PL195916B1 - Izomery optyczne podstawionej 1-okso-izoindoliny i 1,3-diokso-izoindoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie - Google Patents

Izomery optyczne podstawionej 1-okso-izoindoliny i 1,3-diokso-izoindoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL195916B1
PL195916B1 PL97373743A PL37374397A PL195916B1 PL 195916 B1 PL195916 B1 PL 195916B1 PL 97373743 A PL97373743 A PL 97373743A PL 37374397 A PL37374397 A PL 37374397A PL 195916 B1 PL195916 B1 PL 195916B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dioxopiperidin
disease
pharmaceutical composition
oxo
aminoisoindoline
Prior art date
Application number
PL97373743A
Other languages
English (en)
Inventor
George W. Muller
David I. Stirling
Roger Shen-Chu Chen
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27367302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL195916(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08690258 external-priority patent/US5635517B1/en
Priority claimed from US08/701,494 external-priority patent/US5798368A/en
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of PL195916B1 publication Critical patent/PL195916B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. (S)-1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina. 8. R)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina. 15. (S)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są izomery optyczne postawionej 1-okso-izoindoliny i 1,3-diokso-izoindoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do zmniejszania poziomów TNFa, hamowania angiogenezy lub leczenia chorób zapalnych, autoimmunologicznych lub nowotworowych.
Czynnik martwicy nowotworu α lub TNFa jest cytokiną uwalnianą wstępnie przez jednokomórkowe fagocyty w odpowiedzi na liczne czynniki immunostymulujące. Jeśli podaje się je zwierzętom lub ludziom to wywołują stany zapalne, gorączkę, objawy sercowonaczyniowe, krwotok, koagulację, oraz ostre objawy podobne do występujących przy ostrych stanach zakaźnych i stanach szokowych. Nadmierne lub nieregularne wytwarzanie TNFa towarzyszy licznym stanom chorobowym. Obejmują one endotoksemię i/lub zespół wstrząsu toksycznego [Tracey i jego współpracownicy, Nature 330, 662-664 (1987) i Hinshaw i jego współpracownicy Circ.Shock 30, 279-292 (1990)]; charłactwo [Dezube i jego współpracownicy, Lancet, 335, (8690), 662 (1990)] oraz zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych (ARDS), przy którym stężenie TNFa w aspiracie płucnym chorych przewyższa 12 000 pg/ml [Millar i jego współpracownicy, Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)]. Ogólnoustrojowa infuzja rekombinowanego TNFa również powoduje zmiany typowe dla ARDS [Ferrai-Baliviera i jego współpracownicy, Arch.Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)].
Przypuszcza się, że TNFa bierze udział w chorobach wywołujących resorpcję kości, w tym w zapaleniu stawów. Po aktywacji leukocyty będą powodowały resorpcję kości, przy czym dane wskazują, że aktywność tę wnosi TNFa [Bertolini i jego współpracownicy, Nature 319, 516-518 (1986) i Johnson i jego współpracownicy, Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)]. TNFa wykazuje również stymulowanie resorpcji kości i hamuje tworzenie kości in vitro i in vivo przez stymulowanie tworzenia osteoklastów oraz aktywowanie połączone z hamowaniem działania osteoblastów. Jakkolwiek TNFa może towarzyszyć wielu chorobom resorpcji kości, w tym zapaleniu stawów, to większość związków z chorobą realizowana jest jako wytwarzanie TNFa przez nowotwór lub tkankę gospodarza oraz złośliwość towarzysząca hiperkalcemii [Calci.Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990). W reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi wzrastają poziomy TNFa w surowicy związane z główną ostrą komplikacją po przeszczepach allogenicznych szpiku kostnego (Holler i jego współpracownicy, Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)].
Powikłania mózgowe w malarii są śmiertelnym, nadostrym zespołem neurologicznym, związanym z wysokim poziomem TNFa we krwi i najgroźniejszym powikłaniem występującym u pacjentów z malarią. Poziomy TNFa w surowicy bezpośrednio korelują z ostrością chorób i rokowaniem dla pacjentów z atakami ostrej malarii [Grau i jego współpracownicy, N.Engl.J.Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)].
Znany jest fakt pośredniczenia TNFa w wywoływaniu przez makrofagi rozwoju naczyń. Leibovich i jego współpracownicy [Nature, 329, 630-632 (1987)] przedstawili tworzenie się naczyń włosowatych w rogówce szczurów wywołane TNFa w warunkach In vivo i rozrastanie się membran błon omoczniowych u piskląt przy bardzo niskich dawkach oraz sugerowali, że TNFa jest kandydatem do wywoływania rozwoju naczyń przy zapaleniu, gojeniu ran oraz wzroście nowotworu. Wytwarzanie TNFa jest także związane ze stanami kancerogennymi, szczególnie nowotworami indukowanymi [Ching i jego współpracownicy, Brit.J. Cancer, (1955) 72, 339-343 oraz Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)].
TNFa odgrywa także rolę w przypadku przewlekłych chorób zapalnych płuc. Odkładanie się cząsteczek krzemionki prowadzi do pylicy krzemionkowej, choroby progresywnej niewydolności oddechowej spowodowanej reakcjami zwłóknieniowymi. Przeciwciała wobec TNFa całkowicie blokują wywołane krzemionką zwłóknienie płuc u myszy [Pignet i jego współpracownicy Nature, 344, 245-247 (1990)]. Wysokie poziomy wytwarzania TNFa (w surowicy i w izolowanych makrofagach) wykazywano na modelach zwierzęcych w przypadkach pylicy krzemionkowej oraz azbestowej, wywołujących zwłóknienie [Bissonnette i jego współpracownicy, Inflammation, 13(3), 329-339 (1989)]. Makrofagi pęcherzykowe od pacjentów z sarkoidozą płucną także wykazywały samorzutne uwalnianie wielkich ilości TNFa w porównaniu z makrofagami od zdrowych dawców [Baughman i jego współpracownicy J.Lab.Clin.Med., 115(1), 36-42 (1990)].
TNFa jest także związany z odpowiedzią zapalną, która następuje po reperfuzji, nazywanej uszkodzeniem reperfuzyjnym i jest główną przyczyną uszkodzenia tkanki po utracie krwi [Vedder i jego współpracownicy, PNAS 87, 2643-2646 (1990)]. TNFa zmienia także właściwości komórek śródbłonka i wykazuje różne działania prokoagulacyjne, takie jak powodowanie wzrostu aktywności tkankowego czynnika prokoagulacyjnego i tłumienie szlaku antykoagulacyjnego białka C, jak również zmniejszenie
PL 195 916 B1 ekspresji trombomoduliny [Sherry i jego współpracownicy, J.Cell Biol., 107, 1269-1277 (1988)]. TNFa posiada prozapalne działanie, które razem z jego wcześniejszym wytwarzaniem (podczas początkowego etapu stanu zapalnego) czyni go możliwym pośrednikiem przy uszkodzeniach tkanki w różnych ważnych chorobach, obejmujących, ale nie wyłącznie, zawał mięśnia sercowego, udar i wstrząs krążeniowy. Szczególnie ważną może być indukowana TNFa ekspresja cząsteczek adhezyjnych, takich jak cząsteczka adhezji międzykomórkowej (ICAM) lub śródbłonkowa cząsteczka adhezji leukocytów (ELAM) na komórkach śródbłonka [Munro i jego współpracownicy, Am.J.Path. 135 (1), 121-132 (1989)].
Blokowanie TNFa przez monoklonalne przeciwciała anty-TNFa uważa się za korzystne w reumatoidalnym zapaleniu stawów [Elliot i jego współpracownicy, Int.J.Pharmac. 1995 17(2), 141-145] i chorobie Crohn'a [von Dullemen i jego współpracownicy, Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135].
Ponadto, obecnie wiadomo, że TNFa jest silnym aktywatorem replikacji retrowirusa, włączając aktywację HIV-1. [Duh i jego współpracownicy Proc.Nat.Acad.Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll i jego współpracownicy, Proc.Nat.Acad.Sci 87, 782-785 (1990); Monto i jego współpracownicy, Blood 79, 2670 (1990); Clouse i jego współpracownicy J.Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll i jego współpracownicy, AIDS Res.Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)]. AIDS jest wynikiem zakażenia limfocytów T ludzkim wirusem nabytego zespołu niedoboru odporności (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HIV, to jest, HIV-1, HIV-2 i HIV-3. Jako konsekwencja zakażenia HIV, pośredniczenie odpornościowe komórek T jest osłabione i osobniki zakażone wykazują różne zakażenia oportunistyczne i/lub nietypowe nowotwory. Wejście HIV do limfocytów T wymaga aktywacji limfocytów T. Inne wirusy, takie jak HIV-1, HIV-2 zakażają limfocyty T po aktywacji komórek T i taka ekspresja białka wirusowego i/lub replikacja pośredniczy lub utrzymuje się przez taką aktywację komórek T. Po zainfekowaniu aktywowanego limfocytu T przez HIV, limfocyt T musi być w sposób ciągły podtrzymywany w stanie aktywowanym, aby umożliwić ekspresję genu HIV i/lub replikację HIV. Cytokiny, a zwłaszcza TNFa, są odpowiedzialne za aktywowanie komórek T pośredniczących w ekspresji białka HIV i/lub eplikacji wirusa, odgrywając rolę w podtrzymywaniu aktywacji limfocytów T. Zatem, zakłócanie działania cytokin, takie jak zapobieganie lub hamowanie wytwarzania cytokin, zwłaszcza TNFa, u osobników zakażonych HIV, pomaga w ograniczaniu podtrzymywania limfocytów T spowodowanego zakażeniem HIV.
Monocyty, makrofagi i komórki pokrewne, takie jak komórki Kupffer'a i komórki glejowe, także biorą udział w podtrzymywaniu zakażenia HIV. Komórki te, tak jak komórki T, są docelowymi dla replikacji wirusowej, a poziom tej replikacji zależy od stanu aktywacji komórek. [Rosenberg i jego współpracownicy, The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. Cytokiny, takie jak TNFa, powodują aktywację replikacji HIV w monocytach i/lub makrofagach [Poli i jego współpracownicy, Proc. Natl.Acad.Sci., 87, 782-784 (1990)], tak więc zapobieganie lub hamowanie wytwarzania lub aktywności cytokin pomaga w ograniczaniu progresji HIV do komórek T. W dodatkowych badaniach zidentyfikowano TNFa jako powszechny czynnik w aktywacji HIV w warunkach in vitro i dostarczono jasny mechanizm działania przez jądrowe białko regulatorowe znalezione w cytoplazmie komórek (Osborn i jego współpracownicy, PNAS 86, 2336-2340). Dane te sugerują, że zmniejszenie syntezy TNFa może działać antywirusowo w zakażeniach HIV, przez zmniejszanie transkrypcji, a tym samym wytwarzania wirusa.
Replikacja wirusowa w AIDS utajonego HIV w liniach komórek T i makrofagów może być indukowana przez TNFa [Folks i jego współpracownicy, PNAS 86, 2365-2368 (1989)]. Cząsteczkowy mechanizm wirusowej aktywności indukującej zależny jest od zdolności TNFa do aktywowania regulatorowego białka genowego (NFkB) znalezionego w cytoplazmie komórek, które promuje replikację HIV przez wiązanie się z wirusową sekwencją regulacji genowej (LTR) [Osborn i jego współpracownicy, PNAS 86, 2336-2340 (1989)]. Działanie TNFa przy wyniszczeniu związanym z AIDS wynika z podwyższonych poziomów TNFa w surowicy i wysokich poziomów spontanicznego wytwarzania TNFa w monocytach krwi obwodowej pacjentów [Wright i jego współpracownicy J.Immunol. 141(1), 99-104 (1988)]. TNFa związany jest różnymi funkcjami z innymi zakażeniami wirusowymi, takimi jak wirus cytomegalii (CMV), wirus grypy, adenowirus i rodzina wirusów opryszczki, z przyczyn podobnych do opisanych.
Czynnik jądrowy kB (NFkB) jest pleotropowym aktywatorem transkrypcji (Leonardo i jego współpracownicy, Cell 1989, 58, 227-229). NFkB występuje jako aktywator transkrypcyjny w różnorodnych chorobach i stanach zapalnych i jest zdolny do regulacji poziomów cytokin włączając, ale bez ograniczenia, TNFa, a także jest aktywatorem transkrypcji HIV (Dbaibo i jego współpracownicy J.Biol.Chem. 1993, 17762-66; Duh i jego współpracownicy, Proc.Natl.Acad.Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie i jego współpracownicy, Nature 1991, 350, 709-12; Boswas i jego współpracownicy, J.Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki i jego współpracownicy, Biochem. And Biophys.Res.
PL 195 916 B1
Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki i jego współpracownicy, Biochem And Biophys.Res.Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki i jego współpracownicy, Biochem. Mol.Bio.Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov i jego współpracownicy, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 1990, 171, 35-47; oraz Staal i jego współpracownicy
Proc.Natl.Acad.Sci USA 1990, 87, 9943-47). Tak więc, hamowanie wiązania NFkB może regulować transkrypcję genu(ów) cytokiny i przez tę modulację i inne mechanizmy jest użyteczne w hamowaniu wielu stanów chorobowych. Opisane tutaj związki mogą hamować działanie NFkB w jądrze i tym samym mogą być użyteczne w leczeniu różnorodnych chorób włączając, ale bez ograniczenia, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, inne stany zapalne stawów, wstrząs septyczny, posocznica, wstrząs endotoksynowy, choroby związane z odpowiedzią gospodarza na przeszczep, wyniszczenie, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stwardnienie rozsiane, liszaj rumieniowaty układowy, ENL przy trądzie, HIV, AIDS oraz zakażenia oportunistyczne przy AIDS. Poziomy TNFa i NFkB wywierają na siebie wpływ na zasadzie sprzężenia zwrotnego. Jak wspomniano powyżej, związki według wynalazku wpływają na poziomy zarówno TNFa jak i NFkB.
Wiele funkcji komórkowych jest związanych z poziomem 3',5'-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Takie funkcje komórkowe przyczyniają się do stanów i chorób zapalnych, włączając astmę, zapalenie oraz inne stany (Lowe i Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Stwierdzono również, że podwyższenie cAMP w leukocytach zapalnych hamuje ich aktywację i późniejsze uwalnianie pośredników zapalenia, włączając TNFa i NFkB. Wzrastające poziomy cAMP prowadzą także do relaksacji mięśni gładkich dróg oddechowych.
