DE69717831T3 - Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin, seine Verwendung in dem Verfahren zum Reduzieren (Verringern) von Pegeln an Tumornekrosefaktor α in einem Säugetier durch die Verabreichung desselben, und in pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Tumornekrosefaktor α oder TNFα ist ein Zytokin, welches primär von mononuklearen Phagozyten als Antwort auf eine Anzahl von Immunstimulatoren freigesetzt wird. Wenn an Tiere oder Menschen verabreicht, verursacht es Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Effekte, Hämorrhagie, Koagulation und Akutphase-Antworten, die ähnlich denen sind, die während Infektionen und Schockzuständen gesehen werden. Eine übermäßige oder unregulierte TNFα-Produktion hat somit eine Anzahl von Erkrankungszuständen impliziert. Diese umfassen Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom {(Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) und Hinshaw et al.,Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; Kachexie {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} und adultes respiratorisches Notsyndrom, wo eine TNFα-Konzentration von mehr als 12.000 pg/ml und pulmonaren Aspiraten von ARDS-Patienten nachgewiesen wurde {Miller et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. Eine systemische Infusion von rekombinantem TNFα führt auch zu Änderungen, die typischerweise bei ARDS gesehen werden {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
  • TNFα scheint bei der Knochenresorptionserkrankungen, einschließlich Arthritis, beteiligt zu sein. Wenn aktiviert, werden Leukozyten eine Knochenresorption erzeugen, eine Aktivität, von denen die Daten TNFα-Beiträge nahelegen. {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) und Johnson et al., Endocrinology 124 (3),1424-1427 (1989).} Von TNFα ist auch gezeigt worden, dass es in vitro und in vivo die Knochenresorption stimuliert und die Knochenbildung inhibiert durch die Stimulation der Osteoklastenbildung und -aktivierung, verbunden mit der Inhibition der Osteoblastenfunktion. Obgleich TNFα bei vielen Knochenresorptionserkrankungen, einschließlich Arthritis, beteiligt sein kann, ist die zwingendste Verbindung mit einer Erkrankung die Assoziation zwischen der Produktion von TNFα von Tumor- oder Wirtsgeweben und einer Hyperkalzämie verbundenen Malignität {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)}. Bei einer Reaktion des Transplantats gegen den Wirt sind erhöhte TNFα-Serumpegel mit einer Hauptkomplikation verbunden worden, die akuten allogenen Knochenmarktransplantaten folgt {Holler et al., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)}.
  • Zerebrale Malaria ist ein lethales hyperakutes neurologisches Syndrom, das mit hohen Blutpegeln an TNFα verbunden ist und die schwerste Komplikation, die im Malaria-Patienten auftritt. Die Serumpegel an TNFα korrelieren direkt mit der Schwere der Erkrankung und der Prognose bei Patienten mit akuten Malaria-Anfällen {Grau et al., N. Engl., J. Med. 320 (24),1586-1591 (1989)}.
  • Von der TNFα Makrophagen-induzierten Angiogenese ist bekannt, dass diese von TNFα vermittelt wird. Leibovich et al. {Nature 329, 630-632 (1987)} zeigten, dass TNFα in vivo die kapillare Blutgefäßbildung in der Ratencornea und den entwickelnden Chorionallantoismembranen im Küken bei sehr geringen Dosen induzieren und vermuten, dass TNFα ein Kandidat für die Induktion von Angiogenese bei Entzündung, Wundheilung und Tumorwachstum ist. Die TNFα-Herstellung ist auch mit kanzerösen Zuständen, insbesondere induzierten Tumoren, verbunden worden {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, und Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22,166-242 (1985)}.
  • TNFα spielt auch eine Rolle auf dem Gebiet von chronischen pulmonären Entzündungszuständen. Die Abscheidung von Silikapartikeln führt zur Silikose, einer Erkrankung eines progressiven respiratorischen Versagens, das durch eine fibrotische Reaktion verursacht wird. Antikörper gegen TNFα blockieren vollständig die Silika-induzierte Lungenfibrose in Mäusen {Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)}. Hohe Pegel einer TNFα-Produktion (im Serum und in isolierten Makrophagen) sind in Tiermodellen von Silika- und Asbest-induzierter Fibrose nachgewiesen worden {Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Bei alveolaren Makrophagen aus pulmonären Sarkoidose-Patienten hat man gefunden, dass diese spontan starke Mengen an TNFα freisetzen, verglichen mit Makrophagen aus normalen Spendern {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}.
  • TNFα ist auch bei der entzündlichen Antwort beteiligt, welche einer Reperfusion folgt, die als Reperfusionsschaden bezeichnet wird, und ein Hauptgrund für die Gewebeschädigung nach einem Verlust an Blutströmung ist {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. TNFα ändert auch die Eigenschaften von Endothelzellen und hat verschiedenartige Pro-Koagulationsaktivitäten, wie beispielsweise des Erzeugens eines Anstiegs bei der Prokoagulations-Aktivität eines Gewebefaktors und einer Unterdrückung des Antikoagulations-Protein C-Weges als auch einer Herunterreglung der Expression von Thrombomodulin {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFα besitzt proinflammatorische Aktivitäten, welche es zusammen mit seiner frühen Produktion (während der Anfangsphase eines inflammatorischen Ereignisses) diesen zu einem wahrscheinlichen Mediator bei Gewebeverletzung bei mehreren schwerwiegenden Fehlfunktionen machen, die umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Kreislaufschock. Von spezieller Bedeutung kann die TNFα-induzierte Expression von Adhäsionsmolekülen sein, wie beispielsweise dem interzellulären Adhäsionsmolekül (ICAM) oder endothelialen Leukozyten-Adhäsionsmolekül (ELAM) auf Endothelzellen {Munro et al., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.
  • Von der TNFα-Blockade mit monoklonalen Anti-TNFα-Antikörpern ist gezeigt worden, dass diese von Vorteil bei rheumatroider Arthritis ist {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17 (2), 141-145} und Crohn's Erkrankung (von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109 (1), 129-135}.
  • Weiterhin ist nunmehr bekannt, dass TNFα ein potenter Aktivator einer Retrovirusreplikation einschließlich einer Aktivierung von HIV-1 ist. {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990);Monto et al., Blood 79, 2670 (1990; Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS resultiert aus der Infektion von T-Lymphozyten mit dem Humanen Immundefizienz Virus (HIV). Es sind wenigstens drei Typen oder Stämme von HIV identifiziert worden, d. h., HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Folge einer HIV-Infektion wird die T-Zell-vermittelte Immunität beeinträchtigt und infizierte Individuen zeigen schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasmen. Die HIV-Aufnahme in den T-Lymphozyten erfordert die T-Lymphozytenaktivierung. Andere Viren, beispielsweise HIV-1, HIV-2 infizieren die T-Lymphozyten nach einer T-Zellaktivierung und eine solche Virusproteinexpression und/oder Replikation wird vermittelt oder erhalten durch eine solche T-Zellaktivierung. Sobald ein aktivierter T-Lymphozyt mit HIV infiziert ist, muss der T-Lymphozyt beginnen, in einem aktivierten Zustand zu bleiben, um die HIV-Genexpression und/oder HIV-Replikation zu ermöglichen. Zytokine, insbesondere TNFα, sind an der aktivierten T-Zell-vermittelten HIV-Proteinexpression und/oder Virusreplikation beteiligt, indem sie eine Rolle beim Erhalten der T-Lymphozytenaktivierung spielen. Daher unterstützt eine Störung der Zytokinaktivität, beispielsweise durch Vorbeugung oder Inhibition einer Zytokinproduktion, insbesondere TNFα, bei einem HIV-infizierten Individuum beim Begrenzen des Erhalts des T-Lymphozyten, der durch die HIV-Infektion verursacht wird.
  • Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, beispielsweise Kupfersche und Gliazellen sind auch beim Erhalt der HIV-Infektion impliziert worden. Diese Zellen, wie T-Zellen, sind Ziele für die virale Replikation, und der Pegel einer viralen Replikation ist von dem Aktivierungszustand der Zellen abhängig {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Von Zytokinen, wie beispielsweise TNFα, ist gezeigt worden, dass diese die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, daher hilft die Vorbeugung oder Inhibition einer Zytokinproduktion oder -aktivität beim Begrenzen der HIV-Progression für T-Zellen. Weitere Studien haben TNFα als gemeinsamen Faktor bei der Aktivierung von HIV in vitro identifiziert und haben einen eindeutigen Wirkungsmechanismus über ein regulatorisches Kernprotein, das im Zellzytoplasma gefunden wird, geliefert (Osborn et al., PNAS 86 2336-2340). Dieser Nachweis legt nahe, dass eine Verringerung einer TNFα-Synthese einen antiviralen Effekt bei HIV-Infektionen haben kann, indem man die Transkription und somit die Virusproduktion verringert.
  • Die AIDS-virale Replikation von latentem HIV in T-zell- und Makrophagen-Linien kann durch TNFα induziert werden {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Ein molekularer Mechanismus für die virusinduzierende Aktivität ist vorgeschlagen worden aufgrund der Fähigkeit von TNFα, ein genregulatorisches Protein (NPκB), das im Zytoplasma von Zellen gefunden wird, zu aktivieren, welches die HIV-Replikation durch Binden an eine virale regulatorische Gensequenz (LTR) fördert {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNFα bei AIDS-assoziierter Kachexie wird durch erhöhtes Serum-TNFα und hohe Pegel an spontaner TNFα-Produktion in peripheren Blutmonozyten aus Patienten nahegelegt {Wright et al., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)}. TNFα ist in verschiedenartigen Rollen bei weiteren viralen Infektionen, beispielsweise dem Zytomegalievirus (CMV), Influenzavirus, Adenovirus und der Herpes-Virusfamilie aus ähnlichen Gründen, wie den angegebenen, vermutet worden.
