KR20090086647A - 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체 형태 - Google Patents

3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체 형태를 개시한다. 본 발명은 또한 상기 다형체 형태를 포함하는 조성물, 상기 다형체 형태의 제조 방법 및 이들의 이용 방법을 개시한다.
다형체, X선 분말 회절 패턴, 시차 주사 열량계

Description

3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체 형태{POLYMORPHIC FORMS OF 3-(4-AMINO-1-OXO-1,3 DIHYDRO-ISOINDOL-2-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE}
본원은 그 전문이 본원에 참고로 포함되고, 2003년 9월 4일에 출원된 미국 가출원 제60/499,723호의 이점을 청구한다.
1. 기술분야
본 발명은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체 형태, 다형체 형태를 포함하는 조성물, 다형체 형태의 제조 방법, 및 염증성 질환, 자가면역성 질환 및 암을 비롯한 (그러나 이들로 한정되지는 않는) 질환 및 상태의 치료에 다형체 형태를 사용하는 방법에 관한 것이다.
2. 배경기술
다수의 화합물이 상이한 물리적, 화학적 및 분광학적 특성을 나타내는 여러 가지 결정 형태 또는 다형체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 특정한 다형체가 다른 다형체에 비해, 특정 용매에 더 용이하게 용해되거나, 더 용이하게 유동하거나, 또는 더 쉽게 압축될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [P. DiMartino, et al., J. Thermal Anal., 48:447-458 (1997)] 참조). 약물의 경우, 특정한 고체 형태가 고체 형태 이외의 것보다 생체이용률이 더 양호할 수 있지만, 고체 형태 이외의 것이 특정 제조, 저장 및 생물학적 조건 하에 더 안정할 수 있다. 약물은 미국 식품의약국과 같은 관청에 의해 엄격한 순도 및 특성기술 표준에 합치하는 경우에만 허가되므로, 이는 규제적 관점에서 특히 중요하다. 사실상, 특정한 용해도 및 물리화학적 특성 (분광학적 특성을 포함함)을 나타내는 화합물의 하나의 다형체의 규제 승인은 통상적으로 동일 화합물의 다른 다형체의 즉각적인 승인을 내포하지는 않는다.
화합물의 다형체 형태는, 예를 들어 화합물의 용해도, 안정성, 유동성, 파쇄성(fractability) 및 압축성 뿐만 아니라 화합물을 포함하는 약품의 안전성 및 효능에 영향을 끼친다는 것이 제약업계에 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000, 53] 참조). 따라서, 약물의 신규 다형체의 발견은 여러 가지 이점을 제공할 수 있다.
미국 특허 제5,635,517호 및 동 제6,281,230호 (모두 멀러(Muller) 등)는 염증성 질환, 자가면역성 질환 및 암을 비롯한 (그러나 이들로 한정되지는 않는) 광범위한 질환 및 상태를 치료하고 예방하는 데 유용한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 개시하고 있다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 신규한 다형체 형태는 이들 만성 질병의 치료용 제제의 개발을 더욱 촉진할 수 있고, 수많은 제제, 제조 및 치료학적 이점을 가져올 수 있다.
본 발명은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체 형태를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본원 발명의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체 형태를 제공함으로써 상기 과제를 해결한다.
본 발명에 의해, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체 형태를 제공할 수 있게 되었다.
3. 발명의 개요
본 발명은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체를 포함한다. 특정 측면에서, 본 발명은 본원에서 형태 A, B, C, D, E, F, G 및 H로 식별되는 화합물의 다형체들을 제공한다. 본 발명은 또한 이들 형태의 혼합물을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 다형체의 제조, 단리 및 특성화 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체를 포함하는 제약 조성물 및 단일 단위 투여형을 제공한다. 본 발명은 또한 각종 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유 효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방법을 제공한다.
5. 발명의 상세한 설명
5.1 정의
달리 지적되지 않는 한, 본원에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애 및(또는) 그의 하나 이상의 부수적인 증상의 경감을 의미한다.
달리 지적되지 않는 한, 본원에 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애의 증상 또는 질환 그 자체의 억제를 의미한다.
달리 지적되지 않는 한, 본원에 사용되는 용어 "다형체" 및 "다형체 형태"는 화합물 또는 착물의 고상 결정화 형태를 말한다. 동일 화합물의 여러 가지 다형체는 상이한 물리적, 화학적 및(또는) 분광학적 특성을 나타낼 수 있다. 상이한 물성이란 안정성 (예를 들어, 열 또는 빛에 대한 안정성), 압축성 및 밀도 (제제 및 제품 제조에서 중요함) 및 용출 속도 (생체이용률에 영향을 끼칠 수 있음)를 들 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 안정성의 차이는 화학 반응성 (예를 들어, 하나의 다형체로 구성될 때가 또다른 다형체로 구성될 때보다 투여형이 더 빨리 변색하는 차별적인 산화) 또는 기계적 특성 (예를 들어, 동력학적으로 선호되는 다형체로서 저장시 부서지기 쉬운 정제는 열역학적으로 더 안정한 다형체로 전환됨) 또는 두 특성 모두 (예를 들어, 한 다형체의 정제가 높은 습도에서 더 파손되기 쉬움)에서의 변동에 기인할 수 있다. 다형체의 상이한 물성은 그의 가공에 영향을 끼칠 수 있다. 예를 들어, 하나의 다형체는, 예컨대 다형체 입자의 형태나 입도 분포로 인해, 다른 다형체에 비해 더욱 용매화물을 형성하려 하거나, 여과 또는 세척하여 불순물을 제거하는 것이 더욱 힘들 수 있다.
분자의 다형체는 당업계에 알려진 다수의 방법으로 얻을 수 있다. 이러한 방법들로는 용융 재결정, 용융 냉각, 용매 재결정, 탈용매화, 신속한 증발, 급냉, 서냉, 증기 확산 및 승화를 들 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 다형체는 널리 공지된 기술, 예컨대 시차 주사 열량법(DSC), 열중량법(TGA), X선 분말 회절법(XRPD), 단일 결정 X선 회절법, 진동 분광분석법, 용액 열량법, 고체 상태 핵자기 공명법(NMR), 적외선(IR) 분광분석법, 라만 분광분석법, 고온 단(hot stage) 광학 현미경법, 주사 전자 현미경법(SEM), 전자 결정학 및 정량 분석법, 입도 분석법(PSA), 표면적 분석법, 용해도 및 용출 속도 (이들로 한정되지는 않음)를 이용하여 검출, 식별, 분류 및 특성화될 수 있다.
달리 지적되지 않는 한, 본원에서 그래프 형태로 나타낸 스펙트럼 또는 데이터 (예컨대 XRPD, IR, 라만 및 NMR 스펙트럼)를 언급하는 데 본원에 사용되는 용어 "피크"는 당업자가 배경 노이즈에 의한 것이 아니라고 인식하는 피크 또는 다른 특별한 특징부를 지칭한다. 용어 "현저한 피크"란 스펙트럼 또는 데이터의 다른 피크의 중간 크기 (예컨대 높이) 이상, 또는 스펙트럼 또는 데이터의 다른 피크의 중간 크기의 1.5배, 2배 또는 2.5배 이상인 피크를 말한다.
달리 지적되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 화합물의 다형체를 기재하기 위해 사용되는 경우 그 다형체를 포함하며, 화합물의 다 른 다형체를 실질적으로 갖지 않는 화합물의 고체 형태를 의미한다. 실질적으로 순수한 대표적인 다형체는 화합물의 하나의 다형체 형태를 약 80 중량％ 넘게 포함하며, 화합물의 다른 다형체 형태를 약 20 중량％ 미만 포함하고, 보다 바람직하게는 화합물의 하나의 다형체 형태를 약 90 중량％ 넘게 포함하며, 화합물의 다른 다형체 형태를 약 10 중량％ 미만 포함하고, 더욱 바람직하게는 화합물의 하나의 다형체 형태를 약 95 중량％ 넘게 포함하며, 화합물의 다른 다형체 형태를 약 5 중량％ 미만 포함하고, 가장 바람직하게는 화합물의 하나의 다형체 형태를 약 97 중량％ 넘게 포함하며, 화합물의 다른 다형체 형태를 약 3 중량％ 미만 포함한다.
5.2 다형체 형태
본 발명은
Figure 112009046422012-PAT00001
의 구조를 갖는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체 형태에 관한 것이다.
