DE69717831T2 - Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels - Google Patents

Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels

Info

Publication number
DE69717831T2
DE69717831T2 DE69717831T DE69717831T DE69717831T2 DE 69717831 T2 DE69717831 T2 DE 69717831T2 DE 69717831 T DE69717831 T DE 69717831T DE 69717831 T DE69717831 T DE 69717831T DE 69717831 T2 DE69717831 T2 DE 69717831T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxo
dioxopiperidin
aminoisoindoline
mixture
dione
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69717831T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69717831T3 (de
DE69717831D1 (de
DE69717831C5 (de
Inventor
Shen-Chu Chen
W. Muller
I. Stirling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27367302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69717831(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08690258 external-priority patent/US5635517B1/en
Priority claimed from US08/701,494 external-priority patent/US5798368A/en
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of DE69717831D1 publication Critical patent/DE69717831D1/de
Publication of DE69717831T2 publication Critical patent/DE69717831T2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69717831C5 publication Critical patent/DE69717831C5/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Publication of DE69717831T3 publication Critical patent/DE69717831T3/de
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3- yl)phthalimide und substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-oxoisoindoline, das Verfahren zum Reduzieren (Verringern) von Pegeln an Tumornekrosefaktor α in einem Säugetier durch die Verabreichung derselben und pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Derivate.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Tumornekrosefaktor α oder TNFα ist ein Zytokin, welches primär von mononukleären Phagozyten als Antwort auf eine Anzahl von Immunstimulatoren freigesetzt wird. Wenn an Tiere oder Menschen verabreicht, verursacht es Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Effekte, Hämorrhagie, Koagulation und Akutphase-Antworten, die ähnlich denen sind, die während Infektionen und Schockzuständen gesehen werden. Eine übermäßige oder unregulierte TNFα-Produktion hat somit eine Anzahl von Erkrankungszuständen impliziert. Diese umfassen Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom {(Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) und Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; Kachexie {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} und adultes respiratorisches Notsyndrom, wo eine TNFα-Konzentration von mehr als 12.000 pg/ml und pulmonaren Aspiraten von ARDS-Patienten nachgewiesen wurde {Miller et al., Lancet 2 (8665), 712- 714 (1989)}. Eine systemische Infusion von rekombinantem TNFα führt auch zu Änderungen, die typischerweise bei ARDS gesehen werden {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}.
  • TNFα scheint bei der Knochenresorptionserkrankungen, einschließlich Arthritis, beteiligt zu sein. Wenn aktiviert, werden Leukozyten eine Knochenresorption erzeugen, eine Aktivität, von denen die Daten TNFα-Beiträge nahelegen. {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) und Johnson et al., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989).} Von TNFα ist auch gezeigt worden, daß es in vitro und in vivo die Knochenresorption stimuliert und die Knochenbildung inhibiert durch die Stimulation der Osteoklastenbildung und -aktivierung, verbunden mit der Inhibition der Osteoblastenfunktion. Obgleich TNFα bei vielen Knochenresorptionserkrankungen, einschließlich Arthritis, beteiligt sein kann, ist die zwingendste Verbindung mit einer Erkrankung die Assoziation zwischen der Produktion von TNFα von Tumor- oder Wirtsgeweben und einer Hyperkalzämie verbundenen Malignität {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), 53-10 (1990)}. Bei einer Reaktion des Transplantats gegen den Wirt sind erhöhte TNFα- Serumpegel mit einer Hauptkomplikation verbunden worden, die akuten allogenen Knochenmarktransplantaten folgt {Holler et al., Blood, 75 (4), 1011- 1016 (1990)}.
  • Zerebrale Malaria ist ein lethales hyperakutes neurologisches Syndrom, das mit hohen Blutpegeln an TNFα verbunden ist und die schwerste Komplikation, die im Malaria-Patienten auftritt. Die Serumpegel an TNFα korrelieren direkt mit der Schwere der Erkrankung und der Prognose bei Patienten mit akuten Malaria- Anfällen {Grau et al., N. Engl., J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.
  • Von der TNFα Makrophagen-induzierten Angiogenese ist bekannt, daß diese von TNFα vermittelt wird. Leibovich et al. {Nature 329, 630-632 (1987)} zeigten, daß TNFα in vivo die kapillare Blutgefäßbildung in der Ratencornea und den entwickelnden Chorionallantoismembranen im Küken bei sehr geringen Dosen induzieren und vermuten, daß TNFα ein Kandidat für die Induktion von Angiogenese bei Entzündung, Wundheilung und Tumorwachstum ist. Die TNFα-Herstellung ist auch mit kanzerösen Zuständen, insbesondere induzierten Tumoren, verbunden worden {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, und Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)}.
  • TNFα spielt auch eine Rolle auf dem Gebiet von chronischen pulmonären Entzündungszuständen. Die Abscheidung von Silikapartikeln führt zur Silikose, einer Erkrankung eines progressiven respiratorischen Versagens, das durch eine fibrotische Reaktion verursacht wird. Antikörper gegen TNFα blockieren vollständig die Silika-induzierte Lungenfibrose in Mäusen {Pignet et al., Nature, 344: 245-247 (1990)}. Hohe Pegel einer TNFα-Produktion (im Serum und in isolierten Makrophagen) sind in Tiermodellen von Silika- und Asbest-induzierter Fibrose nachgewiesen worden {Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989}}. Bei alveolaren Makrophagen aus pulmonären Sarkoidose-Patienten hat man gefunden, daß diese spontan starke Mengen an TNFα freisetzen, verglichen mit Makrophagen aus normalen Spendern {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}.
  • TNFα ist auch bei der entzündlichen Antwort beteiligt, welche einer Reperfusion folgt, die als Reperfusionsschaden bezeichnet wird, und ein Hauptgrund für die Gewebeschädigung nach einem Verlust an Blutströmung ist {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. TNFα ändert auch die Eigenschaften von Endothelzellen und hat verschiedenartige Pro-Koagulationsaktivitäten, wie beispielsweise des Erzeugens eines Anstiegs bei der Prokoagulations-Aktivität eines Gewebefaktors und einer Unterdrückung des Antikoagulations-Protein C- Weges als auch einer Herunterreglung der Expression von Thrombomodulin {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFα besitzt proinflammatorische Aktivitäten, welche es zusammen mit seiner frühen Produktion (während der Anfangsphase eines inflammatorischen Ereignisses) diesen zu einem wahrscheinlichen Mediator bei Gewebeverletzung bei mehreren schwerwiegenden Fehlfunktionen machen, die umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Kreislaufschock. Von spezieller Bedeutung kann die TNFα-induzierte Expression von Adhäsionsmolekülen sein, wie beispielsweise dem interzellulären Adhäsionsmolekül (ICAM) oder endothelialen Leukozyten-Adhäsionsmolekül (ELAM) auf Endothelzellen {Munro et al., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.
  • Von der TNFα-Blockade mit monoklonalen Anti-TNFα-Antikörpern ist gezeigt worden, daß diese von Vorteil bei rheumatroider Arthritis ist {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17 (2), 141-145} und Crohn's Erkrankung (von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109 (1), 129-135}.
  • Weiterhin ist nunmehr bekannt, daß TNFα ein potenter Aktivator einer Retrovirusreplikation einschließlich einer Aktivierung von HIV-1 ist. {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990; Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS resultiert aus der Infektion von T-Lymphozyten mit dem Humanen Immundefizienz Virus (HIV). Es sind wenigstens drei Typen oder Stämme von HIV identifiziert worden, d. h., HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Folge einer HIV- Infektion wird die T-Zell-vermittelte Immunität beeinträchtigt und infizierte Individuen zeigen schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasmen. Die HIV-Aufnahme in den T-Lymphozyten erfordert die T-Lymphozytenaktivierung. Andere Vieren, beispielsweise HIV-1, HIV-2 infizieren die T-Lymphozyten nach einer T-Zellaktivierung und eine solche Virusproteinexpression und/oder Replikation wird vermittelt oder erhalten durch eine solche T-Zellaktivierung. Sobald ein aktivierter T-Lymphozyt mit HIV infiziert ist, muß der T-Lymphozyt beginnen, in einem aktivierten Zustand zu bleiben, um die HIV-Genexpression und/oder HIV-Replikation zu ermöglichen. Zytokine, insbesondere TNFα, sind an der aktivierten T-Zell-vermittelten HIV- Proteinexpression und/oder Virusreplikation beteiligt, indem sie eine Rolle beim Erhalten der T-Lymphozytenaktivierung spielen. Daher unterstützt eine Störung der Zytokinaktivität, beispielsweise durch Vorbeugung oder Inhibition einer Zytokinproduktion, insbesondere TNFα, bei einem HIV-infizierten Individuum beim Begrenzen des Erhalts des T-Lymphozyten, der durch die HIV-Infektion verursacht wird.
  • Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, beispielsweise Kupfersche und Gliazellen sind auch beim Erhalt der HIV-Infektion impliziert worden. Diese Zellen, wie T-Zellen, sind Ziele für die virale Replikation, und der Pegel einer viralen Replikation ist von dem Aktivierungszustand der Zellen abhängig {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Von Zytokinen, wie beispielsweise TNFα, ist gezeigt worden, daß diese die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, daher hilft die Vorbeugung oder Inhibition einer Zytokinproduktion oder -aktivität beim Begrenzen der HIV-Progression für T-Zellen. Weitere Studien haben TNFα als gemeinsamen Faktor bei der Aktivierung von HIV in vitro identifiziert und haben einen eindeutigen Wirkungsmechanismus über ein regulatorisches Kernprotein, das im Zellzytoplasma gefunden wird, geliefert (Osborn et al., PNAS 86 2336- 2340). Dieser Nachweis legt nahe, daß eine Verringerung einer TNFα-Synthese einen antiviralen Effekt bei HIV-Infektionen haben kann, indem man die Transkription und somit die Virusproduktion verringert.
  • Die AIDS-virale Replikation von latentem HIV in T-zell- und Makrophagen- Linien kann durch TNFα induziert werden {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Ein molekularer Mechanismus für die virusinduzierende Aktivität ist vorgeschlagen worden aufgrund der Fähigkeit von TNFα, ein genregulatorisches Protein (NFκB), das im Zytoplasma von Zellen gefunden wird, zu aktivieren, welches die HIV-Replikation durch Binden an eine virale regulatorische Gensequenz (LTR) fördert {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNFα bei AIDS-assoziierter Kachexie wird durch erhöhtes Serum- TNFα und hohe Pegel an spontaner TNFα-Produktion in peripheren Blutmonozyten aus Patienten nahegelegt {Wright et al., J. Immunol. 141 (1), 99- 104 (1988)}. TNFα ist in verschiedenartigen Rollen bei weiteren viralen Infektionen, beispielsweise dem Zytomegalievirus (CMV), Influenzavirus, Adenovirus und der Herpes-Virusfamilie aus ähnlichen Gründen, wie den angegebenen, vermutet worden.
  • Der Kernfaktor κB (NFκB) ist ein pleiotroper Transkriptionsaktivator (Lenardo et al., Cell 1989, 58, 226-29). NFκB ist als Transkriptionsaktivator bei einer Vielzahl von Erkrankungs- und inflammatorischen Zuständen vermutet worden, und man hat gedacht, daß dieser Zytokinpegel, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, TNFα reguliert und auch ein Aktivator der HIV-Transkription ist (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Devidiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 1990, 171, 35- 47; und Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Eine Inhibition der NFκB-Bindung kann so die Transkription von Zytokingen(en) regulieren und durch diese Modulation und weitere Mechanismen bei der Inhibition einer Vielzahl von Erkrankungszuständen nützlich sein. Die hier beschriebenen Verbindungen können die Wirkung von NFκB im Kern inhibieren und sind so bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen verwendbar, die einschließen, aber nicht darauf begrenzt sind, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, septischer Schock, Sepsis, endotoxischer Schock, Transplantat-Gegen-Wirt- Erkrankung, Schwund, Crohnsche Erkrankung, ulzeröse Kolitis, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, HIV, AIDS und opportunistische Erkrankungen bei AIDS. TNFα und NFκB-Pegel werden durch reziproke Rückkopplungsschleifen beeinflußt. Wie oben angegeben, beeinflussen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Pegel von TNFα als auch NFκB.
  • Viele zelluläre Funktionen werden durch Pegel von Adenosin 3',5'-zyklischem Monophosphat (cAMP) vermittelt. Solche zellulären Funktionen können bei inflammatorischen Zuständen und Erkrankungen, einschließlich Asthma, Entzündung und anderen Zuständen, beitragen (Lowe und Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799-807, 1992). Es ist gezeigt worden, daß die Erhöhung von cAMP bei inflammatorischen Leukozyten deren Aktivierung inhibiert und die nachfolgende Freisetzung von inflammatorischen Mediatoren, einschließlich TNFα und NFκB. Erhöhte Pegel an cAMP führen auch zur Relaxation von dem glatten Luftwegsmuskel.
  • Abnehmende TNFα-Pegel und/oder ansteigende cAMP-Pegel stellen somit eine wertvolle therapeutische Strategie für die Behandlung von vielen inflammatorischen, infektiösen, immunologischen und bösartigen Erkrankungen dar. Diese umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, septischen Schock, Sepsis, endotoxischer Schock, hämodynamischer Schock und Sepsissyndrom, postischämische Reperfusionsverletzung, Malaria, mykobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, kongestives Herzversagen, fibrotische Erkrankung, Kachexie, Transplantatabstoßung, onkogenische oder kanzeröse Zustände, Asthma, Autoimmunerkrankung, opportunistische Erkrankungen bei AIDS, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, andere arthritische Zustände, Crohnsche Erkrankung, ulzeröse Kolitis, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, ENL bei Lepra, Strahlenschädigung, onkogene Zustände und hyperoxische Alveolarschädigung. Frühere Bemühungen, die auf die Unterdrückung der Wirkung von TNFα gerichtet waren, haben von der Verwendung von Steroiden wie beispielsweise Dexamethason und Prednisolon bis zu der Verwendung von sowohl polyklonalen als auch monoklonalen Antikörpern gereicht {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985), WO 92/11383}.
    • Detaillierte Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, daß bestimmte Klassen von Nicht-Polypeptidverbindungen, die hier vollständiger beschrieben werden, die Pegel von TNFα absenken.
  • Insbesondere ist die Erfindung gerichtet auf (i) Verbindungen gemäß der Formel
  • wobei, eins von X und Y C=O ist und das andere von X und Y C=O oder CH&sub2; ist;
  • eins von R¹, R², R³ und R&sup4; -NHR&sup5; ist und die anderen R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoff sind;
  • R&sup5; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist;
  • R&sup6; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Halogen ist;
  • mit der Maßgabe, daß R&sup6; verschieden von Wasserstoff ist, wenn X und Y C=O sind und R&sup5; Wasserstoff ist; und
  • (b) die Säureadditionssalze der Verbindungen, welche ein Stickstoffatom enthalten, das geeignet ist, protoniert zu werden.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen von Formel 1, bei denen eins von R¹, R², R³ und R&sup4; -NH&sub2; ist, wobei die verbleibenden R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoff sind, und R&sup6; Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl ist.
  • Sofern nicht anders definiert, bezeichnet der Begriff Alkyl eine einwertige gesättigte verzweigte oder gerade Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Repräsentativ für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl. Alkoxy bezeichnet eine Alkylgruppe, die an den Rest des Moleküls über ein Ether- Sauerstoffatom gebunden ist. Repräsentativ für solche Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert- Butoxy. Bevorzugt sind R¹, R², R³ und R&sup4; Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy.
  • Die Verbindungen gemäß Formel I werden unter der Aufsicht von qualifizierten Fachleuten verwendet, um die unerwünschten Wirkungen von TNFα zu inhibieren. Die Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, allein oder in Kombination mit weiteren therapeutischen Agenzien, einschließlich Antibiotika, Steroiden, etc. an ein Säugetier, das einer Behandlung bedarf, verabreicht werden.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch topisch bei der Behandlung oder Prophylaxe von topischen Erkrankungszuständen verwendet werden, die durch überschüssige TNFα-Produktion vermittelt bzw. verschlechtert werden, wie beispielsweise virale Infektionen, wie solche, die durch die Herpesviren oder virale Konjunktivitis, Psoriasis, atopische Dermatitis, etc. verursacht werden.
  • Die Verbindungen können auch bei der veterinärmedizinischen Behandlung von Säugetieren, die von Menschen verschieden sind, die einen Bedarf an einer Prävention oder Inhibition einer TNFα-Produktion haben, verwendet werden. TNFα-vermittelte Erkrankungen für eine therapeutische oder prophylaktische Behandlung in Tieren umfaßt Erkrankungszustände, wie die oben angegebenen, aber insbesondere virale Infektionen. Beispiele umfassen Katzenimmundefizienzvirus, infektiöser Pferdanämievirus, Caprinaarthritisvirus, Visnavirus und Maedivirus als auch andere Lentiviren.