  • Der Kernfaktor κB (NFκB) ist ein pleiotroper Transkriptionsaktivator (Lenardo et al., Cell 1989, 58, 226-29). NPκB ist als Transkriptionsaktivator bei einer Vielzahl von Erkrankungs- und inflammatorischen Zuständen vermutet worden, und man hat gedacht, dass dieser Zytokinpegel, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, TNFα reguliert und auch ein Aktivator der HIV-Transkription ist (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 1990, 171, 35-47; und Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Eine Inhibition der NFκB-Bindung kann so die Transkription von Zytokingen(en) regulieren und durch diese Modulation und weitere Mechanismen bei der Inhibition einer Vielzahl von Erkrankungszuständen nützlich sein. Die hier beschriebenen Verbindungen können die Wirkung von NPκB im Kern inhibieren und sind so bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen verwendbar, die einschließen, aber nicht darauf begrenzt sind, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, septischer Schock, Sepsis, endotoxischer Schock, Transplantat-Gegen-Wirt-Erkrankung, Schwund, Crohnsche Erkrankung, ulzeröse Kolitis, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, HIV, AIDS und opportunistische Erkrankungen bei AIDS. TNFα und NFκB-Pegel werden durch reziproke Rückkopplungsschleifen beeinflusst. Wie oben angegeben, beeinflussen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Pegel von TNFα als auch NFκB.
  • Viele zelluläre Funktionen werden durch Pegel von Adenosin 3',5'-zyklischem Monophosphat (cAMP) vermittelt. Solche zellulären Funktionen können bei inflammatorischen Zuständen und Erkrankungen, einschließlich Asthma, Entzündung und anderen Zuständen, beitragen (Lowe und Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799-807, 1992). Es ist gezeigt worden, dass die Erhöhung von cAMP bei inflammatorischen Leukozyten deren Aktivierung inhibiert und die nachfolgende Freisetzung von inflammatorischen Mediatoren, einschließlich TNFα und NPκB. Erhöhte Pegel an cAMP führen auch zur Relaxation von dem glatten Luftwegsmuskel.
  • Abnehmende TNFα-Pegel und/oder ansteigende cAMP-Pegel stellen somit eine wertvolle therapeutische Strategie für die Behandlung von vielen inflammatorischen, infektiösen, immunologischen und bösartigen Erkrankungen dar. Diese umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, septischen Schock, Sepsis, endotoxischer Schock, hämodynamischer Schock und Sepsissyndrom, postischämische Reperfusionsverletzung, Malaria, mykobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, kongestives Herzversagen, fibrotische Erkrankung, Kachexie, Transplantatabstoßung, onkogenische oder kanzeröse Zustände, Asthma, Autoimmunerkrankung, opportunistische Erkrankungen bei AIDS, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, Crohnsche Erkrankung, ulzeröse Kolitis, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, Strahlenschädigung, onkogene Zustände und hyperoxische Alveolarschädigung. Frühere Bemühungen, die auf die Unterdrückung der Wirkung von TNFα gerichtet waren, haben von der Verwendung von Steroiden wie beispielsweise Dexamethason und Prednisolon bis zu der Verwendung von sowohl polyklonalen als auch monoklonalen Antikörpern gereicht {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985), WO 92/11383 }.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass bestimmte Klassen von Nicht-Polypeptidverbindungen, die hier vollständiger beschrieben werden, die Pegel von TNFα absenken.
  • Insbesondere ist die Erfindung gerichtet auf (i) Verbindungen gemäß der Formel
    Figure DE000069717831T3_0001
    • wobei, eins von X und Y C=O ist und das andere von X und Y C=O oder CH2 ist;
    • eins von R1, R2, R3 und R4 -NHR5 ist und die anderen R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff sind;
    • R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist;
    • R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Halogen ist;

    mit der Maßgabe, dass R6 verschieden von Wasserstoff ist, wenn X und Y C=O sind und R5 Wasserstoff ist; und
    (b) die Säureadditionssalze der Verbindungen, welche ein Stickstoffatom enthalten, das geeignet ist, protoniert zu werden;
    wobei die Verbindung 1-Oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin ist.
  • Die Verbindung gemäß der Erfindung ist eine aus einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen gemäß Formel I, bei denen eins von R1, R2, R3 und R4-NH2 ist, wobei die verbleibenden R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff sind, und R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl ist.
  • Sofern nicht anders definiert, bezeichnet der Begriff Alkyl eine einwertige gesättigte verzweigte oder gerade Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Repräsentativ für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl. Alkoxy bezeichnet eine Alkylgruppe, die an den Rest des Moleküls über ein Ether-Sauerstoffatom gebunden ist. Repräsentativ für solche Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy.
  • Die Verbindung gemäß der Erfindung wird unter der Aufsicht von qualifizierten Fachleuten verwendet, um die unerwünschten Wirkungen von TNFα zu inhibieren. Die Verbindung kann oral, rektal oder parenteral, allein oder in Kombination mit weiteren therapeutischen Agenzien, einschließlich Antibiotika, Steroiden, etc. an ein Säugetier, das einer Behandlung bedarf, verabreicht werden.
  • Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch topisch bei der Behandlung oder Prophylaxe von topischen Erkrankungszuständen verwendet werden, die durch überschüssige TNFα-Produktion vermittelt bzw. verschlechtert werden, wie beispielsweise virale Infektionen, wie solche, die durch die Herpesviren oder virale Konjunktivitis, Psoriasis, atopische Dermatitis, etc. verursacht werden.
  • Die Verbindung kann auch bei der veterinärmedizinischen Behandlung von Säugetieren, die von Menschen verschieden sind, die einen Bedarf an einer Prävention oder Inhibition einer TNFα-Produktion haben, verwendet werden. TNFα-vermittelte Erkrankungen für eine therapeutische oder prophylaktische Behandlung in Tieren umfasst Erkrankungszustände, wie die oben angegebenen, aber insbesondere virale Infektionen. Beispiele umfassen Katzenimmundefizienzvirus, infektiöser Pferdanämievirus, Caprinaarthritisvirus, Visnavirus und Maedivirus als auch andere Lentiviren.
  • Verbindungen, bei denen eins von R1, R2, R3, R4 Amino ist, und R5 und R6 als auch die übrigen R1, R2, R3, R4 Wasserstoff sind, wie beispielsweise 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin oder 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin, sind bekannt. Siehe z. B. Jönsson, Acta Pharma Succica, 9, 521-452 (1972).
  • Die Verbindungen gemäß Formel I können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, welche allgemein bekannt sind. Insbesondere können die Verbindungen durch die Umsetzung von 2,6-Dioxopiperidin-3-ammoniumchlorid und einem Niederalkylester von 2-Brommethylbenzoesäure in Gegenwart eines Säureakzeptors wie beispielsweise Dimethylaminopyridin oder Triethylamin hergestellt werden.
    Figure DE000069717831T3_0002
  • Die substituierten Benzoat-Zwischenprodukte sind bekannt oder können über herkömmliche Verfahren erhalten werden. Beispielsweise wird ein Niederalkylester eine Ortho-Toluylsäure mit N-Bromsuccinimid unter dem Einfluss von Licht bromiert, um das Niederalkyl-2-Brommethylbenzoat zu ergeben.
  • Alternativ lässt man ein Dialdehyd mit 2,6-Dioxopiperidin-3-ammoniumchlorid reagieren.
    Figure DE000069717831T3_0003
  • Bei einem weiteren Verfahren lässt man einen Dialdehyd mit Glutamin reagieren und die resultierende 2-(1-Oxoisoindolin-2-yl)glutarsäure wird nachfolgend zyklisiert, um 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindolin gemäß Formel I zu ergeben:
    Figure DE000069717831T3_0004
  • Schließlich wird ein geeignet substituiertes Phthalimid-Zwischenprodukt selektiv reduziert:
    Figure DE000069717831T3_0005
  • Aminoverbindungen können durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Nitroverbindung hergestellt werden:
    Figure DE000069717831T3_0006
  • Die Nitro-Zwischenprodukte gemäß Formel IA sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren erhalten werden. Beispielsweise lässt man ein Nitrophthalsäureanhydrid mit α-Aminoglutarimidhydrochlorid {alternativ als 2,6-Dioxopiperidin-3-yl)ammoniumchlorid bezeichnet} in Gegenwart von Natriumacetat und Eisessig reagieren, um ein Zwischenprodukt gemäß Formel IA zu ergeben, bei dem X und Y beide C=O sind.
  • Bei einem zweiten Weg wird ein Niederalkylester von Nitro-Ortho-Toluylsäure mit N-Bromsuccinimid unter dem Einfluss von Licht bromiert, um ein Niederalkyl-2-(Brommethyl)nitrobenzoat zu ergeben. Dies lässt man mit 2,6-Dioxopiperidin-3-ammoniumchlorid in beispielsweise Dimethylformamid in Gegenwart von Triethylamin reagieren, um ein Zwischenprodukt gemäß Formel II zu ergeben, bei dem eins von X C=O ist und das andere ist CH2.