본 화합물은 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,281,230호 및 동 제5,635,517호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 3-(4-니트로-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 촉매 수소화를 통해 제조될 수 있다. 3-(4-니트로-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 트리에틸아민의 존재 하에 2,6-디옥소피페리딘-3-암모늄 클로라이드를 디메틸포름아미드 중에서 메틸 2-브로모메틸-4-니트로벤조에이트와 반응시켜 얻을 수 있다. 또한, 메틸 2-브로모메틸-4-니트로벤조에이트는 빛의 영 향 하에 니트로-오르토-톨루산의 상응하는 메틸 에스테르로를 N-브로모숙신이미드로 통상적으로 브롬화시켜 얻어진다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체는 용매 재결정, 탈용매화, 증기 확산, 신속한 증발, 느린 증발, 급냉 및 서냉을 비롯한 당업계에 공지된 기술에 의해 얻을 수 있다. 다형체는 칭량된 양의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 상온에서 각종 용매에 용해시켜 제조할 수 있다. 이어서, 상기 화합물의 용액을 여과하고, 열려진 작은 병 (고온의 빠른 증발을 위함)이나 바늘 구멍이 뚫린 알루미늄 호일로 덮은 작은 병 (고온의 느린 증발을 위함)에서 증발시킨다. 다형체는 또한 슬러리로부터 얻을 수도 있다. 다형체는 몇몇 방법을 이용하여 용액 또는 슬러리로부터 결정화될 수 있다. 예를 들어, 상온 (예컨대 60 ℃)에서 생성된 용액을 신속히 여과한 후, 실온으로 냉각시킬 수 있다. 실온이 된 후, 결정화되지 않은 샘플을 냉장고로 옮긴 후 여과할 수 있다. 별법으로, 고체를 상승된 온도 (예컨대 45 내지 65 ℃)에서 용매에 용해시킨 다음 드라이 아이스/용매 조에서 냉각하여 용액을 급냉각시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시양태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 A를 포함한다. 형태 A는 비수성 용매계로부터 얻을 수 있는 비용매화 결정질 물질이다. 본 발명의 다른 실시양태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 B를 포함한다. 형태 B는 각종 용매계로부터 얻을 수 있는 반수화된 결정질 물질이다. 본 발명의 또다른 실 시양태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 C를 포함한다. 형태 C는 아세톤과 같은 (그러나 이로 한정되지는 않는) 용매로부터 얻을 수 있는 반용매화된 결정질 물질이다. 본 발명의 또다른 실시양태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 D를 포함한다. 형태 D는 아세토니트릴과 물의 혼합물로부터 제조되는 용매화된 결정질 다형체이다. 본 발명의 또다른 실시양태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 E를 포함한다. 형태 E는 이수화된 결정질 물질이다. 본 발명의 또다른 실시양태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 F를 포함한다. 형태 F는 형태 E를 탈수하여 얻을 수 있는 비용매화 결정질 물질이다. 본 발명의 또다른 실시양태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 G를 포함한다. 형태 G는 형태 B 및 E를 테트라히드로푸란(THF)과 같은 (그러나 이로 한정되지는 않는) 용매 중에서 슬러리화하여 얻을 수 있는, 비용매화 결정질 물질이다. 본 발명의 또다른 실시양태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 H를 포함한다. 형태 H는 형태 E를 상대 습도 0％에 노출시켜 얻을 수 있는 부분 수화된 결정질 물질이다. 이들 각각의 형태들을 하기에서 상세히 논의한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 비정질 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 형태 A, B, C, D, E, F, G 또는 H의 결정질 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 포함하는 조 성물을 포함한다. 특정 조성물은 약 50, 75, 90 또는 95 중량％를 초과하는 결정질 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 2종 이상의 결정화 형태 (예컨대 다형체 형태 B 및 E의 혼합물)를 포함하는 조성물을 포함한다.
5.2.1 형태 A
형태 A뿐만 아니라 형태 B 내지 H에 대해 본원에 기재된 데이터는 후술하는 실시예 6.3 내지 6.7에 기재된 실험적 방법을 사용하여 얻었다.
형태 A는 1-부탄올, 부틸 아세테이트, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올, 메틸 에틸 케톤 및 THF를 비롯한 (그러나 이들로 한정되지는 않는) 각종 용매로부터 얻을 수 있다. 도 1은 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 보여준다. 이 패턴은 약 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 및 26°2θ에서의 피크들, 바람직하게는 현저한 피크들에 의해 특징된다. 대표적인 IR 및 라만 스펙트럼 데이터가 도 2 및 도 3에 제공된다.
형태 A의 대표적인 열적 특성이 도 4에 나타나 있다. TGA 데이터는 약 150 ℃까지는 중량이 약간 증가함을 보여주며, 이는 비용매화 물질임을 나타낸다. 150 ℃ 초과의 중량 손실은 분해에 기인한 것이다. 형태 A의 DSC 곡선은 약 270 ℃에서 흡열을 나타낸다.
대표적인 수분 수착 및 탈착 데이터가 도 5에 플롯팅되어 있다. 형태 A는 상대 습도 5％부터 95％까지 현저한 중량 증가를 나타내지 않는다. 각 상대 습도 단계에서 평형을 이룰 수 있다. 형태 A가 상대 습도 95％에서 5％로 건조될 때, 형태 A는 그의 중량을 유지하려는 경향이 있어 5％ 상대 습도에서 통상적으로 시작에서부터 종결까지 약 0.003 중량％만을 잃는다. 형태 A는 약 22, 45, 58 및 84％의 상대 습도에서 저장되는 경우 약 11 일 동안 결정질 고체를 유지할 수 있다.
상호전환 연구는 형태 A가 수성 용매계에서 형태 B로 전환될 수 있고, 아세톤 용매계에서는 형태 C로 전환될 수 있음을 보여준다. 형태 A는 무수 용매계에서는 안정한 경향이 있다. 수계에서 형태 E의 존재 하에, 형태 A는 형태 E로 전환되는 경향이 있다.
2개의 상이한 온도/상대 습도 응력 조건 (실온/0％ 상대 습도(RH) 및 40 ℃/93％ RH) 하에 약 85 일 동안 저장하는 경우, 형태 A는 통상적으로 상이한 형태로 전환되지 않는다.
요컨대, 형태 A는 약 270 ℃에서 용융하는 비용매화 결정질 고체이다. 형태 A는 약한 흡습성 또는 비흡습성이며, 지금까지 발견된 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 열역학적으로 가장 안정한 무수 다형체로 여겨진다.
5.2.2 형태 B
형태 B는 헥산, 톨루엔 및 물을 비롯한 (그러나 이들로 한정되지는 않는) 다수의 용매로부터 얻을 수 있다. 도 6은 약 16, 18, 22 및 27°2θ에서의 피크들로 특징되는, 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 나타낸다.
용액 양성자 NMR은 형태 B가 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태임을 확인해 준다. 대표적인 IR 및 라만 스펙트럼이 각각 도 7 및 8에 나타나 있다. 형태 A와 비교하여, 형태 B에 대한 IR 스펙트럼은 약 3513 및 1960 cm-1에서 피크를 갖는다.
형태 B에 대한 대표적인 DSC 및 TGA 데이터가 도 9에 나타나 있다. DSC 곡선은 약 146 및 268 ℃에서 흡열을 나타낸다. 이들 경우는 고온 단 현미경법 실험에 의해 탈수 및 용융으로 식별된다. 형태 B는 통상적으로 약 175 ℃까지 약 3.1％의 휘발성 물질을 잃는다 (물 약 0.46 몰 당). 휘발성 물질의 IR 스펙트럼과 물의 IR 스펙트럼을 비교한 결과는 이들이 물임을 나타낸다 (도 10 참조). TGA 데이터로부터의 계산 결과는 형태 B가 반수화물임을 나타낸다. 칼 피셔(Karl Fischer) 물 분석도 또한 이러한 결론을 지지한다.
대표적인 수분 수착 및 탈착 데이터가 도 11에 나타나 있다. 각 상대 습도 단계에서 평형을 이루는 경우, 형태 B는 통상적으로 상대 습도 5％부터 95％까지 현저한 중량 증가를 나타내지 않는다. 형태 B가 상대 습도 95％에서 5％로 건조될 때, 형태 B는 그의 중량을 유지하려는 경향이 있어 5％ 상대 습도에서 통상적으로 시작에서부터 종결까지 약 0.022 중량％(약 0.003 mg)만을 얻는다. 형태 B는 약 84％의 상대 습도에서 약 열흘 동안 노출된 후에도 다른 형태로 전환되지 않는다.
상호전환 연구는 형태 B가 통상적으로 THF 용매계에서 형태 A로 전환되며, 통상적으로 아세톤 용매계에서는 형태 C로 전환됨을 보여준다. 순수한 물 및 물 10％ 용액과 같은 수성 용매계에서, 형태 B는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 가장 안정한 다형체 형태이다. 그러나, 물의 존재 하에 형태 E로 전환될 수 있다. 탈용매화 실험은, 형태 B가 약 5 분 동안 약 175 ℃에서 가열된 후, 통상적으로 형태 A로 전환됨을 나타낸다.
2개의 상이한 온도/상대 습도 응력 조건 (실온/0％ RH 및 40 ℃/93％ RH) 하에 약 85 일 동안 저장하는 경우, 형태 B는 다른 형태로 전환되지 않는다.
요컨대, 형태 B는 약 146℃ 및 약 268℃에서 흡열을 나타내는 DSC 열분석도를 가지는 반수화된 결정질 고체이다. 상호전환 연구는 형태 B가 수성 용매계에서 형태 E로 전환되고, 아세톤 및 다른 무수계에서는 다른 형태들로 전환됨을 보여준다.
5.2.3 형태 C
형태 C는 아세톤 용매계에서 증발, 슬러리화 및 서냉하여 얻을 수 있다. 본 형태의 대표적인 XRPD 패턴이 도 12에 나타나 있다. 데이터는 약 15.5 및 25°2θ에서의 피크들로 특징된다.
용액 양성자 NMR은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 분자가 온전함을 나타낸다. 대표적인 IR 및 라만 스펙트럼이 각각 도 13 및 14에 나타나 있다. 형태 C의 IR 스펙트럼은 약 3466, 3373 및 3318 cm-1에서의 피크들로 특징된다. 형태 C의 라만 스펙트럼은 약 3366, 3321, 1101 및 595 cm-1에서의 피크들로 특징된다.