W ten sposób zmniejszanie poziomów TNFa i/lub wzrost poziomów cAMP stanowi cenną strategię terapeutyczną w leczeniu wielu chorób zapalnych, zakaźnych, immunologicznych lub nowotworowych. Obejmują one, chociaż nie tylko, wstrząs septyczny, posocznicę, wstrząs endotoksynowy, wstrząs hemodynamiczny i zespół posocznicowy, poniedokrwienne uszkodzenie reperfuzyjne, malarię, zakażenie prątkami, zapalenie opon, łuszczycę, zastoinową niewydolność serca, choroby zwłóknieniowe, wyniszczenie, odrzucenie przeszczepu, stany onkogenne i kancerogenne, astmę, choroby autoimmunologiczne, zakażenia oportunistyczne przy AIDS, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, inne stany zapalne stawów, chorobę Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stwardnienie rozsiane, liszaj rumieniowaty układowy, ENL przy trądzie, uszkodzenia wywołane napromieniowaniem, stany onkogenne oraz uszkodzenie pęcherzyków płucnych spowodowane nadmiarem tlenu. Wcześniejsze działania zmierzające do stłumienia skutków TNFa wahały się od stosowania steroidów, takich jak deksametazon i prednizolon, do stosowania zarówno poliklonalnych jak i monoklonalnych przeciwciał [Beutler i jego współpracownicy, Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383].
Niniejszy wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że pewne grupy niepeptydowych związków oraz ich izomerów, bardziej szczegółowo przedstawionych w niniejszym opisie, obniżają poziomy TNFa.
Przedmiotem wynalazku jest (S)-1-okso-2-(2,6- dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera (S)-1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolinę.
Korzystnie kompozycja jest przeznaczona do zmniejszania poziomów TNFa u ssaków, hamowania angiogenezy, lub leczenia chorób zapalnych, autoimmunologicznych, lub nowotworowych.
Korzystnie kompozycja ma postać tabletki, kapsułki, pastylki do ssania, opłatka do leków, roztworu, zawiesiny, emulsji, proszku, aerozolu, płynu do rozpylania, czopka, tamponu, pesarium, pastylki, maści, kremu, pasty, pianki lub żelu.
Korzystnie kompozycja jest odpowiednia do podawania doustnie, pozajelitowo, miejscowo, doodbytniczo, podjęzykowo, policzkowo, dopochwowo, przeskórnie, lub w inny podstawowy sposób.
Przedmiot wynalazku stanowi również zastosowanie (S)-1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-amino-izoindoliny do wytwarzania leku do zmniejszania poziomów TNFa u ssaków, hamowania angiogenezy, lub leczenia chorób zapalnych, autoimmunologicznych, lub nowotworowych.
Korzystnie chorobą jest zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, astma, choroba autoimmunologiczna, wyniszczenie, przewlekła choroba zapalna płuc, zastoinowa niewydolność serca, choroba Crohn'a, wstrząs endotoksynowy, ENL przy trądzie, choroba zwłóknieniowa, odrzucenie
PL 195 916 B1 przeszczepu, wstrząs hemodynamiczny, uszkodzenie pęcherzyków płucnych wywołane nadmiarem tlenu, zapalenie, malaria, zapalenie opon, stwardnienie rozsiane, zakażenie prątkami, stan onkogenny lub rakowy, zakażenie oportunistyczne przy AIDS, zapalenie kości i stawów, poniedokrwienna reperfuzja ran, łuszczyca, uszkodzenie popromienne, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, wstrząs septyczny, posocznica, zespół posocznicy, liszaj rumieniowaty układowy, lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
Przedmiotem wynalazku jest także (R)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina.
Przedmiot wynalazku stanowi również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera (R)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolinę.
Korzystnie kompozycja jest przeznaczona do zmniejszania poziomów TNFa u ssaków, hamowania angiogenezy, lub leczenia chorób zapalnych, autoimmunologicznych, lub nowotworowych.
Korzystnie kompozycja ma postać tabletki, kapsułki, pastylki do ssania, opłatka do leków, roztworu, zawiesiny, emulsji, proszku, aerozolu, płynu do rozpylania, czopka, tamponu, pesarium, pastylki, maści, kremu, pasty, pianki lub żelu.
Korzystnie kompozycja jest odpowiednia do podawania doustnie, pozajelitowo, miejscowo, doodbytniczo, podjęzykowo, policzkowo, dopochwowo, przeskórnie, lub w inny podstawowy sposób.
Wynalazek dotyczy również zastosowania (R)-1,3-diokso-2-(2,6-diokso-piperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindoliny do wytwarzania leku do zmniejszania poziomów TNFa u ssaków, hamowania angiogenezy, lub leczenia chorób zapalnych, autoimmunologicznych, lub nowotworowych.
Korzystnie chorobą jest zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, astma, choroba autoimmunologiczna, wyniszczenie, przewlekła choroba zapalna płuc, zastoinowa niewydolność serca, choroba Crohn'a, wstrząs endotoksynowy, ENL przy trądzie, choroba zwłóknieniowa, odrzucenie przeszczepu, wstrząs hemodynamiczny, uszkodzenie pęcherzyków płucnych wywołane nadmiarem tlenu, zapalenie, malaria, zapalenie opon, stwardnienie rozsiane, zakażenie prątkami, stan onkogenny lub rakowy, zakażenie oportunistyczne przy AIDS, zapalenie kości i stawów, poniedokrwienna reperfuzja ran, łuszczyca, uszkodzenie popromienne, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, wstrząs septyczny, posocznica, zespół posocznicy, liszaj rumieniowaty układowy, lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
Przedmiotem wynalazku jest także (S)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina.
Przedmiot wynalazku stanowi również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera (S)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolinę.
Korzystnie kompozycja jest przeznaczona do zmniejszania poziomów TNFa u ssaków, hamowania angiogenezy, lub leczenia chorób zapalnych, autoimmunologicznych, lub nowotworowych.
Korzystnie kompozycja ma postać tabletki, kapsułki, pastylki do ssania, opłatka do leków, roztworu, zawiesiny, emulsji, proszku, aerozolu, płynu do rozpylania, czopka, tamponu, pesarium, pastylki, maści, kremu, pasty, pianki lub żelu.
Korzystnie kompozycja jest odpowiednia do podawania doustnie, pozajelitowo, miejscowo, doodbytniczo, podjęzykowo, policzkowo, dopochwowo, przeskórnie, lub w inny podstawowy sposób.
Wynalazek dotyczy również zastosowania (S)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindoliny do wytwarzania leku do zmniejszania poziomów TNFa u ssaków, hamowania angiogenezy, lub leczenia chorób zapalnych, autoimmunologicznych, lub nowotworowych.
Korzystnie chorobą jest zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, astma, choroba autoimmunologiczna, wyniszczenie, przewlekła choroba zapalna płuc, zastoinowa niewydolność serca, choroba Crohn'a, wstrząs endotoksynowy, ENL przy trądzie, choroba zwłóknieniowa, odrzucenie przeszczepu, wstrząs hemodynamiczny, uszkodzenie pęcherzyków płucnych wywołane nadmiarem tlenu, zapalenie, malaria, zapalenie opon, stwardnienie rozsiane, zakażenie prątkami, stan onkogenny lub rakowy, zakażenie oportunistyczne przy AIDS, zapalenie kości i stawów, poniedokrwenna reperfuzja ran, łuszczyca, uszkodzenie popromienne, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, wstrząs septyczny, posocznica, zespół posocznicy, liszaj rumieniowaty układowy, lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
Jeśli nie podano inaczej, określenie grupa alkilowa oznacza jednowartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 8 atomów węgla. Przykładami
PL 195 916 B1 takich grup są grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, IIrz.butylowa i IIIrz.butylowa.
Związki według wynalazku, na podstawie opinii specjalistów, wykazują zdolność hamowania niepożądanych skutków TNFa. Związki te można podawać ssakom, wymagającym takiego leczenia, doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, same lub w kombinacji z innymi terapeutycznymi czynnikami, obejmującymi antybiotyki, steroidy i tym podobne.
Związki według wynalazku można również stosować miejscowo, do leczenia lub w celach profilaktycznych w odniesieniu do miejscowych stanów chorobowych, wywołanych przez, lub do których przyczyniło się, nadmierne wytwarzanie TNFa, takich jak zakażenia wirusami, na przykład, wirusami herpes lub wirusowe zapalenie spojówek, łuszczyca, atopowe zapalenie skóry itp.
Związki można również stosować w celu weterynaryjnego leczenia ssaków innych niż ludzie, wymagających takiego zapobiegania lub hamowania wytwarzania TNFa. Choroby, w których pośredniczy TNFa i które wymagają profilaktycznego zapobiegania lub leczniczej interwencji, obejmują takie stany chorobowe jak wymieniono powyżej, lecz w szczególności dotyczą zakażeń wirusowych. Przykłady obejmują zakażenia kocim wirusem upośledzenia odporności, końskim wirusem zakaźnej anemii, kozim wirusem zapalenia stawów, wirusem visna i wirusem maedi, jak również innymi lentiwirusami.
Związki według wynalaku należą do szerszej grupy związków, które można przedstawić wzorem strukturalnym I
w którym:
jeden spośród X i Y oznacza C=O, a drugi spośród X i Y oznacza C=O lub CH2.
Związki takie jak, na przykład, 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina lub
1,3-diokso-2-(2, 6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindolina są znane (patrz, na przykład, Jonsson, Acta Pharma. Succica, 9, 521-542 (1972)).
Związki można wytwarzać znanymi sposobami. W szczególności, związki można wytwarzać za pomocą reakcji chlorku 2,6-dioksopiperydyno-3-amoniowego z niższoalkilowym estrem kwasu 2-bromometylobenzoesowego, w obecności czynnika wiążącego kwasy, takiego jak dimetyloaminopirydyna lub trietyloamina.
Pochodne podstawionych benzoesanów są znane i można je otrzymać konwencjonalnymi metodami. Na przykład, niższoalkilowy ester kwasu orto-toluilowego poddaje się bromowaniu, za pomocą N-bromoimidu kwasu bursztynowego w obecności światła i uzyskuje 2-bromometylobenzoesan niższoalkilu.
W kolejnej metodzie dialdehyd poddaje się reakcji z glutaminą i uzyskany kwas 2-(1-oksoizoindolin-2-ylo)glutarowy cyklizuje, w celu otrzymania 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)izoindoliny o wzorze I:
PL 195 916 B1
Na koniec, odpowiednio podstawioną pośrednią pochodną ftalimidu poddaje się selektywnej redukcji:
Aminopochodne uzyskuje się za pomocą katalitycznego wodorowania odpowiednich związków nitrowych:
Pośrednie nitropochodne o wzorze IA są znane lub można je otrzymać konwencjonalnymi sposobami. Na przykład, bezwodnik nitroftalowy poddaje się reakcji z chlorowodorkiem α-aminoglutarimidu (alternatywnie nazywanym chlorkiem 2,6-dioksopiperydyn-3-yloamoniowym) w obecności octanu sodu i kwasu octowego, w celu uzyskania związku pośredniego o wzorze IA, w którym X i Y oznaczają grupy o wzorze C=O.
Zgodnie z drugą drogą niższoalkilowy ester kwasu nitro-orto-tolilowego poddaje się bromowaniu za pomocą N-bromoimidu kwasu bursztynowego w obecności światła i uzyskuje 2-(bromo-metylo)-nitrobenzoesan niższo-alkilu. Związek ten poddaje się reakcji z chlorkiem 2,6-dioksopiperydyn-3-yloamoniowym, na przykład, w dimetyloformamidzie, w obecności trietyloaminy i uzyskuje związek pośredni, w którym jeden z podstawników X oznacza grupę o wzorze C=O, zaś drugi oznacza grupę o wzorze CH2.
Grupa aminowa w związkach według wynalazku może być zabezpieczona. Grupy zabezpieczające stosowane w niniejszym rozwiązaniu stanowią grupy, które nie występują w końcowych związkach terapeutycznych, lecz które celowo wprowadza się na pewnych etapach syntezy w celu zabezpieczenia grupy mogącej ulec przemianie podczas reakcji chemicznych. Takie zabezpieczające grupy usuwa
PL 195 916 B1 się w ostatnim etapie syntezy i związki obarczone takimi grupami zabezpieczającymi ważne są przede wszystkim jako chemiczne produkty pośrednie (chociaż pewne produkty pośrednie także wykazują aktywność biologiczną). Zgodnie z powyższym, dokładna budowa grup zabezpieczających nie jest cechą krytyczną dla rozwiązania. Liczne reakcje tworzenia i usuwania takich grup zabezpieczających przedstawiono w wielu standardowych pracach, na przykład, w „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York, 1973; Th.W.Greene „Protective Groups in Organic Synthe-sis”, Wiley, New York, 1981; „The Peptides”, tom 1, Schroder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; „Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4 wydanie, tom 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, których odkrycia włącza się do niniejszego opisu jako odnośniki literaturowe. Grupę aminową można zabezpieczać przekształcając w grupę amidową przy użyciu grupy acylowej, którą selektywnie usuwa się w łagodnych warunkach, zwłaszcza można stosować grupę benzyloksykarbonylową, formylową lub niższą grupę alkanoilową, rozgałęzioną w położeniu 1- lub a w odniesieniu do grupy karbonylowej, a w szczególności trzeciorzędową grupę alkanoilową, taką jak grupa piwaloilowa, oraz niższa grupa alkanoilowa podstawiona w położeniu a w odniesieniu do grupy karbonylowej, taka jak, na przykład, trifluoroacetylowa.
Związki według wynalazku wykazują centrum chiralne i występują jako izomery optyczne. Racematy tych izomerów można stosować w postaci niezmnienionej lub można je rozdzielać na poszczególne izomery przy pomocy metod mechanicznych lub przy pomocy chromatografii na chiralnych sorbentach. Alternatywnie, poszczególne izomery można wytwarzać w chiralnej postaci, lub rozdzielać chemicznie z mieszaniny, za pomocą tworzenia soli z chiralnym kwasem, takim jak poszczególne enancjomery kwasu 10-kamforosulfonowego, kwasu kamforowego, kwasu a-bromokamforowego, kwasu metoksyoctowego, kwasu winowego, kwasu diacetylowinowego, kwasu jabłkowego, kwasu pirolidono-5-karboksylowego i tym podobnych, po czym uwalniania jednej lub obu rozdzielonych zasad, ewentualnie powtarzając proces, tak by uzyskać jedną lub obie zasadniczo wolne od innych substancje; to znaczy w postaci związku o optycznej czystości powyżej 95%.
Związki według wynalazku można również stosować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami. Takie sole obejmują, lecz bez ograniczenia, otrzymanych z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas sorbinowy, kwas akonitynowy, kwas salicylowy, kwas ftalowy, kwas embonowy, kwas enantowy i tym podobne.