  • Verbindungen, bei denen eins von R¹, R², R³, R&sup4; Amino ist, und R&sup5; und R&sup6; als auch die übrigen R¹, R², R³, R&sup4; Wasserstoff sind, wie beispielsweise 1,3-Dioxo- 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin oder 1,3-Dioxo-2-(2,6- dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin, sind bekannt. Siehe z. B. Jönsson, Acta Pharma Succica, 9, 521-452 (1972).
  • Die Verbindungen können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, welche allgemein bekannt sind. Insbesondere können die Verbindungen durch die Umsetzung von 2,6-Dioxopiperidin-3-ammoniumchlorid und einem Niederalkylester von 2-Brommethylbenzoesäure in Gegenwart eines Säureakzeptors wie beispielsweise Dimethylaminopyridin oder Triethylamin hergestellt werden.
  • Die substituierten Benzoat-Zwischenprodukte sind bekannt oder können über herkömmliche Verfahren erhalten werden. Beispielsweise wird ein Niederalkylester eine Ortho-Toluylsäure mit N-Bromsuccinimid unter dem Einfluß von Licht bromiert, um das Niederalkyl-2-Brommethylbenzoat zu ergeben.
  • Alternativ läßt man ein Dialdehyd mit 2,6-Dioxopiperidin-3-ammoniumchlorid reagieren.
  • Bei einem weiteren Verfahren läßt man einen Dialdehyd mit Glutamin reagieren und die resultierende 2-(1-Oxoisoindolin-2-yl)glutarsäure wird nachfolgend zyklisiert, um 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindolin gemäß Formel I zu ergeben:
  • Schließlich wird ein geeignet substituiertes Phthalimid-Zwischenprodukt selektiv reduziert:
  • Aminoverbindungen können durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Nitroverbindung hergestellt werden:
  • Die Nitro-Zwischenprodukte gemäß Formel IA sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren erhalten werden. Beispielsweise läßt man ein Nitrophthalsäureanhydrid mit α-Aminoglutarimidhydrochlorid {alternativ als 2,6- Dioxopiperidin-3-yl)ammoniumchlorid bezeichnet} in Gegenwart von Natriumacetat und Eisessig reagieren, um ein Zwischenprodukt gemäß Formel IA zu ergeben, bei dem X und Y beide C=O sind.
  • Bei einem zweiten Weg wird ein Niederalkylester von Nitro-Ortho-Toluylsäure mit N-Bromsuccinimid unter dem Einfluß von Licht bromiert, um ein Niederalkyl- 2-(Brommethyl)nitrobenzoat zu ergeben. Dies läßt man mit 2,6-Dioxopiperidin- 3-ammoniumchlorid in beispielsweise Dimethylformamid in Gegenwart von Triethylamin reagieren, um ein Zwischenprodukt gemäß Formel II zu ergeben, bei dem eins von X C=O ist und das andere ist CH&sub2;.
  • Alternativ kann, wenn eins von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; eine geschützte Aminogruppe ist, die Schutzgruppe gespalten werden, um die entsprechende Verbindung zu ergeben, wobei eins von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; Amino ist. Die hier verwendeten Schutzgruppen bezeichnen Gruppen, welche im allgemeinen nicht in den therapeutischen Endverbindungen gefunden werden, welche aber mit Absicht in einer bestimmten Phase der Synthese eingebracht werden, um Gruppen zu schützen, welche anderenfalls im Verlauf der chemischen Manipulationen verändert werden könnten. Solche Schutzgruppen werden in einer späteren Phase der Synthese entfernt, und Verbindungen, die solche Schutzgruppen tragen, sind somit primär als chemische Zwischenprodukte von Bedeutung (obgleich einige Derivate auch eine biologische Aktivität zeigen). Folglich ist die genaue Struktur der Schutzgruppe nicht entscheidend. Zahlreiche Reaktionen zur Bildung und Entfernung von solchen Schutzgruppen sind in einer Anzahl von Standardarbeiten beschrieben, die beispielsweise einschließen, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York, 1973; Greene Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Bd. I, Schröder und Lubke, Academic Press, London und New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Ausgabe, Bd. 15/I, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1974, deren Offenbarungen hiermit unter Bezugnahme aufgenommen sind. Eine Aminogruppe kann als Amid unter Verwendung einer Acylgruppe geschützt werden, welche unter milden Bedingungen selektiv entfernbar sind, insbesondere Benzyloxycarbonyl, Formyl, oder Niederalkaloylgruppe, welche in der 1- oder α-Position zu der Carbonylgruppe verzweigt ist, insbesondere tertiäres Alkanoyl wie beispielsweise Pivaloyl, Niederalkanoylgruppe, welche in der α-Position zu der Carbonylgruppe substituiert ist, wie beispielsweise Trifluoracetyl.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen ein Chiralitätszentrum und können als optische Isomere vorliegen. Sowohl die Razemate dieser Isomere als auch die einzelnen Isomere derselben als auch die Diasteriomere, wenn es mehr als zwei chirale Zentren gibt, liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Die Razemate können als solche verwendet werden oder können mechanisch oder durch Chromatographie unter Verwendung eines chiralen Adsorbenses in ihre einzelnen Isomere getrennt werden. Alternativ können die einzelnen Isomere in chiraler Form hergestellt oder chemisch aus einer Mischung unter Bildung von Salzen mit einer chiralen Säure, wie beispielsweise die einzelnen Enantiomere von 10- Kampfersulfonsäure, Kampfersäure, α-Bromkampfersäure, Methoxyessigsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Äpfelsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und dergleichen, getrennt werden, und nachfolgendem Freisetzen von einem oder beiden der getrennten Basen, wahlweisem Wiederholen des Verfahrens, um so jede oder beide im wesentlichen frei von der anderen, d. h. in einer Form mit einer optischen Reinheit von > 95%, zu erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf die physiologisch annehmbaren nichttoxischen Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß Formel I gerichtet. Diese Salze umfassen diejenigen, die von organischen und anorganischen Säuren abstammen, wie beispielsweise, ohne Beschränkung, Salzsäure, Bromsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Sorbinsäure, Aconitsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Embonsäure, Önanthsäure, und dergleichen.
  • Orale Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte, komprimierte pharmazeutische Formen, die von 1 bis 100 mg Droge pro Dosierungseinheit enthalten. Isotone Salinelösungen, die von 20 bis 100 mg/ml enthalten, können für eine parenterale Verabreichung verwendet werden, welche intramuskulare, intrathekale, intravenöse und intraarterielle Verabreichungswege umfaßt. Eine rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von Zäpfchen, die aus herkömmlichen Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter formuliert sind, bewirkt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen somit eine oder mehrere Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Vehikel verbunden sind. Beim Herstellen solcher Zusammensetzungen werden die Wirkbestandteile üblicherweise mit einem Vehikel vermischt oder verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, welcher in der Form einer Kapsel oder eines Sachets vorliegen kann. Wenn das Vehikel als Verdünnungsmittel dient, kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, welches als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkbestandteil dient. Somit können die Zusammensetzungen in der Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirups, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen Injektionslösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen. Beispiele von geeigneten Vehikeln umfassen Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Akaziengummi, Calciumsilicat, mikrokristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidinon, Zellulose, Wasser, Sirup und Methylzellulose, die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel wie beispielsweise Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgations- und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel wie beispielsweise Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßungsmittel oder Geschmacksmittel umfassen.
  • Die Zusammensetzungen sind bevorzugt in einer Dosierungseinheitsform formuliert, was körperlich diskrete Einheiten meint, die als einzelne Dosierung oder als vorbestimmte Fraktion einer zu verabreichenden Einheitsdosierung in einem Einzel- oder Mehrfachdosierungsbehandlungsplan für menschliche Wesen und andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoffmaterial enthält, die berechnet ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Vehikel zu erzeugen. Die Zusammensetzungen können formuliert sein, um so eine unmittelbare, anhaltende oder verzögerte Abgabe von Wirkbestandteil an den Patient unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren zu bewirken.
  • Orale Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlich geformte, komprimierte pharmazeutische Formen, die von 1 bis 100 mg Droge pro Einheitsdosierung enthalten. Isotonische Salinelösungen, die von 20 bis 100 mg/ml enthalten, können für eine parenterale Verabreichung verwendet werden, welche intramuskuläre, intrathekale, intravenöse und intraarterielle Verabreichungswege umfaßt. Eine rektale Verabreichung kann durch die Verwendung von Zäpfchen, die aus herkömmlichen Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, formuliert sind, bewirkt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen somit eine oder mehrere Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Vehikel verbunden sind. Beim Herstellen solcher Zusammensetzungen werden die Wirkbestandteile üblicherweise mit einem Vehikel gemischt oder verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, welcher in der Form einer Kapsel oder eines Sachets vorliegen kann. Wenn das Vehikel als Verdünnungsmittel dient, kann es festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, welches als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkbestandteil dient. Somit können die Zusammensetzungen in der Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirups, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen Injektionslösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen. Beispiele von geeigneten Vehikeln umfassen Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Akaziengummi, Calciumsilicat, mikrokristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidinon, Zellulose, Wasser, Sirup und Methylzellulose, die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel wie beispielsweise Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgations- und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel wie beispielsweise Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßungsmittel oder Geschmacksmittel umfassen.
  • Die Zusammensetzungen werden bevorzugt in Dosierungseinheitsformen formuliert, wobei man körperlich diskrete Einheiten meint, die als Dosierungseinheiten oder als vorbestimmte Fraktion einer zu verabreichenden Dosierungseinheiten in einem Einzel- oder Mehrdosenbehandlungsplan für menschliche Wesen und andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge an Wirkmaterial enthält, das berechnet ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Vehikel zu erzeugen.
  • Die Zusammensetzungen können formuliert werden, um eine sofortige, anhaltende oder verzögerte Abgabe des Wirkbestandteils nach Verabreichung an den Patienten unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren zu bewirken.
  • Die folgenden Beispiele dienen dazu, um die Beschaffenheit dieser Erfindung weiter zu beschreiben, sollen aber nicht als Begrenzung des Umfangs derselben verstanden werden, wobei der Umfang ausschließlich durch die beigefügten Ansprüche definiert wird.
    • Beispiel 1 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin
  • Eine Mischung aus 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin {alternativ als N-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4-nitrophthalimid bezeichnet} (1 g, 3,3 mmol) und 10% Pd/C (0,13 g) in 1,4-Dioxan (200 ml) wurde bei 50 psi für 6,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat (20 ml) kristallisiert, um 0,62 g (69%) 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin {alternativ als N-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4-aminophthalimid bezeichnet} als orangen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus Dioxan/Ethylacetat ergab 0,32 g eines gelben Feststoffes: Schmp. 318,5-320,5ºC; HPLC (nova Pak C18,15185 Acetonitril 0,1% H&sub3;PO&sub4;) 3,97 min (98,22%); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 11,08 (s, 1H), 7,53-7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84-6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,05-4,98 (m, 1H), 2,87-1,99 (m, 4H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ 172,79, 170,16, 167,65, 167,14, 155,23, 134,21, 125,22, 116,92, 116,17, 107,05, 48,58, 30,97, 22, 22; Anal. berechn. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Gefunden: C, 56,52; H, 4,17; N, 14,60.
  • Auf ähnliche Weise wird aus 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-yl)-6-nitroisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindolin und 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindolin entsprechend 1-Oxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4- aminoisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, 1-Oxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin, bzw. 1,3-Dioxo-2-(2,6- dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin nach Hydrierung erhalten.
    • Beispiel 2 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin
  • Eine Mischung aus 4-Nitrophthalsäureanhydrid (1,7 g, 8,5 mmol), α- Aminoglutarimidhydrochlorid (1,4 g, 8,5 mmol) und Natriumacetat (0,7 g, 86 mmol) in Eisessig (30 ml) wurde unter Rückfluß für 17 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid (40 ml) und Wasser (30 ml) gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Methylenchlorid (2 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,4 g (54%) 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5- nitroisoindolin als hellbraunen Feststoff zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Methanol erhalten: Schmp.. 228,5-229,5ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 11,18 (s, 1H), 8,69-8,65 (d, d J = 1,9 und 8,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, H = 8,2 Hz, 1H), 5,28 (d, d J = 5,3 und 12,8 Hz, 1H), 2,93-2,07 (m, 4H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ 172,66, 169,47, 165,50, 165,23, 151,69, 135,70, 132,50, 130,05, 124,97, 118,34, 49,46, 30,85, 21,79; Anal. berechn. für C&sub1;&sub3;H&sub9;H&sub3;O&sub6;: C, 51,49, H, 2,99; N, 13,86. Gefunden: C, 51,59; H, 3,07; N, 13,73.
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-yl)-4-nitroisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindolin und 1- Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindolin können erhalten werden, indem man 2,6-Dioxopiperidin-3-ammoniumchlorid mit Methyl-2-brommethyl-5- nitrobenzoat, Methyl-2-brommethyl-4-nitrobenzoat, Methyl-2-brommethyl-6- nitrobenzoat, bzw. Methyl-2-brommethyl-7-nitrobenzoat in Dimethylformamid in Gegenwart von Triethylamin umsetzt. Die Methyl-2-(brommethyl)nitrobenzoate wurden wiederum aus den entsprechenden Methylestern von Nitroorthotoluylsäuren durch herkömmliche Bromierung mit N-Bromsuccinimid unter dem Einfluß von Licht erhalten.
    • Beispiel 3 (Referenz) 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin
  • Eine Mischung aus 16,25 g 2,6-Dioxopiperidin-3-ammoniumchlorid und 30,1 g Methyl-2-brommethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoat und 12,5 g Triethylamin in 100 ml Dimethylformamid wurden bei Zimmertemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser gemischt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetrafluorisoindolin zu ergeben.
  • Auf ähnliche Weise wurden 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetrachlorisoindolin, 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetramethylisoindolin, und 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetramethoxyisoindolin erhalten, indem man äquivalente Mengen von 2- Brommethyl-3,4,5,6-tetrachlorbenzoat, 2-Brommethyl-3,4,5,6- tetramethylbenzoat, bzw. 2-Brommethyl-3,4,5,6-tetramethoxybenzoat für 2- Brommethyl-3,4,5,6-tetrafluorbenzoat substituiert.
    • Beispiel 4 N-Benzyloxycarbonyl-α-methyl-glutaminsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von α-Methyl-D,L-glutaminsäure (10 g, 62, mmol) in 2 N Natriumhydroxid (62 ml) wurden bei 0-5ºC Benzylchlorformiat (12,7 g, 74,4 mmol) über 30 Minuten zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur für 3 Stunden gerührt. Während dieser Zeit wurde der pH bei 11 durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid (33 ml) gehalten. Die Reaktionsmischung wurde nachfolgend mit Ether (60 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde in einem Eisbad gekühlt und nachfolgend mit 4 N Salzsäure (34 ml) auf pH = 1 angesäuert. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Salzlösung (60 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 15,2 g (83%) N- Benzyloxycarbonyl-α-methylglutaminsäure als Öl zu ergeben: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,73 (m, 5H), 5,77 (b, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,45-2,27 (m, 4H), 2,0 (s, 3H).
  • Auf ähnliche Weise wurde aus α-Ethyl-D,L-glutaminsäure und α-Propyl-D,L- glutaminsäure N-Benzyloxycarbonyl-α-ethylglutaminsäure bzw. N- Benzyloxycarbonyl-α-propylglutaminsäure erhalten.
    • Beispiel 5 N-Benzyloxycarbonyl-α-methylglutaminsäureanhydrid