형태 C의 대표적인 열적 특성이 도 15에 플롯팅되어 있다. 형태 C는 약 175 ℃까지 약 10.02％의 휘발성 물질을 잃어, 용매화된 물질임을 나타낸다. 약 175 ℃ 초과의 중량 손실은 분해에 기인한 것이다. 형태 C 중 휘발성 물질을 TG-IR 실험으로 식별할 수 있다. 도 13에 도시한 바와 같이, 가열한 지 수분이 지난 후에 획득한 대표적인 IR 스펙트럼은, 스펙트럼 문헌과 비교해 보았을 때, 가장 부합하는 것으로 이세톤을 나타낸다. TGA 데이터로부터의 계산 결과는 형태 C가 반용매화물(아세톤 약 0.497 몰)임을 나타낸다. 도 15에 나타낸, 형태 C에 대한 DSC 곡선은 약 150 및 약 269 ℃에서 흡열을 나타낸다. 약 150 ℃에서의 흡열은 고온 단 현미경법 실험 동안 행해진 관찰에 근거한 용매 손실에 기인한다. 약 269 ℃에서의 흡열은 고온 단 실험에 근거한 용융에 기인한다.
대표적인 수분 수착 및 탈착 수지 데이터가 도 17에 나타나 있다. 85％ 상대 습도까지 각 상대 습도 단계에서 평형을 이루는 경우, 형태 C는 상대 습도 5％부터 85％까지 현저한 중량 증가를 나타내지 않는다. 95％ 상대 습도에서, 형태 C는 약 6.03％의 현저한 중량 손실을 겪는다. 샘플이 상대 습도 95％에서 5％로 건조될 때, 샘플은 아래로 5％ 상대 습도까지 내려간 각 단계에서 흡착 단계의 종결시에 얻은 중량을 유지한다. 형태 C는 약 84％의 상대 습도에서 약 열흘 동안 저장되는 경우 형태 B로 전환될 수 있다.
상호전환 연구는 형태 C가 통상적으로 THF 용매계에서 형태 A로 전환되고, 통상적으로 수성 용매계에서는 형태 E로 전환됨을 보여준다. 아세톤 용매계에서, 형태 C는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 가장 안정한 형태이다. 형태 C에 대해 행해진 탈용매화 실험은, 형태 C가 약 5 분 동안 약 150 ℃에서 가열된 후, 통상적으로 형태 A로 전환될 것임을 보여준다.
요컨대, 형태 C는 약 150℃ 및 약 269℃에서 흡열을 나타내는 DSC 열분석도를 가지는 반용매화된 결정질 고체이다. 형태 C는 약 85％ RH 미만에서 비흡습성이지만, 더 높은 상대 습도에서는 형태 B로 전환될 수 있다.
5.2.4 형태 D
형태 D는 아세토니트릴 용매계에서 증발로 얻을 수 있다. 본 형태의 대표적인 XRPD 패턴이 도 18에 나타나 있다. 패턴은 약 27 및 28°2θ에서의 피크들로 특징된다.
용액 양성자 NMR은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 분자가 온전함을 나타낸다. 대표적인 IR 및 라만 스펙트럼이 각각 도 19 및 20에 나타나 있다. 형태 D의 IR 스펙트럼은 약 3509, 2299 및 2256 cm-1에서의 피크들로 특징된다. 형태 D의 라만 스펙트럼은 약 2943, 2889, 2297, 2260, 1646 및 1150 cm-1에서의 피크들로 특징된다.
형태 D의 대표적인 열적 특성이 도 21에 플롯팅되어 있다. 형태 D는 약 175 ℃까지 약 6.75％의 휘발성 물질을 잃어, 용매화된 물질임을 나타낸다. 약 175 ℃ 초과의 중량 손실은 분해에 기인한 것이다. TG-IR 실험은 휘발성 물질이 물 및 아세토니트릴임을 나타낸다. TGA 데이터로부터의 계산 결과는 샘플 중에 약 1 몰의 물이 존재함을 보여준다. 형태 D에 대한 대표적인 DSC 곡선은 약 122 및 약 270 ℃에서 흡열을 나타낸다. 약 122 ℃에서의 흡열은 고온 단 현미경법 실험 동안 행해진 관찰에 근거한 휘발성 물질의 손실에 기인한다. 약 270 ℃에서의 흡열은 고온 단 실험에 근거한 용융에 기인한다.
대표적인 수분 수착 및 탈착 데이터가 도 22에 나타나 있다. 각 상대 습도 단계에서 평형을 이루는 경우, 형태 D는 상대 습도 5％부터 95％까지 현저한 중량 증가를 나타내지 않는다. 형태 D가 상대 습도 95％에서 5％로 건조될 때, 형태 D는 그의 중량을 유지하려는 경향이 있어 5％ 상대 습도에서 통상적으로 시작에서부터 종결까지 약 0.39 중량％(약 0.012 mg)만을 얻는다. 형태 A는 약 84％의 상대 습도에서 약 열흘 동안 저장되는 경우 형태 B로 전환될 수 있다.
상호전환 연구는 형태 D가 THF 용매계에서 형태 A로 전환될 수 있고, 수성 용매계에서는 형태 E로 전환될 수 있으며, 아세톤 용매계에서는 형태 C로 전환될 수 있음을 보여준다. 형태 D에 대해 행해진 탈용매화 실험은, 형태 D가 약 5 분 동안 약 150 ℃에서 가열된 후, 통상적으로 형태 A로 전환될 것임을 보여준다.
요컨대, 형태 D는 물 및 아세토니트릴로 용매화된 결정질 고체이며, 약 122℃ 및 약 270℃에서 흡열을 나타내는 DSC 열분석도를 가진다. 형태 D는 약한 흡습성 또는 비흡습성이지만, 더 높은 상대 습도에서 가압되는 경우 형태 B로 전환될 것이다.
5.2.5 형태 E
형태 E는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 수 중에서 슬러리화하고, 아세톤:물의 비율이 약 9:1인 용매계에서의 3-(4-아 미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 느린 증발로 얻을 수 있다. 대표적인 XRPD 패턴이 도 23에 나타나 있다. 데이터는 약 20, 24.5 및 29°2θ에서의 피크들로 특징된다.
형태 E의 대표적인 열적 특성이 도 24에 플롯팅되어 있다. 형태 E는 통상적으로 약 125 ℃까지 약 10.58％의 휘발성 물질을 잃어, 용매화된 물질임을 나타낸다. 약 125 내지 약 175 ℃ 사이에서 추가로 약 1.38％의 제2 중량 손실이 관찰되었다. 약 175 ℃ 초과의 중량 손실은 분해에 기인한 것이다. 칼 피셔 및 TG-IR 실험은 형태 E 중 휘발성 물질의 중량 손실은 물로 인한 것이라는 결론을 지지한다. 형태 E에 대한 대표적인 DSC 곡선은 약 99, 161 및 269 ℃에서 흡열을 나타낸다. 고온 단 현미경법 실험 동안 행해진 관찰에 근거하면, 약 99 및 약 161 ℃에서의 흡열은 휘발성 물질의 손실에 기인한 것이다. 약 269 ℃에서의 흡열은 고온 단 실험에 근거한 용융에 기인한다.
대표적인 수분 수착 및 탈착 데이터가 도 25에 나타나 있다. 각 상대 습도 단계에서 평형을 이루는 경우, 형태 E는 통상적으로 상대 습도 5％부터 95％까지 현저한 중량 변화를 나타내지 않는다. 샘플이 상대 습도 95％에서 5％로 건조될 때, 샘플은 그의 중량을 계속 유지하여 5％ 상대 습도에서 샘플은 시작에서부터 종결까지 약 0.0528 중량％만을 잃는다.
상호전환 연구는 형태 E가 아세톤 용매계에서 형태 C로 전환될 수 있고, THF 용매계에서 형태 G로 전환될 수 있음을 나타낸다. 수성 용매계에서, 형태 E는 가장 안정한 형태인 것으로 보인다. 형태 E에 대해 행해진 탈용매화 실험은, 약 125 ℃에서 약 5분 동안 가열시 형태 E가 형태 B로 전환될 수 있다는 것을 나타낸다. 175 ℃에서 약 5분 동안 가열하면 형태 B가 형태 F로 전환될 수 있다.
2개의 상이한 온도/상대 습도 응력 조건 (실온/0％ RH 및 40 ℃/93％ RH) 하에서 85일의 기간 동안 저장하는 경우, 형태 E는 통상적으로 상이한 형태로 전환되지 않는다. 실온/0％ RH에서 7일 동안 저장하는 경우, 형태 E는 신규 형태인 형태 H로 전환될 수 있다.
5.2.6 형태 F
형태 F는 형태 E의 완전 탈수로 얻을 수 있다. 도 26에 나타난, 형태 F의 대표적인 XRPD 패턴은 약 19, 19.5 및 25°2θ에서의 피크들로 특징된다.
형태 F의 대표적인 열적 특성이 도 27에 나타나 있다. 형태 F에 대한 대표적인 DSC 열분석도는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 결정화 형태를 나타내는 2개의 작은 흡열이 바로 앞에 있는 약 269 ℃에서의 흡열을 나타낸다. DSC 열분석도는 용융 이전에 어떠한 열적 사건(thermal event)도 나타내지 않아, 이것이 비용매화 물질임을 시사한다.