Postacie do podawania doustnego obejmują tabletki, kapsułki, drażetki i podobnie kształtowane, wytłaczane, postacie farmaceutyczne zawierające od 1 do 100 mg leku w dawce jednostkowej. Do podawania pozajelitowego można stosować izotoniczne roztwory soli fizjologicznej zawierające od 20 do 100 mg/ml, i obejmuje to podawanie domięśniowe, dooponowe, dożylne i dotętnicze. Do podawania doodbytniczego można stosować czopki uzyskiwane przy użyciu konwencjonalnych nośników, takich jak masło kakaowe.
Farmaceutyczne kompozycje obejmują jeden lub więcej związków według wynalazku, w połączeniu z przynajmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką. Przy wytwarzaniu takich kompozycji aktywne składniki zwykle miesza się z lub rozcieńcza za pomocą zaróbki lub zamyka w takim nośniku, który może mieć postać kapsułki lub saszetki. Jeśli zaróbkę stosuje się jako rozcieńczalnik, to może on być stałą, półstałą lub ciekłą substancją występującą jako podłoże, nośnik lub środowisko dla aktywnego składnika. Tak więc, kompozycje można formować w postać tabletek, pigułek, proszków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, miękkich i twardych kapsułek żelatynowych, czopków, sterylnych roztworów do iniekcji, oraz sterylnie pakowanych proszków. Przykłady odpowiednich zaróbek obejmują laktozę, dekstrozę, sacharozę, sorbitol, mannitol, skrobię, gumę akacjową, krzemian wapnia, mikrokrystaliczną celulozę, poliwinylopirolidynon, celulozę, wodę, syrop oraz metylocelulozę. Preparaty mogą dodatkowo zawierać środki poślizgowe, takie jak talk, stearynian magnezu i olej mineralny, środki zwilżające, środki emulgujące i zawieszające, środki konserwujące, takie jak hydroksybenzoesan metylu i hydroksybenzoesan propylu, oraz środki słodzące i zapachowe.
Kompozycje korzystnie przygotowuje się w postaci dawek jednostkowych, fizycznie podzielonych jednostek, odpowiednich do podawania w dawce pojedynczej lub wielokrotnej ludziom lub innym ssakom, przy czym każda z jednostek zawiera wstępnie określoną ilość aktywnego składnika, wyliczoną dla uzyskania odpowiedniego pożądanego działania leczniczego, w połączeniu z odpowiednim dodatkiem farmaceutycznym. Kompozycje można formować tak, aby zapewnić natychmiaPL 195 916 B1 stowe, podtrzymywane lub opóźnione uwalnianie aktywnego składnika po podaniu pacjentowi, sposobami znanymi w tej dziedzinie.
Poniższe przykłady ilustrują szczegółowo przedmiotowy wynalazek.
P r z y k ł a d 1
1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindo-lina
Mieszaninę 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-nitroizoindoliny [alternatywnie zwanej N-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-nitroftalimidem] (1 g, 3,3 milimoli) i 10% Pd/C (0,13 g) w 1,4-dioksanie (200 ml) poddawano wodorolizie pod ciśnieniem 344,7 kPa w czasie 6,5 godziny. Katalizator odsączono przez warstwę Celite i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu (20 ml) i uzyskano 0,62 g (69%) 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindoliny [alternatywnie zwanej N-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimidem] w postaci ciała stałego o barwie pomarańczowej. Po krystalizacji z mieszaniny dioksanu i octanu etylu uzyskano 0,32 g ciała stałego o barwie ż ółtej, o temperaturze topnienia 318,5-320,5°C; HPLC (nova Pak C18, 15/85 acetonitryl/0,1% H3PO4) 3,97 minut (98,22%);
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,08(s, 1H), 7,53-7,50(d, J=8,3 Hz, 1H), 6,94(s, 1H), 6,84-6,81(d, J=8,3 Hz, 1H), 6,55(s, 2H), 5,05-4,98 (m, 1H), 2,87-1,99(m, 4H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,79, 170,16, 167,65, 167,14, 155,23, 134,21, 125,22, 116,92, 116,17,
107,05, 48,58, 30,97, 22,22;
Analiza elementarna - dla wzoru C13H11N3O4 :
obliczono - C 57,14; H 4,06; N 15,38; znaleziono - C 56,52; H 4,17; N 14,60.
Podobnym sposobem z 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-nitroizoindoliny, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-nitroizoindoliny, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-6-nitroizoindoliny, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-7-nitroizoindoliny i 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-nitroizoindoliny, po uwodornieniu, odpowiednio uzyskano 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindolinę, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolinę, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-6-aminoizoindolinę,
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-7-aminoizoindolinę oraz 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolinę.
P r z y k ł a d 2
1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-nitroizoindolina
Mieszaninę bezwodnika kwasu 4-nitroftalowego (1,7 g, 8,5 milimoli), chlorowodorku α-aminoglutarimidu (1,4 g, 8,5 milimoli) i octanu sodowego (0,7 g, 8,6 milimoli) w lodowatym kwasie octowym (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 17 godzin. Z mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i pozostałość mieszano z chlorkiem metylenu (40 ml) i wodą (30 ml). Oddzielono wodną warstwę, ekstrahowano chlorkiem metylenu (dwukrotnie po 40 ml). Połączone roztwory w chlorku metylenu suszono nad siarczanem magnezu i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, uzyskując 1,4 g (54%) 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-nitroizoindoliny w postaci ciała stałego o barwie jasnobrązowej. Analityczną próbkę uzyskano za pomocą krystalizacji z metanolu: temperatura topnienia 228,5-229,5°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,18(s, 1H), 8,69-8,65(dd, J=1,9 i 8,0 Hz), 8,56(d, J=1,9 Hz, 1H), 8,21(d, H=8, 2 Hz, 1H), 5,28(dd, J=5,3 i 12,8 Hz, 1H), 2,93-2,07(m, 4H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,66, 169,47, 165,50, 165,23, 151,69, 135,70, 132,50, 130,05, 124,97, 118,34, 49,46, 30,85, 21,79;
Analiza elementarna - dla wzoru C13H9N3O6:
obliczono - C 51,49; H 2,99; N 13,86; znaleziono - C 51,59; H 3,07; N 13,73.
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-nitroizoindolinę, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-nitroizoindolinę, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-6-nitroizoindolinę oraz 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-7-nitroizoindolinę można uzyskać za pomocą reakcji chlorku 2,6-dioksopiperydyn-3-ylo-amoniowego, odpowiednio z 2-bromometylo-5-nitrobenzoesanem metylu, 2-bromometylo-4-nitrobenzoesanem metylu, 2-bromometylo-6-nitrobenzoesanem metylu i 2-bromometylo-7-nitrobenzoesanem metylu, w dimetyloformamidzie w obecności trietyloaminy. 2-(bromometylo)nitrobenzoesany metylu uzyskiwano z odpowiednich estrów metylowych kwasów nitro-ortotolilowych, konwencjonalnymi sposobami bromowania za pomocą N-bromoimidu kwasu bursztynowego w obecności światła.
P r z y k ł a d 3
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolina
Mieszaninę 16,25 g chlorku 2,6-dioksopiperydyn-3-yloamoniowego, 30,1 g 2-bromometylo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoesanu metylu i 12,5 g trietyloaminy w 100 ml dimetyloformamidu mieszano w tempe10
PL 195 916 B1 raturze pokojowej w czasie 15 godzin. Z mieszaniny oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość mieszano z chlorkiem metylenu i wodą. Oddzielono wodną warstwę i ponownie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone roztwory w chlorku metylenu suszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinę.
Podobnym sposobem uzyskano 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrachloroizoindolinę, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrametyloizoindolinę i 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrametoksyizoindolinę stosując równoważne ilości odpowiednio, 2-bromometylo-3,4,5,6-tetrachlorobenzoesanu, 2-bromometylo-3,4,5,6-tetrametylobenzoesanu i 2-bromometylo-3,4,5,6-tetra-metoksybenzoesanu zamiast 2-bromometylo-3,4,5,6-tetrafluorobenzoesanu.
P r z y k ł a d 4
Kwas N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowy
Do mieszanego roztworu kwasu a-metylo-D,L-glutaminowego (10 g, 62 milimole) w 2 normalnym wodorotlenku sodu (62 ml) w temperaturze 0-5°C dodano chloromrówczan benzylu (12,7 g, 74,4 milimoli) w czasie 30 minut. Po zakończeniu dodawania całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie trzech godzin. W tym czasie wartość pH utrzymywano na poziomie 11, za pomocą dodawania 2 normalnego wodorotlenku sodowego (33 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem (60 ml). Wodną warstwę oziębiono w łaźni z lodem i następnie zakwaszano 4 normalnym kwasem solnym (34 ml) do wartości pH 1. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 100 ml). Połączone ekstrakty octanowe przemywano solanką (60 ml) i suszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 15,2 g (83%) kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowego w postaci oleju:
1H NMR (CDCl3) δ 8,73(m, 5H), 5,77(b, 1H), 5,09(s, 2H), 2,45-2,27(m, 4H), 2,0(s, 3H).
Podobnym sposobem z kwasu a-etylo-D,L-glutaminowego i kwasu a-propylo-D,L-glutaminowego uzyskano, odpowiednio kwas N-benzyloksykarbonylo-a-etyloglutaminowy i kwas N-benzyloksy-karbonylo-a-propyloglutaminowy.
P r z y k ł a d 5
Bezwodnik kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowego
W czasie mieszania kwas N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowy (15 g, 51 milimoli) i bezwodnik octowy (65 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i następnie pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano z niej rozpuszczalnik, uzyskując bezwodnik kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-metyloglutaminowego w postaci oleju (15,7 g), który można stosować w następnej reakcji bez oczyszczania.
1H NMR (CDCl3) δ 7,44-7,26(m, 5H), 5,32-5,30(m, 2H), 5,11(s, 1H), 2,69-2,61(m, 2H), 2,40-2,30(m, 2H), 1,68(s, 3H).
Podobnym sposobem z kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-etylo-glutaminowego i kwasu N-benzyloksykarbonylo-a-propyloglutaminowego uzyskano, odpowiednio, bezwodnik kwasu N-benzylokarbonylo-a-etyloglutaminowego i bezwodnik kwasu N-benzylokarbonylo-a-propyloglutaminowego.
P r z y k ła d 6
N-benzyloksykarbonylo-a-metyloizoglutamina
W czasie mieszania roztwór bezwodnika kwasu N-benzylokarbonylo-a-metyloglutaminowego (14,2 g, 51,5 milimoli) w chlorku metylenu (100 ml) oziębiono w łaźni z lodem. Przez oziębiony roztwór przepuszczano gazowy amoniak w czasie 2 godzin. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 17 godzin i następnie ekstrahowano wodą (dwukrotnie po 50 ml). Połączone wodne ekstrakty oziębiono w łaźni z lodem i zakwaszono 4 normalnym kwasem solnym (32 ml) do wartości pH 1. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 razy po 80 ml). Połączone ekstrakty octanowe przemywano solanką (60 ml) i suszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 11,5 g N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-metyloizoglutaminy:
1H NMR (CDCl3/DMSO) δ 7,35(m, 5H), 7,01(s, 1H), 6,87(s, 1H), 6,29(s, 1H), 5,04(s, 2H), 2,24-1,88(m, 4H), 1,53(s, 3H).
Podobnym sposobem z bezwodnika kwasu N-benzylokarbonylo-a-etyloglutaminowego i bezwodnika kwasu N-benzylokarbonylo-a-propyloglutaminowego uzyskano, odpowiednio, N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-etyloizoglutaminę i N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-propyloizoglutaminę.
PL 195 916 B1
P r z y k ł a d 7
N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-metyloglutarimid
W czasie mieszania N-benzyloksykarbonylo-a-metyloizoglutaminę (4,60 g, 15,6 milimoli), 1,1'-karbonylodiimidazol (2,80 g, 17,1 milimoli) i 4-dimetyloaminopirydynę (0,05 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu w czasie 17 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem całkowicie oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano olej. Olej ten zawieszono w wodzie (50 ml) w czasie 1 godziny. Otrzymaną zawiesinę sączono i ciało stałe przemywano wodą, po czym suszono na powietrzu i uzyskano 3,8 g surowego produktu w postaci ciała stałego o barwie białej. Surowy produkt oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (chlorek metylenu - octan etylu 8:2) i uzyskano 2,3 g (50%) N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-metyloglutarimidu w postaci ciała stałego o barwie białej: temperatura topnienia 150,5-152,5°C;
1H NMR (CDCl3) δ 8,21(s, 1H), 7,34(s, 5H), 5,59(s, 1H), 5,08(s, 2H), 2,74-2,57(m, 3H), 2,282,25(m, 1H), 1,54(s, 3H);
13C NMR (CDCl3) δ 174,06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98; kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 3,9 x 150 mm, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 7,56 minut (100%);
Analiza elementarna - dla wzoru C14H16N2O4:
obliczono - C 60,86; H 5,84; N 10,14; znaleziono - C 60,88; H 5,72; N 10,07.
Podobnym sposobem z N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-etyloizoglutaminy i N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-propylo-izoglutaminy uzyskiwano, odpowiednio, N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-etyloglutarimid i N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-propyloglutarimid.
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek a-amino-a-metyloglutarimidu
N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-metyloglutarimid (2,3 g, 8,3 milimoli) rozpuszczono w etanolu (200 ml) i ostrożnie ogrzewano, po czym uzyskany roztwór oziębiono do temperatury pokojowej. Do roztworu dodano 4 normalny kwas solny (3 ml) i 10% Pd/C (0,4 g). Całość poddano wodorolizie w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa w czasie 3 godzin. Do mieszaniny dodano wodę (50 ml) w celu rozpuszczenia produktu. Mieszaninę sączono przez warstwę Celite, po czym przemyto wodą (50 ml). Z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano stałą pozostałość. Zawiesinę sączono i uzyskano 1,38 g (93%) chlorowodorku a-amino-a-metyloglutarimidu w postaci ciała stałego o barwie białej;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,25(s, 1H), 8,92(s, 3H), 2,84-2,51(m, 2H), 2,35-2,09(m, 2H), 1,53(s, 3H); HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 1,03 minuty (94,6%).
Podobnym sposobem z N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-etyloglutarimidu i N-benzyloksykarbonylo-a-amino-a-propyloglutarimidu uzyskano, odpowiednio, chlorowodorek a-amino-a-etyloglutarimidu i chlorowodorek a-amino-a-propyloglutarimidu.
