados são reportados como a quantidade cumulativa dissolvida por unidade de área (mg/cm2) . b. Este ponto de dados não foi incluído no gráfico uma vez que o valor é mais elevado do que os dois pontos de dados seguintes. 36 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
Tabela 11: Resultados da experiência de dissolução intrínseca #2
Instante de tempo Forma Aâ Forma Bâ Forma Eâ 5 min 4, 50 5, 04 3, 06 10 min 5, 22 6, 12 4,31 20 min 7, 54 7, 73 11,40 30 min 11,46 12, 72 11,93 45 min 15,01 17, 33 14, 72 60 min 18,38 21,93 18,52 90 min 24, 38 31,64 26,24 120 min 30,35 41,31 33,56 150 min 35,26 49,54 40, 82 a. Resultados sao reportados como a quantidade cumulativa dissolvida por unidade de área (mg/cm1 2 3 4 5).
6.9 ANÁLISES DE MISTURAS DE POLIMORFOS 1
Este invento abrange misturas de diferentes polimorfos. Por exemplo, uma análise de difracção de raios X de uma amostra de produção proporcionou um padrão que continha pequenos picos observados a 12,6° e 25,8° 2Θ para além dos representativos da Forma B. De modo a determinar a composição dessa amostra, realizaram-se os passos seguintes: 2
Correspondência do novo padrão de produção com formas conhecidas em conjunto com excipientes farmacêuticos conhecidos e contaminantes; 3
Análise de agrupamentos dos picos adicionais para identificar se qualquer fase desconhecida está misturada com a Forma B original; 4
Análise harmónica dos picos adicionais para identificar se pode estar presente qualquer orientação preferida ou se podem ter ocorrido quaisquer modificações no hábito cristalino; e 5
Indexação das células unitárias para a Forma B e para a nova amostra de produção para identificar quaisquer relações cristalográficas.
Com base nestes testes, que podem ser adaptados para a análise de qualquer mistura de polimorfos, determinou-se que a amostra continha uma mistura de formas de polimorfo B e E. 37 ΕΡ 2 426 118/ΡΤ
6.10 FORMA DE DOSAGEM A Tabela 12 ilustra uma formulação de lote e uma formulação de dosagem simples para uma unidade de dosagem individual de 25 mg de uma forma polimórfica de 3-(4-amino-l-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona.
Tabela 12: Formulação para uma cápsula de 25 mg
Material Percentagem em peso Quantidade (mg/comprimido) Quantidade (kg/lote) Forma polimórfica de 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona 40,0% 25 mg 16,80 kg Amido de milho pré-gelatinizado, NF 59,5% 37,2 mg 24,99 kg Estearato de magnésio 0,5% 0,31 mg 0,21 kg Total 100,0% 62,5 mg 42,00 kg
Os componentes de amido de milho pré-gelatinizado (SPRESS B-820) e forma polimórfica de 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona são passados através de um peneiro (i.e., um peneiro de 710 ym) e depois carregados num misturador de difusão com uma inserção em chicana e misturados durante 15 minutos. 0 estearato de magnésio é passado através de um peneiro (i.e., um peneiro de 210 ym) e adicionado ao misturador de difusão. A formulação é depois encapsulada em cápsulas utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas do tipo Dosator.
Lisboa, 2013-03-28

Claims (11)

  1. ΕΡ 2 426 118/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de 3-(4-amino-l-oxo-l, 3- di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,β-diona hemi-hidratada cristalina, que compreende os passos de formação de uma suspensão de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona em água a uma temperatura de 70°C a 80°C durante 6 a 24 horas; filtração de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona; e secagem de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona sob vácuo.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a formação da suspensão é realizada com 10 volumes de água.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a formação da suspensão é realizada a uma temperatura de 70 °C a 75 °C.
  4. 4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a filtração é realizada a uma temperatura de 60°C a 65°C ou a uma temperatura de 65°C a 75°C.
  5. 5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que a secagem é realizada a uma temperatura de 30°C a 7 0°C.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que a secagem é realizada a uma temperatura de 35°C a 40°C ou de 60 °C a 70 °C.
  7. 7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que a secagem é realizada a um vácuo de 125 mm Hg a 152 mm Hg.
  8. 8. Processo para a preparação de 3-(4-amino-l-oxo-l,3- di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona di-hidratada cristalina, que compreende os passos de ΕΡ 2 426 118/PT 2/2 formação de uma suspensão de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona em água a temperatura ambiente; filtração de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona; e secagem de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a formação da suspensão é realizada com 20 volumes de água.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que a formação da suspensão é realizada a uma temperatura de 23 °C a 25 0C.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 8 a 10, em que a secagem é realizada a uma temperatura de 23°C a 25°C. Lisboa, 2013-03-28
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