  • Eine gerührte Mischung von N-Benzyloxycarbonyl-α-methylglutaminsäure (15 g, 51 mmol) und Acetanhydrid (65 ml) wurden bei Rückfluß unter Stickstoff für 30 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und nachfolgend im Vakuum eingeengt, um N-Benzylcarbonyl-α- methylglutaminsäureandydrid als Öl (15,7 g) zu ergeben, welches bei der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet werden kann: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,44-7,26 (m, 5H), 5,32-5,30 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).
  • Auf ähnliche Weise wurde aus N-Benzyloxycarbonyl-α-ethylglutaminsäure und N-Benzyloxycarbonyl-α-propylglutaminsäure N-Benzylcarbonyl-α- ethylglutaminsäureanhydrid bzw. N-Benzylcarbonyl-α- propylglutaminsäureanhydrid erhalten.
    • Beispiel 6 N-Benzyloxycarbonyl-α-methylisoglutamin
  • Eine gerührte Lösung von N-Benzylcarbonyl-α-methylglutaminsäureanhydrid (14,2 g, 51,5 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Gasförmiges Ammoniak wurde in die gekühlte Lösung für 2 Stunden eingeperlt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur für 17 Stunden gerührt und nachfolgend mit Wasser (2 · 50 ml) gerührt. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden in einem Eisbad gekühlt und mit 4 N Salzsäure (32 ml) auf pH 1 angesäuert. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 80 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Salzlösung (60 ml) gewaschen und nachfolgend getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 11,5 g N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-methylisoglutamin zu ergeben: ¹H NMR (CDCl&sub3;/DMSO) δ 7,35 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,24-1,88 (m, 4H), 1,53 (s, 3H).
  • Auf ähnliche Weise wurde aus N-Benzylcarbonyl-α-ethylglutaminsäureanhydrid und N-Benzylcarbonyl-α-propylglutaminsäureanhydrid N-Benzyloxycarbonyl-α- amino-α-ethylisoglutamin bzw. N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α- propylisoglutamin erhalten.
    • Beispiel 7 N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-methylglutarimid
  • Eine gerührte Mischung von N-Benzyloxycarbonyl-α-methylisoglutamin (4,60 g, 15,6 mmol), 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,80 g, 17,1 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (0,05 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurden bei Rückfluß unter Stickstoff für 17 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Wasser (50 ml) für eine Stunde aufgeschlämmt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, um 3,8 g des Rohproduktes als weißen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Blitzchromatographie (Methylenchlorid : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt, um 2,3 g (50 %) N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-methylglutarimid als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp.. 150,5-152,5ºC; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,21 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 5,59 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,28-2,25 (m, 1H), 1,54 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 174,06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98; HPLC: Waters Nova-Pak C18-Säule, 4 micron, 3,9 · 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq), 7,56 min (100%); Anal. berechn. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;: C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14. Gefunden: C, 60,88; H, 5,72; N, 10,07.
  • Auf ähnliche Weise wurde aus N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α- ethylisoglutamin und N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamin N- Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylglutarimid bzw. N-Benzyloxycarbonyl-α- amino-α-propylglutarimid erhalten.
    • Beispiel 8 α-Amino-α-Methylglutarimidhydrochlorid
  • N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-methylglutarimid (2,3 g, 8,3 mmol) wurden in Ethanol (200 ml) mit leichter Wärme gelöst und die resultierende Lösung ließ man auf Zimmertemperatur abkühlen. Zu dieser Lösung wurden 4 N Salzsäure (3 ml), gefolgt von 10% Pd/C (0,4 g) zugegeben. Die Mischung wurde in einer Parr-Vorrichtung unter 50 psi Wasserstoff für 3 Stunden hydriert. Zu dieser Mischung wurde Wasser (50 ml) zugegeben, um das Produkt zu lösen. Die Mischung wurde durch ein Celite-Bausch filtriert, welcher mit Wasser (50 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um einen festen Rückstand zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ethanol (20 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, um 1,38 g (93%) α-Amino- α-methylglutarimidhydrochlorid als weißen Feststoff zu ergeben: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 11,25 (s, 1H), 8,92 (s, 3H), 2,84-2,51 (m, 2H), 2,35-2,09 (m, 2H), 1,53 (s, 3H); HPLC, Waters Nova-Pak C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq), 1,03 min (94,6%).
  • Auf ähnliche Weise wurden aus N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α- ethylglutarimid und N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylglutarimid α-Amino- α-ethylglutarimidhydrochlorid bzw. α-Amino-α-propylglutarimidhydrochlorid erhalten.
    • Beispiel 9 3-(3-Nitrophthalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion
  • Eine gerührte Mischung aus &alpha;-Amino-&alpha;-methylglutarimidhydrochlorid (1,2 g, 6,7 mmol), 3-Nitrophthalsäureanhydrid (1,3 g, 6,7 mmol) und Natriumacetat (0,6 g, 7,4 mmol) in Essigsäure (30 ml) wurden bei Rückfluß unter Stickstoff für 6 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde nachfolgend gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in Wasser (30 ml) und Methylenchlorid (30 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Suspension wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum (60ºC, < 1 mm) getrocknet, um 1,44 g (68%) 3-(3-Nitrophthalimido)-3- methylpiperidin-2,6-dion als nahezu weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 265- 266,5ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 11,05 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 1,1 und 7,9 Hz, 1H), 8,16-8,03 (m, 2H), 2,67-2,49 (m, 3H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,88 (s, 3H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04; HPLC, Water Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq), 7,38 min (98%). Anal. berechn. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub6;: C, 53,00; H, 3,49; N, 13,24. Gefunden: C, 52,77; H, 3,20; N, 13,00.
  • Auf ähnliche Weise wurden aus &alpha;-Amino-&alpha;-ethylglutarimidhydrochlorid und &alpha;- Amino-&alpha;-propylglutarimid hydrochlorid 3-(3-Nitrophthalimido)-3-ethylpiperidin- 2,6-dion bzw. 3-(3-Nitrophthalimido)-3-propylpiperidin-2,6-dion erhalten.
    • Beispiel 10 3-(3-Aminophthalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion
  • 3-(3-Nitrophthalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion (0,5 g, 1,57 mmol) wurden in Aceton (250 ml) mit leichter Wärme gelöst und nachfolgend auf Zimmertemperatur gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 10% Pd/C (0,1 g) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde in einer Parr-Vorrichtung bei 50 psi Wasserstoff für 4 Stunden hydriert. Die Mischung wurde nachfolgend durch Celite filtriert und der Bausch mit Aceton (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ethylacetat (10 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde nachfolgend filtriert und getrocknet (60ºC, < 1 mm), um 0,37 g (82%) 3-(3-Aminophthalimido)-3-methylpiperidin-2,6-dion als gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 268-269ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 10,98 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 7,1 und 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 2,71-2,47 (m, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,87 (s, 3H); ¹³C NMR DMSO-d&sub6; &delta; 172,48, 172,18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 58,29, 29,25, 28,63, 21,00; HPLC, Water Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq), 5,62 min (99,18 %). Anal. berechn. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub4;: C, 58,53, H, 4,56; N, 14,63. Gefunden: C, 58,60; H, 4,41; N, 14,36.
  • Auf ähnliche Weise wurden aus 3-(3-Nitrophthalimido)-3-ethylpiperidin-2,6-dion und 3-(3-Nitrophthalimido)-3-propylpiperidin-2,6-dion 3-(3-Aminophthalimido)-3- ethylpiperidin-2,6-dion bzw. 3-(3-Aminophthalimido)-3-propylpiperidin-2,6-dion erhalten.
    • Beispiel 11 Methyl-2-brommethyl-3-nitrobenzoat
  • Eine gerührte Mischung von Methyl-2-methyl-3-nitrobenzoat (17,6 g, 87,1 mmol) und N-Bromsuccinimid (18,9 g, 105 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (243 ml) wurden unter leichtem Rückfluß mit einer 100 W Glühbirne erwärmt, die 2 cm entfernt angeordnet war, wobei diese die Reaktionsmischung über Nacht beleuchtete. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen (2 · 120 ml), Salzlösung (120 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Das Produkt wurde mittels Blitzchromatographie (Hexan : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt, um 22 g (93%) Methyl-2-brommethyl-3-nitrobenzoat als gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 69-72ºC; ¹H NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,13-8,09 (dd J = 1,36 und 7,86 Hz, 1H), 7,98-7,93 (dd, J = 1,32 und 8,13 Hz, 1H), 7,57-7,51 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,0 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) &delta; 65,84, 150,56, 134,68, 132,64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70; HPLC: Waters Nova-Pak C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq), 8,2 min 99%. Anal. berechn. für C&sub9;H&sub8;NO&sub4;Br: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11, Br, 29,15. Gefunden: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.
    • Beispiel 12 3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion
  • Zu einer gerührten Mischung von &alpha;-Amino-&alpha;-methylglutarimidhydrochlorid (2,5 g, 14,0 mmol) und Methyl-2-brommethyl-3-nitrobenzoat (3,87 g, 14,0 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde Triethylamin (3,14 g, 30,8 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß unter Stickstoff für 6 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt und nachfolgend im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde in Wasser (50 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; für 30 Min. aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, der Feststoff mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet (60ºC, < 1 mm), um 2,68 g (63%) 3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion als nahezu weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 233-235ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 10,95 (s, 1H), 8,49-8,46 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 8,13-8,09 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 7,86- 7,79 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 5,22-5,0 (dd, J = 19,35 und 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 173,07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57, 57, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6; HPLC, Waters Nova-Pak C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq), 4,54 min 99,6%. Anal. berechn. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub5;: C, 55,45; H, 4,32; N, 13,68. Gefunden: C, 52,16; H, 4,59; N, 12,47.
  • Durch Ersetzen äquivalenter Mengen von &alpha;-Amino-&alpha;- ethylglutarimidhydrochlorid und &alpha;-Amino-&alpha;-propylglutarimidhydrochlorid für &alpha;- Amino-&alpha;-methylglutarimidhydrochlorid wurde 3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3- ethylpiperidin-2,6-dion bzw. 3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidin- 2,6-dion erhalten.
    • Beispiel 13 3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion
  • 3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion (1,0 g, 3,3 mmol) wurden in Methanol (500 ml) mit leichter Wärme gelöst und stehen gelassen, um auf Zimmertemperatur abzukühlen. Zu dieser Lösung wurden 10% Pd/C (0,3 g) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde in einer Parr- Vorrichtung bei 50 psi Wasserstoff für 4 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Celite mit Methanol (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem nahezu weißen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (20 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde nachfolgend filtriert und der Feststoff getrocknet (60ºC < 1 mm), um 0,54 (60%) 3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidin-2,6- dion als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 268-270ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 10,85 (s, 1H), 7,19-7,13 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H); ¹³C NMR (DMSO- d&sub6;) &delta; 173,7, 172,49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82; HPLC, Waters Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq), 1,5 min (99,6%); Anal. berechn. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Gefunden: C, 58,99; H, 5,48; N, 14,29.
  • Aus 3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidin-2,6-dion und 3-(1-Oxo-4- nitroisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion wurden 3-(1-Oxo-4- aminosioindolin-1-yl)-3-ethylpiperidin-2,6-dion bzw. 3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin- 1-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion ebenso erhalten.
    • Beispiel 14 S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion A. 4-Nitro-N-ethoxycarbonylphthalimid
  • Ethylchlorformiat (1,89 g, 19,7 mmol) wurde über 10 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 3-Nitrophthalimid (3,0 g, 15,6 mmol) und Triethylamin (1,78 g, 17,6 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) bei 0-5ºC unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung ließ man auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte für 4 Stunden. Die Mischung wurde nachfolgend langsam zu einer gerührten Mischung aus Eis und Wasser (60 ml) zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff wurde aus Chloroform (15 ml) und Pet-Ether (15 ml) kristallisiert, um 3,1 g (75%) des Produktes als nahezu weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 100-100,5ºC; ¹H NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) &delta; 161,45, 158,40, 147,52, 145,65, 136,60, 132,93, 129,65, 128,01, 122,54, 64, 64, 13,92; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 · 150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq), 5,17 min (98,11%); Anal. berechn. für C&sub1;&sub1;H&sub8;N&sub2;O&sub6;: C, 50,00; H, 3,05; N, 10,60. Gefunden: C, 50,13; H, 2,96; N, 10,54.
    • B. t-Butyl-N-(4-nitrophthaloyl)-L-glutamin
  • Eine gerührte Mischung aus 4-Nitro-N-ethoxycarbonylphthalimid (1,0 g, 3,8 mmol), L-Glutamin-t-butylesterhydrochlorid (0,90 g, 3,8 mmol) und Triethylamin (0,54 g, 5,3 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurden bei Rückfluß für 24 Stunden erwärmt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser (2 · 15 ml), Salzlösung (15 ml) gewaschen und nachfolgend getrocknet (Natriumsulfat). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Blitzchromatographie gereinigt (7 : 3 Methylenchlorid : Ethylacetat), um 0,9 g (63%) eines glasartigen Materials zu ergeben: ¹H NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,57 (b, 2H), 4,84 (dd, J = 5,1 und 9,7 Hz, 1H), 2,53-2,30 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 · 150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq), 6,48 min (99,68%); Chirale Analyse, Daicel Chiral Pak AD, 0,4 · 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 5,32 min (99,39%); Anal. berechn. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub7;: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Gefunden: C, 54,21; H, 5,08; N, 10,85.
    • C. N-(4-Nitrophthaloyl)-L-glutamin
  • Salzsäuregas wurde in eine 5ºC-Lösung von t-Butyl-N-(4-nitrophthaloyl)-L- glutamin (5,7 g, 15,1 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) für 25 Minuten eingeperlt. Die Mischung wurde nachfolgend bei Zimmertemperatur für 16 Stunden gerührt. Ether (50 ml) wurde zugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert, um 4,5 g des Rohproduktes als Feststoff zu ergeben, welches direkt bei der nächsten Umsetzung verwendet wurde: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 8,36 (dd, J = 0,8 und 8,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 0,8 und 7,5 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (b, 1H), 6,72 (b, 1H), 4,80 (dd, J = 3,5 und 8,8 Hz, 1H), 230-210 (m, 4H).
    • D. (S)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-nitroisoindolin-1,3-dion
  • Eine gerührte Suspension von N-(4-Nitrophthaloyl)-L-glutamin (4,3 g, 13,4 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (170 ml) wurde auf -40ºC (IPA/Trockeneisbad) gekühlt. Thionylchlorid (1,03 ml, 14,5 mmol) wurde tropfenweise zu der Mischung zugegeben, gefolgt von Pyridin (1,17 ml, 14,5 mmol). Nach 30 Minuten wurde Triethylamin 2,06 ml, 14,8 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei -30 bis -40ºC für 3 Stunden gerührt. Die Mischung ließ man auf Zimmertemperatur erwärmen, filtrierte und wusch mit Methylenchlorid, um 2,3 g (57%) des Rohproduktes zu erhalten. Die Umkristallisierung aus Aceton (300 ml) ergab 2 g des Produktes als weißen Feststoff: Schmp. 259,0-284,0ºC(dec.); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 11,19 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,25-5,17 (dd, J = 5,2 und 12,7 Hz, 1H); 2,97-2,82 (m, 1H), 2,64-2,44 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 172,67, 169,46, 165,15, 162,50, 144,42, 136,78, 132,99, 128,84, 127,27, 122,53, 49,41, 30,84, 21,71; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 · 150 mm, 4 micron, 1 ml/min. 240 nm, 10/90 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq) 4,27 min (99,63%); Anal. berechn. für C&sub1;&sub3;H&sub9;N&sub3;O&sub6;: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Gefunden: C, 51,67; H, 2,93; N, 13,57.