P r z y k ł a d 9
3-(3-nitroftalimido)-3-metylopiperydyno-2,6-dion
W czasie mieszania chlorowodorek a-amino-a-metyloglutarimidu (1,2 g, 6,7 milimoli), bezwodnik kwasu 3-nitroftalowego (1,3 g, 6,7 milimoli) i octan sodu (0,6 g, 7,4 milimoli) w kwasie octowym (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu w czasie 6 godzin. Mieszaninę oziębiono i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymane ciało stałe zawieszono w wodzie (30 ml) i w chlorku metylenu (30 ml) w czasie 30 minut. Zawiesinę sączono, ciało stałe przemyto chlorkiem metylenu, suszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <1 mm) i uzyskano 1,44 g (68%) 3-(3-nitroftalimido)-3-metylopiperydyno-2,6-dionu w postaci ciała stałego o barwie białej: temperatura topnienia 265-266,5°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,05(s, 1H), 8,31(dd, J=1,1 i 7,9 Hz, 1H), 8,16-8,03(m, 2H), 2,672,49(m, 3H), 2,08-2,02(m, 1H), 1,88(s, 3H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04; kolumna Water Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 7,38 minut (98%);
Analiza elementarna - dla wzoru C14H11N3O6:
obliczono - C 53,00; H 3,49; N 13,24; znaleziono - C 52,77; H 3,29; N 13,00.
PL 195 916 B1
Podobnym sposobem z chlorowodorku a-amino-a-etyloglutarimidu i z chlorowodorku a-amino-a-propyloglutarimidu uzyskiwano, odpowiednio 3-(3-nitroftalimido)-3-etylopiperydyno-2,6-dion i 3-(3-nitroftalimido)-3-propylopiperydyno-2,6-dion.
P r z y k ł a d 10
3-(3-aminoftalimido)-3-metylopiperydyno-2,6-dion
3-(3-nitroftalimido)-3-metylopiperydyno-2,6-dion (0,5 g, 1,57 milimoli) rozpuszczono w acetonie (250 ml), przy ostrożnym ogrzewaniu, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do tego roztworu dodano 10% Pd/C (0,1 g) w atmosferze azotu. Mieszaninę poddawano wodorowaniu w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa w czasie 4 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę Celite, po czym złoże przemyto acetonem (50 ml). Z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano stałą pozostałość o barwie żółtej. Ciało stałe zawieszono w octanie etylu (10 ml) w czasie 30 minut. Następnie sączono i suszono (60°C, <1 mm) i uzyskano 0,37 g (82%) 3-(3-aminoftalimido)-3-metylopiperydyno-2,6-dionu w postaci ciała stałego o barwie żółtej; temperatura topnienia 268-269°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,98(s, 1H), 7,44(dd, J=7,1 i 7,3 Hz, 1H), 6,99(d, J=8, 4 Hz,1H), 6,94(d, J=6,9 Hz, 1H), 6,52(s, 2H), 2,71-2,47(m, 3H), 2,08-1,99(m, 1H), 1,87(s, 3H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,48, 172,18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 58,29, 29,25, 28,63, 21,00; HPLC, kolumna Water Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 5,62 minuty (99,18%).
Analiza elementarna dla wzoru C14H13N3O4:
obliczono - C 58,53, H 4,56, N 14,63; znaleziono - C 58,60, H 4,41, N 14,36.
Podobnym sposobem z 3-(3-nitroftalimido)-3-etylopiperydyno-2,6-dionu i 3-(3-nitroftalimido)-3-propylopiperydyno-2,6-dionu uzyskano, odpowiednio, 3-(3-aminoftalimido)-3-etylopiperydyno-2,6-dion i 3-(3-aminoftalimido)-3-propylopiperydyno-2,6-dion.
P r z y k ł a d 11
2- bromometylo-3-nitrobenzoesan metylu
W czasie mieszania 2-metylo-3-nitrobenzoesan metylu (17,6 g, 87,1 milimoli) i N-bromoimid kwasu bursztynowego (18,9 g, 105 milimoli) w czterochlorku węgla (243 ml) ogrzewano przy łagodnym wrzeniu z lampą 100 W świecącą 2 cm nad powierzchnią mieszaniny, w czasie nocy. Po czasie 18 godzin mieszaninę reakcyjną oziębiano do temperatury pokojowej i przesączono. Przesącz przemywano wodą (dwukrotnie po 120 ml), solanką (120 ml) i suszono (siarczanem magnezum). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano ciało stałe o barwie żółtej. Produkt oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (heksan - octan etylu 8:2) i uzyskano 22 g (93%) 2-bromometylo-3-nitrobenzoesanu metylu w postaci ciała stałego o barwie żółtej: temperatura topnienia 69-72°C;
1H NMR (CDCl3) δ 8,13-8,09(dd, J=1,36 i 7,86 Hz, 1H), 7,98-7,93(dd, J=1,32 i 8,13 Hz, 1H), 7,577,51(t, J=7,97 Hz, 1H), 5,16(s, 2H), 4,0(s, 3H);
13H NMR (CDCl3) δ 65,84, 150,56, 134,68, 132,64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70; HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 40/60 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 8,2 minuty (99%).
Analiza elementarna dla wzoru C9H8NO4Br:
obliczono - C 39,44, H 2,94, N 5,11, Br 29,15; znaleziono - C 39,51, H 2,79, N 5,02, Br 29,32.
P r z y k ł a d 12
3- (1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyno-2,6-dion
W czasie mieszania do chlorowodorku a-amino-a-metyloglutarimidu (2,5 g, 14,0 milimoli) i 2-bromometylo-3-nitrobenzoesanu metylu (3,87 g, 14,0 milimoli) w dimetyloformamidzie (40 ml) dodano trietyloaminę (3,14 g, 30,8 milimoli). Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 6 godzin. Mieszaninę oziębiono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe zawieszono w wodzie (50 ml) i chlorku metylenu w czasie 30 minut. Zawiesinę sączono i ciało stałe przemywano chlorkiem metylenu, po czym suszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <1 mm), uzyskując 2,68 g (63%) 3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyno-2,6-dionu w postaci ciała stałego o barwie prawie białej; temperatura topnienia 233-235°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,95(s, 1H), 8,49-8,46(d, J=8,15 Hz, 1H), 8,13-8,09(d, J=7,43 Hz, 1H), 7,86-7,79(t, J=7,83 Hz, 1H), 5,22-5,0(dd, J=19,35 i 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49(m, 3H), 2,0-1,94(m, 1H), 1,74(s, 3H);
PL 195 916 B1 13H NMR (DMSO-d6) δ 173,07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57,57, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6; HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 4,54 minuty (99,6%).
Analiza elementarna dla wzoru C14H13N3O5:
obliczono - C 55,45, H 4,32, N 13,86; znaleziono - C 52,16, H 4,59, N 12,47.
Stosując równoważne ilości chlorowodorku a-amino-a-etyloglutarimidu i chlorowodorku a-amino-a-propyloglutarimidu zamiast chlorowodorku a-amino-a-metyloglutarimidu uzyskano, odpowiednio,
3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-etylopiperydyno-2,6-dion i 3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-propylopiperydyno-2,6-dion.
P r z y k ł a d 13
3-(1-okso-4-aminoizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyno-2,6-dion
3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyno-2,6-dion (1,0 g, 3,3 milimoli) rozpuszczono w metanolu (500 ml), przy ostrożnym ogrzewaniu, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do tego roztworu dodano 10% Pd/C (0,3 g) w atmosferze azotu. Mieszaninę poddawano wodorowaniu w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa w czasie 4 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę Celite, po czym warstwę Celite przemyto metanolem (50 ml). Z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano stałą pozostałość o barwie białej. Ciało stałe zawieszono w chlorku metylenu (20 ml) w czasie 30 minut. Następnie zawiesinę sączono i osad suszono (60°C, <1 mm), uzyskując 0,54 g (60%) 3-(1-okso-4-aminoizoindolin-1-ylo)-3-metylopiperydyno-2,6-dionu w postaci ciała stałego o barwie białej; temperatura topnienia 268-270°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,85(s, 1H), 7,19-7,13(t, J=7, 63 Hz, 1H), 6,83-6,76(m, 2H), 5,44(s, 2H), 4,41(s, 2H), 2,71-2,49(m, 3H), 1,9-1,8 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7, 172,49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82; HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 1,5 minuty (99,6%).
Analiza elementarna dla wzoru C14H15N3O3:
obliczono - C 61,53, H 5,53, N 15,38; znaleziono - C 58,99, H 5,48, N 14,29.
Podobnym sposobem z 3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-etylopiperydyno-2,6-dionu i 3-(1-okso-4-nitroizoindolin-1-ylo)-3-propylopiperydyno-2,6-dionu uzyskano, odpowiednio, 3-(1-okso-4-aminoizoindolin-1-ylo)-3-etylopiperydyno-2,6-dion i 3-(1-okso-4-aminoizoindolin-1-ylo)-3-propylopiperydyno-2,6-dion.
P r z y k ł a d 14
S-4-amino-2-(2,6-dioksopiperyd-3-ylo)izoindolino-1,3-dion
A. 4-nitro-N-etoksykarbonyloftalimid
Chlorowmrówczan etylu (1,89 g, 19,7 milimoli) w czasie 10 minut wkraplano do mieszanego roztworu 3-nitroftalimidu (3,0 g, 15,6 milimoli) i trietyloaminy (1,78 g, 17,6 milimoli) w dimetyloformamidzie (20 ml) w temperaturze 0-5°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w czasie 4 godzin. Następnie całość powoli dodawano do mieszanej mieszaniny wody z lodem (60 ml). Otrzymaną zawiesinę odsączano i uzyskane ciało stałe krystalizowano z chloroformu (15 ml) i eteru naftowego (15 ml), uzyskując 3,1 g (75%) produktu o barwie prawie białej: temperatura topnienia 100-100,5°C;
1H NMR (CDCl3) δ 8,25(d, J=7,5 Hz, 1H), 8,20(d, J=8,0 Hz, 1H), 8,03(t, J=7,9 Hz, 1H), 4,49(q, J=7,1 Hz, 2H), 1,44(t, J=7,2 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3) δ 161,45, 158,40, 147,52, 145,65, 136,60, 132,93, 129,65, 128,01, 122,54, 64,64, 13,92; HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 30/70 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 5,17 minuty (98,11%).
Analiza elementarna dla wzoru C11H8N2O6:
obliczono - C 50,00, H 3,05, N 10,60; znaleziono - C 50,13, H 2,96, N 10,54.
B. IIIrz. butylowy ester N-(4-nitroftaloilo)-L-glutaminy
W czasie mieszania mieszaninę 4-nitro-N-etoksykarbonylo-ftalimidu (1,0 g, 3,8 milimoli), chlorowodorku Illrz. butylowego estru L-glutaminy (0,90 g, 3,8 milimoli) i trietyloaminy (0,54 g, 5,3 milimoli) w tetrahydrofuranie (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Tetrahydrofuran oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml).
Roztwór w chlorku metylenu przemyto wodą (dwukrotnie po 15 ml), solanką (15 ml) i suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (7:3 chlorek metylenu - octan etylu) uzyskując 0,9 g (63%) szklistej substancji:
PL 195 916 B1 1H NMR (CDCl3) δ 8,15(d, J=7,9 Hz, 2H), 7,94(t, J=7,8 Hz, 1H), 5,57(b, 2H), 4,84(dd, J=5,1 i 9,7 Hz, 1H), 2,53-2,30(m, 4H), 1,43(s, 9H); HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 30/70 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 6,48 minuty (99,68%);
Analiza chiralna, Daicel Chiral Pak AD, 0,4 x 25 cm, 1 ml/minutę, 240 nm, 5,32 minuty (99,39%).
Analiza elementarna dla wzoru C17H19N3O7 :
obliczono - C 54,11, H 5,08, N 11,14; znaleziono - C 54,21, H 5,08, N 10,85.
C. N-(4-nitroftaloilo)-L-glutamina
Gazowy chlorowodór przepuszczano przez mieszany w temperaturze 5°C roztwór estru IIIrz.butylowego N-(4-nitroftaloilo)-L-glutaminy (5,7 g, 15,1 milimoli) w chlorku metylenu (100 ml) w czasie 25 minut. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzin. Dodano eter (50 ml) i mieszaninę mieszano w czasie 30 minut. Otrzymaną zawiesinę sączono i uzyskano 4,5 g surowego produktu w postaci stałej. Produkt ten bezpośrednio stosowano w następnym etapie:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,36(dd, J=0,8 i 8,0 Hz, 1H), 8,24(dd, J=0,8 i 7,5 Hz, 1H), 8,11(t, J=7,9 Hz, 1H), 7,19(b, 1H), 4,80(dd, J=3,5 i 8,8 Hz, 1H), 2,30-2,10(m, 4H).
D. (S)-2-(2,6-diokso-(3-piperydylo))-4-nitroizoindolino-1,3-dion
W czasie mieszania zawiesinę N-(4-nitroftaloilo)-L-glutaminy (4,3 g, 13,4 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (170 ml) oziębiono do temperatury -40°C (łaźnia IPA/suchy lód). Do mieszaniny wkroplono chlorek tionylu (1,03 ml, 14,5 milimoli) i następnie pirydynę (1,17 ml, 14,5 milimoli). Po czasie 30 minut do mieszaniny dodano trietyloaminę (2,06 ml, 14,8 milimoli) i całość mieszano w temperaturze od -30 do -40°C w czasie 3 godzin, po czym mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, sączono i przemyto chlorkiem metylenu, uzyskując 2,3 g (57%) surowego produktu. Po krystalizacji z acetonu (300 ml), uzyskano 2 g produktu w postaci ciała stałego o barwie białej : temperatura topnienia 259,0-284,0°C (z rozkładem);
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,19(S, 1H), 8,34(d, J=7,8 Hz, 1H), 8,23(d, J=7,1 Hz, 1H), 8,12(t, J=7,8 Hz, 1H), 5,25-5,17(dd, J=5,2 i 12,7 Hz, 1H), 2,97-2,82(m, 1H), 2,64-2,44(m, 2H), 2,08-2,05(m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,67, 169,46, 165,15, 162,50, 144,42, 136,78, 132,99, 128,84, 127,27,
122.53, 49,41, 30,84, 21,71; HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 10/90 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 4,27 minuty (99,63%).
Analiza elementarna dla wzoru C13H9N3O6:
obliczono - C 51,49, H 2,99, N 13,86; znaleziono - C 51,67, H 2,93, N 13,57.