5.2.7 형태 G
형태 G는 THF 중 형태 B 및 E를 슬러리화하여 얻을 수 있다. 도 28에 나타난, 상기 형태의 대표적인 XRPD 패턴은 약 23°2θ에서의 피크로 특징된다. 형태 G에서의 독특한 2개의 다른 피크는 약 21 및 24.5°2θ에서 나타난다.
형태 G의 대표적인 열적 특성이 도 29에 플롯팅되어 있다. 형태 G에 대한 대표적인 DSC 열분석도는 약 248 ℃에서 흡열, 및 이어서 약 267 ℃에서 작고 넓은 발열을 나타낸다. DSC 열분석도 중 보다 낮은 온도에서는 열적 사건이 나타나지 않아, 이것이 비용매화 물질임을 시사한다.
5.2.8 형태 H
형태 H는 형태 E를 실온 및 0％ RH에서 약 7일 동안 저장하여 수득될 수 있다. 대표적인 XRPD 패턴이 도 30에 나타나 있다. 상기 패턴은 15°2θ에서의 피크 및 26 및 31°2θ에서의 2개의 다른 피크로 특징된다.
대표적인 열적 특성이 도 31에 나타나 있다. 형태 H는 약 150 ℃까지 약 1.67％의 휘발성 물질을 잃는다. 약 150 ℃ 초과의 중량 손실은 분해에 기인한 것이다. 칼 피셔 데이터는 형태 H가 전형적으로 물 약 1.77％ (약 0.26 몰)를 함유하는 것으로 나타나서, TG에서 나타난 중량 손실이 탈수 때문임을 시사한다. DSC 열분석도는 형태 H의 탈수에 해당하는 약 50 ℃ 및 약 125 ℃ 사이에서의 넓은 흡열, 및 용융 때문으로 보이는 약 269 ℃에서의 뚜렷한 흡열을 나타낸다.
형태 A 또는 B 중 하나와 함께 물에서 슬러리화 될 때, 약 14일 후 형태 H는 형태 E로 전환될 수 있다. THF에서 슬러리화 될 때, 형태 H는 형태 A로 전환될 수 있다. 아세톤 중에서 슬러리화 될 때, 형태 H는 형태 C로 전환될 수 있다.
요컨대, 형태 H는 물 약 0.25 몰로 수화된 결정질 고체이며, 약 50℃ 내지 125℃에서 흡열, 및 약 269℃에서 흡열을 나타내는 DSC 열분석도를 가진다.
5.3 사용 방법 및 제약 조성물
본 발명의 다형체는 약물 제조, 저장 또는 사용에 유리한 물성을 나타낸다. 본 발명의 모든 다형체는 제약 활성 성분 또는 이들의 중간체로서 유용성을 갖는 다.
본 발명은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체를 사용하여 광범위한 질환 및 상태를 치료 및 예방하는 방법을 포함한다. 각각의 방법에서, 상기 화합물의 치료 또는 예방 유효량을 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여한다. 이러한 질환 및 상태의 예는 원하지 않은 혈관 신생과 관련된 질환, 암 (예를 들어, 충실성 종양 및 혈액계 종양), 염증성 질환, 자가면역성 질환 및 면역성 질환을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 암 및 전암 상태의 예로는 멀러 등의 미국 특허 제6,281,230호 및 동 제5,635,517호, 및 2003년 4월 11일에 출원된 출원 제10/411,649호 (골수형성이상 증후군의 치료), 2003년 5월 15일에 출원된 출원 제10/438,213호 (다양한 형태의 암의 치료) 및 2003년 4월 11일에 출원된 출원 제10/411,656호 (골수증식 질병의 치료)를 비롯한, 젤디스(Zeldis)의 다수의 미국 특허 출원에 기재된 것들이 포함된다. 본 발명의 조성물을 사용하여 치료하거나 예방할 수 있는 기타 질환 및 장애의 예는 다마토(D'Amato)의 미국 특허 제6,235,756호 및 동 제6,114,355호, 및 2003년 10월 23일에 출원된 제10/693,794호 (통증 증후군의 치료) 및 2003년 10월 30일에 출원된 제10/699,154호 (황반 변성의 치료)을 비롯한, 젤디스의 다른 미국 특허 출원들에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 각각의 특허 및 특허 출원의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
치료할 질환 및 환자의 상태에 따라서, 본 발명의 다형체는 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 저장기 내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입 스프레이, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로로 투여될 수 있으며, 단독으로, 또는 각각의 투여 경로에 적합한 통상적인 무독성의 제약상 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제제로 함께 제제화될 수 있다. 각각의 다형체가 상이한 용출성, 안정성 및 기타 특성을 갖기 때문에, 치료 방법에서 사용되는 최적의 다형체는 투여 경로에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 수용액에 용이하게 용해되는 형태는 바람직하게는 액체 투여형을 제공하는 데 사용되는 반면, 열 안정성이 큰 형태는 고체 투여형 (예를 들어, 정제 및 캡슐)의 제조에 바람직할 수 있다.
몇몇 경우에 다형체의 물성이 이들의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있지만, 다양한 질환 및 상태의 치료에 치료적으로 또는 예방적으로 영향을 미치는 다형체의 유효량은 제약 또는 의약 업계의 통상적인 방법으로 쉽게 결정될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 다형체는 약 0.10 내지 약 150 mg/일 또는 약 5 내지 약 25 mg/일의 일일 투여량으로 한번에 또는 나누어서 경구 투여된다. 다른 실시양태에서, 다형체는 약 0.10 내지 약 150 mg/일 또는 약 5 내지 약 25 mg/일의 양으로 격일로 투여된다.
본 발명은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 1종 이상의 다형체 및 임의로 1종 이상의 부형제 또는 희석제를 포함하는, 치료법 및 예방법에 사용될 수 있는 제약 조성물 및 단일 단위 투여형을 포함한다. 구체적인 조성물 및 투여형은 본원에 참고문헌으로 포함된 다양한 특허 및 특허 출원에 개시된다. 한 실시양태에서, 단일 투여형은 약 5, 10, 25 또는 50 mg 양의 다형체 (예를 들어, 형태 B)를 포함한다.
6. 실시예
6.1 다형체 스크린
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 상이한 고체 형태를 생성하기 위한 다형체 스크린을 하기와 같이 수행하였다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 칭량된 샘플 (보통 약 10 mg)을 시험 용매의 분취액으로 처리하였다. 용매는 시약 또는 HPLC 등급이었다. 상기 분취액은 일반적으로 약 200 μL이었다. 첨가 중에 상기 혼합물을 일반적으로 진탕하거나 초음파처리 하였다. 시각 검사로 판단하여 고체가 용해될 때 예상 용해도를 계산하였다. 용액을 제조하는 데 사용된 총 용매를 기준으로한 상기 실험으로부터 용해도를 평가하였다. 너무 많은 용매 분취액의 사용 또는 느린 용해 속도 때문에 실제 용해도는 계산치 보다 클 수 있다.
승온에서 용액 (20 mL 중 일반적으로 약 30 mg)을 제조하고, 여과하고, 열려진 작은 병 (고온의 빠른 증발) 또는 바늘 구멍이 뚫린 알루미늄 호일로 덮인 작은 병 (고온의 느린 증발)에서 상기 용액을 증발시켜 샘플을 만들었다.
슬러리 실험도 수행하였다. 일반적으로 고체 약 25 mg을 용매 3 또는 5 mL에 두었다. 이후 샘플을 상온 또는 40 ℃에서 4 내지 10일 동안 회전식 진탕기(orbital shaker)에 두었다.
다양한 냉각 방법을 이용하여 결정화를 수행하였다. 고체를 승온 (예를 들어 약 60 ℃)에서 용매에 용해시키고, 신속히 여과하고, 실온으로 냉각시켰다. 실 온에서 결정화되지 않은 샘플을 냉장고로 이동시켰다. 여과 또는 경사분리로 고체를 제거하고, 공기 건조시켰다. 상승된 온도 (예를 들어, 약 45 내지 65 ℃)에서 고체를 용매에 용해시키고, 이어서 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각하여서 급냉을 수행하였다.
각각의 다형체의 일부를 84％의 상대 습도 챔버에 약 1주일 동안 두어 흡습도 연구를 수행하였다.
각각의 다형체를 70 ℃의 오븐에서 약 1주일 동안 가열하여 탈용매화 연구를 실시하였다.
포화 용매에서 2개의 형태를 함유하는 슬러리를 제조하여 상호전환 실험을 실시하였다. 슬러리를 약 7 내지 20일 동안 상온에서 진탕하였다. 불용성 고체를 여과하여 회수하고, XRPD를 사용하여 분석하였다.