    • E. S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
  • Eine Mischung aus (S)-3-(4'-Nitrophthalimido)-piperidin-2,6-dion (0,76 g, 2,5 mmol) und 10% Pd/C (0,3 g) in Aceton (200 ml) wurden in einer Parr-Shaker- Vorrichtung bei 50 psi Wasserstoff für 24 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wurde in heißem Ethylacetat für 30 Minuten aufgeschlämmt und filtriert, um 0,47 g (69%) des Produktes als gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 309-310ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 11,10 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 7,2 und 8,3 Hz, 1H), 7,04-6,99 (dd, J = 6,9 und 8,3 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,09-5,02 (dd, J = 5,3 und 12,4 Hz, 1H), 2,96-2,82 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 172,80, 170,10, 168,57, 167,36, 146,71, 135,44, 131,98, 121,69, 110,98, 108,54, 48, 48, 30,97, 22,15; HPLC, Waters Nova- Pak/C18, 3,9 · 150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq) 4,99 min (98,77%); Chirale Analyse, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 · 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 Hexan/IPA 9,55 min (1,32%), 12,55 min (97,66 %); Anal. berechn. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Gefunden: C, 57,15; H, 4,15; N, 14,99.
    • Beispiel 15 R-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion A. t-Butyl-N-(4-nitrophthaloyl)-D-glutamin
  • Eine gerührte Mischung aus 4-Nitro-N-ethoxycarbonyl-phthalimid (5,9 g, 22,3 mmol), D-Glutamin-t-butylester (4,5 g, 22,3 mmol) und Triethylamin (0,9 g, 8,9 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurden für 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und mit Wasser (2 · 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen und nachfolgend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (2% CH&sub3;OH in Methylenchlorid) gereinigt, um 6,26 g (75%) des Produktes als glasartiges Material zu ergeben: ¹H NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,9 und 9,1 Hz, 1H), 5,50 (b, 1H), 5,41 (b, 1H), 4,85 (dd, J = 5,1 und 9,8 Hz, 1H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 2H), 1,44 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) &delta; 173,77, 167,06, 165,25, 162,51, 145,07, 135,56, 133,78, 128,72, 127,27, 123,45, 83,23, 53,18, 32,27, 27,79, 24,42; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 · 150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 mm, 25/75 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq) 4,32 min (99,74%); Chirale Analyse, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 · 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 55/45 Hexan/IPA 5,88 min (99,68%); Anal. berechn. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub7;: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Gefunden: C, 54,25; H, 5,12; N, 10,85.
    • B. N-(4-Nitrophthaloyl)-D-glutamin
  • Salzsäuregas wurde in eine gerührte 5ºC-Lösung von t-Butyl-N-(4- nitrophthaloyl)-D-glutamin (5,9 g, 15,6 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) für eine Stunde eingeperlt, nachfolgend bei Zimmertemperatur für eine weitere Stunde gerührt. Ether (100 ml) wurde zugegeben, und es wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Ether (60 ml) gewaschen und getrocknet (40ºC, < 1 mm Hg), um 4,7 g (94%) des Produktes zu ergeben: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (b, 1H), 6,72 (b, 1H), 4,81 (dd, J = 4,6 und 9,7 Hz, 1H), 2,39-2,12 (m, 4H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 173,21, 169,99, 165,41, 162,73, 144,45, 136,68, 132,98, 128,80, 127,23, 122,52, 51,87, 31,31, 23,87.
    • C. (R)-2-(2,6-dioxo(2-piperidyl))-4-nitroisoindolin-1-3-dion
  • Eine gerührte Suspension N-(4'-Nitrophthaloyl)-D-glutamin (4,3 g, 13,4 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (170 ml) wurde auf -40ºC mit einem Isopropanol/Trockeneisbad gekühlt. Thionylchlorid (1,7 g, 14,5 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, gefolgt von Pyridin (1,2 g, 14,5 mmol). Nach 30 Minuten wurde Triethylamin (1,5 g, 14,8 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei -30 bis -40ºC für drei Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Methylenchlorid (50 ml) gewaschen und getrocknet (60ºC < 1 mm Hg), um 2,93 g des Produktes zu ergeben. Weitere 0,6 g des Produktes wurden aus dem Methylenchloridfiltrat erhalten. Beide Fraktionen wurden vereinigt (3,53 g) und aus Aceton (450 ml) umkristallisiert, um 2,89 g (71%) des Produktes als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 256,5-257,5ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 11,18 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 0,8 und 7,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 0,8 und 7,5 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 5,3 und 12,8 Hz, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 172,66, 169,44, 165,14, 162,48, 144,41, 136,76, 132,98, 128,83, 127,25, 122,52, 49,41, 30,83, 21,70; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 · 150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(q) 3,35 min (100%); Anal. berechn. für C&sub1;&sub3;H&sub9;N&sub3;O&sub6;: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Gefunden: C, 51,55; H, 2,82; N, 13,48.
    • D. (R)-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindolin-1,3-dion
  • Eine Mischung aus R-3-(4'-Nitrophthalimido)-piperidin-2,6-dion (1,0 g, 3,3 mmol) und 10% Pd/C (0,2 g) in Aceton (250 ml) wurde in einer Parr-Shaker- Vorrichtung bei 50 psi Wasserstoff für 4 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende gelbe Feststoff wurde in heißem Ethylacetat (20 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt, um nach Filtration und Trocknen 0,53 g (59%) des Produktes als gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 307,5-309,5ºC; ¹H NMR (DSMO-d&sub6;) &delta; 11,06 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 7,0 und 8,4 Hz, 1H), 7,02 dd, J = 4,6 und 8,4 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,07 (dd, J = 5,4 und 12,5 Hz, 1H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H); ¹³C NMR (DSMO-d&sub6;) &delta; 172,78, 170,08, 168,56, 167,35, 146,70, 135,43, 131,98, 121,68, 110,95, 108,53, 48,47, 30,96, 22,14; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 · 150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq) 3,67 min (99,68%); Chirale Analyse, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 · 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 Hexan/IPA 7,88 min (97,48%); Anal. berechn. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Gefunden: C, 57,34; H, 3,91; N, 15,14.
    • Beispiel 16 3-(4-Amino-1-oxoisonidolin-2-yl)piperidin-2,6-dion A. Methyl-2-brommethyl-3-nitrobenzoat
  • Eine gerührte Mischung aus Methyl-2-methyl-3-nitrobenzoat (14,0 g, 71,7 mmol) und N-Bromsuccinimid (15,3 g, 86,1 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (200 ml) wurden unter leichtem Rückfluß für 15 Stunden erwärmt, wobei eine 100 W Glühbirne, die 2 cm entfernt angeordnet war, auf den Kolben leuchtete. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Methylenchlorid (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 · 100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Blitzchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 8/2) gereinigt, um 19 g (96%) des Produktes als gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 70,0-71,5ºC; ¹H NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,12-8,09 (dd, J = 1,3 und 7,8 Hz, 1H), 7,97-7,94 (dd, J = 1,3 und 8,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,00 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) &delta; 165,85, 150,58, 134,68, 132,38, 129,08, 127,80, 53,06, 22,69; HPLC, Water Nova-Pak/C18, 3,9 · 150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq) 7,27 min (98,92%). Anal berechn. für C&sub9;H&sub8;NO&sub4;Br: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Gefunden: C, 39,46; H, 3,00; N, 5,00; Br, 29,11.
    • B. t-Butyl-N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamin
  • Triethylamin (2,9 g, 28,6 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung aus Methyl-2-brommethyl-3-nitrobenzoat (3,5 g, 13,0 mmol) und L- Glutamin-t-butylesterhydrochlorid (3,1 g, 13,0 mmol) in Tetrahydrofuran (90 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 24 Stunden erwärmt. Zu der gekühlten Mischung wurde Methylenchlorid (150 ml) zugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser (2 · 40 ml), Salzlösung (40 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Blitzchromatographie (3% CH&sub3;OH in Methylenchlorid) gereinigt, um 2,84 g (60%) des Rohproduktes zu ergeben, welches direkt bei der nächsten Reaktion verwendet wurde: ¹H NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,12 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 5,04-4,98 (m, 1H), 4,92 (d, J = 19,4 Hz, 1H); 2,49-2,22 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 · 150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq) 6,75 min (99,94%).
    • C. N-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamin
  • Salzsäuregas wurde in eine 5ºC-Lösung aus t-Butyl-N-(1-oxo-4-nitro-isoindolin- 2-yl)-L-glutamin (3,6 g, 9,9 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) für eine Stunde eingeperlt. Die Mischung wurde nachfolgend bei Zimmertemperatur für eine weitere Stunde gerührt. Ether (40 ml) wurde zugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 3,3 g des Produkte zu ergeben: ¹H NMR (DSMO-d&sub6;) &delta; 8,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,84-4,78 (dd, J = 4,8 und 10,4 Hz, 1H), 2,34-2,10 (m, 4H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 173,03, 171,88, 165,96, 143,35, 137,49, 134,77, 130,10, 129,61, 126,95, 53,65, 48,13, 31,50, 24,69; Anal. berechn. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub6;: C, 50,82; H, 4,26; N, 13,68. Gefunden: C, 50,53; H, 4,37; N, 13,22.
    • D. (S)-3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
  • Ein gerührte Suspensionsmischung aus N-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L- glutamin (3,2 g, 10,5 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (150 ml) wurde auf -40ºC mit einem Isopropanol/Trockeneisbad gekühlt. Thionylchlorid 0,82 ml, 11,3 mmol) wurde tropfenweise zu der gekühlten Mischung zugegeben, gefolgt von Pyridin (0,9 g, 11,3 mmol). Nach 30 Minuten wurde Triethylamin (1,2 g, 11,5 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei -30 bis -40ºC für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (40 ml) extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser (2 · 60 ml), Salzlösung (60 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der feste Rückstand wurde mit Ethylacetat (20 ml) aufgeschlämmt, um 2,2 g (75 %) des Produktes als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 285ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 11,04 (s, 1H), 8,49-8,45 (dd, J = 0,8 und 8,2 Hz, 1H), 8,21-8,17 (dd, J = 7,3 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,23-5,15 (dd, J = 4,9 und 13,0 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 19,3 und 32,4 Hz, 2H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,64-2,49 (m, 2H), 2,08- 1,98(m, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 172,79, 170,69, 165,93, 143,33, 137,40, 134,68, 130,15, 129,60, 127,02, 51,82, 48,43, 31,16, 22,23; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 · 150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq) 3,67 min (100%); Anal. berechn. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub5;: C, 53,87; H, 3,83; N, 14,53. Gefunden: C, 53,92; H, 3,70; N, 14,10.
    • E. (S)-3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
  • Eine Mischung aus (S)-3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion (1,0 g, 3,5 mmol) und 10% Pd/C (0,3 g) in Methanol (600 ml) wurden in einer Parr- Shaker-Vorrichtung bei 50 psi Wasserstoff für 5 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Feststoff wurde in heißem Ethylacetat für 30 Minuten aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet, um 0,46 g (51%) des Produktes als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 235,5-239ºC; ¹H NMR (DSMO-d&sub6;) &delta; 11,01 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,12 (dd, J = 5,1 und 13,1 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 17,0 und 28,8 Hz, 2H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,64-2,49 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H); ¹³C NMR (DMSO- d&sub6;) &delta; 172,85, 171,19, 168,84, 143,58, 132,22, 128,79, 125,56, 116,37, 110,39, 51,48, 45,49, 31,20, 22,74; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 · 150 mm, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH&sub3;CN/0,1% H&sub3;PO&sub4;(aq) 0,96 min (100%); Chirale Analyse, Daicel Chiral Pak AD, 40/60 Hexan/IPA, 6,60 min (99,42%); Anal. berechn. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3;: C, 60,23; H, 5,05; N, 16,21. Gefunden: C, 59,96; H, 4,98; N, 15,84.
    • Beispiel 17 3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion A. N-Benzyloxycarbonyl-3-amino-3-methylpiperidin-2,6-dion
  • Eine gerührte Mischung aus N-Benzyloxycarbonyl-&alpha;-methylisoglutamin (11,3 g, 38,5 mmol), 1,1'-Carbonyldiimidazol (6,84 g, 42,2 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (0,05 g) in Tetrahydrofuran (125 ml) wurden bei Rückfluß unter Stickstoff für 19 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Wasser (50 ml) für eine Stunde aufgeschlämmt, nachfolgend filtriert, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet, um 7,15 g eines weißen Feststoffes zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels Blitzchromatographie (2 : 8 Ethylacetat : Methylenchlorid) gereinigt, um 6,7 g (63%) des Produktes als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 151- 152ºC; ¹H NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,24 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), 5,6 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,82-2,53 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,56 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) &delta; 174,4, 172,4, 154,8, 136,9, 128,3, 127,8, 127,7, 65,3, 54,6, 29,2, 29,0, 22,18; HPLC: Waters Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 3,9 · 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH&sub3;CN/H&sub3;PO&sub4;(aq), 6,6 min (100%). Anal. berechn. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;. Theorie: C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14. Gefunden: C, 60,94; H, 5,76; N, 10,10.
    • B. 3-Amino-3-methylpiperidin-2,6-dion
  • N-Benzyloxycarbonyl-3-amino-3-methylpiperidin-2,6-dion (3,0 g, 10,9 mmol) wurden in Ethanol (270 ml) mit leichter Wärme gelöst und nachfolgend auf Zimmertemperatur gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 4 N HCl (7 ml) gegeben, gefolgt von 10% Pd/C (0,52 g). Die Mischung wurde unter 50 psi Wasserstoff für drei Stunden hydriert. Zu der Mischung wurde nachfolgend Wasser (65 ml) zugegeben, um das Produkt zu lösen. Die Mischung wurde durch ein Celite- Bausch filtriert und der Celite-Bausch mit Wasser (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem festen Rückstand eingeengt. Der Feststoff wurde in Ethanol (50 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, um 3,65 g (94%) des Produktes als weißen Feststoff zu ergeben: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 11,25 (s, 1H), 8,9 (s, 3H), 2,87-2,57 (m, 2H), 2,35-2,08 (m, 2H), 1,54 (s, 3H); HPLC: (Waters Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 CH&sub3;CN/H&sub3;PO&sub4;(aq), 1,07 min, 100%).
    • C. 3-Methyl-3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion
  • Zu einer gerührten Mischung aus &alpha;-Amino-&alpha;-methylglutarimidhydrochlorid (2,5 g, 14,0 mmol) und Methyl-2-brommethyl-3-nitrobenzoat (3,87 g, 14 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde Triethylamin (3,14 g, 30,8 Mmol) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt und nachfolgend im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wurde in Wasser (50 ml) und Methylenchlorid für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet (60ºC, < 1 mm). Die Umkristallisation aus Methanol (80 ml) ergab 0,63 g (15%) des Produktes als einen nahezu weißen Feststoff: Schmp. 195-197ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 10,95 (s, 1H), 8,49-8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,13-8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,86- 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,22-5,0 (dd, J = 19,4 und 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 173,1, 172,3, 165,0, 143,2, 137,4, 135,2, 130,1, 129,3, 126,9, 57,6, 48,7, 28,9, 27,7, 20,6; HPLC: Waters Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH&sub3;CN/H&sub3;PO&sub4;(aq), 4,54 min (99,6%); Anal. berechn. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub5;; C, 55,45; H, 4,32; N, 13,86. Gefunden: C, 55,30; H, 4,48; N, 13,54.
    • D. 3-Methyl-3-(4-amino-1-oxoisoindolin-yl)piperidin-2,6-dion
  • 3-Methyl-3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion (1,0 g, 3,3 mmol) wurde in Methanol (500 ml) mit leichter Wärme gelöst und nachfolgend auf Zimmertemperatur gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 10% Pd/C (0,3 g) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde in einer Parr-Shaker-Vorrichtung bei 50 psi Wasserstoff für 4 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch ein Celite- Bausch filtriert, und der Celite-Bausch mit Methanol (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem nahezu weißen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (20 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff getrocknet (60ºC, < 1 mm). Der Feststoff wurde aus Methanol (3-mal, 100 ml/mal) umkristallisiert, um 0,12 g (13,3%) des Produktes als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 289-292ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 10,85 (s, 1H), 7,19-7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 173,7, 172,5, 168,0, 143,5, 132,9, 128,8, 125,6, 116,1, 109,9, 57,0, 46,2, 29,0, 27,8, 20,8; HPLC: Waters Nova-Pak/C18-Säule, 4 micron, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH&sub3;CN/H&sub3;PO&sub4;(aq), 1,5 min (99,6%); Anal. berechn. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;; C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Gefunden: C, 61,22; H, 5,63; N, 15,25.
    • Beispiel 18
  • Tabletten, die jeweils 50 mg 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5- aminoisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
  • 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3- yl)-5-aminoisoindolin 50,0 g
  • Lactose 50,7 g
  • Weizenstärke 7,5 g
  • Polyethylenglycol 6000 5,0 g
  • Talk 5,0 g
  • Magnesiumstearat 1,8 g
  • Entmineralisiertes Wasser q. s.
  • Die festen Bestandteile wurden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Der Wirkbestandteil, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke wurden nachfolgend gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung von Polyethylenglycol in 100 ml Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Stoffen zugegeben, und die Mischung wird granuliert, sofern notwendig, unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35ºC getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 6 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind.
    • Beispiel 19
  • Tabletten, die jeweils 100 mg 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5- aminoisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
  • 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3- yl)-5-aminoisoindolin 100,0 g
  • Lactose 100,0 g
  • Weizenstärke 47,0 g
  • Magnesiumstearat 3,0 g
  • Alle festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Der Wirkbestandteil, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden nachfolgend gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu 100 ml kochendem Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Bestandteilen zugegeben, und die Mischung wird granuliert, sofern notwendig, unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35ºC getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 6 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind.
    • Beispiel 20
  • Kautabletten, die jeweils 75 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4- aminoisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Zusammensetzung (für 1.000 Tabletten)
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4- aminoisoindolin 75,0 g
  • Mannit 230,0 g
  • Lactose 150,0 g
  • Talk 21,0 g
  • Glycin 12,5 g
  • Stearinsäure 10,0 g
  • Saccharin 1,5 g
  • 5% Gelatinelösung q. s.
  • Sämtliche festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,25 mm Maschenweite gedrückt. Das Mannit und die Lactose werden gemischt, granuliert unter Zugabe von Gelatinelösung, durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gedrückt, bei 50ºC getrocknet und erneut durch ein Sieb mit 1,7 mm Maschenweite gedrückt. 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4- aminoisoindolin, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig gemischt, das Mannit, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und der Talk werden hinzugefügt und das Ganze sorgfältig gemischt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 10 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchrille auf der Oberseite aufweisen.
    • Beispiel 21
  • Tabletten, die jeweils 10 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Zusammensetzung (für 1.000 Tabletten)
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5- aminoisoindolin 10,0 g
  • Lactose 328,5 g
  • Maisstärke 17,5 g
  • Polyethylenglycol 6000 5,0 g
  • Talk 25,0 g
  • Magnesiumstearat 4,0 g
  • Entmineralisiertes Wasser q. s.
  • Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Dann werden der aktive Imidbestandteil, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke innig gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung von Polyethylenglycol in 260 ml Wasser zugegeben.
  • Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Stoffen hinzugefügt, und das Ganze wird gemischt und granuliert, sofern notwendig, unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35ºC getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 10 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchkerbe auf der Oberseite aufweisen.
    • Beispiel 22
  • Trocken gefüllte Gelatinekapseln, die jeweils 100 mg 1-Oxo-2-(2,6- dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Zusammensetzung (für 1.000 Kapseln)
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6- aminoisoindolin 100,0 g
  • Mikrokristalline Zellulose 30,0 g
  • Natriumlaurylsulfat 2,0 g
  • Magnesiumstearat 8,0 g
  • Das Natriumlaurylsulfat wird in das 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6- aminoisoindolin durch ein Sieb von 0,2 mm Maschenweite gesiebt und die zwei Komponenten werden für 10 Minuten innig gemischt. Die mikrokristalline Zellulose wird nachfolgend durch ein Sieb mit 0,9 mm Maschenweite hinzugefügt und das Ganze wird erneut für 10 Minuten innig gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit 0,8 mm Maschenweite hinzugefügt und nach einem Mischen für weitere 3 Minuten wird die Mischung in Portionen von jeweils 140 mg in trocken gefüllte Gelatinekapseln der Größe 0 (länglich) eingebracht.
    • Beispiel 23
  • Eine 0,2% Injektions- oder Infusionslösung kann beispielsweise auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7- aminoisoindolin 5,0 g
  • Natriumchlorid 22,5 g
  • Phosphatpuffer pH 7,4 300,0 g
  • Entmineralisiertes Wasser auf 2.500,0 ml
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin wird in 1.000 ml Wasser gelöst und durch einen Mikrofilter filtriert. Die Pufferlösung wird zugegeben und das Ganze wird auf 2.500 ml mit Wasser aufgefüllt. Um Einheitsdosierungsformen herzustellen, werden jeweils Portionen von 1,0 oder 2,5 ml in Glasampullen (die 2,0 bzw. 5,0 mg Imid enthalten) gefüllt.
    • Beispiel 24 (Referenz)
  • Tabletten, die jeweils 50 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetrafluorisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetrafluorisoindolin 50,0 g
  • Lactose 50,7 g
  • Weizenstärke 7,5 g
  • Polyethylenglycol 6000 5,0 g
  • Talk 5,0 g
  • Magnesiumstearat 1,8 g
  • Entmineralisiertes Wasser q. s.
  • Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Der Wirkbestandteil, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden nachfolgend gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung von Polyethylenglycol in 100 ml Wasser zugegeben. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Stoffen hinzugefügt, und die Mischung wird granuliert, sofern notwendig, unter der Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35ºC getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 6 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind.
    • Beispiel 25 (Referenz)
  • Tabletten, die jeweils 100 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetrachlorisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetrachlorisoindolin 100,0 g
  • Lactose 100,0 g
  • Weizenstärke 47,0 g
  • Magnesiumstearat 3,0 g
  • Alle festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Der Wirkbestandteil, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden nachfolgend gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu 100 ml kochendem Wasser hinzugefügt. Die resultierende Paste wird dann zu den pulvrigen Stoffen hinzugefügt und die Mischung granuliert, sofern notwendig, unter der Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35ºC getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 6 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind.
    • Beispiel 26 (Referenz)
  • Kautabletten, die jeweils 75 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetrafluorisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetrafluorisoindolin 75,0 g
  • Mannit 230,0 g
  • Lactose 150,0 g
  • Talk 21,0 g
  • Glycin 12,5 g
  • Stearinsäure 10,0 g
  • Saccharin 1,5 g
  • 5% Gelatinelösung q. s.
  • Sämtliche festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,25 mm Maschenweite gedrückt. Das Mannit und die Lactose werden gemischt, granuliert unter Zugabe von Gelatinelösung, durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gedrückt, bei 50ºC getrocknet und erneut durch ein Sieb mit 1,7 mm Maschenweite gedrückt. 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetrafluorisoindolin, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig gemischt, das Mannit, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und der Talk werden hinzugefügt, und das Ganze wird sorgfältig gemischt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 10 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchrille auf der Oberseite aufweisen.
    • Beispiel 27 (Referenz)
  • Tabletten, die jeweils 10 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetramethylisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetramethylisoindolin 10,0 g
  • Lactose 328,5 g
  • Maisstärke 17,5 g
  • Polyethylenglycol 6000 5,0 g
  • Talk 25,0 g
  • Magnesiumstearat 4,0 g
  • Entmineralisiertes Wasser q. s.
  • Die festen Bestandteile werden zuerst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Dann werden der aktive Imid-Bestandteil Lactose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke innig gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert, und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglycols in 260 ml Wasser hinzugefügt. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Bestandteilen hinzugegeben, und das Ganze wird gemischt und granuliert, sofern notwendig, unter der Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35ºC getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 10 mm Durchmesser zu bilden, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchkerbe auf der Oberseite aufweisen.
    • Beispiel 28
  • Trocken-gefüllte Gelatinekapseln, die jeweils 100 mg 1-Oxo-2-(2,6- dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Bestandteile (für 1.000 Tabletten) (Referenz)
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- 4,5,6,7-tetramethoxyisoindolin 100,0 g
  • Mikrokristalline Zellulose 30,0 g
  • Natriumlaurylsulfat 2,0 g
  • Magnesiumstearat 8,0 g
  • Das Natriumlaurylsulfat wird in das 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetramethoxyisoindolin durch ein Sieb mit 0,2 mm Maschenweite gesiebt und die zwei Komponenten werden für 10 Minuten innig gemischt. Die mikrokristalline Zellulose wird nachfolgend durch ein Sieb mit 0,9 mm Maschenweite hinzugefügt und das Ganze wird erneut für 10 Minuten innig gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit 0,8 mm Weite hinzugegeben und nach einem Mischen für weitere 3 Minuten wird die Mischung in Portionen von jeweils 140 mg in trocken-gefüllte Gelatinekapseln der Größe 0 (länglich) eingefüllt.
    • Beispiel 30 (Referenz)
  • Eine 0,2% Injektions- oder Infusionslösung kann beispielsweise auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- 4,5,6,7-tetrafluorisoindolin 5,0 g
  • Natriumchlorid 22,5 g
  • Phosphatpuffer pH 7,4 300,0 g
  • Entmineralisiertes Wasser auf 2.500,0 ml
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin wird in 1.000 ml Wasser gelöst und durch einen Mikrofilter filtriert. Die Pufferlösung wird hinzugegeben und das Ganze wird auf 2.500 ml mit Wasser aufgefüllt. Um Einheitsdosierungsformen herzustellen, werden Portionen von jeweils 1,0 oder 2,5 ml in Glasampullen gefüllt (die jeweils 2,0 bzw. 5,0 mg Imid enthalten).
    • Beispiel 31 (Referenz)
  • Tabletten, die jeweils 50 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7- tetrafluorisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3- yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin 50,0 g
  • Lactose 50,7
  • Weizenstärke 7,5 g
  • Polyethylenglycol 6000 5,0 g
  • Talk 5,0 g
  • Magnesiumstearat 1,8 g
  • Entmineralisiertes Wasser q. s.
  • Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Der Wirkbestandteil, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden dann gemischt. Die andere Hälfte der Stärke in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglycols in 100 ml Wasser hinzugegeben. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Stoffen hinzugefügt und die Mischung wird granuliert, sofern notwendig, unter der Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35ºC getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 6 mm Durchmesser zu bilden, welche auf beiden Seiten konkav sind.
    • Beispiel 32
  • Tabletten, die jeweils 100 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4- aminoisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4- aminoisoindolin 100,0 g
  • Lactose 100,0 g
  • Weizenstärke 47,0 g
  • Magnesiumstearat 3,0 g
  • Sämtliche festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Der Wirkbestandteil, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke werden nachfolgend gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu 100 ml kochendem Wasser zugefügt. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Stoffen hinzugefügt, und die Mischung wird granuliert, sofern notwendig, unter der Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35ºC getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 6 mm Durchmesser zu bilden, welche auf beiden Seiten konkav sind.
    • Beispiel 33
  • Kautabletten, die jeweils 75 mg 2-(2,6-Dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4- aminophthalimid enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
  • 2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4- aminophthalimid 75,0 g
  • Mannit 230,0 g
  • Lactose 150,0 g
  • Talk 21,0 g
  • Glycin 12,5 g
  • Stearinsäure 10,0 g
  • Saccharin 1,5 g
  • 5% Gelatinelösung q. s.
  • Sämtliche festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,25 mm Maschenweite gedrückt. Das Mannit und die Lactose werden gemischt, granuliert unter Zugabe von Gelatinelösung, durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gedrückt, bei 50ºC getrocknet und erneut durch ein Sieb mit 1,7 mm Maschenweite gedrückt. 2-(2,6-Dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4- aminophthalimid, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig gemischt, das Mannit, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und der Talk werden hinzugefügt und das Ganze wird sorgfältig gemischt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 10 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchrille auf der Oberseite aufweisen.
    • Beispiel 34
  • Tabletten, die jeweils 10 mg 2-(2,6-Dioxoethylpiperidin-3-yl)-4-aminophthalimid enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
  • 2-(2,6-Dioxoethylpiperidin-3-yl)-4- aminophthalimid 10,0 g
  • Lactose 328,5 g
  • Maisstärke 17,5 g
  • Polyethylenglycol 6000 5,0 g
  • Talk 25,0 g
  • Magnesiumstearat 4,0 g
  • Entmineralisiertes Wasser q. s.
  • Die festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite gedrückt. Dann werden der aktive Imidbestandteil, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke innig gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglycols in 260 ml Wasser hinzugefügt. Die resultierende Paste wird zu den pulvrigen Stoffen zugegeben und das Ganze wird gemischt und granuliert, sofern notwendig, unter Zugabe von Wasser, Das Granulat wird über Nacht bei 35ºC getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gedrückt und komprimiert, um Tabletten mit annähernd 10 mm Durchmesser zu formen, welche auf beiden Seiten konkav sind und eine Bruchkerbe auf der Oberseite aufweisen.
    • Beispiel 35 (Referenz)
  • Trocken-gefüllte Gelatinekapseln, die jeweils 100 mg 1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3- methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin enthalten, können auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
    • Bestandteile (für 1.000 Tabletten)
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3- yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin 100,0 g
  • Mikrokristalline Zellulose 30,0 g
  • Natriumlaurylsulfat 2,0 g
  • Magnesiumstearat 8,0 g
  • Das Natriumlaurylsulfat wird in das 1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)- 4,5,6,7-tetrafluorisoindolin durch ein Sieb mit 0,2 mm Maschenweite gesiebt und die zwei Bestandteile werden für 10 Minuten innig gemischt. Die mikrokristalline Zellulose wird nachfolgend durch ein Sieb mit 0,9 mm Maschenweite zugegeben und das Ganze wird erneut für 10 Minuten innig gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit 0,8 mm Weite hinzugegeben und nach Mischen für weitere 3 Minuten wird die Mischung in Portionen von jeweils 140 mg in trocken-gefüllte Gelatinekapseln der Größe 0 (länglich) eingefüllt.
    • Beispiel 36 (Referenz)
  • Eine 0,2% Injektions- oder Infusionslösung kann beispielsweise auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin- 3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin 5,0 g
  • Natriumchlorid 22,5 g
  • Phosphatpuffer pH 7,4 300,0 g
  • Entmineralisiertes Wasser auf 2.500,0 ml
  • 1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolin wird in 1.000 ml Wasser gelöst und durch einen Mikrofilter filtriert. Die Pufferlösung wird hinzugefügt und das Ganze wird auf 2.500 ml mit Wasser aufgefüllt. Um Einheitsdosierungsformen herzustellen, werden Portionen von jeweils 1,0 oder 2,5 ml in Glasampullen gefüllt (die jeweils 2,0 bzw. 5,0 mg Imid enthalten).