E. S-4-amino-2-(2,6-dioksopiperyd-3-ylo)izoindolino-1,3-dion
Mieszaninę (S)-3-(4'-nitroftalimido)piperydyno-2,6-dionu (0,76 g, 2,5 milimoli) i 10% Pd/C (0,3 g) w acetonie (200 ml) poddano wodorowaniu w aparacie Parr'a-Shaker'a pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa w czasie 24 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę Celite i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Stałą pozostałość zawieszono w gorącym octanie etylu w czasie 30 minut i sączono uzyskując 0,47 g (69%) produktu w postaci ciała stałego o barwie żółtej: temperatura topnienia 309-310°C:
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,10(s, 1H), 7,47 (dd, J=7,2 i 8,3 Hz, 1H), 7,04-6,99(dd, J=6,9 i 8,3 Hz, 2H), 6,53(s, 2H), 5,09-5,02 (dd, J=5,3 i 12,4 Hz, 12,96-2,82(m, 1H), 2,62-2,46(m, 2H), 2,09-1,99(m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,80, 170,10, 168,57, 167,36, 146,71, 135,44, 131,98, 121,69, 110,98,
108.54, 48,48, 30,97, 22,15; HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 15/85 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 4,99 minuty (98,77%);
Analiza chiralna, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/minutę, 240 nm, 30/70 heksan - IPA, 9,55 minut (1,32%), 12,55 minut (97,66%).
Analiza elementarna dla wzoru C13H11N3O4:
obliczono - C 57,14, H 4,06, N 15,38; znaleziono - C 57,15, H 4,15, N 14,99.
P r z y k ł a d 15
R-4-amino-2-(2,6-dioksopiperyd-3-ylo)izoindolino-1,3-dion
A. IIIrz. butylowy ester N-(4-nitroftaloilo)-D-glutaminy
W czasie mieszania mieszaninę 4-nitro-N-etoksykarbonylo-ftalimidu (5,9 g, 22,3 milimoli), IIIrz.butylowego estru D-glutaminy (4,5 g, 22,3 milimoli) i trietyloaminy (0,9 g, 8,9 milimoli) w tetrahydrofuranie (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (100 ml) i przemyto wodą (dwukrotnie po 50 ml), solanką (50 ml) i suszono. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (2% metanolu w chlorku metylenu) uzyskując 6,26 g (75%) produktu w postaci szklistej substancji:
PL 195 916 B1 1H NMR (CDCl3) δ 8,12(d, J=7,5 Hz, 2H, 7,94 (dd, J=7,9 i 9,1 Hz, 1H), 5,50(b, 1H), 5,41(b, 1H), 4,85 (dd, J=5,1 i 9,8 Hz, 1H), 2,61-2,50(m, 2H), 2,35-2,27(m, 2H), 1,44(s, 9H);
13C NMR (CDCl3) δ 173,77, 167,06, 165,25, 162,51, 145,07, 135,56, 133,78, 128,72, 127,27, 123,45, 83,23, 53,18, 32,27, 27,79, 24,42; HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 25/75 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 4,32 minuty (99,74%);
Analiza chiralna, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/minutę, 240 nm, 55/45 heksan/IPA
5.88 minuty (99,68%).
Analiza elementarna dla wzoru C17H19N3O7:
obliczono - C 54,11, H 5,08, N 11,14; znaleziono - C 54,25, H 5,12, N 10,85.
B. N-(4-nitroftaloilo)-D-glutamina
Gazowy chlorowodór przepuszczano przez mieszany w temperaturze 5°C roztwór estru IIIrz.butylowego N-(4-nitroftaloilo)-D-glutaminy (5,9 g, 15,6 milimoli) w chlorku metylenu (100 ml) w czasie 1 godziny. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie kolejnej godziny. Dodano eter (100 ml) i mieszaninę mieszano w czasie 30 minut. Otrzymaną zawiesinę sączono, ciało stałe przemyto eterem (60 ml) i suszono (40°C, <1 mmHg) uzyskując 4,7 g (94%) produktu:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8, 33(d, J=7,8 Hz, 1H), 8,22(d, J=7,2 Hz,1H), 8,11(t, J=7,8 Hz, 1H), 7,19(b, 1H), 6,72(b, 1H), 4,81(dd, J=4,6 i 9,7 Hz, 1H), 2,39-2,12(m, 4H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,21, 169,99, 165,41, 162,73, 144,45, 136,68, 132,98, 128,80, 127,23,
122,52, 51,87, 31,31, 23,87.
C. (R)-2-(2,6-diokso-(3-piperydylo))-4-nitroizoindolino-1,3-dion
W czasie mieszania zawiesinę N-(4'-nitroftaloilo)-D-glutaminy (4,3 g, 13,4 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (170 ml) oziębiono do temperatury -40°C (łaźnia izopropanol/suchy lód). Do mieszaniny wkroplono chlorek tionylu (1,7 g, 14,5 milimoli) i następnie pirydynę (1,2 ml, 14,5 milimoli). Po czasie 30 minut do mieszaniny dodano trietyloaminę (1,5 g, 14,8 milimoli) i całość mieszano w temperaturze od -30 do -40°C w czasie 3 godzin. Mieszaninę sączono, ciało stałe przemyto chlorkiem metylenu (50 ml) i suszono (60°C, <1 mm Hg) uzyskując 2,93 g produktu. Dalsze 0,6 g produktu uzyskano z przesączu w chlorku metylenu. Oba osady połączono (3,53 g) i krystalizowano z acetonu (450 ml), uzyskując 2,89 g (71%) produktu w postaci ciała stałego o barwie białej: temperatura topnienia 256,5-257,5°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,18(s, 1H), 8,34(dd, J=0,8 i 7,9 Hz, 1H), 8,23(dd, J=0,8 i 7,5 Hz, 1H), 8,12(t, J=7,8 Hz, 1H), 5,22(dd, J=5,3 i 12,8 Hz, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,64-2,47(m, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,66, 169,44, 165,14, 162,48, 144,41, 136,76, 132,98, 1.28,83, 127,25,
122.52, 49,41, 30,83, 21,70; HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 10/90 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 3,35 minuty (100%).
Analiza elementarna dla wzoru C13H9N3O6:
obliczono - C 51,49, H 2,99, N 13,86; znaleziono - C 51,55, H 2,82, N 13,48.
D. (R)-4-amino-2-(2,6-dioksopiperyd-3-ylo)izoindolino-1,3-dion
Mieszaninę R-3-(4'-nitroftalimido)-piperydyno-2,6-dionu (1,0 g, 3,3 milimoli) i 10% Pd/C (0,2 g) w acetonie (250 ml) poddano wodorowaniu w aparacie Parr'a-Shaker'a pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa w czasie 4 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę Celite i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Stałą pozostałość o barwie żółtej zawieszono w gorącym octanie etylu (20 ml) w czasie 30 minut, sączono i suszono uzyskując 0,53 g (59%) produktu w postaci ciała stałego o barwie żółtej: temperatura topnienia 307,5-309,5°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,06(s, 1H), 7,47(dd, J=7,0 i 8,4 Hz, 1H), 7,02(dd, J=4,6 i 8,4 Hz, 2H), 6,53(s, 2H), 5,07(dd, J=5,4 i 12,5 Hz, 1H), 2,95-2,84(m, 1H), 2,62-2,46(m, 2H), 2,09-1,99(m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,78, 170,08, 168,56, 167,35, 146,70, 135,43, 131,98, 121,68, 110,95,
108.53, 48,47, 30,96, 22,14; HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 10/90 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 3,67 minuty (99,68%);
Analiza chiralna, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 x 25 cm, 1 ml/-minutę, 240 nm, 30/70 heksan - IPA,
7.88 minut (97,48%).
Analiza elementarna dla wzoru C13H11N3O4:
obliczono - C 57,14, H 4,06, N 15,38; znaleziono - C 57,34, H 3,91, N 15,14.
PL 195 916 B1
P r z y k ł a d 16
3-(4-amino-1-oksoizoindolin-2-ylo)piperydyno-2,6-dion
A. 2-bromometylo-3-nitrobenzoesan metylu
W czasie mieszania 2-metylo-3-nitrobenzoesan metylu (14,0 g, 71,7 milimoli) i N-bromoimid kwasu bursztynowego (15,3 g, 86,1 milimoli) w czterochlorku węgla (200 ml) ostrożnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 15 godzin, przy jednoczesnym oświetlaniu lampą 100 W, umieszczoną w kolbie na wysokości 2 cm nad poziomem roztworu. Mieszaninę sączono i ciało stałe przemywano chlorkiem metylenu (50 ml). Przesącz przemywano wodą (dwukrotnie po 100 ml), solanką (100 ml) i suszono. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (heksan/octan etylu, 8:2) uzyskując 19 g (96%) stałego produktu o barwie żółtej: temperatura topnienia 70,0-71,5°C;
1H NMR (CDCl3) δ 8,12-8,09(dd,J=1,3 i 7,8 Hz, 1H), 7,97-7,94(dd, J=1,3 i 8,2 Hz, 1H), 7,54(t, J=8,0 Hz, 1H), 5,15(s, 2H), 4,00(s, 3H);
13C NMR (CDCl3) δ 165,85, 150,58, 134,68, 132,38, 129,08, 127,80, 53,06, 22,69; HPLC, kolumna Water Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 40/60 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 7,27 minuty (98,92%).
Analiza elementarna dla wzoru C9H8NO4Br:
obliczono - C 39,44, H 2,94, N 5,11, Br 29,15; znaleziono - C 39,46, H 3,00, N 5,00, Br 29,11.
B. IIIrz.butylowy ester N-(1-okso-4-nitroindolin-2-ylo)-L-glutaminy
Trietyloaminę (2,9 g, 28,6 milimoli) wkraplano w czasie mieszania do mieszaniny 2-bromometylo-3-nitrobenzoesanu metylu (3,5 g, 13,0 milimoli) i chlorowodorku IIIrz. butylowego estru L-glutaminy (3,1 g, 13,0 milimoli) w tetrahydrofuranie (90 ml). Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Po oziębieniu, do mieszaniny dodano chlorek metylenu (150 ml), przemyto wodą (dwukrotnie po 40 ml), solanką (40 ml) i suszono. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (3% metanolu w chlorku metylenu) uzyskując 2,84 g (60%) surowego produktu, który bezpośrednio stosowano w następnej reakcji:
1H NMR (CDCl3) δ 8,40(d, J=8,1 Hz, 1H), 8,15(d, J=7,5 Hz, 1H), 7,71(t, J=7,8 Hz, 1H), 5,83(s, 1H), 5,61(s, 1H), 5,12(d, J=19,4 Hz, 1H), 5,04-4,98(m, 1H), 4,92(d, J=19,4 Hz, 1H), 2,49-2,22(m, 4H),
I, 46(s, 9H); HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 25/75 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 6,75 minuty (99,94%).
C. N-(1-okso-4-nitroizoindolin-2-ylo)-L-glutamina
Gazowy chlorowodór przepuszczano przez mieszany w temperaturze 5°C roztwór estru IIIrz.butylowego N-(1-okso-4-nitroizoindolin-2-ylo)-L-glutaminy (3,6 g, 9,9 milimoli) w chlorku metylenu (60 ml) w czasie 1 godziny. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie kolejnej 1 godziny. Dodano eter (40 ml) i mieszaninę mieszano w czasie 30 minut. Otrzymaną zawiesinę sączono, przemyto eterem, suszono i uzyskano 3,3 g produktu:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,45(d, J=8,1 Hz, 1H), 8,15(d, J=7,5 Hz, 1H), 7,83(t, J=7,9 Hz, 1H), 7,24(s, 1H), 6,76(s, 1H), 4,93(s, 2H), 4,84-4,78(dd, J=4,8 i 10,4Hz, 1H), 2,34-2,10(m, 4H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,03, 171,88, 165,96, 143,35, 137,49, 134,77, 130,10, 129,61, 126,95, 53,65, 48,13, 31,50, 24,69;
Analiza elementarna dla wzoru C13H13N3O6:
obliczono - C 50,82, H 4,26, N 13,68; znaleziono - C 50,53, H 4,37, N 13,22.
D. (S)-3-(1-okso-4-nitroizoindolin-2-ylo)piperydyno-2,6-dion
W czasie mieszania zawiesinę N-(1-okso-4-nitroizoindolin-2-ylo)-L-glutaminy (3,2 g, 10,5 milimoli) w bezwodnym chlorku metylenu (150 ml) oziębiono do temperatury -40°C (łaźnia izopropanol/suchy lód). Do mieszaniny wkroplono chlorek tionylu (0,82 ml, 11,3 milimoli) i następnie pirydynę (0,9 ml,
II, 3 milimoli). Po czasie 30 minut do mieszaniny dodano trietyloaminę (1,2 ml, 11,5 milimoli) i całość mieszano w temperaturze od -30 do -40°C w czasie 3 godzin. Następnie mieszaninę wylano do wody z lodem (200 ml) i wodną warstwę ekstrahowano chlorkiem metylenu (40 ml). Warstwę chlorku metylenu przemyto wodą (dwukrotnie po 60 ml), solanką (60 ml) i suszono. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskane ciało stałe zawieszono w octanie etylu (20 ml) i uzyskano 2,2 g (75%) produktu w postaci ciała stałego o barwie białej: temperatura topnienia 285°C;
1H NMR (DMSO--d6) δ 11,04(s, 1H), 8,49-8,45(dd, J=0,8 i 8,2 Hz, 1H), 8,21-8,17(dd, J=7,3 Hz, 1H), 7,84(t, J=7,6 Hz, 1H), 5,23-5,15(dd, J=4,9 i 13,0 Hz, 1H), 4,96(dd, J=19,3 i 32,4 Hz, 2H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,64-2,49(m, 2H), 2,08-1,98(m, 1H);
PL 195 916 B1 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,79, 170,69, 165,93, 143,33, 137,40, 134,68, 130,15, 129,60, 127,02, 51,82, 48,43, 31,16, 22,23; HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 3,67 minuty (100%).
Analiza elementarna dla wzoru C13H11N3O5:
obliczono - C 53,98, H 3,83, N 14,53; znaleziono - C 53,92, H 3,70, N 14,10.
E. (S)-3-(1-okso-4-aminoizoindolin-2-ylo)piperydyno-2,6-dion
Mieszaninę (S)-3-(1-okso-4-nitroizoindolin-2-ylo)-piperydyno-2,6-dionu (1,0 g, 3,5 milimoli) i 10% Pd/C (0,3 g) w metanolu (600 ml) poddano wodorowaniu w aparacie Parr'a-Shaker'a pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa w czasie 5 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę Celite i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Stałą pozostałość zawieszono w gorącym octanie etylu w czasie 30 minut, sączono i suszono, uzyskując 0,46 g (51%) produktu w postaci ciała stałego o barwie białej: temperatura topnienia 235,5-239°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,01(s, 1H), 7,19(t,J=7,6 Hz, 1H), 6,90(d, J=7,3 Hz, 1H), 6,78(d, J=7,8 Hz, 1H), 5,42(s, 2H), 5,12(dd, J=5,1 i 13,1 Hz, 1H), 4,17(dd, J=17,0 i 28,8 Hz, 2H), 2,92-2,85(m, 1H), 2,642,49(m, 1H), 2,34-2,27(m, 1H), 2,06-1,99(m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 172,85, 171,19, 168,84, 143,58, 132,22, 128,79, 125,56, 116,37, 110,39, 51,48, 45,49, 31,20, 22,74; HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 10/90 acetonitryl/0,1% H3PO4 (wodny), 0,96 minuty (100%);
Analiza chiralna, Daicel Chiral Pak AD, 40/60 heksan - IPA, 6,60 minut (99,42%).