  • Alternativ kann, wenn eins von R1, R2, R3 und R4 eine geschützte Aminogruppe ist, die Schutzgruppe gespalten werden, um die entsprechende Verbindung zu ergeben, wobei eins von R1, R2, R3 und R4 Amino ist. Die hier verwendeten Schutzgruppen bezeichnen Gruppen, welche im allgemeinen nicht in den therapeutischen Endverbindungen gefunden werden, welche aber mit Absicht in einer bestimmten Phase der Synthese eingebracht werden, um Gruppen zu schützen, welche anderenfalls im Verlauf der chemischen Manipulationen verändert werden könnten. Solche Schutzgruppen werden in einer späteren Phase der Synthese entfernt, und Verbindungen, die solche Schutzgruppen tragen, sind somit primär als chemische Zwischenprodukte von Bedeutung (obgleich einige Derivate auch eine biologische Aktivität zeigen). Folglich ist die genaue Struktur der Schutzgruppe nicht entscheidend. Zahlreiche Reaktionen zur Bildung und Entfernung von solchen Schutzgruppen sind in einer Anzahl von Standardarbeiten beschrieben, die beispielsweise einschließen, Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York, 1973; Greene Th. W. „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; „The Peptides", Bd. I, Schroder und Lubke, Academic Press, London und New York, 1965; „Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Ausgabe, Bd. 15/l, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1974, deren Offenbarungen hiermit unter Bezugnahme aufgenommen sind. Eine Aminogruppe kann als Amid unter Verwendung einer Acylgruppe geschützt werden, welche unter milden Bedingungen selektiv entfernbar sind, insbesondere Benzyloxycarbonyl, Formyl, oder Niederalkaloylgruppe, welche in der 1- oder α-Position zu der Carbonylgruppe verzweigt ist, insbesondere tertiäres Alkanoyl wie beispielsweise Pivaloyl, Niederalkanoylgruppe, welche in der α-Position zu der Carbonylgruppe substituiert ist, wie beispielsweise Trifluoracetyl.
  • Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung besitzt ein Chiralitätszentrum und kann als optische Isomere vorliegen. Sowohl das Razemat dieser Isomere als auch die einzelnen Isomere selbst liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Die Razemate können als solche verwendet werden oder können mechanisch oder durch Chromatographie unter Verwendung eines chiralen Adsorbenses in ihre einzelnen Isomere getrennt werden. Alternativ können die einzelnen Isomere in chiraler Form hergestellt oder chemisch aus einer Mischung unter Bildung von Salzen mit einer chiralen Säure, wie beispielsweise die einzelnen Enantiomere von 10-Kampfersulfonsäure, Kampfersäure, α-Bromkampfersäure, Methoxyessigsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Äpfelsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und dergleichen, getrennt werden, und nachfolgendem Freisetzen von einem oder beiden der getrennten Basen, wahlweisem Wiederholen des Verfahrens, um so jede oder beide im wesentlichen frei von der anderen, d. h. in einer Form mit einer optischen Reinheit von >95 %, zu erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf die physiologisch annehmbaren nichttoxischen Säureadditionssalze der Verbindung gemäß der Erfindung gerichtet. Diese Salze umfassen diejenigen, die von organischen und anorganischen Säuren abstammen, wie beispielsweise, ohne Beschränkung, Salzsäure, Bromsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Sorbinsäure, Aconitsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Embonsäure, Önanthsäure, und dergleichen.
  • Orale Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte, komprimierte pharmazeutische Formen, die von 1 bis 100 mg Droge pro Dosierungseinheit enthalten. Isotone Salinelösungen, die von 20 bis 100 mg/ml enthalten, können für eine parenterale Verabreichung verwendet werden, welche intramuskuläre, intrathekale, intravenöse und intraarterielle Verabreichungswege umfasst. Eine rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von Zäpfchen, die aus herkömmlichen Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter formuliert sind, bewirkt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen somit die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, die mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Vehikel verbunden ist. Beim Herstellen solcher Zusammensetzungen werden die Wirkbestandteile üblicherweise mit einem Vehikel vermischt oder verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, welcher in der Form einer Kapsel oder eines Sachets vorliegen kann. Wenn das Vehikel als Verdünnungsmittel dient, kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, welches als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkbestandteil dient. Somit können die Zusammensetzungen in der Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirups, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen Injektionslösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen. Beispiele von geeigneten Vehikeln umfassen Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Akaziengummi, Calciumsilicat, mikrokristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidinon, Zellulose, Wasser, Sirup und Methylzellulose, die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel wie beispielsweise Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgations- und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel wie beispielsweise Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßungsmittel oder Geschmacksmittel umfassen.
  • Die Zusammensetzungen sind bevorzugt in einer Dosierungseinheitsform formuliert, was körperlich diskrete Einheiten meint, die als einzelne Dosierung oder als vorbestimmte Fraktion einer zu verabreichenden Einheitsdosierung in einem Einzel- oder Mehrfachdosierungsbehandlungsplan für menschliche Wesen und andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoffmaterial enthält, die berechnet ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Vehikel zu erzeugen. Die Zusammensetzungen können formuliert sein, um so eine unmittelbare, anhaltende oder verzögerte Abgabe von Wirkbestandteil an den Patienten unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren zu bewirken.
  • Orale Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte, komprimierte pharmazeutische Formen, die von 1 bis 100 mg Droge pro Einheitsdosierung enthalten. Isotonische Salinelösungen, die von 20 bis 100 mg/ml enthalten, können für eine parenterale Verabreichung verwendet werden, welche intramuskuläre, intrathekale, intravenöse und intraarterielle Verabreichungswege umfasst. Eine rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von Zäpfchen, die aus herkömmlichen Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, formuliert sind, bewirkt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen somit die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, die mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Vehikel verbunden ist. Beim Herstellen solcher Zusammensetzungen werden die Wirkbestandteile üblicherweise mit einem Vehikel gemischt oder verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, welcher in der Form einer Kapsel oder eines Sachets vorliegen kann. Wenn das Vehikel als Verdünnungsmittel dient, kann es festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, welches als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkbestandteil dient. Somit können die Zusammensetzungen in der Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirups, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen Injektionslösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen. Beispiele von geeigneten Vehikeln umfassen Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Akaziengummi, Calciumsilicat, mikrokristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidinon, Zellulose, Wasser, Sirup und Methylzellulose, die Formulierungen können zusatzlich Gleitmittel wie beispielsweise Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgations- und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel wie beispielsweise Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßungsmittel oder Geschmacksmittel umfassen.
  • Die Zusammensetzungen werden bevorzugt in Dosierungseinheitsformen formuliert, wobei man körperlich diskrete Einheiten meint, die als Dosierungseinheiten oder als vorbestimmte Fraktion einer zu verabreichenden Dosierungseinheit in einem Einzel- oder Mehrdosenbehandlungsplan für menschliche Wesen und andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge an Wirkmaterial enthält, das berechnet ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Vehikel zu erzeugen.
  • Die Zusammensetzungen können formuliert werden, um eine sofortige, anhaltende oder verzögerte Abgabe des Wirkbestandteils nach Verabreichung an den Patienten unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren zu bewirken.
  • Die folgenden Beispiele dienen dazu, um die Beschaffenheit dieser Erfindung weiter zu beschreiben, sollen aber nicht als Begrenzung des Umfangs derselben verstanden werden, wobei der Umfang ausschließlich durch die beigefügten Ansprüche definiert wird.
  • Beispiel 1
  • 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin
  • Eine Mischung aus 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin {alternativ als N-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4-nitrophthalimid bezeichnet} (1 g, 3,3 mmol) und 10 % Pd/C (0,13 g) in 1,4-Dioxan (200 ml) wurde bei 50 psi für 6,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat (20 ml) kristallisiert, um 0,62 g (69 %) 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin {alternativ als N-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4-aminophthalimid bezeichnet} als orangen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus Dioxan/Ethylacetat ergab 0,32 g eines gelben Feststoffes: Schmp. 318,5-320,5°C; HPLC (nova Pak C18,15/85 Acetonitril 0,1 % H3PO4) 3,97 min (98,22 %); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,53-7,50 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84-6,81 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,05-4,98 (m, 1H), 2,87-1,99 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,79, 170,16, 167,65, 167,14, 155,23, 134,21, 125,22, 116,92, 116,17, 107,05, 48,58, 30,97, 22,22; Anal. berechn. für C13H11N3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Gefunden: C, 56,52.; H, 4,17; N, 14,60.
  • Auf ähnliche Weise wird aus 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindolin und 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindolin entsprechend 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin, bzw. 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin nach Hydrierung erhalten.
  • Beispiel 2 (Referenz)
  • 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin
  • Eine Mischung aus 4-Nitrophthalsäureanhydrid (1,7 g, 8,5 mmol), α-Aminoglutarimidhydrochlorid (1,4 g, 8,5 mmol) und Natriumacetat (0,7 g, 86 mmol) in Eisessig (30 ml) wurde unter Rückfluss für 17 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid (40 ml) und Wasser (30 ml) gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Methylenchlorid (2×40 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,4 g (54 %) 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin als hellbraunen Feststoff zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Methanol erhalten: Schmp.. 228,5-229, 5°C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,18 (s, 1 H), 8,69-8,65 (d,d J=1,9 und 8,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, H=8,2 Hz, 1H), 5,28 (d,d J=5,3 und 12,8 Hz, 1H), 2,93-2,07 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,66, 169,47, 165,50, 165,23, 151,69, 135,70, 132,50, 130,05, 124,97, 118,34, 49,46, 30,85, 21,79; Anal. berechn. für C13H9H3O6: C, 51,49, H, 2,99; N, 13,86. Gefunden: C, 51,59; H, 3,07; N, 13,73.
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindolin und 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindolin können erhalten werden, indem man 2,6-Dioxopiperidin-3-ammoniumchlorid mit Methyl-2-brommethyl-5-nitrobenzoat, Methyl-2-brommethyl-4-nitrobenzoat, Methyl-2-brommethyl-6-nitrobenzoat, bzw. Methyl-2-brommethyl-7-nitrobenzoat in Dimethylformamid in Gegenwart von Triethylamin umsetzt. Die Methyl-2-(brommethyl)nitrobenzoate wurden wiederum aus den entsprechenden Methylestern von Nitroorthotoluylsäuren durch herkömmliche Bromierung mit N-Bromsuccinimid unter dem Einfluss von Licht erhalten.