Claims (6)

1. 2,6-Dioxopiperidin, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus
(a) einer Verbindung gemäß der Formel:
wobei:
Eins von X und Y C=O ist und das andere von X und Y C=O oder CH&sub2; ist;
eins von R¹, R², R³ und R&sup4; NHR&sup5; ist und die anderen R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoff sind;
R&sup5; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; und
R&sup6; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Halogen ist, mit der Maßgabe, dass R&sup6; verschieden von Wasserstoff ist, wenn X und Y C=O sind und R&sup5; Wasserstoff ist;
(b) den Säureadditionssalzen der Verbindungen, welche ein Stickstoffatom enthalten, das geeignet ist, protoniert zu werden.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei eins von R¹, R², R³ und R&sup4; NH&sub2; ist und die übrigen R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoff sind und R&sup6; Methyl, Ethyl, Propyl oder Benzyl ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 1-Oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5- aminoisoindolin, 1-Oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin, 1-Oxo-(2,6- dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, 1-Oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7- aminoisoindolin, 1,3-Dioxo-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin, 1,3- Dioxo-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin, 3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1- yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion, 3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidin- 2,6-dion, 3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 umfasst, zur Verwendung beim Reduzieren von TNF&alpha;-Pegeln in einem Säugetier.
5. Verwendung
(a) einer Verbindung gemäß der Formel
wobei:
Eins von X und Y C=O ist und das andere von X und Y C=O oder CH&sub2; ist;
eins von R¹, R², R³ und R&sup4; NHR&sup5; ist und die anderen R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoff sind;
R&sup5; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; und
R&sup6; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Halogen ist, oder
(b) der Säureadditionssalze der Verbindungen, welche ein Stickstoffatom enthalten, das geeignet ist, protoniert zu werden, zur Herstellung eines Medikamentes, um TNF&alpha;-Pegel in einem Säugetier zu verringern.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung 1-Oxo-(2,6- dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin, 1-Oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4- aminoisoindolin, 1-Oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindolin, 1-Oxo-(2,6- dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindolin, 1,3-Dioxo-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4- aminoisoindolin, 1,3-Dioxo-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindolin, 3-(1- Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidin-2,6-dion, 3-(1-Oxo-4- aminoisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidin-2,6-dion, 3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1- yl)-3-propylpiperidin-2,6-dion ist.
DE69717831.5T 1996-07-24 1997-07-24 Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels Expired - Lifetime DE69717831T3 (de)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US690258 1996-07-24
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US08/701,494 US5798368A (en) 1996-08-22 1996-08-22 Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US701494 1996-08-22
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30
US48278P 1997-05-30
EP97936295.1A EP0925294B3 (de) 1996-07-24 1997-07-24 Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels
PCT/US1997/013375 WO1998003502A1 (en) 1996-07-24 1997-07-24 Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DE69717831D1 DE69717831D1 (de) 2003-01-23
DE69717831T2 true DE69717831T2 (de) 2003-08-28
DE69717831C5 DE69717831C5 (de) 2008-03-20
DE69717831T3 DE69717831T3 (de) 2018-08-30