Analiza elementarna dla wzoru C13H13N3O3:
obliczono - C 60,23, H 5,05, N 16,21; znaleziono - C 59,96, H 4,98, N 15,84.
P r z y k ł a d 17
3-(4-amino-1-oksoizoindolin-2-ylo)-3-metylopiperydyno-2,6-dion
A. N-benzyloksykarbonylo-3-amino-3-metylopiperydyno-2,6-dion
W czasie mieszania N-benzyloksykarbonylo-a-metyloizoglutaminy (11,3 g, 38,5 milimoli), 1,1'-karbonylodiimidazolu (6,84 g, 42,2 milimoli) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,05 g) w tetrahydrofuranie (125 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 19 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano produkt w postaci oleju. Olej ten zawieszono w wodzie (50 ml) w czasie 1 godziny, sączono, przemywano wodą, suszono na powietrzu i uzyskano 7,15 g ciała stałego o barwie białej. Surowy produkt oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii (2:8 octan etylu/chlorek metylenu) uzyskując 6,7 g (63%) stałego produktu o barwie białej: temperatura topnienia 151-152°C;
1H NMR (CDCl3) δ 8,24(s, 1H), 7,35(s, 5H), 5,6(s, 1H), 5,09(s, 2H), 2,82-2,53(m, 3H), 2,33-2,26(m, 1H), 1,56(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 174,4, 172,4, 154,8, 136,9, 128,3, 127,8, 127,7, 65,3, 54,6, 29,2, 29,0, 22,18; HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/ H3PO4 (wodny), 6,6 minuty (100%).
Analiza elementarna dla wzoru C14H16N2O4:
obliczono - C 60,86, H 5,84, N 10,14; znaleziono - C 60,94, H 5,76, N 10,10.
B. 3-amino-3-metylopiperydyno-2,6-dion
N-benzyloksykarbonylo-3-amino-3-metylopiperydyno-2,6-dion (3,0 g, 10,9 milimoli) rozpuszczono w etanolu (270 ml) za pomocą łagodnego ogrzewania i następnie oziębiono do temperatury pokojowej. Do otrzymanego roztworu dodano 4 normalny kwas solny (7 ml) i następnie 10% Pd/C (0,52 g). Całość poddawano wodorowaniu pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa w czasie 3 godzin. Do mieszaniny dodano wodę (65 ml) w celu rozpuszczenia produktu. Mieszaninę sączono przez warstwę Celite i złoże celitowe przemywano wodą (100 ml). Z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i otrzymane ciało stałe zawieszano w etanolu (50 ml) w czasie 30 minut. Zawiesinę sączono i uzyskano 3,65 g (94%) produktu w postaci ciała stałego o barwie białej;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11,25(s, 1H), 8,9 (s, 3H), 2,87-2,57(m, 2H), 2,35-2,08(m, 2H), 1,54(s, 3H); HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 15/85 acetonitryl/ H3PO4 (wodny), 1,07 minuty (100%).
C. 3-metylo-3-(4-nitro-1-oksoizoindolin-2-ylo)piperydyno-2,6-dion
W czasie mieszania mieszaniny chlorowodorku a-amino-a-metyloglutarimidu (2,5 g, 14,0 milimoli) i 2-bromometylo-3-nitrobenzoesanu metylu (3,87 g, 14 milimoli) w dimetyloformamidzie (40 ml) dodano trietyloaminę (3,14 g, 30,8 milimoli) w atmosferze azotu. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 6 godzin. Mieszaninę oziębiono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość zawieszono w wodzie (50 ml) i chlorku metylenu w czasie 30 minut.
PL 195 916 B1
Zawiesinę sączono, ciało stałe przemywano chlorkiem metylenu i suszono (60°C, <1 mm). Po krystalizacji z metanolu (80 ml), uzyskano 0,63 g (15%) produktu stałego o barwie prawie białej: temperatura topnienia 195-197°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,95(s, 1H), 8,49-8,46(d, J=8,2 Hz, 1H), 8,13-8,09(d, J=7,4 Hz, 1H), 7,86-7,79(t, J=7,8 Hz, 1H), 5,22-5,0(dd, J=19,4 i 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49(m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H), 1,74(s, 3H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,1, 172,3, 165,0, 143,2, 137,4, 135,2, 130,1, 129,3, 126,9, 57,6, 48,7, 28,9, 27,7, 20,6; HPLC (kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/-minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/H3PO4 (wodny), 4,54 minuty (99,6%);
Analiza elementarna dla wzoru C14H13N3O5:
obliczono - C 55,45, H 4,32, N 13,86; znaleziono - C 55,30, H 4,48, N 13,54.
D. 3-metylo-3-(4-amino-1-oksoizoindolin-2-ylo)piperydyno-2,6-dion
3-metylo-3-(4-nitro-1-oksoizoindolin-2-ylo)-piperydyno-2,6-dion (1,0 g, 3,3 milimoli) rozpuszczono w metanolu (500 ml) za pomocą łagodnego ogrzewania i następnie oziębiono do temperatury pokojowej. W atmosferze azotu do roztworu dodano 10% Pd/C (0,3 g). Mieszaninę wodorowano w aparacie Parr'a-Shaker'a pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa w czasie 4 godzin. Mieszaninę sączono przez warstwę Celite i złoże celitowe przemyto metanolem (50 ml). Z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano ciało stałe o barwie białej. Stałą pozostałość zawieszono w chlorku metylenu (20 ml) w czasie 30 minut. Sączono i suszono (60°C <1 mm). Uzyskane ciało stałe krystalizowano z metanolu (trzykrotnie, po 100 ml), otrzymując 0,12 g (13,3%) produktu w postaci ciała stałego o barwie białej: temperatura topnienia 289-292°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,85(s, 1H), 7,19-7,13(t, J=7,6 Hz, 1H), 6,83-6,76(m, 2H), 5,44(s, 2H), 4,41(s, 2H), 2,71-2,49(m, 3H), 1,9-1,8(m, 1H), 1,67(s, 3H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7, 172,5, 168,0, 143,5, 132,9, 128,8, 125,6, 116,1, 109,9, 57,0, 46,2, 29,0, 27,8, 20,8; HPLC, kolumna Waters Nova-Pak C18, 4 mikrony, 1 ml/minutę, 240 nm, 20/80 acetonitryl/H3PO4 (wodny), 1,5 minuty (99,6%);
Analiza elementarna dla wzoru C14H15N3O3:
obliczono - C 61,22, H 5,53, N 15,38; znaleziono - C 61,22, H 5,63, N 15,25.
P r z y k ł a d 18
Tabletki, z których każda zawiera 50 mg 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5aminoizoindolina 50,0 g laktoza 50,7 g skrobia pszeniczna 7,5 g glikol polietylenowy 6000 5,0 g talk 5,0 g stearynian magnezu 1,8 g woda demineralizowana w ilości koniecznej
Stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie zmieszano aktywny składnik, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi. Druga połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 100 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 6 mm, wklęsłych z obu stron.
P r z y k ł a d 19
Tabletki, z których każda zawiera 100 mg 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5aminoizoindolina laktoza
100,0 g 100,0 g
PL 195 916 B1 skrobia pszeniczna 47,0 g stearynian magnezu 3,0 g
Wszystkie stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sita o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie zmieszano aktywny składnik, laktozę, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzących 100 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 6 mm, wklęsłych z obu stron.
P r z y k ł a d 20
Tabletki do ssania, z których każda zawiera 75 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4aminoizoindolina mannitol laktoza talk glicyna kwas stearynowy sacharyna
5% roztwór żelatyny
75,0 g
230,0 g 150,0 g
21,0 g 12,5 g 10,0 g
1,5 g w ilości koniecznej
Wszystkie stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,25 mm. Następnie zmieszano mannitol i laktozę, granulowano z dodatkiem roztworu żelatyny, przecierano przez sito o szerokości otworów 2 mm, suszono w temperaturze 50°C i ponownie przecierano przez sito o szerokości otworów 1,7 mm. Ostrożnie mieszano 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolinę, glicynę i sacharynę, dodano granulat mannitolu i laktozy, oraz talk i kwas stearynowy i całość dokładnie mieszano. Następnie wytłaczano tabletki o średnicy około 10 mm, wklęsłe z obu stron i posiadające rowek na górnej części.
P r z y k ł a d 21
Tabletki, z których każda zawiera 10 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5-aminoizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-5aminoizoindolina laktoza skrobia kukurydziana glikol polietylenowy 6000 talk stearynian magnezu woda demineralizowana
10,0 g
328,5 g 17,5 g
5,0 g 25,0 g
4,0 g w ilości koniecznej
Stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie dokładnie zmieszano aktywny składnik imidowy, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 65 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 260 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 10 mm, wklęsłych z obu stron, posiadających rowek na górnej stronie.
P r z y k ł a d 22
Żelatynowe kapsułki, z których każda zawiera 100 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-6-aminoizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
PL 195 916 B1
Składniki (dla 1000 kapsułek) 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-6aminoizoindolina 100,0 g mikrokrystaliczna celuloza 30,0 g laurylosiarczan sodu 2,0 g stearynian magnezu 8,0 g
Laurylosiarczan sodu przesiano przez sito o szerokości otworów 0,2 mm do 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-6-aminoizoindoliny i obydwa składniki dokładnie mieszano w czasie 10 minut. Mikrokrystaliczną celulozę dodano przez sito o szerokości otworów 0,9 mm i całość dokładnie mieszano w czasie 10 minut. Na koniec przez sito o szerokości otworów 0,8 mm dodano stearynian magnezu, mieszano w czasie kolejnych 3 minut i mieszaninę w porcjach po 140 mg wprowadzano do kapsułek z twardej żelatyny o rozmiarze 0.
P r z y k ł a d 23
0,2% roztwór do iniekcji lub infuzji, można wytwarzać na przykład, sposobem następującym:
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-7aminoizoindolina chlorek sodu bufor fosforanowy o pH 7,4 woda demineralizowana
5,0 g 22,5 g
300,0 g do 2500,0 ml
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-7-aminoizoindolinę rozpuszczono w 1000 ml wody i przesączono przez filtr mikroporowaty. Dodano roztwór buforowy i całość uzupełniono wodą do objętości 2500 ml. W celu przygotowania dawek jednostkowych, do szklanych ampułek wprowadzono porcje po 1,0 lub 2,5 ml (każda z nich zawierała odpowiednio, 2,0 lub 5,0 mg imidu).
P r z y k ł a d 24
Tabletki, z których każda zawiera 50 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7tetrafluoroizoindolina laktoza skrobia pszeniczna glikol polietylenowy 6000 talk stearynian magnezu woda demineralizowana
50,0 g 50,7 g
7,5 g 5,0 g 5,0 g 1,8 g w ilości koniecznej
Stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie zmieszano aktywny składnik, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 100 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym, to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 6 mm, wklęsłych z obu stron.
P r z y k ł a d 25
Tabletki, z których każda zawiera 100 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrachloroizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7tetrachloroizoindolina 100,0 g laktoza 100,0 g skrobia pszeniczna 47,0 g stearynian magnezu 3,0 g
PL 195 916 B1
Wszystkie stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie zmieszano aktywny składnik, laktozę, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzących 100 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 6 mm, wklęsłych z obu stron.
P r z y k ł a d 26
Tabletki do ssania, z których każda zawiera 75 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7tetrafluoroizoindolina mannitol laktoza talk glicyna kwas stearynowy sacharyna
5% roztwór żelatyny
75,0 g
230,0 g 150,0 g 21,0 g 12,5 g 10,0 g
1,5 g w ilości koniecznej
Wszystkie stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,25 mm. Następnie zmieszano mannitol i laktozę, granulowano z dodatkiem roztworu żelatyny, przecierano przez sito o szerokości otworów 2 mm, suszono w temperaturze 50°C i ponownie przecierano przez sito o szerokości otworów 1,7 mm. Ostrożnie mieszano 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinę, glicynę i sacharynę, dodano granulat mannitolu i laktozy, oraz talk i kwas stearynowy i całość dokładnie mieszano. Następnie wytłaczano tabletki o średnicy około 10 mm, wklęsłe z obu stron i posiadające rowek na górnej części.
P r z y k ł a d 27
Tabletki, z których każda zawiera 10 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrametyloizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7tetrametyloizoindolina laktoza skrobia kukurydziana glikol polietylenowy 6000 talk stearynian magnezu woda demineralizowana
10,0 g
328,5 g
17,5 g
5,0 g
25,0 g
4,0 g w ilości koniecznej
Stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie dokładnie zmieszano aktywny składnik imidowy, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi. Druga połowę skrobi zawieszono w 65 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 260 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 10 mm, wklęsłych z obu stron, posiadających rowek na górnej stronie.
P r z y k ł a d 28
Żelatynowe kapsułki, z których każda zawiera 100 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrametoksyizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 kapsułek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7tetrametoksyizoindolina 100,0 g mikrokrystaliczna celuloza 30,0 g
PL 195 916 B1 laurylosiarczan sodu stearynian magnezu
2,0 g 8,0 g
Laurylosiarczan sodu przesiano przez sito o szerokości otworów 0,2 mm do 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo) 4,5,6,7-tetrametoksyizoindoliny i obydwa składniki dokładnie mieszano w czasie 10 minut. Mikrokrystaliczną celulozę dodano przez sito o szerokości otworów 0,9 mm i całość dokładnie mieszano w czasie 10 minut. Na koniec przez sito o szerokości otworów 0,8 mm dodano stearynian magnezu, mieszano w czasie kolejnych 3 minut i mieszaninę w porcjach po 140 mg wprowadzano do kapsułek z twardej żelatyny o rozmiarze 0.
P r z y k ł a d 30
0,2% roztwór do iniekcji lub infuzji, można wytwarzać na przykład, sposobem następującym:
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7tetrafluoroizoindolina 5,0 g chlorek sodu 22,5 g bufor fosforanowy o pH 7,4 300,0 g woda demineralizowana do 2500,0 ml
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinę rozpuszczono w 1000 ml wody i przesączono przez filtr mikroporowaty. Dodano roztwór buforowy i całość uzupełniono wodą do objętości 2500 ml. W celu przygotowania dawek jednostkowych, do szklanych ampułek wprowadzono porcje po 1,0 lub 2,5 ml (każda z nich zawierała odpowiednio, 2,0 lub 5,0 mg imidu).