  • Beispiel 3 (Referenz)
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin
  • Eine Mischung aus 16,25 g 2,6-Dioxopiperidin-3-ammoniumchlorid und 30,1 g Methyl-2-brommethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoat und 12,5 g Triethylamin in 100 ml Dimethylformamid wurden bei Zimmertemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser gemischt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin zu ergeben.
  • Auf ähnliche Weise wurden 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachlorisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindolin, und 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindolin erhalten, indem man äquivalente Mengen von 2-Brommethyl-3,4,5,6-tetrachlorbenzoat, 2-Brommethyl-3,4,5,6-tetramethylbenzoat, bzw. 2-Brommethyl-3,4,5,6-tetramethoxybenzoat für 2-Brommethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoat substituiert.
  • Beispiel 4 (Referenz)
  • N-Benzyloxycarbonyl-α-methyl-glutaminsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von α-Methyl-D,L-glutaminsäure (10 g, 62, mmol) in 2N Natriumhydroxid (62 ml) wurden bei 0-5°C Benzylchlorformiat (12,7 g, 74,4 mmol) über 30 Minuten zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur für 3 Stunden gerührt. Während dieser Zeit wurde der pH bei 11 durch Zugabe von 2N Natriumhydroxid (33 ml) gehalten. Die Reaktionsmischung wurde nachfolgend mit Ether (60 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde in einem Eisbad gekühlt und nachfolgend mit 4N Salzsäure (34 ml) auf pH=1 angesäuert. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Salzlösung (60 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 15,2 g (83 %) N-Benzyloxycarbonyl-a-methylglutaminsäure als Öl zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 8,73 (m, 5H), 5,77 (b, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,45-2,27 (m, 4H), 2,0 (s, 3H).
  • Auf ähnliche Weise wurde aus α-Ethyl-D,L-glutaminsäure und α-Propyl-D,L-glutaminsäure N-Benzyloxycarbonyl-α-ethylglutaminsäure bzw. N-Benzyloxycarbonyl-α-propylglutaminsäure erhalten.
  • Beispiel 5 (Referenz)
  • N-Benzyloxycarbonyl-α-methylglutaminsäureanhydrid
  • Eine gerührte Mischung von N-Benzyloxycarbonyl-α-methylglutaminsäure (15 g, 51 mmol) und Acetanhydrid (65 ml) wurden bei Rückfluss unter Stickstoff für 30 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und nachfolgend im Vakuum eingeengt, um N-Benzylcarbonyl-α-methylglutaminsäureanhydrid als Öl (15,7 g) zu ergeben, welches bei der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet werden kann: 1H NMR (CDCl3) δ 7,44-7,26 (m, 5H), 5,32-5,30 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).
  • Auf ähnliche Weise wurde aus N-Benzyloxycarbonyl-α-ethylglutaminsäure und N-Benzyloxycarbonyl-α-propylglutaminsäure N-Benzylcarbonyl-α-ethylglutaminsäureanhydrid bzw. N-Benzylcarbonyl-α-propylglutaminsäureanhydrid erhalten.
  • Beispiel 6 (Referenz)
  • N-Benzyloxycarbonyl-α-methylisoglutamin
  • Eine gerührte Lösung von N-Benzylcarbonyl-α-methylglutaminsäureanhydrid (14,2 g, 51,5 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Gasförmiges Ammoniak wurde in die gekühlte Lösung für 2 Stunden eingeperlt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur für 17 Stunden gerührt und nachfolgend mit Wasser (2 × 50 ml) gerührt. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden in einem Eisbad gekühlt und mit 4N Salzsäure (32 ml) auf pH 1 angesäuert. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Salzlösung (60 ml) gewaschen und nachfolgend getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 11,5 g N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-methylisoglutamin zu ergeben: 1H NMR (CDCl3/DMSO) δ 7,35 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,24-1,88 (m, 4H), 1,53 (s, 3H).
  • Auf ähnliche Weise wurde aus N-Benzylcarbonyl-α-ethylglutaminsäureanhydrid und N-Benzylcarbonyl-α-propylglutaminsäureanhydrid N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylisoglutamin bzw. N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamin erhalten.
  • Beispiel 7 (Referenz)
  • N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-methylglutarimid
  • Eine gerührte Mischung von N-Benzyloxycarbonyl-α-methylisoglutamin (4,60 g, 15,6 mmol), 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,80 g, 17,1 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,05 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurden bei Rückfluss unter Stickstoff für 17 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Wasser (50 ml) für eine Stunde aufgeschlämmt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, um 3,8 g des Rohproduktes als weißen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Blitzchromatographie (Methylenchlorid:Ethylacetat 8:2) gereinigt, um 2,3 g (50 %) N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-methylglutarimid als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp.. 150,5-152,5°C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 5,59 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,28-2,25 (m, 1H), 1,54 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 174,06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98; HPLC: Waters Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 3,9x150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq), 7,56 min (100 %); Anal. berechn. für C14H16N2O4; C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14. Gefunden: C, 60,88; H, 5,72; N, 10,07.
  • Auf ähnliche Weise wurde aus N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylisoglutamin und N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamin N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylglutarimid bzw. N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylglutarimid erhalten.
  • Beispiel 8 (Referenz)
  • α-Amino-α-Methylglutarimidhydrochlorid
  • N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-methylglutarimid (2,3 g, 8,3 mmol) wurden in Ethanol (200 ml) mit leichter Wärme gelöst und die resultierende Lösung ließ man auf Zimmertemperatur abkühlen. Zu dieser Lösung wurden 4N Salzsäure (3 ml), gefolgt von 10 % Pd/C (0,4 g) zugegeben. Die Mischung wurde in einer Parr-Vorrichtung unter 50 psi Wasserstoff für 3 Stunden hydriert. Zu dieser Mischung wurde Wasser (50 ml) zugegeben, um das Produkt zu lösen. Die Mischung wurde durch ein Celite-Bausch filtriert, welcher mit Wasser (50 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um einen festen Rückstand zu ergeben. Der Feststoft wurde in Ethanol (20 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, um 1,38 g (93 %) α-Amino-α-methylglutarimidhydrochlorid als weißen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 8,92 (s, 3H), 2,84-2,51 (m, 2H), 2,35-2,09 (m, 2H), 1,53 (s, 3H); HPLC, Waters Nova-Pak C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq), 1,03 min (94,6 %).
  • Auf ähnliche Weise wurden aus N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylglutarimid und N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylglutarimid α-Amino-α-ethylglutarimidhydrochlorid bzw. α-Amino-α-propylglutarimidhydrochlorid erhalten.
  • Beispiel 9 (Referenz)
  • 3-(3-Nitrophthalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion
  • Eine gerührte Mischung aus α-Amino-α-methylglutarimidhydrochlorid (1,2 g, 6,7 mmol), 3-Nitrophthalsäureanhydrid (1,3 g, 6,7 mmol) und Natriumacetat (0,6 g, 7,4 mmol) in Essigsäure (30 ml) wurden bei Rückfluss unter Stickstoff für 6 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde nachfolgend gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in Wasser (30 ml) und Methylenchlorid (30 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Suspension wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum (60°C, <1 mm) getrocknet, um 1,44 g (68 %) 3-(3-Nitrophthalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion als nahezu weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 265-266,5°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,31 (dd, J=1,1 und 7,9 Hz, 1H), 8,16-8,03 (m, 2H), 2,67-2,49 (m, 3H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,88 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-de) δ 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04; HPLC, Water Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq), 7,38 min (98 %). Anal. berechn. für C14H11N3O6: C, 53,00; H, 3,49; N, 13,24. Gefunden: C, 52,77; H, 3,20; N, 13,00.
  • Auf ähnliche Weise wurden aus α-Amino-α-ethylglutarimidhydrochlorid und α-Amino-α-propylglutarimidhydrochlorid 3-(3-Nitrophthalimido)-3-ethylpiperidin-2,6-dion bzw. 3-(3-Nitrophthalimido)-3-propylpiperidin-2,6-dion erhalten.
  • Beispiel 10 (Referenz)
  • 3-(3-Aminophthalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion
  • 3-(3-Nitrophthalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion (0,5 g, 1,57 mmol) wurden in Aceton (250 ml) mit leichter Wärme gelöst und nachfolgend auf Zimmertemperatur gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 10 % Pd/C (0,1 g) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde in einer Parr-Vorrichtung bei 50 psi Wasserstoff für 4 Stunden hydriert. Die Mischung wurde nachfolgend durch Celite filtriert und der Bausch mit Aceton (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ethylacetat (10 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde nachfolgend filtriert und getrocknet (60°C, <1 mm), um 0,37 g (82 %) 3-(3-Aminophthalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion als gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 268-269°C; 1H NMR (DMSO-de) δ 10,98 (s, 1H), 7,44 (dd, J=7,1 und 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 2,71-2,47 (m, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,87 (s, 3H); 13C NMR DMSO-d6 δ 172,48, 172,18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 58,29, 29,25, 28,63, 21,00; HPLC, Water Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq), 5,62 min (99,18 %). Anal. berechn. für C14H13N3O4: C, 58,53, H, 4,56; N, 14,63. Gefunden: C, 58,60; H, 4,41; N, 14,36.
  • Auf ähnliche Weise wurden aus 3-(3-Nitrophthalimido)-3-ethylpiperidin-2,6-dion und 3-(3-Nitrophthalimido)-3-propylpiperidin-2,6-dion 3-(3-Aminophthalimido)-3-ethylpiperidin-2,6-dion bzw. 3-(3-Aminophthalimido)-3-propylpiperidin-2,6-dion erhalten.
  • Beispiel 11 (Referenz)
  • Methyl-2-brommethyl-3-nitrobenzoat
  • Eine gerührte Mischung von Methyl-2-methyl-3-nitrobenzoat (17,6 g, 87,1 mmol) und N-Bromsuccinimid (18,9 g, 105 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (243 ml) wurden unter leichtem Rückfluss mit einer 100 W Glühbirne erwärmt, die 2 cm entfernt angeordnet war, wobei diese die Reaktionsmischung über Nacht beleuchtete. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen (2 × 120 ml), Salzlösung (120 ml) und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Das Produkt wurde mittels Blitzchromatographie (Hexan:Ethylacetat 8:2) gereinigt, um 22 g (93 %) Methyl-2-brommethyl-3-nitrobenzoat als gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 69-72°C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,13-8,09 (dd J=1,36 und 7,86 Hz, 1H), 7,98-7,93 (dd, J=1,32 und 8,13 Hz, 1H), 7,57-7,51 (t, J=7,97 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,0 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 65,84, 150,56, 134,68, 132,64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70; HPLC: Waters Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq), 8,2 min 99 %. Anal. berechn. für C9H8NO4Br: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11, Br, 29,15. Gefunden: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.
  • Beispiel 12 (Referenz)
  • 3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion
  • Zu einer gerührten Mischung von α-Amino-α-methylglutarimidhydrochlorid (2,5 g, 14,0 mmol) und Methyl-2-brommethyl-3-nitrobenzoat (3,87 g, 14,0 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde Triethylamin (3,14 g, 30,8 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss unter Stickstoff für 6 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt und nachfolgend im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in Wasser (50 ml) und CH2Cl2 für 30 Min. aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, der Feststoff mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet (60°C, <1 mm), um 2,68 g (63 %) 3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion als nahezu weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 233-235°C; 1H NMR (DMSO-de) δ 10,95 (s, 1H), 8,49-8,46 (d, J=8,15 Hz, 1H), 8,13-8,09 (d, J=7,43 Hz, 1H), 7,86-7,79 (t, J=7,83 Hz, 1H), 5,22-5,0 (dd, J=19,35 und 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57,57, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6; HPLC, Waters Nova-Pak C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq), 4,54 min 99,6 %. Anal. berechn. für C14H13N3O5: C, 55,45; H, 4,32; N, 13,68. Gefunden: C, 52,16; H, 4,59; N, 12,47.
  • Durch Ersetzen äquivalenter Mengen von α-Amino-α-ethylglutarimidhydrochlorid und α-Amino-α-propylglutarimidhydrochlorid für α-Amino-α-methylglutarimidhydrochlorid wurde 3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidin-2,6-dion bzw. 3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion erhalten.
  • Beispiel 13 (Referenz)
  • 3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion
  • 3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion (1,0 g, 3,3 mmol) wurden in Methanol (500 ml) mit leichter Wärme gelöst und stehen gelassen, um auf Zimmertemperatur abzukühlen. Zu dieser Lösung wurden 10 % Pd/C (0,3 g) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde in einer Parr-Vorrichtung bei 50 psi Wasserstoff für 4 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Celite mit Methanol (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem nahezu weißen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (20 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde nachfolgend filtriert und der Feststoff getrocknet (60°C <1 mm), um 0,54 (60 %) 3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 268-270°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 7,19-7,13 (t, J=7,63 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7, 172,49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82; HPLC, Waters Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq), 1,5 min (99,6 %); Anal. berechn. für C14H15N3O3: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Gefunden: C, 58,99; H, 5,48; N, 14,29.
  • Aus 3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidin-2,6-dion und 3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion wurden 3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidin-2,6-dion bzw. 3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin1-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion ebenso erhalten.
  • Beispiel 14 (Referenz)
  • S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
  • A. 4-Nitro-N-ethoxycarbonylphthalimid
  • Ethylchlorformiat (1,89 g, 19,7 mmol) wurde über 10 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 3-Nitrophthalimid (3,0 g, 15,6 mmol) und Triethylamin (1,78 g, 17,6 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) bei 0-5°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung ließ man auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte für 4 Stunden. Die Mischung wurde nachfolgend langsam zu einer gerührten Mischung aus Eis und Wasser (60 ml) zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff wurde aus Chloroform (15 ml) und Pet-Ether (15 ml) kristallisiert, um 3,1 g (75 %) des Produktes als nahezu weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 100-100,5°C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,25 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,03 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,49 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J=7,2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 161,45, 158,40, 147,52, 145,65, 136,60, 132,93, 129,65, 128,01, 122,54, 64,64, 13,92; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq), 5,17 min (98,11 %); Anal. berechn. für C11H8N2O6: C, 50,00; H, 3,05; N, 10,60. Gefunden: C, 50,13; H, 2.,96; N, 10,54.
  • t-Butyl-N-(4-nitrophthaloyl)-L-glutamin
  • Eine gerührte Mischung aus 4-Nitro-N-ethoxycarbonylphthalimid (1,0 g, 3,8 mmol), L-Glutamin-t-butylesterhydrochlorid (0,90 g, 3,8 mmol) und Triethylamin (0,54 g, 5,3 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurden bei Rückfluss fur 24 Stunden erwärmt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser (2x15 ml), Salzlösung (15 ml) gewaschen und nachfolgend getrocknet (Natriumsulfat). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Blitzchromatographie gereinigt (7:3 Methylenchlorid:Ethylacetat), um 0,9 g (63 %) eines glasartigen Materials zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 8,15 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,94 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,57 (b, 2H), 4,84 (dd, J=5,1 und 9,7 Hz, 1H), 2,53-2,30 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq), 6,48 min (99,68 %); Chirale Analyse, Daicel Chiral Pak AD, 0,4x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 5,32 min (99,39 %); Anal. berechn. für C17H19N3O7; C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Gefunden: C, 54,21; H, 5,08; N, 10,85.
  • N-(4-Nitrophthaloyl)-L-glutamin
  • Salzsäuregas wurde in eine 5°C-Lösung von t-Butyl-N-(4-nitrophthaloyl)-L-glutamin (5,7 g, 15,1 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) für 25 Minuten eingeperlt. Die Mischung wurde nachfolgend bei Zimmertemperatur für 16 Stunden gerührt. Ether (50 ml) wurde zugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert, um 4,5 g des Rohproduktes als Feststoff zu ergeben, welches direkt bei der nächsten Umsetzung verwendet wurde: 1H NMR (DMSO-de) δ 8,36 (dd, J=0,8 und 8,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J=0,8 und 7,5 Hz, 1H), 8, 11 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,19 (b, 1H), 6,72 (b, 1H), 4,80 (dd, J=3,5 und 8,8 Hz, 1H), 230-210 (m,4H).
  • D. (S)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-nitroisoindolin-1,3-dion
  • Eine gerührte Suspension von N-(4-Nitrophthaloyl)-L-glutamin (4,3 g, 13,4 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (170 ml) wurde auf -40°C (IPA/Trockeneisbad) gekühlt. Thionylchlorid (1,03 ml, 14,5 mmol) wurde tropfenweise zu der Mischung zugegeben, gefolgt von Pyridin (1,17 ml, 14,5 mmol). Nach 30 Minuten wurde Triethylamin 2,06 ml, 14,8 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei -30 bis -40°C für 3 Stunden gerührt. Die Mischung ließ man auf Zimmertemperatur erwärmen, filtrierte und wusch mit Methylenchlorid, um 2,3 g (57 %) des Rohproduktes zu erhalten. Die Umkristallisierung aus Aceton (300 ml) ergab 2 g des Produktes als weißen Feststoff: Schmp. 259,0-284,0°C(dec.); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 8,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,25-5,17 (dd, J=5,2 und 12,7 Hz, 1H); 2,97-2,82 (m, 1H), 2,64-2,44 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-de) δ 172,67, 169,46, 165,15, 162,50, 144,42, 136,78, 132,99, 128,84, 127,27, 122,53, 49,41, 30,84, 21,71; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9×150 mm, 4 micron, 1 ml/min. 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq) 4,27 min (99,63 %); Anal. berechn. für C13H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Gefunden: C, 51,67; H, 2,93; N, 13,57.
  • S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
  • Eine Mischung aus (S)-3-(4'-Nitrophthalimido)-piperidin-2,6-dion (0,76 g, 2,5 mmol) und 10 % Pd/C (0,3 g) in Aceton (200 ml) wurden in einer Parr-Shaker-Vorrichtung bei 50 psi Wasserstoff für 24 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wurde in heißem Ethylacetat für 30 Minuten aufgeschlämmt und filtriert, um 0,47 g (69 %) des Produktes als gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 309-310°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,47 (dd, J=7,2 und 8,3 Hz, 1H), 7,04-6,99 (dd, J=6,9 und 8,3 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,09-5,02 (dd, J=5,3 und 12,4 Hz, 1H), 2,96-2,82 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,80, 170,10, 168,57, 167,36, 146,71, 135,44, 131,98, 121,69, 110,98, 108,54 ,48,48, 30,97, 22,15; HPLC, Waters NovaPak/C18, 3,9×150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq) 4,99 min (98,77 %); Chirale Analyse, Daicel Chiral Pak AD, 0,46×25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 Hexan/IPA 9,55 min (1,32 %), 12,55 min (97,66 5 %); Anal. berechn. für C13H11N3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Gefunden: C, 57,15; H, 4,15;. N, 14,99.
  • Beispiel 15 (Referenz)
  • R-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
  • t-Butyl-N-(4-nitrophthaloyl)-D-glutamin
  • Eine gerührte Mischung aus 4-Nitro-N-ethoxycarbonyl-phthalimid (5,9 g, 22,3 mmol), D-Glutamin-t-butylester (4,5 g, 22,3 mmol) und Triethylamin (0,9 g, 8,9 15 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurden für 24 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen und nachfolgend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (2 % CH3OH in Methylenchlorid) gereinigt, um 6,26 g (75 %) des Produktes als glasartiges Material zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 8,12 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,94 (dd, J=7,9 und 9,1 Hz, 1H), 5,50 (b, 1H), 5,41 (b, 1H), 4,85 (dd, J=5,1 und 9,8 Hz, 1H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 2H), 1,44 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 173,77, 167,06, 165,25, 162,51, 145,07, 135,56, 133,78, 128,72, 127,27, 123,45, 83,23, 53,18, 32,27, 27,79, 24,42; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 mm, 25/75 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq) 4,32 min (99,74 %); Chirale Analyse, Daicel Chiral Pak AD, 0,46x25 em, 1 ml/min, 240 nm, 55/45 Hexan/IPA 5,88 min (99,68 %); Anal. berechn. für C17H19N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Gefunden: C, 54,25; H, 5,12; N, 10,85.
  • N-(4-Nitrophthaloyl)-D-glutamin
  • Salzsäuregas wurde in eine gerührte 5°C-Lösung von t-Butyl-N-(4-nitrophthaloyl)-D-glutamin (5,9 g, 15,6 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) für eine Stunde eingeperlt, nachfolgend bei Zimmertemperatur für eine weitere Stunde gerührt. Ether (100 ml) wurde zugegeben, und es wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Ether (60 ml) gewaschen und getrocknet (40°C, <1 mm Hg), um 4,7 g (94 %) des Produktes zu ergeben: 1H NMR (DMSO-de) δ 8,33 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,11 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (b, 1H), 6,72 (b, 1H), 4,81 (dd, J=4,6 und 9,7 Hz, 1H), 2,39-2,12 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-de) δ 173,21, 169,99, 165,41, 162,73, 144,45, 136,68, 132,98, 128,80, 127,23, 122,52, 51,87, 31,31, 23,87.
  • C. (R)-2-(2,6-dioxo(2-pipe-nitroisoindolin-1-3-dion
  • Eine gerührte Suspension N-(4'-Nitrophthaloyl)-D-glutamin (4,3 g, 13,4 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (170 ml) wurde auf -40°C mit einem Isopropanol/Trockeneisbad gekühlt. Thionylchlorid (1,7 g, 14,5 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, gefolgt von Pyridin (1,2 g, 14,5 mmol). Nach 30 Minuten wurde Triethylamin (1,5 g, 14,8 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei -30 bis -40°C für drei Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Methylenchlorid (50 ml) gewaschen und getrocknet (60°C <1 mm Hg), um 2,93 g des Produktes zu ergeben. Weitere 0,6 g des Produktes wurden aus dem Methylenchloridfiltrat erhalten. Beide Fraktionen wurden vereinigt (3,53 g) und aus Aceton (450 ml) umkristallisiert, um 2,89 g (71 %) des Produktes als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 256,5-257,5°C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,18 (s, 1H), 8,34 (dd, J=0,8 und 7,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J=0,8 und 7,5 Hz, 1H), 8,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,22 (dd, J=5,3 und 12,8 Hz, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,66, 169,44, 165,14, 162,48, 144,41, 136,76, 132,98, 128,83, 127,25, 122,52, 49,41, 30,83, 21,70; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1 % H3PO4(q) 3,35 min (100 %); Anal. berechn. für C13H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Gefunden: C, 51,55; H, 2,82; N, 13,48.
  • D. (R)-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
  • Eine Mischung aus R-3-(4'-Nitrophthalimido)-piperidin-2,6-dion (1,0 g, 3,3 mmol) und 10 % Pd/C (0,2 g) in Aceton (250 ml) wurde in einer Parr-Shaker-Vorrichtung bei 50 psi Wasserstoff für 4 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende gelbe Feststoff wurde in heißem Ethylacetat (20 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt, um nach Filtration und Trocknen 0,53 g (59 %) des Produktes als gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 307,5-309,5°C; 1H NMR (DSMO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 7,47 (dd, J=7,0 und 8,4 Hz, 1H), 7,02 dd, J=4,6 und 8,4 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,07 (dd, J=5,4 und 12,5 Hz, 1H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H); 13C NMR (DSMO-d6) δ 172,78, 170,08, 168,56, 167,35, 146,70, 135,43, 131,98, 121,68, 110,95, 108,53, 48,47, 30,96, 22,14; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq) 3,67 min (99,68 %); Chirale Analyse, Daicel Chiral Pak AD, 0,46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 Hexan/IPA 7,88 min (97,48 %); Anal. berechn. für C13H11N3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Gefunden: C, 57,34; H, 3,91; N, 15,14.
  • Beispiel 16
  • 3-(4-Amino-1-oxoisonidolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
  • Methyl-2-brommethyl-3-nitrobenzoat
  • Eine gerührte Mischung aus Methyl-2-methyl-3-nitrobenzoat (14,0 g, 71,7 mmol) und N-Bromsuccinimid (15,3 g, 86,1 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (200 ml) wurden unter leichtem Rückfluss für 15 Stunden erwärmt, wobei eine 100 W Glühbirne, die 2 cm entfernt angeordnet war, auf den Kolben leuchtete. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Methylenchlorid (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser (2×100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Blitzchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 8/2) gereinigt, um 19 g (96 %) des Produktes als gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 70,0-71,5°C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,12-8,09 (dd, J=1,3 und 7,8 Hz, 1H), 7,97-7,94 (dd, J=1,3 und 8,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J=8,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,00 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 165,85, 150,58, 134,68, 132,38, 129,08, 127,80, 53,06, 22,69; HPLC, Water Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq) 7,27 min (98,92 %). Anal berechn. für C9H8NO4Br: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Gefunden: C, 39,46; H, 3,00; N, 5,00; Br, 29,11.
  • t-Butyl-N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamin
  • Triethylamin (2,9 g, 28,6 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung aus Methyl-2-brommethyl-3-nitrobenzoat (3,5 g, 13,0 mmol) und L-Glutamin-t-butylesterhydrochlorid (3,1 g, 13,0 mmol) in Tetrahydrofuran (90 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 24 Stunden erwärmt. Zu der gekühlten Mischung wurde Methylenchlorid (150 ml) zugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser (2x40 ml), Salzlösung (40 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Blitzchromatographie (3 % CH3OH in Methylenchlorid) gereinigt, um 2,84 g (60 %) des Rohproduktes zu ergeben, welches direkt bei der nächsten Reaktion verwendet wurde: 1H NMR (CDCl3) δ 8,40 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,12 (d, J=19,4 Hz, 1H), 5,04-4,98 (m, 1H), 4,92 (d, J=19,4 Hz, 1H); 2,49-2,22 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq) 6,75 min (99,94 %).
  • N-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamin
  • Salzsäuregas wurde in eine 5°C-Lösung aus t-Butyl-N-(1-oxo-4-nitro-isoindolin-2-yl)-L-glutamin (3,6 g, 9,9 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) für eine Stunde eingeperlt. Die Mischung wurde nachfolgend bei Zimmertemperatur für eine weitere Stunde gerührt. Ether (40 ml) wurde zugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 3,3 g des Produkte zu ergeben: 1H NMR (DSMO-d6) δ 8,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,83 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,84-4,78 (dd, J=4,8 und 10,4 Hz, 1H), 2,34-2,10 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,03, 171,88, 165,96, 143,35, 137,49, 134,77, 130,10, 129,61, 126,95, 53,65, 48,13, 31,50, 24,69; Anal. berechn. für C13H13N3O6: C, 50,82; H, 4,26; N, 13,68. Gefunden: C, 50,53; H, 4,37; N, 13,22.
  • D. (S)-3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
  • Ein gerührte Suspensionsmischung aus N-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamin (3,2 g, 10,5 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (150 ml) wurde auf -40°C mit einem Isopropanol/Trockeneisbad gekühlt. Thionylchlorid (0,82 ml, 11,3 mmol) wurde tropfenweise zu der gekühlten Mischung zugegeben, gefolgt von Pyridin (0,9 g, 11,3 mmol). Nach 30 Minuten wurde Triethylamin (1,2 g, 11,5 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei -30 bis -40°C für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (40 ml) extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser (2x60 ml), Salzlösung (60 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der feste Rückstand wurde mit Ethylacetat (20 ml) aufgeschlämmt, um 2,2 g (75 %) des Produktes als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 285°C; 1H NMR (DMSO-de) δ 11,04 (s, 1H), 8,49-8,45 (dd, J=0,8 und 8,2 Hz, 1H), 8,21-8,17 (dd, J=7,3 Hz, 1H), 7,84 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,23-5,15 (dd, J=4,9 und 13,0 HZ, 1H), 4,96 (dd, J=19,3 und 32,4 Hz, 2H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,64-2,49 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,79, 170,69, 165,93, 143,33, 137,40, 134,68, 130,15, 129,60, 127,02, 51,82, 48,43, 31,16, 22,23; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq) 3,67 min (100 %); Anal. berechn. für C13H11N3O5: C, 53,87; H, 3,83; N, 14,53. Gefunden: C, 53,92; H, 3,70; N, 14,10.
  • E. (S)-3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
  • Eine Mischung aus (S)-3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion (1,0 g, 3,5 mmol) und 10 % Pd/C (0,3 g) in Methanol (600 ml) wurden in einer Parr-Shaker-Vorrichtung bei 50 psi Wasserstoff für 5 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Feststoff wurde in heißem Ethylacetat für 30 Minuten aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet, um 0,46 g (51 %) des Produktes als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 235,5-239°C; 1H NMR (DSMO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 7,19 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,12 (dd, J=5,1 und 13,1 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=17,0 und 28,8 Hz, 2H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,64-2,49 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,85, 171,19, 168,84, 143,58, 132,22, 128,79, 125,56, 116,37, 110,39, 51,48, 45,49, 31,20, 22,74; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1 % H3PO4(aq) 0,96 min (100 %); Chirale Analyse, Daicel Chiral Pak AD, 40/60 Hexan/IPA, 6,60 min (99,42 %); Anal. berechn. für C13H13N3O3: C, 60,23; H, 5,05; N, 16,21. Gefunden: C, 59,96; H, 4,98; N, 15,84.
  • Beispiel 17 (Referenz)
  • 3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion
  • A. N-Benzyloxycarbonyl-3-amino-3-methylpiperidin-2,6-dion
  • Eine gerührte Mischung aus N-Benzyloxycarbonyl-a-methyl-isoglutamin (11,3 g, 38,5 mmol), 1,1'-Carbonyldiimidazol (6,84 g, 42,2 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,05 g) in Tetrahydrofuran (125 ml) wurden bei Rückfluss unter Stickstoff für 19 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Wasser (50 ml) für eine Stunde aufgeschlämmt, nachfolgend filtriert, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet, um 7,15 g eines weißen Feststoffes zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Blitzchromatographie (2:8 Ethylacetat:Methylenchlorid) gereinigt, um 6,7 g (63 %) des Produktes als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 151-152 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), 5,6 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,82-2,53 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,56 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 174,4, 172,4, 154,8, 136,9, 128,3, 127,8, 127,7, 65,3, 54,6, 29,2, 29,0, 22,18; HPLC: Waters Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 3,9x150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4(aq), 6,6 min (100 %). Anal. berechn. für C14H16N2O4. Theorie: C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14. Gefunden: C, 60,94; H, 5,76; N, 10,10.
  • B. 3-Amino-3-methylpiperidin-2,6-dion
  • N-Benzyloxycarbonyl-3-amino-3-methylpiperidin-2,6-dion (3,0 g, 10,9 mmol) wurden in Ethanol (270 ml) mit leichter Wärme gelöst und nachfolgend auf Zimmertemperatur gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 4N HCl (7 ml) gegeben, gefolgt von 10 % Pd/C (0,52 g). Die Mischung wurde unter 50 psi Wasserstoff für drei Stunden hydriert. Zu der Mischung wurde nachfolgend Wasser (65 ml) zugegeben, um das Produkt zu lösen. Die Mischung wurde durch ein Celite-Bausch filtriert und der Celite-Bausch mit Wasser (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem festen Rückstand eingeengt. Der Feststoff wurde in Ethanol (50 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, um 3,65 g (94 %) des Produktes als weißen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (DMSO-de) δ 11,25 (s, 1H), 8,9 (s, 3H), 2,87-2,57 (m, 2H), 2,35-2,08 (m, 2H), 1,54 (s, 3H); HPLC: (Waters Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/H3PO4(aq), 1,07 min, 100 %).
  • C. 3-Methyl-3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
  • Zu einer gerührten Mischung aus α-Amino-α-methyl-glutarimidhydrochlorid (2,5 g, 14,0 mmol) und Methyl-2-brommethyl-3-nitrobenzoat (3,87 g, 14 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde Triethylamin (3,14 g, 30,8 Mmol) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 6 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt und nachfolgend im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wurde in Wasser (50 ml) und Methylenchlorid für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet (60°C, <1 mm). Die Umkristallisation aus Methanol (80 ml) ergab 0,63 g (15 %) des Produktes als einen nahezu weißen Feststoff: Schmp. 195-197°C; 1H NMR (DMSO-de) δ 10,95 (s, 1H), 8,49-8,46 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,13-8,09 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,86-7,79 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,22-5,0 (dd, J=19,4 und 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,1, 172,3, 165,0, 143,2, 137,4, 135,2, 130,1, 129,3, 126,9, 57,6, 48,7, 28,9, 27,7, 20,6; HPLC: Waters Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4(aq), 4,54 min (99,6 %); Anal. berechn. für C14H13N3O5; C, 55,45; H, 4,32; N, 13,86. Gefunden: C, 55,30; H, 4,48; N, 13,54.
  • D. 3-Methyl-3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
  • 3-Methyl-3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion (1,0 g, 3,3 mmol) wurde in Methanol (500 ml) mit leichter Wärme gelöst und nachfolgend auf Zimmertemperatur gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 10 % Pd/C (0,3 g) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde in einer Parr-Shaker-Vorrichtung bei 50 psi Wasserstoff für 4 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch ein Celite-Bausch filtriert, und der Celite-Bausch mit Methanol (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem nahezu weißen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (20 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff getrocknet (60°C, <1 mm). Der Feststoff wurde aus Methanol (3-mal, 100 ml/mal) umkristallisiert, um 0,12 g (13,3 %) des Produktes als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 289-292°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 7,19-7,13 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-de) δ 173,7, 172,5, 168,0, 143,5, 132,9, 128,8, 125,6, 116,1, 109,9, 57,0, 46,2, 29,0, 27,8, 20,8; HPLC: Waters Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4(aq), 1,5 min (99,6 %); Anal. berechn. für C14H15N3O3; C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Gefunden: C, 61,22; H, 5,63; N, 15,25.
  • Beispiel 18 (Referenz)
  • Tabletten, die jeweils 50 mg 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
    1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin 50,0 g
    Lactose 50,7 g
    Weizenstärke 7,5 g
    Polyethylenglycol 6000 5,0 g
    Talk 5,0 g
    Magnesiumstearat 1,8 g
    Entmineralisiertes Wasser q.s.
  • Die festen Bestandteile wurden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Der Wirkbestandteil, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke wurden nachfolgend gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung von Polyethylenglycol in 100 ml Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Stoffen zugegeben, und die Mischung wird granuliert, sofern notwendig, unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 6 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind.
  • Beispiel 19 (Referenz)
  • Tabletten, die jeweils 100 mg 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
    1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin 100,0 g
    Lactose 100,0 g
    Weizenstärke 47,0 g
    Magnesiumstearat 3,0 g
  • Alle festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Der Wirkbestandteil, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden nachfolgend gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu 100 ml kochendem Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Bestandteilen zugegeben, und die Mischung wird granuliert, sofern notwendig, unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 6 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind.
  • Beispiel 20
  • Kautabletten, die jeweils 75 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Zusammensetzung (für 1.000 Tabletten)
    1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin 75,0 g
    Mannit 230,0 g
    Lactose 150,0 g
    Talk 21,0 g
    Glycin 12,5 g
    Stearinsäure 10,0 g
    Saccharin 1,5 g
    5 %Gelatinelösung q.s.
  • Sämtliche festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,25 mm Maschenweite gedrückt. Das Mannit und die Lactose werden gemischt, granuliert unter Zugabe von Gelatinelösung, durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gedrückt, bei 50°C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit 1,7 mm Maschenweite gedrückt. 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig gemischt, das Mannit, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und der Talk werden hinzugefügt und das Ganze sorgfältig gemischt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 10 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchrille auf der Oberseite aufweisen.
  • Beispiel 21 (Referenz)
  • Tabletten, die jeweils 10 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Zusammensetzung (für 1.000 Tabletten)
    1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin 10,0 g
    Lactose 328,5 g
    Maisstärke 17,5 g
    Polyethylenglycol 6000 5,0 g
    Talk 25,0 g
    Magnesiumstearat 4,0 g
    Entmineralisiertes Wasser q.s.
  • Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Dann werden der aktive Imidbestandteil, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke innig gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung von Polyethylenglycol in 260 ml Wasser zugegeben.
  • Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Stoffen hinzugefügt, und das Ganze wird gemischt und granuliert, sofern notwendig, unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 10 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchkerbe auf der Oberseite aufweisen.
  • Beispiel 22 (Referenz)
  • Trocken gefüllte Gelatinekapseln, die jeweils 100 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Zusammensetzung (für 1.000 Kapseln)
    1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin 100,0 g
    Mikrokristalline Zellulose 30,0 g
    Natriumlaurylsulfat 2,0 g
    Magnesiumstearat 8,0 g
  • Das Natriumlaurylsulfat wird in das 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin durch ein Sieb von 0,2 mm Maschenweite gesiebt und die zwei Komponenten werden für 10 Minuten innig gemischt. Die mikrokristalline Zellulose wird nachfolgend durch ein Sieb mit 0,9 mm Maschenweite hinzugefügt und das Ganze wird erneut für 10 Minuten innig gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit 0,8 mm Maschenweite hinzugefügt und nach einem Mischen für weitere 3 Minuten wird die Mischung in Portionen von jeweils 140 mg in trocken gefüllte Gelatinekapseln der Größe 0 (länglich) eingebracht.
  • Beispiel 23 (Referenz)
  • Eine 0,2 % Injektions- oder Infusionslösung kann beispielsweise auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin 5,0 g
    Natriumchlorid 22,5 g
    Phosphatpuffer pH 7,4 300,0 g
    Entmineralisiertes Wasser auf 2.500,0 ml
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin wird in 1.000 ml Wasser gelöst und durch einen Mikrofilter filtriert. Die Pufferlösung wird zugegeben und das Ganze wird auf 2.500 ml mit Wasser aufgefüllt. Um Einheitsdosierungsformen herzustellen, werden jeweils Portionen von 1,0 oder 2,5 ml in Glasampullen (die 2,0 bzw. 5,0 mg Imid enthalten) gefüllt.
  • Beispiel 24 (Referenz)
  • Tabletten, die jeweils 50 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
    1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin 50,0 g
    Lactose 50,7 g
    Weizenstärke 7,5 g
    Polyethylenglycol 6000 5,0 g
    Talk 5,0 g
    Magnesiumstearat 1,8 g
    Entmineralisiertes Wasser q.s.
  • Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Der Wirkbestandteil, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden nachfolgend gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung von Polyethylenglycol in 100 ml Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Stoffen hinzugefügt, und die Mischung wird granuliert, sofern notwendig, unter der Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 6 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind.
  • Beispiel 25 (Referenz)
  • Tabletten, die jeweils 100 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachlorisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
    1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachlorisoindolin 100,0 g
    Lactose 100,0 g
    Weizenstärke 47,0 g
    Magnesiumstearat 3,0 g
  • Alle festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Der Wirkbestandteil, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden nachfolgend gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu 100 ml kochendem Wasser hinzugefügt. Die resultierende Paste wird dann zu den pulvrigen Stoffen hinzugefügt und die Mischung granuliert, sofern notwendig, unter der Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 6 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind.
  • Beispiel 26 (Referenz)
  • Kautabletten, die jeweils 75 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
    1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin 75,0 g
    Mannit 230,0 g
    Lactose 150,0 g
    Talk 21,0 g
    Glycin 12,5 g
    Stearinsäure 10,0 g
    Saccharin 1,5 g
    5 % Gelatinelösung q.s.
  • Sämtliche festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,25 mm Maschenweite gedrückt. Das Mannit und die Lactose werden gemischt, granuliert unter Zugabe von Gelatinelösung, durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gedrückt, bei 50°C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit 1,7 mm Maschenweite gedrückt. 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig gemischt, das Mannit, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und der Talk werden hinzugefügt, und das Ganze wird sorgfältig gemischt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 10 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchrille auf der Oberseite aufweisen.
  • Beispiel 27 (Referenz)
  • Tabletten, die jeweils 10 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
    1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindolin 10,0 g
    Lactose 328,5 g
    Maisstärke 17,5 g
    Polyethylenglycol 6000 5,0 g
    Talk 25,0 g
    Magnesiumstearat 4,0 g
    Entmineralisiertes Wasser q.S.
  • Die festen Bestandteile werden zuerst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Dann werden der aktive Imid-Bestandteil Lactose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke innig gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglycols in 260 ml Wasser hinzugefügt. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Bestandteilen hinzugegeben, und das Ganze wird gemischt und granuliert, sofern notwendig, unter der Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 10 mm Durchmesser zu bilden, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchkerbe auf der Oberseite aufweisen.
  • Beispiel 28 (Referenz)
  • Trocken-gefüllte Gelatinekapseln, die jeweils 100 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1.000 Tabletten) (Referenz)
    1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindolin 100,0 g
    Mikrokristalline Zellulose 30,0 g
    Natriumlaurylsulfat 2,0 g
    Magnesiumstearat 8,0 g
  • Das Natriumlaurylsulfat wird in das 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindolin durch ein Sieb mit 0,2 mm Maschenweite gesiebt und die zwei Komponenten werden für 10 Minuten innig gemischt. Die mikrokristalline Zellulose wird nachfolgend durch ein Sieb mit 0,9 mm Maschenweite hinzugefügt und das Ganze wird erneut für 10 Minuten innig gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit 0,8 mm Weite hinzugegeben und nach einem Mischen für weitere 3 Minuten wird die Mischung in Portionen von jeweils 140 mg in trocken-gefüllte Gelatinekapseln der Größe 0 (länglich) eingefüllt.
  • Beispiel 30 (Referenz)
  • Eine 0,2 % Injektions- oder Infusionslösung kann beispielsweise auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin 5,0 g
    Natriumchlorid 22,5 g
    Phosphatpuffer pH 7,4 300,0 g
    Entmineralisiertes Wasser auf 2.500,0 ml
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin wird in 1.000 ml Wasser gelöst und durch einen Mikrofilter filtriert. Die Pufferlösung wird hinzugegeben und das Ganze wird auf 2.500 ml mit Wasser aufgefüllt. Um Einheitsdosierungsformen herzustellen, werden Portionen von jeweils 1,0 oder 2,5 ml in Glasampullen gefüllt (die jeweils 2,0 bzw. 5,0 mg Imid enthalten).
  • Beispiel 31 (Referenz)
  • Tabletten, die jeweils 50 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
    1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin 50,0 g
    Lactose 50,7 g
    Weizenstärke 7,5 g
    Polyethylenglycol 6000 5,0 g
    Talk 5,0 g
    Magnesiumstearat 1,8 g
    Entmineralisiertes Wasser q.s.
  • Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Der Wirkbestandteil, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglycols in 100 ml Wasser hinzugegeben. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Stoffen hinzugefügt und die Mischung wird granuliert, sofern notwendig, unter der Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 6 mm Durchmesser zu bilden, welche auf beiden Seiten konkav sind.
  • Beispiel 32
  • Tabletten, die jeweils 100 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
    1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin 100,0 g
    Lactose 100,0 g
    Weizenstärke 47,0 g
    Magnesiumstearat 3,0 g
  • Sämtliche festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Der Wirkbestandteil, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden nachfolgend gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu 100 ml kochendem Wasser zugefügt. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Stoffen hinzugefügt, und die Mischung wird granuliert, sofern notwendig, unter der Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um
  • Tabletten mit annähernd 6 mm Durchmesser zu bilden, welche auf beiden Seiten konkav sind.
  • Beispiel 33 (Referenz)
  • Kautabletten, die jeweils 75 mg 2-(2,6-Dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4-aminophthalimid enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
    2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4-aminophthalimid 75,0 g
    Mannit 230,0 g
    Lactose 150,0 g
    Talk 21,0 g
    Glycin 12,5 g
    Stearinsäure 10,0 g
    Saccharin 1,5 g
    5 % Gelatinelösung q.s.
  • Sämtliche festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,25 mm Maschenweite gedrückt. Das Mannit und die Lactose werden gemischt, granuliert unter Zugabe von Gelatinelösung, durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gedrückt, bei 50°C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit 1,7 mm Maschenweite gedrückt. 2-(2,6-Dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4-aminophthalimid, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig gemischt, das Mannit, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und der Talk werden hinzugefügt und das Ganze wird sorgfältig gemischt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 10 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchrille auf der Oberseite aufweisen.
  • Beispiel 34 (Referenz)
  • Tabletten, die jeweils 10 mg 2-(2,6-Dioxoethylpiperidin-3-yl)-4-aminophthalimid enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
    2-(2,6-Dioxoethylpiperidin-3-yl)4-aminophthalimid 10,0 g
    Lactose 328,5 g
    Maisstärke 17,5 g
    Polyethylenglycol 6000 5,0 g
    Talk 25,0 g
    Magnesiumstearat 4,0 g
    Entmineralisiertes Wasser q.s.
  • Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Dann werden der aktive Imidbestandteil, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke innig gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglycols in 260 ml Wasser hinzugefügt. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Stoffen zugegeben und das Ganze wird gemischt und granuliert, sofern notwendig, unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd
  • 10 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchkerbe auf der Oberseite aufweisen.
  • Beispiel 35 (Referenz)
  • Trocken-gefüllte Gelatinekapseln, die jeweils 100 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
    1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin 100,0 g
    Mikrokristalline Zellulose 30,0 g
    Natriumlaurylsulfat 2,0 g
    Magnesiumstearat 8,0 g
  • Das Natriumlaurylsulfat wird in das 1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin durch ein Sieb mit 0,2 mm Maschenweite gesiebt und die zwei Bestandteile werden für 10 Minuten innig gemischt. Die mikrokristalline Zellulose wird nachfolgend durch ein Sieb mit 0,9 mm Maschenweite zugegeben und das Ganze wird erneut für 10 Minuten innig gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit 0,8 mm Weite hinzugegeben und nach Mischen für weitere 3 Minuten wird die Mischung in Portionen von jeweils 140 mg in trocken-gefüllte Gelatinekapseln der Größe 0 (länglich) eingefüllt.
  • Beispiel 36 (Referenz)
  • Eine 0,2 % Injektions- oder Infusionslösung kann beispielsweise auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin 5,0 g
    Natriumchlorid 22,5 g
    Phosphatpuffer pH 7,4 300,0 g
    Entmineralisiertes Wasser auf 2.500,0 ml
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin wird in 1.000 ml Wasser gelöst und durch einen Mikrofilter filtriert. Die Pufferlösung wird hinzugefügt und das Ganze wird auf 2.500 ml mit Wasser aufgefüllt. Um Einheitsdosierungsformen herzustellen, werden Portionen von jeweils 1,0 oder 2,5 ml in Glasampullen gefüllt (die jeweils 2,0 bzw. 5,0 mg Imid enthalten).

Claims (1)

  1. 2,6-Dioxopiperidin, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) einer Verbindung der Formel:
    Figure DE000069717831T3_0007
     in der: eine der Variablen X und Y für C=O steht und die andere der Variablen X und Y für C=O oder CH2 steht; eine der Variablen R1, R2, R3 und R4 für NHR5 steht und die anderen der Variablen R1, R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen; R5 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht und R6 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Halogen steht; mit der Maßgabe, dass R6 von Wasserstoff verschieden ist, wenn X und Y für C=O stehen und R5 für Wasserstoff steht; (b) den Säureadditionssalzen der Verbindungen, die ein protonierbares Stickstoffatom enthalten; wobei es sich bei der Verbindung um 1-Oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin handelt.
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