Family

ID=27367302

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69739802T Expired - Lifetime DE69739802D1 (de) 1996-07-24 1997-07-24 Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidine-3-yl)-phthalimide -1-oxoisoindoline und Verfahren zur Reduzierung des TNF-alpha Spiegels
DE69717831.5T Expired - Lifetime DE69717831T3 (de) 1996-07-24 1997-07-24 Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels
DE200712000079 Active DE122007000079I2 (de) 1996-07-24 1997-07-24 Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels
DE69740140T Expired - Lifetime DE69740140D1 (de) 1996-07-24 1997-07-24 Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und Oxoisoindoline und Verfahren zur Verringerung der TNF-Alpha-Stufen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69739802T Expired - Lifetime DE69739802D1 (de) 1996-07-24 1997-07-24 Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidine-3-yl)-phthalimide -1-oxoisoindoline und Verfahren zur Reduzierung des TNF-alpha Spiegels

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE200712000079 Active DE122007000079I2 (de) 1996-07-24 1997-07-24 Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels
DE69740140T Expired - Lifetime DE69740140D1 (de) 1996-07-24 1997-07-24 Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und Oxoisoindoline und Verfahren zur Verringerung der TNF-Alpha-Stufen

Country Status (21)

Country Link
EP (4) EP0925294B3 (de)
JP (1) JP4065567B2 (de)
KR (2) KR100534498B1 (de)
CN (1) CN1117089C (de)
AT (4) ATE500240T1 (de)
CA (3) CA2560523C (de)
CZ (3) CZ295762B6 (de)
DE (4) DE69739802D1 (de)
DK (2) DK0925294T6 (de)
ES (4) ES2339425T3 (de)
FI (1) FI120687B (de)
FR (1) FR07C0056I2 (de)
HU (1) HUS1300056I1 (de)
LU (1) LU91359I2 (de)
NL (1) NL300291I2 (de)
NZ (1) NZ333903A (de)
PL (2) PL195916B1 (de)
PT (4) PT2177517E (de)
SK (1) SK9199A3 (de)
UA (1) UA60308C2 (de)
WO (1) WO1998003502A1 (de)