P r z y k ł a d 31
Tabletki, z których każda zawiera 50 mg 1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7tetrafluoroizoindolina 50,0 g laktoza 50,7 g skrobia pszeniczna 7,5 g glikol polietylenowy 6000 5,0 g talk 5,0 g stearynian magnezu 1,8 g woda demineralizowana w ilości koniecznej
Stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie zmieszano aktywny składnik, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 100 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym, to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 6 mm, wklęsłych z obu stron.
P r z y k ł a d 32
Tabletki, z których każda zawiera 100 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4aminoizoindolina 100,0 g laktoza 100,0 g skrobia pszeniczna 47,0 g stearynian magnezu 3,0 g
Wszystkie stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie zmieszano aktywny składnik, laktozę, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 40 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzących 100 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym
PL 195 916 B1 to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 6 mm, wklęsłych z obu stron.
P r z y k ł a d 33
Tabletki do ssania, z których każda zawiera 75 mg 2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimidu, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4aminoftalimid mannitol laktoza talk glicyna kwas stearynowy sacharyna
5% roztwór żelatyny
75,0 g 230,0 g 150,0 g
21,0 g
12,5 g
10,0 g 1,5 g w ilości koniecznej
Wszystkie stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,25 mm. Następnie zmieszano mannitol i laktozę, granulowano z dodatkiem roztworu żelatyny, przecierano przez sito o szerokości otworów 2 mm, suszono w temperaturze 50°C i ponownie przecierano przez sito o szerokości otworów 1,7 mm. Ostrożnie mieszano 2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimid, glicynę i sacharynę, dodano granulat mannitolu i laktozy, oraz talk i kwas stearynowy i całość dokładnie mieszano. Następnie wytłaczano tabletki o średnicy około 10 mm, wklęsłe z obu stron i posiadające rowek na górnej części.
P r z y k ł a d 34
Tabletki, z których każda zawiera 10 mg 2-(2,6-dioksoetylopiperydyn-3-ylo)-4-aminoftalimidu, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 tabletek)
2-(2,6-dioksoetylopiperydyn-3-ylo)-4aminoftalimid laktoza skrobia kukurydziana glikol polietylenowy 6000 talk stearynian magnezu woda demineralizowana
10,0 g 328,5 g
17,5 g 5,0 g
25,0 g 4,0 g w ilości koniecznej
Stałe składniki w pierwszej kolejności przecierano przez sito o szerokości otworów 0,6 mm. Następnie dokładnie zmieszano aktywny składnik imidowy, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi zawieszono w 65 ml wody i tą zawiesinę dodano do wrzącego roztworu glikolu polietylenowego w 260 ml wody. Otrzymaną pastę dodano do zmieszanych składników i całość poddano granulowaniu, przy czym jeśli było to koniecznym to dodano wodę. Granulat suszono w czasie nocy w temperaturze 35°C, przecierano przez sito o szerokości otworów 1,2 mm i wytłaczano w postacie tabletek o średnicy około 10 mm, wklęsłych z obu stron, posiadających rowek na górnej stronie.
P r z y k ł a d 35
Żelatynowe kapsułki, z których każda zawiera 100 mg 1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindoliny, można wytwarzać sposobem następującym:
Składniki (dla 1000 kapsułek)
1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7tetrafluoroizoindolina 100,0 g mikrokrystaliczna celuloza 30,0 g laurylosiarczan sodu 2,0 g stearynian magnezu 8,0 g
Laurylosiarczan sodu przesiano przez sito o szerokości otworów 0,2 mm do 1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindoliny i obydwa składniki dokładnie mieszano w cza24
PL 195 916 B1 sie 10 minut. Mikrokrystaliczną celulozę dodano przez sito o szerokości otworów 0,9 mm i całość dokładnie mieszano w czasie 10 minut. Na koniec przez sito o szerokości otworów 0,8 mm dodano stearynian magnezu, mieszano w czasie kolejnych 3 minut i mieszaninę w porcjach po 140 mg wprowadzano do kapsułek z twardej żelatyny o rozmiarze 0.
P r z y k ł a d 36
0,2% roztwór do iniekcji lub infuzji, można wytwarzać na przykład, sposobem następującym:
1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7tetrafluoroizoindolina 5,0 g chlorek sodu 22,5 g bufor fosforanowy o pH 7,4 300,0 g woda demineralizowana do 2500,0 ml
1-okso-2-(2,6-diokso-3-metylopiperydyn-3-ylo)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinę rozpuszczono w 1000 ml wody i przesączono przez filtr mikroporowaty. Dodano roztwór buforowy i całość uzupełniono wodą do objętości 2500 ml. W celu przygotowania dawek jednostkowych, do szklanych ampułek wprowadzono porcje po 1,0 lub 2,5 ml (każda z nich zawierała odpowiednio, 2,0 lub 5,0 mg imidu).

Claims (21)

1. (S)-1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina.
2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera (S)-1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolinę.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że jest przeznaczona do zmniejszania poziomów TNFa u ssaków, hamowania angiogenezy, lub leczenia chorób zapalnych, autoimmunologicznych, lub nowotworowych.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że ma postać tabletki, kapsułki, pastylki do ssania, opłatka do leków, roztworu, zawiesiny, emulsji, proszku, aerozolu, płynu do rozpylania, czopka, tamponu, pesarium, pastylki, maści, kremu, pasty, pianki lub żelu.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania doustnie, pozajelitowo, miejscowo, doodbytniczo, podjęzykowo, policzkowo, dopochwowo, przeskórnie, lub w inny podstawowy sposób.
6. Zastosowanie (S)-1-okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-amino-izoindoliny do wytwarzania leku do zmniejszania poziomów TNFa u ssaków, hamowania angiogenezy, lub leczenia chorób zapalnych, autoimmunologicznych, lub nowotworowych.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że chorobą jest zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, astma, choroba autoimmunologiczna, wyniszczenie, przewlekła choroba zapalna płuc, zastoinowa niewydolność serca, choroba Crohn'a, wstrząs endotoksynowy, ENL przy trądzie, choroba zwłóknieniowa, odrzucenie przeszczepu, wstrząs hemodynamiczny, uszkodzenie pęcherzyków płucnych wywołane nadmiarem tlenu, zapalenie, malaria, zapalenie opon, stwardnienie rozsiane, zakażenie prątkami, stan onkogenny lub rakowy, zakażenie oportunistyczne przy AIDS, zapalenie kości i stawów, poniedokrwienna reperfuzja ran, łuszczyca, uszkodzenie popromienne, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, wstrząs septyczny, posocznica, zespół posocznicy, liszaj rumieniowaty układowy, lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
8. (R)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina.
9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera (R)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolinę.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że jest przeznaczona do zmniejszania poziomów TNFa u ssaków, hamowania angiogenezy, lub leczenia chorób zapalnych, autoimmunologicznych, lub nowotworowych.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że ma postać tabletki, kapsułki, pastylki do ssania, opłatka do leków, roztworu, zawiesiny, emulsji, proszku, aerozolu, płynu do rozpylania, czopka, tamponu, pesarium, pastylki, maści, kremu, pasty, pianki lub żelu.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania doustnie, pozajelitowo, miejscowo, doodbytniczo, podjęzykowo, policzkowo, dopochwowo, przeskórnie, lub w inny podstawowy sposób.
PL 195 916 B1
13. Zastosowanie (R)-1,3-diokso-2-(2,6-diokso-piperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindoliny do wytwarzania leku do zmniejszania poziomów TNFa u ssaków, hamowania angiogenezy, lub leczenia chorób zapalnych, autoimmunologicznych, lub nowotworowych.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że chorobą jest zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, astma, choroba autoimmunologiczna, wyniszczenie, przewlekła choroba zapalna płuc, zastoinowa niewydolność serca, choroba Crohn'a, wstrząs endotoksynowy, ENL przy trądzie, choroba zwłóknieniowa, odrzucenie przeszczepu, wstrząs hemodynamiczny, uszkodzenie pęcherzyków płucnych wywołane nadmiarem tlenu, zapalenie, malaria, zapalenie opon, stwardnienie rozsiane, zakażenie prątkami, stan onkogenny lub rakowy, zakażenie oportunistyczne przy AIDS, zapalenie kości i stawów, poniedokrwienna reperfuzja ran, łuszczyca, uszkodzenie popromienne, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, wstrząs septyczny, posocznica, zespół posocznicy, liszaj rumieniowaty układowy, lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
15. (S)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina.
16. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera (S)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolinę.
17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 16, znamienna tym, że jest przeznaczona do zmniejszania poziomów TNFa u ssaków, hamowania angiogenezy, lub leczenia chorób zapalnych, autoimmunologicznych, lub nowotworowych.
18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 16, znamienna tym, że ma postać tabletki, kapsułki, pastylki do ssania, opłatka do leków, roztworu, zawiesiny, emulsji, proszku, aerozolu, płynu do rozpylania, czopka, tamponu, pesarium, pastylki, maści, kremu, pasty, pianki lub żelu.
19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 16, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania doustnie, pozajelitowo, miejscowo, doodbytniczo, podjęzykowo, policzkowo, dopochwowo, przeskórnie, lub w inny podstawowy sposób.
20. Zastosowanie (S)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindoliny do wytwarzania leku do zmniejszania poziomów TNFa u ssaków, hamowania angiogenezy, lub leczenia chorób zapalnych, autoimmunologicznych, lub nowotworowych.
21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że chorobą jest zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, astma, choroba autoimmunologiczna, wyniszczenie, przewlekła choroba zapalna płuc, zastoinowa niewydolność serca, choroba Crohn'a, wstrząs endotoksynowy, ENL przy trądzie, choroba zwłóknieniowa, odrzucenie przeszczepu, wstrząs hemodynamiczny, uszkodzenie pęcherzyków płucnych wywołane nadmiarem tlenu, zapalenie, malaria, zapalenie opon, stwardnienie rozsiane, zakażenie prątkami, stan onkogenny lub rakowy, zakażenie oportunistyczne przy AIDS, zapalenie kości i stawów, poniedokrwienna reperfuzja ran, łuszczyca, uszkodzenie popromienne, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, wstrząs septyczny, posocznica, zespół posocznicy, liszaj rumieniowaty układowy, lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
PL97373743A 1996-07-24 1997-07-24 Izomery optyczne podstawionej 1-okso-izoindoliny i 1,3-diokso-izoindoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie PL195916B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US08/701,494 US5798368A (en) 1996-08-22 1996-08-22 Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30
PCT/US1997/013375 WO1998003502A1 (en) 1996-07-24 1997-07-24 Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL195916B1 true PL195916B1 (pl) 2007-11-30

Family

ID=27367302

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97373743A PL195916B1 (pl) 1996-07-24 1997-07-24 Izomery optyczne podstawionej 1-okso-izoindoliny i 1,3-diokso-izoindoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie
PL332867A PL191566B1 (pl) 1996-07-24 1997-07-24 Podstawiona 1-oksoizoindolina, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL332867A PL191566B1 (pl) 1996-07-24 1997-07-24 Podstawiona 1-oksoizoindolina, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie

Country Status (21)

Country Link
EP (4) EP0925294B3 (pl)
JP (1) JP4065567B2 (pl)
KR (2) KR100534498B1 (pl)
CN (1) CN1117089C (pl)
AT (4) ATE500240T1 (pl)
CA (3) CA2560523C (pl)
CZ (3) CZ295762B6 (pl)
DE (4) DE69739802D1 (pl)
DK (2) DK0925294T6 (pl)
ES (4) ES2339425T3 (pl)
FI (1) FI120687B (pl)
FR (1) FR07C0056I2 (pl)
HU (1) HUS1300056I1 (pl)
LU (1) LU91359I2 (pl)
NL (1) NL300291I2 (pl)
NZ (1) NZ333903A (pl)
PL (2) PL195916B1 (pl)
PT (4) PT2177517E (pl)
SK (1) SK9199A3 (pl)
UA (1) UA60308C2 (pl)
WO (1) WO1998003502A1 (pl)

Families Citing this family (210)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
DE69739802D1 (de) * 1996-07-24 2010-04-22 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidine-3-yl)-phthalimide -1-oxoisoindoline und Verfahren zur Reduzierung des TNF-alpha Spiegels
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
ES2262753T3 (es) * 1997-11-18 2006-12-01 Celgene Corporation 2-(2.6-dioxo-3-fluorpiperidin-3-il)-isoindolinas substituidas y su empleo para reducir los niveles de tnfalfa.
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
ES2243052T3 (es) * 1998-03-16 2005-11-16 Celgene Corporation Derivados de la 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina, su preparacion y su empleo como inhibidores de las citocinas inflamatorias.
TR200102688T2 (tr) 1999-03-18 2002-01-21 Celgene Corporation İkameli 1-okso ve 1,3-dioksoizoindolinler ve enflamatuar sitokin seviyelerinin azaltılması için farmasötik bileşimlerde kullanımları.
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
CA2430669C (en) * 2000-11-30 2011-06-14 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
CA2431319A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-20 Hiroto Bando Pharmaceutical composition having an improved water solubility
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1389203B8 (en) * 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors
WO2003014315A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
CN1981761B (zh) 2002-05-17 2011-10-12 细胞基因公司 使用免疫调节性化合物用于制备治疗和控制癌症和其它疾病药物中的应用及组合物
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1556044A2 (en) * 2002-10-24 2005-07-27 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
EP1562597A4 (en) * 2002-10-31 2008-05-14 Celgene Corp COMPOSITIONS COMPRISING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF MACULAR DEGENERATION AND METHODS OF USE THEREOF
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
CA2808646C (en) 2003-09-17 2016-08-23 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
NZ550026A (en) 2004-03-22 2009-10-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
BRPI0418798A (pt) * 2004-05-05 2007-10-16 Celgene Corp métodos de tratamento ou prevenção, e de controle, de uma doença mieloproliferativa, de redução ou prevenção de um efeito adverso, de aumento da eficácia terapêutica de um tratamento de doença mieloproliferativa, composição farmacêutica, e, kit
ES2437592T3 (es) 2004-09-03 2014-01-13 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas
RS52704B (sr) 2005-06-30 2013-08-30 Celgene Corporation Postupci za dobijanje 4-amino-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin-1,3-dionskih jedinjenja
EP1919500A2 (en) 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
BRPI0614995A2 (pt) 2005-08-31 2010-01-12 Celgene Corp composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, forma de dosagem unitária única
PL1928492T3 (pl) 2005-09-01 2011-09-30 Celgene Corp Immunologiczne zastosowania związków immunomodulujących do szczepionki i przeciwzakaźnego leczenia choroby
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
EP1974013A2 (en) 2005-12-29 2008-10-01 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
CA2646316C (en) 2006-03-15 2016-05-24 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
JP5523831B2 (ja) * 2006-08-30 2014-06-18 セルジーン コーポレイション ５−置換イソインドリン化合物
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
LT2420498T (lt) * 2006-09-26 2017-10-25 Celgene Corporation 5-pakeistieji chinazolinono dariniai, kaip priešvėžiniai agentai
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
NZ597223A (en) 2006-10-06 2013-09-27 Anthrogenesis Corp Native (telopeptide) placental collagen compositions
JP5637852B2 (ja) 2007-09-26 2014-12-10 セルジーン コーポレイション ６、７又は８置換キナゾリノン誘導体並びにそれらを含有する組成物及びそれらを使用する方法
RS53841B1 (sr) 2007-09-28 2015-06-30 Anthrogenesis Corporation Supresija tumora korišćenjem humanog placentalnog perfuzata i intermedijernih ćelija ubica poreklom iz humane placente
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
AU2008325140A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Celgene Corporation Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
US7964354B2 (en) 2007-12-20 2011-06-21 Celgene Corporation Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity
WO2009114601A2 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
WO2009111948A1 (zh) * 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
WO2009139880A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Celgene Corporation Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same
MX361467B (es) 2008-10-29 2018-12-06 Celgene Corp Compuestos de isoindolina para uso en el tratamiento de cancer.