6.2 다형체 형태의 제조
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 8개 고체 형태를 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
1-부탄올, 부틸 아세테이트, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올, 메틸 에틸 케톤 및 테트라히드로푸란을 비롯한 다양한 비수성 용매로부터 결정화하여 형태 A를 수득하였다. 또한, 헥산, 톨루엔 및 물과 같은 용매로부터 결정화하여 형태 B를 수득하였다. 아세톤 용매계에서 증발, 슬러리화, 서냉하여 형태 C를 수득하였다. 아세토니트릴 용매계에서 증발시켜 형태 D를 수득하였다. 물에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 슬러리화하여 형태 E 를 가장 용이하게 수득하였다. 형태 E의 완전한 탈용매화로 형태 F를 수득하였다. 약 269 ℃에서 용융하는 비용매화 결정질 물질이 되었음을 발견하였다. TMF 중 형태 B와 E를 슬러리화하여 형태 G를 수득하였다. 형태 E를 실온 및 0％ RH에서 7일 동안 응력을 가해 형태 H를 수득하였다.
6.2.1 다형체 B 및 E의 합성
형태 B는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 활성 제약 성분 (API)을 위한 목적 다형체이다. 이 형태는 임상 연구용 약품으로 API의 제제에 사용되어 왔다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 비-미분화 API로 다형체의 겉보기 혼합물로서 3개의 배치를 제조하였다.
개발 작업을 수행하여 상기 다형체 혼합물로부터 다형체 B를 생성하고, 확인 배치에서 엄격한 다형성 제어 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 이후 API 제조를 위해 수행될 수 있는 방법을 정의하였다. XRPD, DSC, TGA 및 KF에 의해 상기 작업 중에 제조된 다형체 형태가 특성화되었다.
형태 E의 대규모 제조를 위한 방법 또한 개발되었다. 다형체 E 물질을 제조하여 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 캡슐 용출 검사에서 다형체 B 약품과의 비교를 실시하였다. 물 3 L 중 다형체 혼합물 150 g을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 수집하고, 25 ℃에서 24 시간 동안 진공하에 건조하였다. XRPD, DSC, TGA, KF 및 HPLC 분석으로 단리된 물질이 다형체 E임을 확인하였다.
예비 작업에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체 혼합물과 물의 현탁액을 고온 (75 ℃)에서 장기간 교반하여 상기 다형체 혼합물이 형태 B로만 전환되었다는 것이 증명되었다. 온도, 용매 부피 및 건조 파라미터 (온도 및 진공)를 비롯한 여러 구체적인 파라미터들을 확인하였다. XRPD, DSC, TGA, KF 및 HPLC 분석을 이용하여 모든 배치를 특성화하였다. 최적화 작업을 완료한 후, API의 3개의 로트에 대해 최적화된 공정을 100 내지 200 g으로 정률 증가시켰다. 150 mm Hg의 진공으로 20 ℃, 30 ℃ 및 40 ℃에서 건조 연구를 실시하였다. 결과를 하기 표 1 내지 5에 나타내었다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 슬러리의 냉각 및 고정 단계를 연구하였다. 실험 데이터는, 다형체 B가 먼저 형성되고, 실온 조건에서 다형체 E에 대한 시간외 평형이 일어나서, 이에 따라 다형체 B와 E의 혼합물이 생성된다는 것을 시사한다. 이러한 결과는 다형체 B가 동적 생성물이 되어, 연장된 공정 시간에 상기 물질이 다형체 E로 전환하여 다형체 B와 E의 혼합물이 생성된다는 사실을 지지한다.
오직 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체 B만을 제조하기 위한 실험 방법이 개발되었다. 상기 방법에는 약 75 ℃에서 6 내지 24시간 동안 교반된 10배 부피의 물 슬러리가 포함된다. 하기의 바람직한 공정 파리미터가 확인되었다.
1. 70 내지 75 ℃의 고온 슬러리 온도
2. 65 내지 75 ℃에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 생성물 여과
3. 60 내지 70 ℃의 진공하 건조가 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 습식 케이크 중 비결합수의 효율적인 제거에 바람직하다.
4. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 여과 단계는 시간에 민감한 작업일 수 있다. 효율적인 고체-액체 분리 장치의 사용이 바람직하다.
5. 5％ 초과의 KF에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 물-습식 케이크의 고정 기간은 다형체 B의 혼합된 다형체 E와 B로의 반응속도 평형을 유발할 수 있다.
물 4.0％ 미만의 KF로의 건조가 약 3시간 (30 내지 70 ℃, 152 mm Hg) 후에 달성되었다. 다형체 B 및 E는 KF 및 TGA에 의해 측정된 물 함량에 의해 구별되었다. 다형체 B의 참조 샘플은 미분화 API이었다. XRPD로 정확히 비교하기 위해, 분석하기 전에 샘플을 서서히 분쇄하였다. 이것은 다형성 형태 확인의 명확성을 증가시킨다. 모든 샘플을 XRPD, DSC, TGA, KF 및 HPLC에 대하여 분석하였다.
예비 연구
양 반응 조건 분석 결과/결론
2 g 물, 실온, 48 시간 XRPD, DSC, TGA, KF 다형체 E
25 g 물, 실온, 48 시간 XRPD, DSC, TGA, KF 다형체 E
5 g 물, 70-75 ℃, 24 시간, 이후 실온, 24 시간 XRPD, DSC, TGA, KF 다형체 B
1 g 9:1 아세톤-물, 서서히 증발 XRPD, DSC, TGA, KF 다형체 혼합물
1 g 오븐에서 175 ℃, 1 시간 XRPD, DSC, TGA, KF 다형체 A
0.5 g (다형체 A) 물, 실온, 24 시간 XRPD, DSC, TGA, KF 다형체 E
1 g 다형체 B 물, 실온, 48 시간 XRPD, DSC, TGA, KF 다형체 E
1 g 다형체 E 물, 70-75 ℃, 24 시간 XRPD, DSC, TGA, KF 다형체 B
1 g 헵탄 중 슬러리 XRPD, DSC, TGA, KF 변화 없음
온도, 시간 및 용매 부피의 최적화
양 물의 양 (mL) 온도 (℃) 시간 (시) 결과/결론
10 g 50 75 6 혼합물
10 g 50 75 24 다형체 B
10 g 100 70 6 다형체 B
10 g 100 70 14 다형체 B
10 g 100 70 21 다형체 B
10 g 100 75 6 다형체 B
10 g 100 75 24 다형체 B
10 g 100 75 6 다형체 B
10 g 100 75 19 다형체 B
10 g 100 75 14 다형체 B
10 g 100 75 24 다형체 B
5 g 100 75 18 다형체 B
10 g 100 80 6 다형체 B
10 g 100 80 20 다형체 B
10 g 200 45 6 다형체 B+E
10 g 200 45 24 다형체 E
10 g 200 60 48 다형체 B
10 g 200 75 6 혼합물
10 g 200 75 24 다형체 B
10 g 200 75 13 다형체 B
10 g 200 75 24 다형체 B
최적 조건은 70 내지 80 ℃에서 6 내지 24 시간 동안 10배 부피의 용매 (H2O)인 것으로 결정되었다.
고정 시간
양 반응 조건 고정 시간 (시) 고정 온도 (℃) 결과/결론
5 g 물, 70-75 ℃, 24 시간 24 23-25 다형체 B
1 g 다형체 B 물, 70-75 ℃, 24 시간 48 23-25 다형체 E
2 g 물, 40 mL 16 23-25 다형체 E
150 g 물, 3.0 L 24 23-25 다형체 E
150 g 물, 3.0 L 48 23-25 다형체 E
10 g 물, 100 mL, 24 시간, 75 ℃ 18 23-25 다형체 B
10 g 물, 100 mL, 24 시간, 75 ℃ 18 40 다형체 B
10 g 물, 200 mL, 24 시간, 75 ℃ 14 -5 혼합물
10 g 물, 200 mL, 24 시간, 75 ℃ 14 23-25 다형체 E
10 g 물, 200 mL, 24 시간, 75 ℃ 14 40 혼합물
10 g 물, 100 mL, 24 시간, 75 ℃ 21 23-25 다형체 E
10 g 물, 100 mL, 24 시간, 75 ℃ 21 40 혼합물
10 g 물, 100 mL, 14 시간, 75 ℃ 2 23-25 혼합물
고정 시간에 혼합된 생성물을 얻었으며, 상기 물질은 60 내지 65 ℃에서 여과되고, 0.5배 부피의 가온수 (50 내지 60 ℃)로 세척되는 것으로 결정되었다.
정률 증가 실험
양 물의 양 (L) 온도 (℃) 시간 (시) 결과/결론
100 g 1.0 75 6 다형체 B
100 g 1.0 75 22 다형체 B
100 g 1.0 75 6 다형체 B
100 g 1.0 75 24 다형체 B
100 g 1.0 75 6 다형체 B
100 g 1.0 75 22 다형체 B
건조 연구
양 건조 시간 (시) 건조 온도 (℃) 진공 (mm Hg) KF§ (％) 결과/결론
100 g 0 - - 3.690 다형체 B
100 g 3 30 152 3.452 다형체 B
100 g 8 30 152 3.599 다형체 B
100 g 0 - - 3.917 다형체 B
100 g 5 40 152 3.482 다형체 B
100 g 22 40 152 3.516 다형체 B
100 g 3 40 152 3.67 다형체 B
100 g 22 40 152 3.55 다형체 B
*반응 조건: 물 1 L, 75 ℃, 22-24 시간; § 평균 2회 수행
건조 연구 결과, 상기 물질이 35 내지 40 ℃, 125 내지 152 mm Hg에서 3 내지 22 시간 동안 또는 수분함량이 4％ w/w 이하에 도달할 때까지 건조되어야 하는 것으로 결정되었다.
다형체 E (5222-152-B)의 대규모 제조를 위해, 5 L 둥근 바닥 플라스크를 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (150 g, 0.579 몰) 및 물 (3000 mL, 20 부피)로 충전하였다. 혼합물을 실온 (23 내지 25 ℃)에서 48시간 동안 질소 분위기 하에 기계적으로 교반하였다.
샘플을 24 시간 및 48 시간 후에 취한 후, 상기 혼합물을 여과하고, 필터에서 1시간 동안 공기 건조하였다. 상기 물질을 건조 트레이로 이동시키고, 실온 (23 내지 25 ℃)에서 24시간 동안 건조하였다. 건조 물질에 대한 KF 분석은 11.9％의 수분 함량을 나타내었다. 상기 물질을 XRPD, TGA, DSA 및 HPLC 분석하였다. 분석은 상기 물질이 순수한 다형체 E임을 나타내었다.
다형체 B (5274-104)의 대규모 제조를 위해, 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크를 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (다형체 혼합물, 100 g, 0.386 몰) 및 물 (1000 mL, 10.0 부피)로 충전하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에 기계적으로 교반하면서 약 30분 동안 75 ℃로 가열하였다.
6 시간 및 24 시간 이후에 샘플을 취한 후, 상기 혼합물을 60 내지 65 ℃로 냉각하고, 여과하고, 상기 물질을 가온수 (50 내지 60 ℃, 50 mL, 0.5 부피)로 세척하였다. 상기 물질을 건조 트레이로 이동시키고, 30 ℃ 152 mm Hg에서 8 시간 동안 건조하였다. 건조 물질에 대한 KF 분석 결과 수분 함량이 3.6％로 나타났다. 분쇄 후에 상기 물질을 XRPD, TGA, DSC 및 HPLC 분석하였다. 분석은 상기 물질이 순수한 다형체 B임을 나타내었다. 분석 결과를 도 32 내지 45에 나타내었다.
6.3 X선 분말 회절 측정
Cu Kα 방사선을 이용한 시마즈(Shimadzu) XRD-6000 X선 분말 회절분석기에서 X선 분말 회절 분석을 실시하였다. 상기 기기에 정밀 초점(fine-focus) X선 튜브를 장착하였다. 튜브의 전압 및 전류를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿을 1°로 설정하고, 수광 슬릿을 0.15 mm로 설정하였다. NaI 섬광 검출기로 회절 방사선을 검출하였다. 2.5°2θ에서 40°2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°단계)에서 θ-2θ 연속식 스캔을 이용하였다. 규소 표준을 매일 분석하여 기기 정렬을 점검하였다.
곡선형 위치 감응 검출기가 장착된 인텔(Intel) XRG-300 회절기에서 Cu Kα 방사선을 사용한 X선 분말 회절 분석을 또한 수행하였다. 0.03°의 분해능에서 120°의 θ-2θ 범위에 대해 데이터를 실시간으로 수집하였다. 관 전압 및 전류는 각각 40 kV 및 30 mA이었다. 규소 표준을 매일 분석하여 기기 정렬을 점검하였다. 2.5 내지 40°2θ 사이의 영역만을 도면에 나타냈다.
6.4 열적 분석
티에이 인스트루먼트(TA Instrument) TGA 2050 또는 2950에서 TG 분석을 실시하였다. 검정 표준은 니켈 및 알루멜(alumel)이었다. 약 5 mg의 샘플을 팬에 두고, 정확히 칭량하고, TG 노로 삽입하였다. 상기 샘플을 질소에서 10 ℃/분의 속도로 최종 온도 300 또는 350 ℃까지 가열하였다.
TA 2920 기기에서 DSC 데이터를 얻었다. 검정 표준은 인듐이었다. 약 2 내지 5 mg의 샘플을 DSC 팬에 두고 무게를 정확히 기록하였다. 1개 바늘 구멍을 뚫은 주름진 팬을 분석을 위해 사용하였으며, 상기 샘플을 질소 하에서 10 ℃/분의 속도로 최종 온도 350 ℃까지 가열하였다.
레이카 마이크로스코프(Leica Microscope)에 장착된 코플러 고온 단을 사용하여 고온 단 현미경법을 실시하였다. USP 표준을 이용하여 기기를 검정하였다.
글로바 광원, XT/KBr 광선분할기 및 중수소 트리글리신 술페이트 (DTGS) 검출기가 장착된, 니콜렛(Nicolet) 모델 560 퓨리에 전환 IR 분광광도계가 연결된 티에이 인스트루먼트 TGA 2050을 TG-IR 실험에 이용하였다. IR 분광계는 사용일에 폴리스티렌으로 파장 교정한 반면, TG는 온도 교정을 위해 인듐을 사용하여 격주로 온도 및 질량 보정 하였다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 약 10 mg을 알루미늄 팬에서 칭량하였으며, 25 ℃ 내지 30 ℃로부터 200 ℃까지 20 ℃/분의 속도로 헬륨 퍼징하면서 가열하였다. 4 cm-1의 분해능에서 동시 첨가된 32 스캔을 나타내는 일련의 각각의 스팩트럼과 함께 IR 스펙트럼을 얻었다. 스펙트럼을 17초의 반복 시간으로 수집하였다. TG/IR 분석 데이터를 그람-쉬미트 플롯(Gram-Schmidt plot) 및 시간과 연관된 IR 스펙트럼으로 나타내었다. 그람-쉬미트 플롯을 총 IR 강도 대 시간으로 나타내어, 각 시점에서 휘발성 물질을 확인할 수 있었다. 이는 또한 휘발성 물질 검출시 나타났다. 그람-쉬미트 플롯에서, 시점을 선택하고, 이러한 시점의 IR 스펙트럼을 적층 연결 스펙트럼에서 나타내었다. 각각의 스펙트럼은 그 시점에서 방출되는 휘발성 물질을 확인하였다. 에이치알 니콜렛(HR Nicolet) TGA 증기 상 분광 라이브러리(spectral library)를 조사하여 휘발성 물질을 확인하였다. 상기 라이브러리 매치 결과는 또한 확인된 증기를 나타내는 것으로 제시되었다.
6.5 분광기 측정
여기 파장 1064 nm 및 Nd:YGA 레이저 출력 약 0.5 W를 이용하여 니콜렛 모델 750 퓨리에 전환 라만 분광기에서 라만 스펙트럼을 얻었다. 상기 스펙트럼은 분해능 4 cm-1에서 얻어진 128 내지 256 동시 첨가된 스캔을 나타내었다. 샘플 홀더에 물질을 두고 분광기에 위치시켜, 샘플을 분석 준비시켰다. 사용시 황 및 시클로헥산을 이용하여 분광계를 파장 교정하였다.
글로바 광원 XT/KBr 광선분할기 및 중수소 트리글리신 술페이트 (DTGS) 검출기가 장착된 니콜렛 모델 860 퓨리에 전환 라만 분광기에서 중간-IR 스펙트럼을 얻었다. 샘플링을 위해 스펙트라-테크, 인크.(Spectra-Tech, Inc.) 확산 반사 악세서리를 이용하였다. 각각의 스펙트럼은 4 cm-1 스펙트럼 해상도에서 128 동시 첨가된 스캔을 나타내었다. 적소의 정렬 거울로 배경 데이터 세트를 얻었다. 이어서, 단일 광선 샘플 데이터 세트를 얻었다. 후속적으로, 서로에 대한 2개의 데이터 세트를 비율화하여 로그 1/R (여기서, R = 반사율) 스펙트럼을 얻었다. 사용 시간에 분광광도계를 폴리스티렌으로 (파장) 교정하였다.
6.6 수분 수착 /탈착 측정
VTI SGA-100 수분 측정기 시스템에서 수분 수착/탈착 데이터를 수집하였다. 수착 등온선에서, 상대 습도 (RH)가 10％씩 증가하는, 5 내지 95％의 RH 수착 범위 및 95 내지 5％의 RH 탈착 범위를 분석에 사용하였다. 분석 전에 샘플을 건조하지 않았다. 분석에 사용된 평형 기준은 중량 기준이 충족되지 않는 경우, 3시간의 최대 평형 시간의 5분 후 0.0100 중량％ 미만으로 변화하였다. 샘플의 초기 수분 함량에 대해 데이터를 정정하지 않았다.
6.7 용액 양성자 NMR 측정
이전에 보고되지 않은 NMR 스펙트럼을 에스에스씨아이, 인크.(SSCI, Inc, 미국 인디아나주 웨스트 라파예테 켄트 애비뉴 3060 소재)로부터 수집하였다. 상온의 브루커(Bruker) 모델 AM 분광계에서 용액상 1H NMR 스펙트럼을 얻었다. 1H NMR 스펙트럼은 4μ초 펄스 및 5초의 이완 지연 시간으로 수집된 128 동시 첨가된 트랜지언트를 나타내었다. 자유 유도 붕괴 (FID)를 0.1 Hz 로렌츠 선폭 증가 이자로 기하급수적으로 증가시켜 신호 대 노이즈 비를 개선하였다. GRAMS 소프트웨어, 버젼 5.24를 이용하여 NMR 스펙트럼을 처리하였다. 샘플을 디메틸 술폭시드-d 6에 용해시켰다.
본 발명의 범주는 첨부된 청구의 범위를 참조하여 이해될 수 있다.
6.8 고유 용출도 및 용해도 연구
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 A (무수물), 형태 B (반수화물) 및 형태 E (이수화물)에서 고유 용출도 실험을 수행하였다. 형태 A 및 형태 B에서 평형 용해도 실험을 수행하였다. 자외선-가시광선 분광광도계로 분취액을 분석하고, 각 실험으로부터 남는 고체를 X선 분말 회절 (XRPD)로 분석하였다.
6.8.1 실험
6.8.1.1 용출
VK650A 가열기/순환장치가 장착된 반켈(VanKel) VK6010-8 용출 장치에서 용출 실험을 실시하였다. 고유 용출 장치 (우즈 장치(Woods apparatus))를 사용하였다. 유압 프레스에서 우즈 장치를 사용하여 샘플을 1.5 미터톤 (1000 psi)에서 1분 동안 압축하여 표면적 0.5 cm2 인 샘플을 얻었다. 1％ 나트륨 라우릴 술페이트를 함유하는 pH 1.8의 HCl 완충액 900 mL로 구성된 용출 매질을 각 실험에 사용하였다. 매질을 0.22 ㎛ 나일론 여과 디스크를 통해 진공 여과하여 탈기시키고, 37 ℃에서 유지하였다. 각 실험에서 장치를 50 rpm으로 회전시켰다. 0.2 ㎛ 나일론 주사형 필터를 사용하여 분취액을 즉시 여과하였다. 몇몇 경우에, 용출되지 않은 고체를 회수하였으며, X선 분말 회절 (XRPD)로 분석하였다.
6.8.1.2 용해도
25 ℃로 유지되는 항온 유조에 침지된 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서 평형 용해도 실험을 수행하였다. 기계 교반 막대를 사용하여 고체 샘플 400 내지 450 mg을 용해 매질 (1％ 나트륨 라우릴 술페이트 함유하는 pH 1.8의 HCl 완충제) 50 mL에서 교반하였다. 0.2 ㎛ 나일론 주사형 필터를 사용하여 분취액을 여과하고, A 급 유리그릇에서 용해 매질로 1 mL 에서 10 mL로, 이후 5 mL에서 25 mL로 최종 희석 계수 250으로 즉시 희석하였다.
6.8.1.3 자외선-가시광선 분광법
용출도 및 용해도 샘플 용액을 베크만(Beckman) DU 640 싱글-빔 분광광도계로 분석하였다. 1.000-cm 석영 큐빗과 228.40 nm의 분석 파장을 이용하였다. 용출 매질로 충전한 큐벳을 사용하여 검출기를 영점 보정하였다.
6.8.1.4 X선 분말 회절
Cu Kα 방사선을 이용한 시마즈 XRD-6000 X선 분말 회절계로 XRPD 분석을 실시하였다. 상기 기기에 정밀 초점 X선 튜브를 장착하였다. 튜브의 전력 및 전류를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿을 1°로 설정하고, 수광 슬릿을 0.15 mm로 설정하였다. NaI 섬광 검출기로 회절 방사선을 검출하였다. 2.5에서 40°2θ까지 3°/분 (0.4초/0.02°단계)에서 θ-2θ 연속식 스캔을 이용하였다. 규소 표준을 매일 분석하여 기기 정렬을 점검하였다. 실리콘 삽입물을 갖는 알루미늄 홀더에 샘플을 패킹하였다.
6.8.2 결과
상기 용해도 및 고유 특성 연구 결과를 하기 표 6에 요약하였다. 용해도 및 용출도 실험을 1％ 나트륨 라우릴 술페이트를 함유하는 pH 1.8의 HCl 완충액 매질 중에서 수행하였다. 형태 A는 매질에서 불안정하여 형태 E로 전환되는 것으로 밝혀졌다. 형태 A, B 및 E의 용해도는 각각 6.2, 5.8 및 4.7 mg/mL로 측정되었다. 형태 A, B 및 E의 용출 속도는 각각 0.35, 0.34 및 0.23 mg/㎠로 측정되었다.
6.8.2.1 자외선-가시광선 분광광도법 개발
임의의 간섭 피크를 확인하기 위해 용출 매질의 자외선-가시광선 스캔 (빈 큐벳을 바탕값으로 함)을 실시하였다. 도 47에 나타낸 바와 같이 225 nm에서 작은 피크가 존재하였다.
여러 농도의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 용액을 자외선-가시광선 분광광도법으로 분석하였다. 용출 매질을 기기 바탕값으로 하여 1.0 mg/mL 용액을 예비 스캔하였다. 용액은 200 내지 280 nm에서 고도로 흡수성이면서 노이즈가 많아 희석이 요구되었다.
이어서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 0.04 mg/mL 용액을 200 내지 300 nm에서 스캔하였다. 도 48에 나타낸 바와 같이 플롯에 200 내지 230 nm에서 여전히 노이즈가 있었다. 샘플을 0.008 mg/mL로 더 희석하였다. 이 샘플을 200 내지 350 nm 파장에서 스캔하였더니, 도 49에 나타낸 바와 같이 간섭이 없는 228.4 nm 피크가 관찰되었다. 따라서, 용해도 및 용출도 샘플의 분석을 위해 228.4의 파장값을 선택하였다.
하기 농도의 표준 물질을 사용하여 6-점 검정 곡선을 만들었다: 0.001 mg/mL, 0.002 mg/mL, 0.005 mg/mL, 0.010 mg/mL, 0.015 mg/mL 및 0.020 mg/mL (노트북(Notebook) 569-90). 도 50에 나타낸 바와 같이 R2 = 0.9999의 선형 계수를 얻었다.
6.8.2.2 용해도
형태 A 449.4 mg으로 구성된 샘플을 용해 매질 중에 슬러리화하였다. 입도는 제어하지 않았다. 7, 15, 30, 60, 90 및 150분에서 분취액을 취하였다. 제1 시점에서 6.0 mg/mL의 농도가 달성되었다. 달성한 최대 농도는 30분에서 6.2 mg/mL였다. 이 지점부터 농도가 감소하여 도 51과 같이 150분에는 4.7 mg/mL에 도달하였다. 최종 시점에서 잔류하는 고형물을 XRPD로 분석하였더니, 하기 표 7에 나타낸 바와 같이 형태 E인 것으로 밝혀졌다. 형태 A에 기인하는 피크는 패턴에서 관찰되지 않았다. 농도가 4.7 mg/mL에서 안정하지 않았기 때문에, 형태 E의 용해도는 그보다 낮을 수 있다.
형태 B 401.4 mg으로 구성된 샘플을 용해 매질 중에 슬러리화하였다. 입도는 제어하지 않았다. 7, 15, 30, 60, 90, 180, 420 및 650분에서 분취액을 취하였다. 형태 B는 형태 A보다 많이 느리게 용해되어, 90분에서 3.3 mg/mL에 도달하였다. 도 52에 나타낸 바와 같이 마지막 세 시점에서, 농도가 5.6 내지 5.7 mg/mL에서 안정화되었다. 잔류 고형물은 표 7에 나타낸 바와 같이 형태 B이었으며, 이에 따라 형태 B가 양호한 수중 안정성을 갖는다는 것이 시사되었다.
용해도를 하기 표 6에 요약하였다. 각 시점에서 용출된 양은 하기 표 8 및 9에 나타내었다.
결과의 요약
형태 용해도 고유 용출도 #1 고유 용출도 #2 평균 고유 용출 속도
형태 A 6.2 mg/mL 0.35 0.22a 0.29a
형태 B 5.8 mg/mL 0.35 0.32 0.34
형태 E 4.7 mg/mL 0.21 0.25 0.23
a. 형태 A 용출도 실험 #2는 평균 속도를 더 낮게 함으로써 디스크의 표면 상에서 형태 E로 전환되었을 수 있음.
실험 세부항목
실험 최종 형태
압축된 형태 A A
압축된 형태 B B
형태 A 용해도 E
형태 B 용해도 B
형태 A 용출도 -
형태 A 용출도 A
형태 B 용출도 -
형태 B 용출도 B
형태 E 용출도 E
형태 E 용출도 -
형태 A 용해도
시점 (분) 농도 (mg/mL)
7 6.00
15 6.11
30 6.16
60 6.10
90 5.46
150 4.73
형태 B 용해도
시점 (분) 농도 (mg/mL)
7 1.63
15 2.14
30 2.33
60 2.94
90 3.34
180 5.67
420 5.76
650 5.61
6.8.2.3 고유 용출도
형태 A 및 B 각각 약 200 mg을 우즈 장치에서 2 미터톤 압력으로 디스크로 압착하였다. 이어서, 샘플을 긁어 벗겨내고, 부드럽게 연마하고, XRPD로 분석하였다. 이 연구는 압착 및 연마가 어느 경우에서도 형태의 변화를 야기하지 않는다는 것을 보여준다 (표 7 참고).
2회의 예비 용출 실험을 실시하였다. 일정 표면적 요구를 절충하기 위해, 두 실험 모두에서 디스크를 어느 정도 파쇄하였다.
고유 용출도 USP 챕터를 엄격하게 따르는, 고유 용출도의 제1 실험에서 형태 A 및 B를 각각 약 150 mg 이용하였다. 5분에서 시작하여 90분에서 끝나는 7개의 분취액을 취하여, 싱크 조건(sink condition)을 유지시켰다. 실험을 통해 두 형태 모두에 대하여 분 당 0.35 mg/㎠의 속도의 선형 용출도 프로파일을 얻었다. 이후에, 동일한 조건하에서 형태 E 실험을 실시하고, 비교하기 위해 이를 그래프에 첨가하였다 (도 53 참고). 형태 E의 용출 속도는 분 당 0.21 mg/㎠였고, 형태 A 및 B의 용출 속도보다 현저히 낮았다. 이는 용해도 데이터를 기초로 한 예측과 일맥상통한다. 잔류 고형물의 결정 형태는 어떠한 경우에도 변하지 않았다.
제2 실험에서 형태 A 및 B 각각 약 250 mg을 이용하였다. 이후에, 형태 E 실험 (135 mg)을 실시하고, 비교하기 위해 이를 그래프에 첨가하였다 (도 54 참고). 5분에 시작하여 150분에 끝나는 9개의 분취액을 취하였다. 용출 속도는 형태 A, B 및 E에 있어서 각각 분 당 0.22, 0.32 및 0.25 mg/㎠이었다. 본 실험에서 형태 B 및 E의 용출 속도는 제1 실험에서의 값과 유사하였으나, 형태 A의 용출 속도는 낮았다. 이 경우 형태 A의 샘플 디스크의 박층이 물에 노출시 형태 E로 전환되는 것으로 생각된다. 이는 용해도 실험에서 형태 A가 형태 E로 빠르게 전환된다는 증거에 의해 지지된다. 용해되지 않은 고형물의 회절 패턴은 형태 변화를 나타내지 않았다. 그러나, 샘플 디스크 벌크는 물에 노출되지 않았다. 따라서, 형태 A의 실제 고유 용출 속도는 분 당 0.35 mg/㎠에 근접한 것으로 생각된다. 부족한 양의 형태 A로 실험을 반복하였다.
고유 용출 속도를 표 6에서 요약하였다. 각 시점에서 용출된 양을 하기 표 10 및 11에 요약하였다.
고유 용출도 실험 #1 결과
시점 형태 A a 형태 B a 형태 E a
5분 5.76 10.80 b 2.70
10분 7.73 6.85 4.13
20분 11.31 10.25 6.96
30분 15.59 14.35 9.60
45분 21.98 20.57 12.57
60분 27.11 25.70 15.16
90분 34.17 34.34 20.82
a. 단위 면적 (mg/㎠) 당 용해된 누적양으로서 결과를 보고하였음. b. 다음 2개의 데이터보다 값이 크기 때문에 이 데이터는 그래프에 포함시키지 않음.
고유 용출도 실험 #2 결과
시점 형태 A a 형태 B a 형태 E a
5분 4.50 5.04 3.06
10분 5.22 6.12 4.31
20분 7.54 7.73 11.40
30분 11.46 12.72 11.93
45분 15.01 17.33 14.72
60분 18.38 21.93 18.52
90분 24.38 31.64 26.24
120분 30.35 41.31 33.56
150분 35.26 49.54 40.82
a. 단위 면적 (mg/㎠) 당 용출된 누적양으로서 결과를 보고하였음.
6.9 다형체 혼합물의 분석
본 발명은 상이한 다형체의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 하나의 제조 샘플의 X선 회절 분석을 통해, 형태 B의 전형적인 피크 외에 약 12.6 및 25.8° 2θ에서 나타나는 2개의 작은 피크를 함유하는 패턴을 얻었다. 샘플의 조성을 결정하기 위해,
1) 새로운 제조물의 패턴을 통상적인 제약 부형제 및 오염물과 함께 알려진 형태로 조합시키는 단계;
2) 임의의 알려지지 않은 상이 원래의 형태 B와 혼합되었는지를 확인하기 위해, 추가의 피크를 클러스터 분석하는 단계;
3) 임의의 바람직한 배향이 존재할 수 있는지 또는 결정 거동 중에 임의의 변화가 발생할 수 있는지를 확인하기 위해, 추가의 피크를 조화 분석하는 단계; 및
4) 임의의 가능한 결정학적 상관관계를 확인하기 위해, 형태 B 및 새로운 제조 샘플 모두의 단위 셀에 색인을 다는 단계
를 실시하였다.
임의의 다형체 혼합물의 분석에 이용될 수 있는 이러한 시험을 기초로 하여, 다형체 형태 B 및 E의 혼합물을 함유하는 샘플을 결정하였다.
6.10 투여형
하기 표 12는 다형체 형태의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 25 mg 단일 투여 단위에 대한 회분식 제형 및 단일 투여 제형을 나타내었다.
25 mg 캡슐의 제형
재료 중량％ 양 (mg/정제) 양 (kg/회분)
다형체 형태의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 40.0％ 25 mg 16.80 kg
예비젤라틴화한 옥수수 전분, NF 59.5％ 37.2 mg 24.99 kg
마그네슘 스테아레이트 0.5％ 0.31 mg 0.21 kg
합계 100.0％ 62.5 mg 42.00 kg
예비젤라틴화한 옥수수 전분 (스프레스(SPRESS) B-820) 및 다형체 형태의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 성분을 체 (즉, 710 ㎛ 체)에 통과시킨 후, 배플 삽입물을 갖는 확산 믹서(Diffusion Mixer)에 로딩하고, 약 15분 동안 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트를 체 (즉, 210 ㎛ 체)에 통과시키고, 확산 믹서에 첨가하였다. 이어서, 도사톨(Dosator) 형태의 캡슐 충전 기계를 사용하여 블렌드를 캡슐화하였다.
본 발명의 전체 범위는 여기에 기재한 특정 실시예에 의해 제한되지 않으며, 첨부된 청구의 범위를 참조하면 더욱 쉽게 이해될 것이다.
4. 도면의 간단한 설명
본 발명의 특정 측면은 첨부된 도면을 참조하여 이해될 수 있다.
도 1은 형태 A의 대표적인 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.
도 2는 형태 A의 대표적인 IR 스펙트럼을 제공한다.
도 3은 형태 A의 대표적인 라만(Raman) 스펙트럼을 제공한다.
도 4는 형태 A의 대표적인 열중량 분석(TGA) 곡선 및 대표적인 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도를 제공한다.
도 5는 형태 A의 대표적인 수분 수착/탈착 등온선을 제공한다.
도 6은 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 7은 형태 B의 대표적인 IR 스펙트럼을 제공한다.
도 8은 형태 B의 대표적인 라만 스펙트럼을 제공한다.
도 9는 형태 B의 대표적인 TGA 곡선 및 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 10은 형태 B의 대표적인 TG-IR 결과를 제공한다.
도 11은 형태 B의 대표적인 수분 수착/탈착 등온선을 제공한다.
도 12는 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 13은 형태 C의 대표적인 IR 스펙트럼을 제공한다.
도 14는 형태 C의 대표적인 라만 스펙트럼을 제공한다.
도 15는 형태 C의 대표적인 TGA 곡선 및 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 16은 형태 C의 대표적인 TG-IR 결과를 제공한다.
도 17은 형태 C의 대표적인 수분 수착/탈착 등온선을 제공한다.
도 18은 형태 D의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 19는 형태 D의 대표적인 IR 스펙트럼을 제공한다.
도 20은 형태 D의 대표적인 라만 스펙트럼을 제공한다.
도 21은 형태 D의 대표적인 TGA 곡선 및 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 22는 형태 D의 대표적인 수분 수착/탈착 등온선을 제공한다.
도 23은 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 24는 형태 E의 대표적인 TGA 곡선 및 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 25는 형태 E의 대표적인 수분 수착/탈착 등온선을 제공한다.
도 26은 형태 F의 샘플에 대한 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 27은 형태 F의 대표적인 열분석도를 제공한다.
도 28은 형태 G의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 29는 형태 G의 샘플에 대한 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 30은 형태 H의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 31은 형태 H의 대표적인 TGA 곡선 및 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 32는 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 33은 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 34는 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 35는 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 36은 다형체 혼합물의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 37은 형태 B의 대표적인 TGA 곡선을 제공한다.
도 38은 형태 B의 대표적인 TGA 곡선을 제공한다.
도 39는 형태 B의 대표적인 TGA 곡선을 제공한다.
도 40은 형태 E의 대표적인 TGA 곡선을 제공한다.
도 41은 다형체 혼합물의 대표적인 TGA 곡선을 제공한다.
도 42는 형태 B의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 43은 형태 B의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 44는 형태 B의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 45는 형태 E의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 46은 다형체 혼합물의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 47은 용출 매질의 자외선-가시광선 스캔을 제공한다.
도 48은 용출 매질 중 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 0.04 mg/ml의 자외선-가시광선 스캔을 제공한다.
도 49는 용출 매질 중 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 0.008 mg/ml의 자외선-가시광선 스캔을 제공한다.
도 50은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 대한 검정 곡선을 제공한다.
도 51은 형태 A의 용해도 곡선을 제공한다.
도 52는 형태 B의 용해도 곡선을 제공한다.
도 53은 형태 A, B 및 E의 고유 용출도를 제공한다.
도 54는 형태 A, B 및 E의 고유 용출도를 제공한다.

Claims (1)

  1. 암의 치료 또는 예방용 제약 조성물의 제조에 있어서의 치료 또는 예방 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 결정형의 용도.
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