Families Citing this family (210)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
DE69739802D1 (de) * 1996-07-24 2010-04-22 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidine-3-yl)-phthalimide -1-oxoisoindoline und Verfahren zur Reduzierung des TNF-alpha Spiegels
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
ES2262753T3 (es) * 1997-11-18 2006-12-01 Celgene Corporation 2-(2.6-dioxo-3-fluorpiperidin-3-il)-isoindolinas substituidas y su empleo para reducir los niveles de tnfalfa.
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
ES2243052T3 (es) * 1998-03-16 2005-11-16 Celgene Corporation Derivados de la 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina, su preparacion y su empleo como inhibidores de las citocinas inflamatorias.
TR200102688T2 (tr) 1999-03-18 2002-01-21 Celgene Corporation İkameli 1-okso ve 1,3-dioksoizoindolinler ve enflamatuar sitokin seviyelerinin azaltılması için farmasötik bileşimlerde kullanımları.
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
CA2430669C (en) * 2000-11-30 2011-06-14 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
CA2431319A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-20 Hiroto Bando Pharmaceutical composition having an improved water solubility
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1389203B8 (de) * 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analoga von thalidomid als angiogeneseinhibitoren
WO2003014315A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
CN1981761B (zh) 2002-05-17 2011-10-12 细胞基因公司 使用免疫调节性化合物用于制备治疗和控制癌症和其它疾病药物中的应用及组合物
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
EP1900369A1 (de) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Verfahren zur Verwendung von und Zusammensetzungen mit immunmodulatorischen Verbindungen für die Therapie und Behandlung des myelodysplastischen Syndroms
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1556044A2 (de) * 2002-10-24 2005-07-27 Celgene Corporation Verfahren zur verwendung vonimmunomodulatorischen verbindungen und diese enthaltende zusammensetzungenzur behandlung, modifikation und kontrolle von schmerzen
EP1562597A4 (de) * 2002-10-31 2008-05-14 Celgene Corp Anwendungsverfahren für und zusammensetzungen mit immunomodulatorischen verbindungen zur behandlung und versorgung von makuladegeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
CA2808646C (en) 2003-09-17 2016-08-23 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
NZ550026A (en) 2004-03-22 2009-10-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
BRPI0418798A (pt) * 2004-05-05 2007-10-16 Celgene Corp métodos de tratamento ou prevenção, e de controle, de uma doença mieloproliferativa, de redução ou prevenção de um efeito adverso, de aumento da eficácia terapêutica de um tratamento de doença mieloproliferativa, composição farmacêutica, e, kit
ES2437592T3 (es) 2004-09-03 2014-01-13 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas
RS52704B (sr) 2005-06-30 2013-08-30 Celgene Corporation Postupci za dobijanje 4-amino-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin-1,3-dionskih jedinjenja
EP1919500A2 (de) 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Behandlung von beingeschwüren mit kollagen-biogewebe aus plazenta
BRPI0614995A2 (pt) 2005-08-31 2010-01-12 Celgene Corp composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, forma de dosagem unitária única
PL1928492T3 (pl) 2005-09-01 2011-09-30 Celgene Corp Immunologiczne zastosowania związków immunomodulujących do szczepionki i przeciwzakaźnego leczenia choroby
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
EP1974013A2 (de) 2005-12-29 2008-10-01 Anthrogenesis Corporation Verbesserte zusammensetzung zum sammeln und zur konservierung von plazentastammzellen sowie verfahren zur verwendung der zusammensetzung
CA2646316C (en) 2006-03-15 2016-05-24 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
JP5523831B2 (ja) * 2006-08-30 2014-06-18 セルジーン コーポレイション ５−置換イソインドリン化合物
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
LT2420498T (lt) * 2006-09-26 2017-10-25 Celgene Corporation 5-pakeistieji chinazolinono dariniai, kaip priešvėžiniai agentai
EP1923053A1 (de) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Nilotinib oder dessen Salz
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
NZ597223A (en) 2006-10-06 2013-09-27 Anthrogenesis Corp Native (telopeptide) placental collagen compositions
JP5637852B2 (ja) 2007-09-26 2014-12-10 セルジーン コーポレイション ６、７又は８置換キナゾリノン誘導体並びにそれらを含有する組成物及びそれらを使用する方法
RS53841B1 (sr) 2007-09-28 2015-06-30 Anthrogenesis Corporation Supresija tumora korišćenjem humanog placentalnog perfuzata i intermedijernih ćelija ubica poreklom iz humane placente
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
AU2008325140A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Celgene Corporation Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
US7964354B2 (en) 2007-12-20 2011-06-21 Celgene Corporation Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity
WO2009114601A2 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
WO2009111948A1 (zh) * 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
WO2009139880A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Celgene Corporation Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same
MX361467B (es) 2008-10-29 2018-12-06 Celgene Corp Compuestos de isoindolina para uso en el tratamiento de cancer.
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
ES2444433T3 (es) * 2008-11-14 2014-02-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Derivados de dioxopiperidinil-ftalimida sustituidos
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
WO2010093434A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
CA3110964A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Xiaokui Zhang Preventing a symptom of graft-versus-host disease using human placenta-derived intermediate natural killer cells
EP3199149A1 (de) 2009-05-19 2017-08-02 Celgene Corporation Formulierungen von 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dion
EP2436387B1 (de) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend crbn zur verwendung in der behandlung von krankeiten des cerebralen cortex.
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
CA2773012A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
AU2010333767A1 (en) 2009-12-22 2012-07-05 Celgene Corporation (Methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
CA2786266A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer
PL2536706T3 (pl) 2010-02-11 2017-10-31 Celgene Corp Pochodne arylometoksyizoindoliny i zawierające je kompozycje oraz sposoby ich zastosowania
JP5937060B2 (ja) 2010-04-07 2016-06-22 セルジーン コーポレイション 呼吸器ウイルス感染症の治療方法
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
MX347928B (es) 2011-01-10 2017-05-19 Celgene Corp Derivados de fenetilsulfona isoindolina y su uso.
EA026100B1 (ru) 2011-03-11 2017-03-31 Селджин Корпорейшн Твердые формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона и их фармацевтические композиции и применение
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
EP2699909A1 (de) 2011-04-18 2014-02-26 Celgene Corporation Biomarker zur behandlung von multiplem myelom
MX353482B (es) 2011-04-29 2018-01-16 Celgene Corp Metodos para el tratamiento del cancer y enfermedades inflamatorias utilizando cereblon como predictor.
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
JP2014526508A (ja) 2011-09-14 2014-10-06 セルジーン コーポレイション シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
BR112014015923B1 (pt) 2011-12-27 2022-02-01 Amgen (Europe) GmbH Comprimidos revestidos de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metano-sulfoniletil]-4 - acetilaminoisoindolina-1,3-diona
ES2671608T3 (es) * 2012-02-21 2018-06-07 Celgene Corporation Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
US20150174235A1 (en) 2012-06-06 2015-06-25 Bionor Immuno As Vaccine
CA3136093C (en) 2012-06-29 2025-07-08 Celgene Corporation METHODS FOR DETERMINING THE EFFICACY OF A DRUG USING PROTEINS ASSOCIATED WITH CEREBLON
RS58548B1 (sr) 2012-08-09 2019-05-31 Celgene Corp Čvrsta forma (s)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
EP2922838B1 (de) 2012-10-22 2018-03-14 Concert Pharmaceuticals Inc. Feste formen von {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione}
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
US9540340B2 (en) 2013-01-14 2017-01-10 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
AU2014215458A1 (en) 2013-02-05 2015-08-13 Anthrogenesis Corporation Natural killer cells from placenta
EP2764866A1 (de) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Hemmer der nedd8-aktivierenden Enzyme
JP6493692B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-10 セルジーン コーポレイション 修飾されたｔリンパ球
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
AU2014254056B2 (en) 2013-04-17 2019-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and an IMiD compound for treating cancer
EP2815749A1 (de) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Feste Form von 4-Amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dion mit spezifischem Röntgenbeugungsspektrum
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN104557857A (zh) * 2013-10-29 2015-04-29 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
PE20161030A1 (es) 2013-12-03 2016-11-06 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
JP6778114B2 (ja) * 2014-04-14 2020-10-28 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
WO2015200795A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
CN109678840B (zh) * 2014-08-20 2023-12-01 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
SMT202300081T1 (it) 2014-08-22 2023-05-12 Celgene Corp Metodi di trattamento di mieloma multiplo con composti immunomodulatori in combinazione con anticorpi
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
NZ731789A (en) 2014-10-30 2019-04-26 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Isoindoline derivative, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
EP3233059A1 (de) 2014-12-19 2017-10-25 Synthon B.V. Pharmazeutische zusammensetzung mit amorphem lenalidomid
US10471156B2 (en) 2014-12-19 2019-11-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
MX390189B (es) 2015-01-20 2025-03-20 Arvinas Operations Inc COMPUESTOS Y METODOS PARA LA DEGRADACION DIRIGIDA DE RECEPTOR DE ANDROGENOs.
RU2694895C2 (ru) * 2015-05-22 2019-07-18 Биотерикс, Инк. Нацеленные на белки соединения, их композиции, способы и применения
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2016210262A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
WO2017109041A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
IL318681A (en) 2016-10-11 2025-03-01 Arvinas Operations Inc Compounds and methods for targeted reduction of androgen receptor
AU2017367872B2 (en) 2016-11-01 2022-03-31 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
CN118834201A (zh) 2016-12-01 2024-10-25 阿尔维纳斯运营股份有限公司 作为雌激素受体降解剂的四氢萘和四氢异喹啉衍生物
WO2018102786A1 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
KR20220028178A (ko) 2016-12-16 2022-03-08 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 조성물, 이의 적용 및 치료 방법
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
KR102839545B1 (ko) 2016-12-23 2025-07-29 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
KR20190101406A (ko) 2016-12-23 2019-08-30 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Egfr 단백질분해 표적화 키메라 분자 및 관련 사용 방법
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CA3049912A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Arvinas Operations, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
JP2020506922A (ja) 2017-01-31 2020-03-05 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． セレブロンリガンド、およびセレブロンリガンドを含有する二官能性化合物
CA3053805C (en) 2017-02-13 2020-06-30 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method
CA3061945A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
KR20200054160A (ko) 2017-06-02 2020-05-19 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 요법을 사용한 치료를 위한 물품 제조 및 방법
WO2019006427A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Juno Therapeutics, Inc. WALL MODEL FOR ASSESSING TOXICITIES ASSOCIATED WITH IMMUNOTHERAPIES
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
KR20200074997A (ko) 2017-11-01 2020-06-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 B-세포 성숙 항원에 특이적인 항체 및 키메릭 항원 수용체
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
EP3505158A1 (de) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmazeutische zubereitung enthalten pharmazeutisch akzeptable lenalidomid-säure-salze
WO2019138424A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
US11401336B2 (en) 2018-02-21 2022-08-02 Celgene Corporation BCMA-binding antibodies and uses thereof
EP3545949A1 (de) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Orale darreichungsformen mit pomalidomid-kristallform a
BR112020020307A2 (pt) 2018-04-04 2021-01-12 Arvinas Operations, Inc. Moduladores de proteólise e métodos de uso associados
KR102286497B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
JP7581052B2 (ja) 2018-04-13 2024-11-12 サムヤン ホールディングス コーポレイション レナリドミドの経口用コーティング錠剤組成物
JP7585043B2 (ja) 2018-04-13 2024-11-18 サムヤン ホールディングス コーポレイション レナリドミドを含む医薬組成物
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
WO2020097403A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
SG11202105084VA (en) 2018-11-16 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
FI3886875T3 (fi) 2018-11-30 2024-07-23 Juno Therapeutics Inc Adoptiivista soluterapiaa käyttäviä hoitomenetelmiä
EP3891128A4 (de) * 2018-12-05 2022-08-17 Vividion Therapeutics, Inc. Substituierte isoindolinone als modulatoren des cereblon-vermittelten neosubstratrekrutierung
CN113365660A (zh) 2019-01-29 2021-09-07 朱诺治疗学股份有限公司 对受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ror1)具特异性的抗体及嵌合抗原受体
WO2020227183A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
IL290789B2 (en) 2019-08-26 2025-09-01 Arvinas Operations Inc Methods for treating breast cancer with a history of tetrahydronaphthalene as estrogen receptor-disrupting agents
WO2021061644A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
EP4034114A4 (de) * 2019-09-23 2023-07-26 Accutar Biotechnology Inc. Neuartige harnstoffe mit androgenrezeptorabbauaktivität und deren verwendungen
CN119019369A (zh) 2019-10-17 2024-11-26 阿尔维纳斯运营股份有限公司 含有与bcl6靶向部分连接的e3泛素连接酶结合部分的双官能分子
AR120481A1 (es) 2019-11-19 2022-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compuestos útiles como inhibidores de la proteína helios
CN119039273A (zh) * 2019-12-17 2024-11-29 奥里尼斯生物科学股份有限公司 调节蛋白质募集和/或降解的化合物
PE20221582A1 (es) 2019-12-19 2022-10-06 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de receptor de androgenos
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
MX2022012964A (es) 2020-04-15 2022-11-09 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Forma de dosificacion oral solida que comprende pomalidomida.
TW202208345A (zh) 2020-05-09 2022-03-01 美商亞文納營運公司 雙官能性化合物的製造方法、該雙官能性化合物的超純形式、及含彼之劑型
US12180193B2 (en) 2020-08-28 2024-12-31 Arvinas Operations, Inc. Accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
KR20230069144A (ko) 2020-09-14 2023-05-18 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물의 결정질 형태
MX2023008296A (es) 2021-01-13 2023-09-29 Monte Rosa Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona.
SI4320112T1 (sl) 2021-04-06 2025-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Oksoizoindolin spojine, substituirane s piridinilom
CN118388454A (zh) 2021-04-16 2024-07-26 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Bcl6蛋白水解的调节剂和其相关使用方法
US20250073220A1 (en) 2021-12-31 2025-03-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
US20250381272A1 (en) 2022-06-22 2025-12-18 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
EP4584258A1 (de) 2022-09-07 2025-07-16 Arvinas Operations, Inc. Schnell beschleunigte fibrosarkom (raf)-abbauende verbindungen und zugehörige verfahren zur verwendung
EP4611798A1 (de) 2022-11-02 2025-09-10 Celgene Corporation Behandlungsverfahren mit t-zelltherapie und immunmodulatorischer mittelerhaltungstherapie
AU2024212035A1 (en) 2023-01-26 2025-08-14 Arvinas Operations, Inc. Cereblon-based kras degrading protacs ans uses related thereto
US12496301B2 (en) 2023-12-08 2025-12-16 Arvinas Operations, Inc. Use of androgen receptor degrader for the treatment of spinal and bulbar muscular atrophy
WO2026006247A1 (en) * 2024-06-26 2026-01-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 2-(piperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione analogs and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE69739802D1 (de) * 1996-07-24 2010-04-22 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidine-3-yl)-phthalimide -1-oxoisoindoline und Verfahren zur Reduzierung des TNF-alpha Spiegels
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines

Also Published As

Publication number Publication date
PL191566B1 (pl) 2006-06-30
JP2001503384A (ja) 2001-03-13
CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
DE69717831T3 (de) 2018-08-30
DE122007000079I2 (de) 2010-08-12
HK1021819A1 (en) 2000-07-07
EP1285916B1 (de) 2010-03-10
CA2261762C (en) 2008-06-17
NL300291I1 (nl) 2007-11-01
EP2070920B8 (de) 2011-04-27
PT2070920E (pt) 2011-03-31
DK0925294T6 (da) 2018-08-20
NZ333903A (en) 2000-02-28
FI990101L (fi) 1999-03-19
ES2187805T3 (es) 2003-06-16
PL195916B1 (pl) 2007-11-30
CA2560523C (en) 2011-09-20
CA2624949A1 (en) 1998-01-29
ES2187805T7 (es) 2018-08-17
FI120687B (fi) 2010-01-29
EP0925294B3 (de) 2018-07-04
WO1998003502A1 (en) 1998-01-29
CZ302378B6 (cs) 2011-04-20
SK9199A3 (en) 1999-07-12
DE69740140D1 (de) 2011-04-14
HUS1300056I1 (hu) 2016-08-29
EP0925294A1 (de) 1999-06-30
PL332867A1 (en) 1999-10-25
HK1050893A1 (en) 2003-07-11
DE69739802D1 (de) 2010-04-22
LU91359I2 (fr) 2007-11-06
EP2070920B1 (de) 2011-03-02
EP0925294B1 (de) 2002-12-11
ES2339425T3 (es) 2010-05-20
CA2624949C (en) 2011-02-15
HK1153736A1 (en) 2012-04-05
AU715779B2 (en) 2000-02-10
EP1285916A1 (de) 2003-02-26
DE69717831D1 (de) 2003-01-23
HK1143360A1 (en) 2010-12-31
DE69717831C5 (de) 2008-03-20
KR20050032629A (ko) 2005-04-07
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
HK1132502A1 (en) 2010-02-26
ATE229521T3 (de) 2002-12-15
PT2177517E (pt) 2011-11-10
EP2305663A1 (de) 2011-04-06
JP4065567B2 (ja) 2008-03-26
EP2070920A1 (de) 2009-06-17
ATE500240T1 (de) 2011-03-15
NL300291I2 (nl) 2008-03-03
LU91359I9 (de) 2018-12-31
DK0925294T3 (da) 2003-04-07
ATE530542T1 (de) 2011-11-15
PT925294E (pt) 2003-04-30
CZ295762B6 (cs) 2005-10-12
KR20000068008A (ko) 2000-11-25
FI990101A0 (fi) 1999-01-19
CN1117089C (zh) 2003-08-06
ES2372577T3 (es) 2012-01-24
AU3899897A (en) 1998-02-10
CZ304569B6 (cs) 2014-07-09
CA2261762A1 (en) 1998-01-29
CN1239959A (zh) 1999-12-29
EP2305663B1 (de) 2014-12-17
DK1285916T3 (da) 2010-04-26
FR07C0056I2 (de) 2008-05-09
DE122007000079I1 (de) 2008-02-28
KR100534498B1 (ko) 2005-12-08
ES2529190T3 (es) 2015-02-17
UA60308C2 (uk) 2003-10-15
FR07C0056I1 (de) 2007-12-14
PT1285916E (pt) 2010-04-05
CA2560523A1 (en) 1998-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69717831T2 (de) Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels
DE69925819T2 (de) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren von entzündungszytokinen
US6316471B1 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US6555554B2 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
DE69825994T2 (de) Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und 1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-gehaltes
US7629360B2 (en) Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
DE69522961T2 (de) Immunotherapeutische arylamide
DE69811962T2 (de) Substituierte 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline und ihre verwendung zur verminderung des tnfa spiegels
JP2015131863A (ja) 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類及び−１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法
MXPA99010998A (es) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KEBEKUS, U., DIPL.-BIOCHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW.

8315 Request for restriction filed
V448 Application of spc

Free format text: PRODUCT NAME: LENALIDOMID, 1-OXO-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-4-AMINOISOINDOLIN UND SAEUREADDITIONSSALZE SOWIE DERIVATE DAVON, WIE IM STAMMPATENT BESCHRIEBEN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/391/001 - EU/1/07/391/004; 20070614

Spc suppl protection certif: 12 2007 000 079

Filing date: 20071119

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: CELGENE CORP., SUMMIT, N.J., US

8318 Patent restricted
8393 Patent changed during the limitation procedure (changed patent specification reprinted)
V484 Delivery of the decision of grant

Free format text: PRODUCT NAME: LENALIDOMID, 1-OXO-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-4-AMINOISOINDOLIN UND SAEUREADDITIONSSALZE SOWIE DERIVATE DAVON, WIE IM STAMMPATENT BESCHRIEBEN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/391/001 - EU/1/07/391/004; 20070614

Spc suppl protection certif: 12 2007 000 079

Filing date: 20071119

V457 Spc granted

Free format text: PRODUCT NAME: LENALIDOMID, 1-OXO-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-4-AMINOISOINDOLIN UND SAEUREADDITIONSSALZE SOWIE DERIVATE DAVON, WIE IM STAMMPATENT BESCHRIEBEN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/391/001 - EU/1/07/391/004; 20070614

Spc suppl protection certif: 12 2007 000 079

Filing date: 20071119