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
ES2444433T3 (es) * 2008-11-14 2014-02-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Derivados de dioxopiperidinil-ftalimida sustituidos
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
WO2010093434A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
CA3110964A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Xiaokui Zhang Preventing a symptom of graft-versus-host disease using human placenta-derived intermediate natural killer cells
EP3199149A1 (en) 2009-05-19 2017-08-02 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
EP2436387B1 (en) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
CA2773012A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
AU2010333767A1 (en) 2009-12-22 2012-07-05 Celgene Corporation (Methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
CA2786266A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer
PL2536706T3 (pl) 2010-02-11 2017-10-31 Celgene Corp Pochodne arylometoksyizoindoliny i zawierające je kompozycje oraz sposoby ich zastosowania
JP5937060B2 (ja) 2010-04-07 2016-06-22 セルジーン コーポレイション 呼吸器ウイルス感染症の治療方法
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
MX347928B (es) 2011-01-10 2017-05-19 Celgene Corp Derivados de fenetilsulfona isoindolina y su uso.
EA026100B1 (ru) 2011-03-11 2017-03-31 Селджин Корпорейшн Твердые формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона и их фармацевтические композиции и применение
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
EP2699909A1 (en) 2011-04-18 2014-02-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
MX353482B (es) 2011-04-29 2018-01-16 Celgene Corp Metodos para el tratamiento del cancer y enfermedades inflamatorias utilizando cereblon como predictor.
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
JP2014526508A (ja) 2011-09-14 2014-10-06 セルジーン コーポレイション シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
BR112014015923B1 (pt) 2011-12-27 2022-02-01 Amgen (Europe) GmbH Comprimidos revestidos de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metano-sulfoniletil]-4 - acetilaminoisoindolina-1,3-diona
ES2671608T3 (es) * 2012-02-21 2018-06-07 Celgene Corporation Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
US20150174235A1 (en) 2012-06-06 2015-06-25 Bionor Immuno As Vaccine
CA3136093C (en) 2012-06-29 2025-07-08 Celgene Corporation METHODS FOR DETERMINING THE EFFICACY OF A DRUG USING PROTEINS ASSOCIATED WITH CEREBLON
RS58548B1 (sr) 2012-08-09 2019-05-31 Celgene Corp Čvrsta forma (s)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
EP2922838B1 (en) 2012-10-22 2018-03-14 Concert Pharmaceuticals Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione} .
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
US9540340B2 (en) 2013-01-14 2017-01-10 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
AU2014215458A1 (en) 2013-02-05 2015-08-13 Anthrogenesis Corporation Natural killer cells from placenta
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
JP6493692B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-10 セルジーン コーポレイション 修飾されたｔリンパ球
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
AU2014254056B2 (en) 2013-04-17 2019-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and an IMiD compound for treating cancer
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN104557857A (zh) * 2013-10-29 2015-04-29 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
PE20161030A1 (es) 2013-12-03 2016-11-06 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
JP6778114B2 (ja) * 2014-04-14 2020-10-28 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
WO2015200795A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
CN109678840B (zh) * 2014-08-20 2023-12-01 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
SMT202300081T1 (it) 2014-08-22 2023-05-12 Celgene Corp Metodi di trattamento di mieloma multiplo con composti immunomodulatori in combinazione con anticorpi
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
NZ731789A (en) 2014-10-30 2019-04-26 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Isoindoline derivative, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
EP3233059A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
US10471156B2 (en) 2014-12-19 2019-11-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
MX390189B (es) 2015-01-20 2025-03-20 Arvinas Operations Inc COMPUESTOS Y METODOS PARA LA DEGRADACION DIRIGIDA DE RECEPTOR DE ANDROGENOs.
RU2694895C2 (ru) * 2015-05-22 2019-07-18 Биотерикс, Инк. Нацеленные на белки соединения, их композиции, способы и применения
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2016210262A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
WO2017109041A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
IL318681A (en) 2016-10-11 2025-03-01 Arvinas Operations Inc Compounds and methods for targeted reduction of androgen receptor
AU2017367872B2 (en) 2016-11-01 2022-03-31 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
CN118834201A (zh) 2016-12-01 2024-10-25 阿尔维纳斯运营股份有限公司 作为雌激素受体降解剂的四氢萘和四氢异喹啉衍生物
WO2018102786A1 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
KR20220028178A (ko) 2016-12-16 2022-03-08 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 조성물, 이의 적용 및 치료 방법
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
KR102839545B1 (ko) 2016-12-23 2025-07-29 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
KR20190101406A (ko) 2016-12-23 2019-08-30 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Egfr 단백질분해 표적화 키메라 분자 및 관련 사용 방법
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CA3049912A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Arvinas Operations, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
JP2020506922A (ja) 2017-01-31 2020-03-05 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． セレブロンリガンド、およびセレブロンリガンドを含有する二官能性化合物
CA3053805C (en) 2017-02-13 2020-06-30 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method
CA3061945A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
KR20200054160A (ko) 2017-06-02 2020-05-19 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 요법을 사용한 치료를 위한 물품 제조 및 방법
WO2019006427A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Juno Therapeutics, Inc. WALL MODEL FOR ASSESSING TOXICITIES ASSOCIATED WITH IMMUNOTHERAPIES
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
KR20200074997A (ko) 2017-11-01 2020-06-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 B-세포 성숙 항원에 특이적인 항체 및 키메릭 항원 수용체
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
WO2019138424A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
US11401336B2 (en) 2018-02-21 2022-08-02 Celgene Corporation BCMA-binding antibodies and uses thereof
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
BR112020020307A2 (pt) 2018-04-04 2021-01-12 Arvinas Operations, Inc. Moduladores de proteólise e métodos de uso associados
KR102286497B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
JP7581052B2 (ja) 2018-04-13 2024-11-12 サムヤン ホールディングス コーポレイション レナリドミドの経口用コーティング錠剤組成物
JP7585043B2 (ja) 2018-04-13 2024-11-18 サムヤン ホールディングス コーポレイション レナリドミドを含む医薬組成物
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
WO2020097403A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
SG11202105084VA (en) 2018-11-16 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
FI3886875T3 (fi) 2018-11-30 2024-07-23 Juno Therapeutics Inc Adoptiivista soluterapiaa käyttäviä hoitomenetelmiä
EP3891128A4 (en) * 2018-12-05 2022-08-17 Vividion Therapeutics, Inc. SUBSTITUTED ISOINDOLINONES AS MODULATORS OF CEREBLON-MEDIATED NEOSUBSTRATE RECRUITMENT
CN113365660A (zh) 2019-01-29 2021-09-07 朱诺治疗学股份有限公司 对受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ror1)具特异性的抗体及嵌合抗原受体
WO2020227183A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
IL290789B2 (en) 2019-08-26 2025-09-01 Arvinas Operations Inc Methods for treating breast cancer with a history of tetrahydronaphthalene as estrogen receptor-disrupting agents
WO2021061644A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
EP4034114A4 (en) * 2019-09-23 2023-07-26 Accutar Biotechnology Inc. NEW UREAES HAVING ANDROGEN RECEPTOR DEGRADING ACTIVITY AND THEIR USES
CN119019369A (zh) 2019-10-17 2024-11-26 阿尔维纳斯运营股份有限公司 含有与bcl6靶向部分连接的e3泛素连接酶结合部分的双官能分子
AR120481A1 (es) 2019-11-19 2022-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compuestos útiles como inhibidores de la proteína helios
CN119039273A (zh) * 2019-12-17 2024-11-29 奥里尼斯生物科学股份有限公司 调节蛋白质募集和/或降解的化合物
PE20221582A1 (es) 2019-12-19 2022-10-06 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de receptor de androgenos
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
MX2022012964A (es) 2020-04-15 2022-11-09 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Forma de dosificacion oral solida que comprende pomalidomida.
TW202208345A (zh) 2020-05-09 2022-03-01 美商亞文納營運公司 雙官能性化合物的製造方法、該雙官能性化合物的超純形式、及含彼之劑型
US12180193B2 (en) 2020-08-28 2024-12-31 Arvinas Operations, Inc. Accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
KR20230069144A (ko) 2020-09-14 2023-05-18 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물의 결정질 형태
MX2023008296A (es) 2021-01-13 2023-09-29 Monte Rosa Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona.
SI4320112T1 (sl) 2021-04-06 2025-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Oksoizoindolin spojine, substituirane s piridinilom
CN118388454A (zh) 2021-04-16 2024-07-26 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Bcl6蛋白水解的调节剂和其相关使用方法
US20250073220A1 (en) 2021-12-31 2025-03-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
US20250381272A1 (en) 2022-06-22 2025-12-18 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
EP4584258A1 (en) 2022-09-07 2025-07-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
EP4611798A1 (en) 2022-11-02 2025-09-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
AU2024212035A1 (en) 2023-01-26 2025-08-14 Arvinas Operations, Inc. Cereblon-based kras degrading protacs ans uses related thereto
US12496301B2 (en) 2023-12-08 2025-12-16 Arvinas Operations, Inc. Use of androgen receptor degrader for the treatment of spinal and bulbar muscular atrophy
WO2026006247A1 (en) * 2024-06-26 2026-01-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 2-(piperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione analogs and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE69739802D1 (de) * 1996-07-24 2010-04-22 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidine-3-yl)-phthalimide -1-oxoisoindoline und Verfahren zur Reduzierung des TNF-alpha Spiegels
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines

Also Published As

Publication number Publication date
PL191566B1 (pl) 2006-06-30
JP2001503384A (ja) 2001-03-13
CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
DE69717831T3 (de) 2018-08-30
DE122007000079I2 (de) 2010-08-12
HK1021819A1 (en) 2000-07-07
EP1285916B1 (en) 2010-03-10
CA2261762C (en) 2008-06-17
NL300291I1 (nl) 2007-11-01
EP2070920B8 (en) 2011-04-27
PT2070920E (pt) 2011-03-31
DK0925294T6 (da) 2018-08-20
NZ333903A (en) 2000-02-28
FI990101L (fi) 1999-03-19
ES2187805T3 (es) 2003-06-16
CA2560523C (en) 2011-09-20
CA2624949A1 (en) 1998-01-29
ES2187805T7 (es) 2018-08-17
FI120687B (fi) 2010-01-29
EP0925294B3 (en) 2018-07-04
WO1998003502A1 (en) 1998-01-29
CZ302378B6 (cs) 2011-04-20
SK9199A3 (en) 1999-07-12
DE69740140D1 (de) 2011-04-14
HUS1300056I1 (hu) 2016-08-29
EP0925294A1 (en) 1999-06-30
PL332867A1 (en) 1999-10-25
HK1050893A1 (en) 2003-07-11
DE69739802D1 (de) 2010-04-22
DE69717831T2 (de) 2003-08-28
LU91359I2 (fr) 2007-11-06
EP2070920B1 (en) 2011-03-02
EP0925294B1 (en) 2002-12-11
ES2339425T3 (es) 2010-05-20
CA2624949C (en) 2011-02-15
HK1153736A1 (en) 2012-04-05
AU715779B2 (en) 2000-02-10
EP1285916A1 (en) 2003-02-26
DE69717831D1 (de) 2003-01-23
HK1143360A1 (en) 2010-12-31
DE69717831C5 (de) 2008-03-20
KR20050032629A (ko) 2005-04-07
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
HK1132502A1 (en) 2010-02-26
ATE229521T3 (de) 2002-12-15
PT2177517E (pt) 2011-11-10
EP2305663A1 (en) 2011-04-06
JP4065567B2 (ja) 2008-03-26
EP2070920A1 (en) 2009-06-17
ATE500240T1 (de) 2011-03-15
NL300291I2 (nl) 2008-03-03
LU91359I9 (pl) 2018-12-31
DK0925294T3 (da) 2003-04-07
ATE530542T1 (de) 2011-11-15
PT925294E (pt) 2003-04-30
CZ295762B6 (cs) 2005-10-12
KR20000068008A (ko) 2000-11-25
FI990101A0 (fi) 1999-01-19
CN1117089C (zh) 2003-08-06
ES2372577T3 (es) 2012-01-24
AU3899897A (en) 1998-02-10
CZ304569B6 (cs) 2014-07-09
CA2261762A1 (en) 1998-01-29
CN1239959A (zh) 1999-12-29
EP2305663B1 (en) 2014-12-17
DK1285916T3 (da) 2010-04-26
FR07C0056I2 (pl) 2008-05-09
DE122007000079I1 (de) 2008-02-28
KR100534498B1 (ko) 2005-12-08
ES2529190T3 (es) 2015-02-17
UA60308C2 (uk) 2003-10-15
FR07C0056I1 (pl) 2007-12-14
PT1285916E (pt) 2010-04-05
CA2560523A1 (en) 1998-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0925294B1 (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
RU2595250C1 (ru) Замещенные 2,6-диоксопиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы снижения уровней tnf-альфа
US8288415B2 (en) Pharmaceutical compositions of 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2yl)-piperidine-2,6-dione
US6281230B1 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
EP2859895A1 (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing TNF alpha levels
HK1021819C (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
HK1021819B (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
HK1132502B (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing tnf alpha levels
HK1153736B (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing tnf alpha levels
HK1143360B (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing tnf alpha levels
HK1050893B (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels