PT2177517E - 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimida amino-substituída para redução dos níveis de tnf-alfa - Google Patents

2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimida amino-substituída para redução dos níveis de tnf-alfa Download PDF

Info

Publication number
PT2177517E
PT2177517E PT10152833T PT10152833T PT2177517E PT 2177517 E PT2177517 E PT 2177517E PT 10152833 T PT10152833 T PT 10152833T PT 10152833 T PT10152833 T PT 10152833T PT 2177517 E PT2177517 E PT 2177517E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
dioxopiperidin
disease
pharmaceutical composition
oxo
mixture
Prior art date
Application number
PT10152833T
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Shen-Chu Chen
George W Muller
David Stirling
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27367302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2177517(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08690258 external-priority patent/US5635517B1/en
Priority claimed from US08/701,494 external-priority patent/US5798368A/en
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of PT2177517E publication Critical patent/PT2177517E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

ΕΡ 2 177 517/PT DESCRIÇÃO "2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-ftalimida amino-substituída para redução dos níveis de TNF-alfa" A presente divulgação refere-se a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas substituídas e a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas substituídas, ao método de redução dos níveis de factor de necrose tumoral a. num mamífero através da sua administração, e a composições farmacêuticas de tais derivados.
Antecedentes do invento 0 factor de necrose tumoral a, ou TNFa, é uma citóquina que é libertada principalmente pelos fagócitos mononucleares em resposta a um certo número de imunoestimuladores. Quando administrado a animais ou humanos, causa inflamação, febre, efeitos cardiovasculares, hemorragia, coagulação e respostas de fase aguda similares às observadas durante as infecções agudas e estados de choque. Por conseguinte, a produção excessiva ou irregular de TNFa tem sido implicada num certo número de condições de doença. Estas incluem endotoxemia e/ou síndroma do choque tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) e Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; caquexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} e Síndroma da Dificuldade Respiratória no Adulto onde se detectou uma concentração em excesso de TNFa de 12000 pg/ml nos aspirados pulmonares de doentes com ARDS {Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. A perfusão sistémica de TNFa recombinante resultou também em alterações tipicamente observadas na ARDS {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}. O TNFa parece estar envolvido nas doenças de reabsorção óssea, incluindo artrite. Quando activados, os leucócitos vão produzir reabsorção óssea, uma actividade para a qual os dados sugerem que o TNFa contribui. (Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) e Johnson et al., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. O TNFa tem também mostrado estimular a reabsorção óssea e inibir a formação de osso in vitro e in vivo através da estimulação da formação e activação de 2
ΕΡ 2 177 517/PT osteoclastos combinadas com a inibição da função dos osteoblastos. Embora o TNFoí possa estar envolvido em muitas doenças de reabsorção óssea, incluindo artrite, a ligação mais forte à doença é a associação entre a produção de TNFoí pelo tumor ou tecidos hospedeiros e a malignidade associada a hipercalcemia {Calei. Tissue Int. (US) 46 (Supl.)/ S3-10 (1990)}. Na Reacção de Enxerto versus Hospedeiro, os níveis séricos aumentados de TNFoí foram associados a uma maior complicação após os transplantes de medula óssea alogénica aguda {Holler et al., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)}. A malária cerebral é um síndroma neurológico hiper-agudo letal associado a níveis sanguíneos elevados de TNFa ocorrendo, nos doentes com malária, a maioria das complicações graves. Os níveis de TNFa sérico estão directamente correlacionados com a gravidade da doença e o prognóstico em doentes com ataques agudos de malária {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989}. A angiogénese induzida por macrófagos de TNFa é conhecida por ser mediada pelo TNFa. Leibovich et al. {Nature, 329, 630-632 (1987)} mostraram que o TNFa induz a formação de vasos sanguíneos capilares in vivo na córnea do rato e o desenvolvimento de membranas corioalantóicas no pintainho, com doses muito baixas, e sugeriram que o TNFa é um candidato para a indução de angiogénese na inflamação, reparação de feridas e crescimento de tumores. A produção de TNFa foi também associada a condições cancerígenas, particularmente tumores induzidos {Ching et al., Brit. J. Câncer, (1955) 72, 339-343 e Koch, Progress in Medicinal
Chemistry, 22, 166-242 (1985)}. O TNFa desempenha também um papel na área das doenças inflamatórias pulmonares crónicas. A deposição de partículas de sílica conduz à silicose, uma doença de insuficiência respiratória progressiva causada por uma reacção fibrótica. O anticorpo para o TNFa bloqueia completamente a fibrose dos pulmões induzida por sílica em ratinhos {Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)}. Foram demonstrados níveis elevados de produção de TNFa (no soro e nos macrófagos isolados), em modelos animais de fibrose induzida por sílica e asbestos {Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 3
ΕΡ 2 177 517/PT (1989)}. Os macrófagos alveolares de doentes com sarcoidose pulmonar mostraram também libertar espontaneamente quantidades massivas de TNFa quando comparados com os macrófagos de dadores normais {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1) , 36-42 (1990) }. O TNFa está também implicado na resposta inflamatória que se segue à reperfusão, denominada lesão de reperfusão, e é a principal causa de lesão dos tecidos após a perda de fluxo sanguíneo {Vedder et al., PNAS 81, 2643-2646 (1990)}. O TNFa altera também as propriedades das células endoteliais tendo várias actividades pró-coagulantes, tais como produção de um aumento da actividade pró-coagulante de factor dos tecidos e supressão da via da proteína C anticoagulante assim como regulação descendente da expressão de trombomodulina {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. O TNFa tem actividade pró-inflamatória a qual juntamente com a sua produção precoce (durante a fase inicial de um acontecimento inflamatório) o torna num mediador provável da lesão dos tecidos em várias desordens importantes incluindo, mas não limitadas a, enfarte do miocárdio, síncope e choque circulatório. De importância específica pode ser a expressão induzida pelo TNFa das moléculas de adesão, tal como molécula de adesão intercelular (ICAM) ou molécula de adesão de leucócitos endoteliais (ELAM), em células endoteliais (Munro et al., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}. O bloqueio do TNFa com anticorpos monoclonais anti-TNFa tem mostrado ser benéfico na artrite reumatóide {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17 (2), 141-145} e na doença de Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109 (1), 129-135}.
Além disso, sabe-se agora que o TNFa é um activador potente da replicação do retrovírus incluindo a activação do HIV-1. {Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 86, 5974-5978 (1989) ; Poli et al., Proc. Nat. Acad. Sei. 87, 782-785 (1990) ; Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli et al., AIDS Res. Hum. Retrovírus, 191-197 (1992)}. O SIDA resulta da infecção dos linfócitos T com Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Foram identificados, pelo menos, três tipos ou estirpes de 4
ΕΡ 2 177 517/PT HIV, i.e., HIV-1, HIV-2 e HIV-3. Como consequência da infecção por HIV, a imunidade mediada por células T é enfraquecida e os indivíduos infectados manifestam infecções oportunistas graves e/ou neoplasias não usuais. A entrada do HIV nos linfócitos T requer a activação dos linfócitos T. Outros virus, tais como o HIV-1, HIV-2 infectam os linfócitos T após activação das células T sendo tal expressão e/ou replicação da proteína de vírus mediada ou mantida por tal activação de células T. Quando um linfócito T activado for infectado com HIV, o linfócito T deve continuar a ser mantido num estado activado para permitir a expressão do gene HIV e/ou a replicação do HIV. As citóquinas, especialmente o TNFa, estão implicadas na expressão de proteína de HIV mediada por células T activadas e/ou replicação de vírus desempenhando um papel na manutenção da activação dos linfócitos T. Por conseguinte, a interferência com a actividade das citóquinas, tal como por prevenção ou inibição da produção de citóquinas, nomeadamente TNFa, num indivíduo infectado por HIV ajuda a limitação da manutenção dos linfócitos T causados pela infecção por HIV.
Os monócitos, macrófagos e células relacionadas, assim como células Kupffer e gliais, têm também sido implicados na manutenção da infecção por HIV. Estas células, similarmente às células T, são alvos para replicação virai sendo o nível de replicação virai dependente do estado de activação das células. {Rosenberg et al. , The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. As citóquinas, tal como o TNFa, mostraram activar a replicação do HIV em monócitos e/ou macrófagos {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 87, 782-784 (1990)}, por conseguinte, a prevenção ou inibição da produção ou actividade das citóquinas ajuda a limitação da progressão do HIV para as células T. Estudos adicionais identificaram o TNFa como um factor comum na activação do HIV in vítro e proporcionaram um mecanismo claro de activação através de uma proteína reguladora nuclear encontrada no citoplasma das células (Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340). Esta evidência sugere que a redução da síntese do TNFa pode ter um efeito antiviral nas infecções por HIV, por redução da transcrição e, por conseguinte, na produção de vírus. 5
ΕΡ 2 177 517/PT A replicação do vírus do SIDA de HIV latente em linhas de células T e macrófagos pode ser induzida por TNFa {Polks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Um mecanismo molecular para a actividade indutora de vírus é sugerido pela capacidade do TNFa para activar uma proteína reguladora de gene (NFkB) , que se encontra no citoplasma de células, que promove a replicação do HIV através da ligação a uma sequência de genes reguladores virais (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. O TNFa na caquexia associada ao SIDA é sugerido pelo TNFa sérico elevado e pelos níveis elevados de produção espontânea de TNFa nos monócitos do sangue periférico de doentes {Wright et al., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)}. Por razões similares às acima indicadas, o TNFa tem sido implicado, em vários papéis, com outras infecções virais, tais como pelo citomegalovírus (CMV), vírus Influenza, adenovírus e a família de vírus de herpes. O factor nuclear kB (NFkB) é um activador transcricional pleiotrópico (Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29). O NFkB tem sido implicado como activador transcricional numa variedade de estados de doença e inflamatórios considerando-se regular os níveis de citóquinas incluindo mas não limitadas a TNFa e ser também um activador da transcrição do HIV (Dbaibo, et al., J. Biol. Chem., 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature, 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome, 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Bíophys. Res. Comm. , 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Bíophys. Res. Comm., 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int., 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sei USA, 1990, 171, 35-47; e Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1990, 87, 9943-47). Assim, a inibição da ligação do NFkB pode regular a transcrição de gene(s) citóquina considerando-se que esta modulação e outros mecanismos sejam úteis na inibição de uma pluralidade de estados de doença. Os compostos aqui descritos podem inibir a acção do NFkB no núcleo sendo assim úteis no tratamento de uma variedade de doenças incluindo mas não limitadas a artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, outras condições artríticas, choque séptico, sepsia, choque endotóxico, doença de enxerto versus hospedeiro, consumpção, doença de Crohn, colite ulcerosa, 6
ΕΡ 2 177 517/PT esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL na lepra, HIV, SIDA e infecções oportunistas no SIDA. Os níveis de TNFa e NFkB são influenciados por uma ansa de retroalimentação recíproca. Como acima indicado, os compostos do presente invento afectam os níveis quer de TNFa quer de NFkB .
Muitas funções celulares são mediadas pelos níveis de adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (AMPc). Tais funções celulares podem contribuir para condições inflamatórias e doenças incluindo asma, inflamação e outras condições (Lowe e Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799-807, 1992). Tem-se verificado que a elevação do AMPc nos leucócitos inflamatórios inibe a sua activação e a subsequente libertação de mediadores inflamatórios, incluindo TNFa e NFkB. Os níveis aumentados de AMPc conduzem também ao relaxamento do músculo liso das vias aéreas. A diminuição dos níveis de TNFa e/ou o aumento dos níveis de AMPc constitui assim uma estratégia terapêutica valiosa para o tratamento de muitas doenças inflamatórias, infecciosas, imunológicas e malignas. Estas incluem, mas não estão restringidas ao choque séptico, sepsia, choque endotóxico, choque hemodinâmico e síndroma de sepsia, lesão de reperfusão pós-isquémica, malária, infecção micobacteriana, meningite, psoríase, insuficiência cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxertos, condições oncogénicas ou cancerígenas, asma, doença auto-imune, infecções oportunistas no SIDA, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, outras condições artríticas, doença de Crohn, colite ulcerosa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL na lepra, lesão por radiação, condições oncogénicas e lesão alveolar hiperóxica. Os esforços prévios dirigidos à supressão dos efeitos do TNFa alcançaram desde a utilização de esteróides tais como dexametasona e prednisolona à utilização de anticorpos policlonais e monoclonais {Beutler et al., Science, 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}. 7
ΕΡ 2 177 517/PT
Descrição detalhada 0 presente invento baseia-se na constatação de que certas classes de compostos não polipeptidicos mais completamente aqui descritos diminuem os níveis de TNFa.
Em particular, esta divulgação refere-se a (i) compostos da fórmula: R1
na qual: um de X e Y é C=0 e o outro de X e Y é C=0 ou CH2; (i) um de R1, R2, R3 e R4, independentemente dos outros, é halogéneo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou (ii) um de R1, R2, R3 e R4 é -NHR5 e os restantes R1, R2, R3 e R4 são hidrogénio; R5 é hidrogénio ou alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 é hidrogénio, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzilo ou halogéneo; desde que R6 seja diferente de hidrogénio se X e Y forem C=0 e (i) cada um de R1, R2, R3 e R4 é fluoro, ou (ii) um de R1, R2, R3 ou R4 é amino; e (b) os sais de adição de ácido dos compostos referidos que contêm um átomo de azoto capaz de ser protonado.
Um grupo preferido de compostos são os de Fórmula I, em que um de R1, R2, R3 e R4, independente dos outros, é halogéneo, alquilo de 1 a 4 átomos, ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, e R6 é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo. Um segundo grupo preferido de compostos são os de Fórmula I, em que um de R1, R2, R3 e R4 é -NH2, os restantes R1, R2, R3 e R4 são hidrogénio e R6 é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo. 8
ΕΡ 2 177 517/PT
Em particular, este invento refere-se a uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula
ou um seu sal ou isómero óptico, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em particular como forma de dosagem oral sob a forma de uma cápsula ou um comprimido, e para utilização em terapia. A composição pode ser um racemato. 0 composto pode ser o isómero (R) opticamente puro. 0 composto pode ser o isómero (S) opticamente puro. A composição pode ser adequada para administração oral. 0 composto pode estar presente numa quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg quando administrado oralmente. A composição pode ser adequada para administração parentérica. A composição pode ser utilizada no tratamento de uma doença ou de uma condição, em que a doença ou condição é síndroma de dificuldade respiratória no adulto, asma, doença auto-imune, caquexia, doença inflamatória pulmonar crónica, falha cardíaca congestiva, doença de Crohn, choque endotóxico, ENL na lepra, doença fibrótica, rejeição de enxertos, choque hemodinâmico, lesão alveolar hiperóxica, inflamação, malária, meningite, esclerose múltipla, infecção micobacteriana, condições oncogénicas ou cancerígenas, infecções oportunistas no SIDA, osteoartrite, lesão de reperfusão pós-isquémica, psoríase, lesão por radiação, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, choque séptico, sepsia, e síndroma de sepsia, lúpus eritematoso sistémico ou colite ulcerosa. A composição pode ser utilizada para tratar uma condição oncogénica ou cancerosa. A doença pode ser caquexia.
Noutro aspecto, o invento refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade do composto do invento suficiente sob administração num regime de dose simples ou múltipla, para reduzir os níveis de TNFa num mamífero em combinação com um portador. 9
ΕΡ 2 177 517/PT A não ser que de outro modo definido, o termo alquilo significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada saturada, univalente, contendo de 1 a 8 átomos de carbono. Representativos de tais grupos alquilo são o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. Alcoxi refere-se a um grupo alquilo ligado ao resto da molécula através de um átomo de oxigénio etéreo. Representativos de tais grupos alcoxi são o metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e terc-butoxi. R1, R2, R3 e R4 são preferivelmente cloro, fluoro, metilo ou metoxi.
Os compostos de Fórmula I e a composição do invento são utilizados, sob a supervisão de profissionais qualificados, para inibir os efeitos indesejáveis do TNFa. Os compostos e composição do invento podem ser administrados oral, rectal ou parentericamente, isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos incluindo antibióticos, esteróides, etc., a um mamífero com necessidade de tratamento.
Os compostos desta divulgação e a composição do presente invento podem também ser utilizados topicamente no tratamento ou profilaxia de estados de doença tópica mediados ou exacerbados pela produção excessiva de TNFa tais como, respectivamente, infecçóes virais, tais como as causadas pelos vírus herpes, ou conjuntivite virai, psoríase, dermatite atópica, etc.
Os compostos e composição podem também ser utilizados no tratamento veterinário de mamíferos diferentes de humanos em necessidade de prevenção ou inibição da produção de TNFa. As doenças mediadas por TNFa para tratamento, terapêutico ou profiláctico, em animais incluem estados de doença tais como os acima indicados, mas em particular infecçóes virais. Exemplos incluem vírus da imunodeficiência de felinos, vírus da anemia infecciosa de equinos, vírus da artrite de caprinos, vírus visna e vírus maedi, assim como outros lentivírus. São conhecidos os compostos nos quais um de R1, R2, R3, R4 é amino e R5 e R6, assim como os restantes R1, R2, R3, R4, são hidrogénio, por exemplo, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin- 10 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ 3-il)-4-aminoisoindolina ou 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina. Ver, por exemplo, Jonsson, Acta Pharma. Succica, 9, 521-542 (1972).
Os compostos e composição podem ser preparados utilizando métodos que são conhecidos em geral. Em particular, os compostos podem ser preparados através da reacção do cloreto de 2,6-dioxopiperidin-3-amónio e de um éster de alquilo inferior de ácido 2-bromometilbenzóico, na presença de um aceitador de ácido, tal como dimetilaminopiridina ou trietilamina.
I
Os intermediários benzoato substituídos são conhecidos ou podem ser obtidos através de processos convencionais. Por exemplo, um éster de alquilo inferior de um ácido orto-toluíco é bromado com N-bromossuccinimida sob a influência da luz para dar o 2-bromometilbenzoato de alquilo inferior.
Alternativamente, um dialdeído é deixado reagir com cloreto de 2,6-dioxopiperidin-3-amónio:
I
Num método adicional, um dialdeído é deixado reagir com glutamina sendo o ácido 2-(l-oxoisoindolin-2-il)glutárico resultante ciclizado em seguida para gerar uma l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina de Fórmula I: 11 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ
I
X
COOH conh2
Finalmente, um intermediário de ftalimida adequadamente substituído é selectivamente reduzido:
Os compostos amino podem ser preparados através da hidrogenação catalítica do composto nitro correspondente:
O
Os intermediários nitro de Fórmula IA são conhecidos ou podem ser obtidos através de processos convencionais. Por exemplo, um anidrido nitroftálico é deixado reagir com cloridrato de a-aminoglutarimida (alternativamente denominado como cloreto de 2,6-dioxopiperidin-3-ilamónio) na presença de acetato de sódio e ácido acético glacial para gerar um intermediário de Fórmula IA em que X e Y são ambos C=0. 12 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ
Numa segunda via, um éster de alquilo inferior de ácido nitro-orto-toluíco é bromado com N-bromossuccinimida sob a influência de luz para dar um 2-(bromometil)nitrobenzoato de alquilo inferior. Este é deixado reagir com cloreto de 2,6-dioxopiperidin-3-amónio em, por exemplo, dimetilformamida na presença de trietilamina para dar um intermediário de Fórmula II em que um de X é C=0 e o outro é 0¾.
Em alternativa, se um de R1, R2, R3 e R4 é amino protegido, o grupo protector pode ser clivado para dar o correspondente composto em que um de R1, R2, R3 e R4 é amino. Os grupos protectores aqui utilizados significam grupos que geralmente não se encontram nos compostos terapêuticos finais mas que são intencionalmente introduzidos nalguma fase da sintese de modo a proteger grupos que de outro modo poderiam ser alterados no curso das manipulações químicas. Tais grupos protectores são removidos numa fase posterior da síntese sendo os compostos que comportam tais grupos protectores, por conseguinte, importantes principalmente como intermediários químicos (embora alguns derivados exibam também actividade biológica). Por consequência, a estrutura precisa do grupo protector não é crítica. São descritas numerosas reacções para a formação e remoção de tais grupos protectores num certo número de trabalhos padrão incluindo, por exemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London e New York, 1973; Greene, Th.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schrõder e Lubke, Academic Press, London e New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4a Edição, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência. Um grupo amino pode ser protegido como uma amida utilizando um grupo acilo que é selectivamente removível sob condições suaves, especialmente benziloxicarbonilo, formilo ou um grupo alcanoílo inferior que é ramificado na posição 1 ou α ao grupo carbonilo, particularmente alcanoílo terciário tal como pivaloílo, um grupo alcanoílo inferior que é substituído na posição α ao grupo carbonilo, como por exemplo trifluoroacetilo.
Os compostos desta divulgação e a composição do presente invento possuem um centro de quiralidade e podem existir como isómeros ópticos. Ambos racematos destes isómeros e os seus 13
ΕΡ 2 177 517/PT próprios isómeros individuais, assim como diastereómeros quando há dois centros quirais, estão dentro do âmbito do presente invento. Os racematos podem ser utilizados como tal ou podem ser separados nos seus isómeros individuais, mecanicamente como por cromatografia utilizando um adsorvente quiral. Alternativamente, os isómeros individuais podem ser preparados na forma quiral ou quimicamente separados a partir de uma mistura por formação de sais com um ácido quiral, tal como os enantiómeros individuais do ácido 10-canforsulfónico, ácido canfórico, ácido α-bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidono-5-carboxílico e semelhantes, libertando depois uma ou as duas bases resolvidas, repetindo-se opcionalmente o processo, para obter uma ou as duas substancialmente isentas da outra; i.e. numa forma tendo uma pureza óptica >95%.
Esta divulgação também se refere aos sais de adição de ácido não tóxicos fisiologicamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I e da composição deste invento. Tais sais incluem os derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enântico e semelhantes.
As formas de administração oral incluem comprimidos, cápsulas, drageias e formas farmacêuticas comprimidas, modeladas, similares contendo 1 a 100 mg de fármaco por dose unitária. As soluções salinas isotónicas contendo de 20 a 100 mg/ml podem ser utilizadas para administração parentérica que inclui as vias de administração intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. A administração rectal pode ser efectuada através da utilização de supositórios formulados a partir de portadores convencionais tais como manteiga de cacau.
As composições farmacêuticas compreendem assim um ou mais compostos do presente invento associados a, pelo menos, um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Na preparação de tais composições, os ingredientes 14
ΕΡ 2 177 517/PT activos são normalmente misturados com, ou diluídos num excipiente ou incluídos num tal portador que possa estar na forma de uma cápsula ou saqueta. Quando o excipiente serve como diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como um veículo, portador ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós embalados estéreis. Exemplos de excipientes adequados incluem a lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma arábica, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidinona, celulose, água, xarope e metil-celulose, as formulações podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral, agentes molhantes, agentes emulsionantes suspensores, agentes conservantes tais como hidroxibenzoatos de metilo e propilo, agentes edulcorantes ou agentes aromatizantes.
As composições são formuladas, de preferência, na forma de dose unitária, o que significa unidades fisicamente discretas adequadas como uma dose unitária, ou uma fracção predeterminada de uma dose unitária para administrar num regime de dose única ou doses múltiplas a sujeitos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um excipiente farmacêutico adequado. As composições podem ser formuladas de modo a proporcionarem uma libertação imediata, sustentada ou retardada de ingrediente activo após administração ao doente, utilizando procedimentos bem conhecidos na arte.
As formas de administração oral incluem comprimidos, cápsulas, drageias e formas farmacêuticas comprimidas, modeladas, similares contendo 1 a 100 mg de fármaco por dose unitária. As soluções salinas isotónicas contendo de 20 a 100 mg/ml podem ser utilizadas para administração parentérica que inclui as vias de administração intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. A administração rectal pode ser efectuada através da utilização de supositórios formulados a partir de portadores convencionais tais como manteiga de cacau. 15 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ
As composições farmacêuticas compreendem assim um ou mais compostos do presente invento associados a, pelo menos, um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Na preparação de tais composições, os ingredientes activos são normalmente misturados com, ou diluídos num excipiente ou incluídos num tal portador que possa estar na forma de uma cápsula ou saqueta. Quando o excipiente serve como diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como um veículo, portador ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós embalados estéreis. Exemplos de excipientes adequados incluem a lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma arábica, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidinona, celulose, água, xarope e metil-celulose, as formulações podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral, agentes molhantes, agentes emulsionantes suspensores, agentes conservantes tais como hidroxibenzoatos de metilo e propilo, agentes edulcorantes ou agentes aromatizantes.
As composições são formuladas, de preferência, na forma de dose unitária, o que significa unidades fisicamente discretas adequadas como uma dose unitária, ou uma fracção predeterminada de uma dose unitária para administrar num regime de dose única ou doses múltiplas a sujeitos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
As composições podem ser formuladas de modo a proporcionarem uma libertação imediata, sustentada ou retardada de ingrediente activo após administração ao doente, utilizando procedimentos bem conhecidos na arte.
Os exemplos seguintes vão servir para tipificar adicionalmente a natureza deste invento mas não devem ser construídos como uma limitação no seu âmbito, âmbito que é definido unicamente pelas reivindicações anexas. 16 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ EXEMPLO 1 1, 3-DÍOXO-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina
Uma mistura de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina {alternativamente denominada como N-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-nitroftalimida} (1 g, 3,3 mmol) e Pd/C a 10% (0,13 g) em 1,4-dioxano (200 ml) foi hidrogenada a 344,5 kPa durante 6,5 horas. O catalisador foi filtrado através de Celite e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo (20 ml) para dar 0,62 g (69%) de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina {alternativamente denominada como N-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoftalimida} como um sólido laranja. A recristalização a partir de dioxano/acetato de etilo deu 0,32 g de sólido amarelo: p.f. 318,5-320,5°C; HPLC (nova Pak C18, acetonitrilo/HsPCg a 0,1% a 15/85) 3, 97 min. (98,22%); RMN de ^ (DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H) , 7,53-7,50 (d, J=8,3Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,84-6,81 (d, J=8,3Hz, 1H) , 6,55 (s, 2H) , 5, 05-4,98 (m, 1H) , 2, 87-1, 99 (m, 4H) ; RMN de 13C (DMSO-de) δ 172,79, 170, 16, 167, 65, 167, 14, 155, 23, 134,21, 125,22, 116,92, 116,17, 107,05, 48,58, 30,97, 22,22; Anal.
Cale. para C13H11N3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Encontrado: C, 56, 52; H, 4,17; N, 14,60.
De uma forma similar, a partir da l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) -5-nitroisoindolina, l-oxo-2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -4-nitroisoindolina, l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -6-nitroisoindolina, l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -7-nitro-isoindolina e 1,3-dioxo-2-(2, 6-dioxopiperidin-3-il)-4-nitroisoindolina, obtém-se, respectivamente, l-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il) -5-aminoisoindolina, l-oxo-2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, l-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-6-aminoisoindolina, l-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-7- aminoisoindolina e 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, respectivamente, após hidrogenação. EXEMPLO 2 1,3-DÍOXO-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina
Uma mistura de anidrido 4-nitroftálico (1,7 g, 8,5 mmol), cloridrato de a-aminoglutarimida (1,4 g, 8,5 mmol) e acetato de sódio (0,7 g, 8,6 mmol) em ácido acético glacial 17
ΕΡ 2 177 517/PT (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante 17 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi agitado com cloreto de metileno (40 ml) e água (30 ml). A fase aquosa foi separada e extractada com cloreto de metileno (2χ40 ml) . As soluções de cloreto de metileno combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para 1,4 g (54%) de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina como um sólido castanho claro. Uma amostra analítica foi obtida por recristalização a partir de metanol: p.f. 228,5-229, 5°C; RMN de ^ (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H) , 8,69-8,65 (dd, J=1,9 e 8, 0Hz, 1H) , 8,56 (d, J=l,9Hz, 1H) , 8,21 (d, J=8,2Hz, 1H) , 5,28 (dd, J=5,3 e 12,8Hz, 1H) , 2,93-2, 07 (m, 4H) ; RMN de 13C (DMS0-d6) δ 172, 66, 169, 47, 165, 50, 165, 23, 151,69, 135,70, 132,50, 130,05, 124,97, 118,34, 49,46, 30,85, 21,79; Anal. Cale. para C13H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Encontrado: C, 51,59; H, 3,07; N, 13,73. A l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina, 1- oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-nitroisoindolina, 1-oxo- 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-nitroisoindolina e l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-nitroisoindolina podem ser obtidas deixando-se reagir o cloreto de 2,6-dioxopiperidin-3-amónio com 2-bromometil-5-nitrobenzoato de metilo, 2-bromometil-4-nitrobenzoato de metilo, 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo e 2-bromometil-7-nitrobenzoato de metilo, respectivamente, em dimetilformamida na presença de trietil-amina. Os 2-(bromometil)nitrobenzoatos de metilo são, por sua vez, obtidos a partir dos ésteres de metilo correspondentes de ácidos nitro-orto-toluícos por bromação convencional com N-bromossuccinimida, sob a influência de luz. EXEMPLO 3 (Referência) l-Oxo-2-(2, 6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina
Uma mistura de 16,25 g de cloreto de 2,6-dioxopiperidin- 3- amónio e 30,1 g de 2-bromometil-3,4,5,6-tetrafluorobenzoato de metilo e 12,5 g de trietilamina em 100 ml de dimetilformamida é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura é então concentrada in vacuo e o resíduo misturado com cloreto de metileno e água. A fase aquosa é separada e de novo extractada com cloreto de metileno. As soluções de cloreto de metileno combinadas são secas sobre 18
ΕΡ 2 177 517/PT sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para dar l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina.
De uma forma similar, a l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) -4, 5, 6, 7-tetracloroisoindolina, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4, 5, 6, 7-tetrametilisoindolina e l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5, 6, 7-tetrametoxi-isoindolina são obtidas por substituição de quantidades equivalentes de 2-bromometil-3,4,5,6-tetrafluorobenzoato por 2-bromometil-3,4,5,6-tetra-clorobenzoato, 2-bromometil-3,4,5,6-tetrametilbenzoato e 2-bromometil-3,4,5,6-tetrametoxibenzoato, respectivamente. EXEMPLO 4 Ácido N-Benziloxicarbonil-a-metilglutâmico A uma solução agitada de ácido α-metil-D,L-glutâmico (10 g, 62 mmol) em hidróxido de sódio 2N (62 ml), a 0-5°C, adicionou-se cloroformato de benzilo (12,7 g, 74,4 mmol) durante 30 min. Depois da adição estar completa, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Durante este tempo, o pH foi mantido a 11, por adição de hidróxido de sódio 2N (33 ml) . A mistura reaccional foi então extractada com éter (60 ml). A fase aquosa foi arrefecida num banho de gelo e depois acidificada com ácido clorídrico 4N (34 ml) até pH=l. A mistura resultante foi extractada com acetato de etilo (3x100 ml) . Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com salmoura (60 ml) e secos (MgSCg) . O solvente foi removido in vacuo para dar 15,2 g (83%) de ácido N-benziloxicarbonil-a-metil-glutâmico como um óleo: RMN de 1H (CDCI3) δ 8,73 (m, 5H) , 5,77 (largo, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,45-2,27 (m, 4H), 2,0 (s, 3H).
De uma forma similar, a partir do ácido a-etil-D,L-glutâmico e do ácido α-propil-D,L-glutâmico, obtém-se o ácido N-benziloxicarbonil-a-etilglutâmico e o ácido N-benziloxicarbonil-a-propilglutâmico, respectivamente. EXEMPLO 5
Anidrido N-Benziloxicarbonil-a-metilglutâmico
Uma mistura agitada de ácido N-benziloxicarbonil-cx-metilglutâmico (15 g, 51 mmol) e anidrido acético (65 ml) foi 19
ΕΡ 2 177 517/PT aquecida a refluxo sob azoto, durante 30 min. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo para dar anidrido N-benzilcarbonil-a-metilglutâmico como um óleo (15,7 g) que pode ser utilizado na reacção seguinte sem posterior purificação: RMN de 1H (CDC13) δ 7,44-7,26 (m, 5H) , 5, 32-5, 30 (m, 2H) , 5,11 (s, 1H) , 2,69-2,61 (m, 2H) , 2,40-2,30 (m, 2H) , 1,68 (s, 3H) .
De uma forma similar, a partir de ácido N-benziloxi-carbonil-a-etilglutâmico e ácido N-benziloxicarbonil-a-propil-glutâmico, obtém-se anidrido N-benzilcarbonil-a-etilglutâmico e anidrido N-benzilcarbonil-a-propilglutâmico, respectivamente. EXEMPLO 6 N-Benziloxicarbonil-a-metilisoglutamina
Uma solução agitada de anidrido N-benzilcarbonil-a-metilglutâmico (14,2 g, 51,5 mmol) em cloreto de metileno (100 ml) foi arrefecida num banho de gelo. A amónia gasosa foi borbulhada na solução arrefecida durante 2 horas. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas e depois extractada com água (2x50 ml). Os extractos aquosos combinados foram arrefecidos num banho de gelo e acidificados com ácido clorídrico 4N (32 ml) até pH 1. A mistura resultante foi extractada com acetato de etilo (3x80 ml). Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com salmoura (60 ml) e depois secos (MgS04Í . O solvente foi removido in vacuo para dar 11,5 g de N-benziloxicarbonil-a-amino-a-metilisoglutamina: RMN de 1H (CDCI3/DMSO) δ 7,35 (m, 5H) , 7,01 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,29 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,24-1,88 (m, 4H), 1,53 (s, 3H).
De uma forma similar, a partir de anidrido N-benzilcarbonil-a-etilglutâmico e anidrido N-benzilcarbonil-α-propilglutâmico, obtém-se N-benziloxicarbonil-a-amino-a-etilisoglutamina e N-benziloxicarbonil-a-amino-a-propil-isoglutamina, respectivamente. EXEMPLO 7 N-Benziloxicarbonil-a-amino-a-metilglutarimida
Uma mistura agitada de N-benziloxicarbonil-a-metil-isoglutamina (4,60 g, 15,6 mmol), 1,1'-carbonildi-imidazolo 20 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ (2,80 g, 17,1 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi aquecida a refluxo sob azoto, durante 17 horas. A mistura reaccional foi então concentrada in vacuo para um óleo. O óleo foi transformado em pasta com água (50 ml) durante 1 hora. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido lavado com água e seco ao ar para dar 3,8 g do produto em bruto como um sólido branco. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (cloreto de metileno:acetato de etilo 8:2) para dar 2,3 g (50%) de N-benziloxicarbonil-a-amino-a-metilglutarimida como um sólido branco: p.f. 150, 5-152,5°C; RMN de ^ (CDC13) δ 8,21 (s, 1H) , 7,34 (s, 5H) , 5,59 (s, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 2,74-2,57 (m, 3H) , 2,28-2,25 (m, 1H) , 1,54 (s, 3H) ; RMN de 13C (CDC13) δ 174,06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98; HPLC: coluna Waters Nova-Pak C18, 4 micra, 3,9x150 mm, 1 ml/min., 240 nm, CH3CN/H3PC>4 (aq) a 0,1% a 20/80, 7,56 min. (100%); Anal. Cale. para C14H16N2O4: C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14. Encontrado: C, 60,88; H, 5,72; N, 10,07.
De uma forma similar, a partir de N-benziloxicarbonil-a-amino-a-etilisoglutamina e N-benziloxicarbonil-a-amino-a-propilisoglutamina, obtém-se N-benziloxicarbonil-a-amino-a-etilglutarimida e N-benziloxicarbonil-a-amino-a-propil-glutarimida, respectivamente. EXEMPLO 8
Cloridrato de a-Amino-a-metilglutarimida A N-benziloxicarbonil-a-amino-cx-metilglutarimida (2,3 g, 8,3 mmol) foi dissolvida em etanol (200 ml) com aquecimento suave e a solução resultante deixada arrefecer à temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se ácido clorídrico 4N (3 ml) seguida por Pd/C a 10% (0,4 g). A mistura foi
hidrogenada num aparelho Parr sob 344,5 kPa de hidrogénio durante 3 horas. À mistura adicionou-se água (50 ml) para dissolver o produto. Esta mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite que foi lavada com água (50 ml). O filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo sólido. O sólido foi transformado em pasta com etanol (20 ml) durante 30 min. A pasta foi filtrada para dar 1,38 g (93%) de cloridrato de a-amino-cx-metilglutarimida como um sólido branco: RMN de XH (DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H) , 8,92 (s, 3H) , 21 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ 2,84-2,51 (m, 2Η) , 2,35-2, 09 (m, 2Η) , 1,53 (s, 3Η) / HPLC, coluna Waters Nova-Pak Cis, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 20/80, 1, 03 min. (94,6%).
De uma forma similar, a partir de N-benziloxicarbonil-oí-amino-a-etilglutarimida e N-benziloxicarbonil-a-amino-a-propilglutarimida, obtém-se cloridrato de a-amino-a-etilglutarimida e cloridrato de a-amino-a-propilglutarimida, respectivamente. EXEMPLO 9 3-(3-Nitroftalimido)-3-metilpiperidino-2,6-diona
Uma mistura agitada de cloridrato de a-amino-a- metilglutarimida (1,2 g, 6,7 mmol), anidrido 3-nitroftálico (1,3 g, 6,7 mmol) e acetato de sódio (0,6 g, 7,4 mmol) em ácido acético (30 ml) foi aquecida a refluxo sob azoto durante 6 horas. A mistura foi então arrefecida e concentrada ín vacuo. 0 sólido resultante foi transformado em pasta com água (30 ml) e cloreto de metileno (30 ml), durante 30 min. A suspensão foi filtrada, o sólido foi lavado com cloreto de metileno e seco in vacuo (60°C, <1 mm) para dar 1,44 g (68%) de 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidino-2,6-diona como um sólido branco sujo: p.f. 265-266,5°C; RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H) , 8,31 (dd, J=l,l e 7,9Hz, 1H) , 8,16-8,03 (m,
2H), 2, 67-2, 49 (m, 3H) , 2, 08-2,02 (m, 1H),1,88 (s, 3H) ; RMN de 13C (DMSO-de) δ 172,20, 171,71, 165, 89, 163, 30, 144,19, 136, 43, 133, 04, 128, 49, 126, 77, 122,25, 59, 22, 28, 87, 28,49, 21,04; HPLC, coluna Water Nova-Pak/Cis, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 20/80, 7,38 min. (98%).
Anal. Cale. para C14H11N3O6: C, 53, 00; H, 3,49; N, 13,24. Encontrado: C, 52,77; H, 3,29; N, 13,00.
De uma forma similar, a partir de cloridrato de a-amino-α-etilglutarimida e cloridrato de a-amino-a-propil-lutarimida, obtém-se 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidino-2,6-diona e 3- (3-nitroftalimido)-3-propilpiperidino-2,6-diona, respectivamente. 22
ΕΡ 2 177 517/PT EXEMPLO 10 3-(3-Aminoftalimido)-3-metilpiperidino-2, 6-diona A 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidino-2, 6-diona
(0,5 g, 1,57 mmol) foi dissolvida em acetona (250 ml) com aquecimento suave e depois arrefecida à temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se Pd/C a 10% (0,1 g) sob azoto. A mistura foi hidrogenada num aparelho Parr a 344,5 KPa de hidrogénio, durante 4 horas. A mistura foi então filtrada através de Celite e a almofada lavada com acetona (50 ml). O filtrado foi concentrado in vacuo para dar um sólido amarelo. O sólido foi transformado em pasta com acetato de etilo (10 ml) durante 30 minutos. A pasta foi então filtrada e seca (60°C, <1 mm) para dar 0,37 g (82%) de 3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidino-2,6-diona como um sólido amarelo: p.f. 268-269°C; RMN de XH (DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H) , 7,44 (dd, J=7,l e 7,3Hz, 1H) , 6,99 (d, J=8,4Hz, 1H) , 6,94 (d, J=6, 9Hz, 1H) , 6,52 (s, 2H) , 2,71-2,47 (m, 3H) , 2,08-1,99 (m, 1H) , 1,87 (s, 3H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 172,48, 172,18, 169, 51, 168, 06, 146, 55, 135, 38, 131, 80, 121,51, 110, 56, 108,30, 58,29, 29, 25, 28, 63, 21,00; HPLC, coluna Water Nova-Pak/Ci8, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 20/80, 5, 62 min. (99,18%). Anal. Cale. para Ci4H13N304: C, 58, 53; H, 4,56; N, 14,63. Encontrado: C, 58,60; H, 4,41; N, 14,36.
De uma forma similar, a partir de 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidino-2,6-diona e 3-(3-nitroftalimido)-3-propil-piperidino-2,6-diona, obtém-se 3-(3-aminoftalimido)-3-etil-piperidino-2,6-diona e 3-(3-aminoftalimido)-3-propil- piperidino-2,6-diona, respectivamente. EXEMPLO 11 2-Bromometil-3-nitrobenzoato de metilo
Uma mistura agitada de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (17,6 g, 87,1 mmol) e N-bromossuccinimida (18,9 g, 105 mmol) em tetracloreto de carbono (243 ml) foi aquecida sob refluxo suave com uma lâmpada de luz de 100 W situada a 2 cm brilhando sobre a mistura reaccional, durante a noite. Após 18 horas, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi lavado com água (2x120 ml), salmoura (120 ml) e seco (MgSCU) . O solvente foi removido in vacuo 23 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ para dar um sólido amarelo. 0 produto foi purificado por cromatografia "flash" (hexano:acetato de etilo 8:2) para dar 22 g (93%) de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo como um sólido amarelo: p.f. 69-72°C; RMN de 1H (CDC13) δ 8,13-8,09 (dd, J=1,3 6 e 7,86Hz, 1H) , 7,98-7,93 (dd, J=l,32 e 8,13Hz, 1H), 7,57-7,51 (t, J=7,97Hz, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 4,0 (s, 3H) ; RMN de 13C (CDC13) δ 65, 84, 150,56, 134, 68, 132, 64, 132,36, 129, 09, 53, 05, 22,70; HPLC, coluna Waters Nova-Pak/Cie, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3P04 (aq.) a 0,1% a 40/60, 8,2 min. (99%). Anal. Cale. para C9H8N04Br: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Encontrado: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br, 29, 32. EXEMPLO 12 3-(l-Oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-metilpiperidino-2,6-diona A uma mistura agitada de cloridrato de a-amino-a-metilglutarimida (2,5 g, 14,0 mmol) e 2-bromometil-3-nitro-benzoato de metilo (3,87 g, 14,0 mmol) em dimetilformamida (40 ml) adicionou-se trietilamina (3,14 g, 30,8 mmol). A mistura resultante foi aquecida a refluxo sob azoto durante 6 horas. A mistura foi aquecida e depois concentrada in vacuo. O sólido resultante foi transformado em pasta com água (50 ml) e CH2CI2, durante 30 min. A pasta foi filtrada, o sólido lavado com cloreto de metileno e seco in vacuo (60°C, <1 mm) para dar 2,68 g (63%) de 3- (l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-metilpiperidino-2,6-diona como um sólido branco sujo: p.f. 233-235°C; RMN de 3H (DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H) , 8, 49-8, 46 (d, J=8,15Hz, 1H) , 8,13-8,09 (d, J=7,43Hz, 1H) , 7, 86-7,79 (t, J=7,83Hz, 1H), 5,22-5,0 (dd, J=19,35 e 34,6Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H) , 2,0-1,94 (m, 1H) , 1,74 (s, 3H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 173,07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129, 32, 126, 93, 57,57, 48, 69, 28, 9, 27, 66, 20, 6; HPLC, coluna Waters Nova-Pak Cie, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 20/80, 4,54 min. (99,6%). Anal. Cale. para C14H13N3O5: C, 55, 45; H, 4,32; N, 13,86. Encontrado: C, 52,16; H, 4,59; N, 12,47.
Por substituição de quantidades equivalentes de cloridrato de α-amino-a-metilglutarimida por cloridrato de α-amino-a-etilglutarimida e cloridrato de a-amino-a- propilglutarimida, obtém-se, respectivamente, 3-(l-oxo-4- 24
ΕΡ 2 177 517/PT nitroisoindolin-1-il)-3-etilpiperidino-2,6-diona e 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-propilpiperidino-2,6-diona. EXEMPLO 13 3- (l-Oxo-4-aminoisoindolin-l-il)-3-metilpiperidino-2, 6-diona A 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-metilpiperidino-2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmol) foi dissolvida em metanol (500 ml) com aquecimento suave e deixada arrefecer à temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se Pd/C a 10% (0,3 g) sob azoto. A mistura foi hidrogenada num aparelho de Parr a 344,5 KPa de hidrogénio, durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e a Celite lavada com metanol (50 ml) . O filtrado foi concentrado in vacuo num sólido branco sujo. O sólido foi transformado em pasta com cloreto de metileno (20 ml) durante 30 min. A pasta foi então filtrada e o sólido seco (60°C, <1 mm) para dar 0,54 g (60%) de 3-(l-oxo-4- aminoisoindolin-l-il)-3-metilpiperidino-2,6-diona como um sólido branco: p.f. 268-270°C; RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H) , 7,19-7,13 (t, J=7,63Hz, 1H) , 6, 83-6, 76 (m, 2H) , 5,44 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 2,71-2,49 (m, 3H) , 1,9-1,8 (m, 1H) , 1,67 (s, 3H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 173, 7, 172,49, 168, 0, 143,5, 132,88, 128,78, 125, 62, 116, 12, 109, 92, 56, 98, 46, 22, 29, 04, 27,77, 20, 82; HPLC, coluna Waters Nova-Pak/Cis, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 20/80, 1,5 min. (99,6%). Anal. Cale. para C14H15N3O3: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Encontrado: C, 58,99; H, 5,48; N, 14,29. A partir de 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-etil-piperidino-2,6-diona e 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-propilpiperidino-2,6-diona obtém-se similarmente 3-(l-oxo-4-aminoisoindolin-l-il)-3-etilpiperidino-2, 6-diona e 3-(l-oxo- 4- aminoisoindolin-l-il)-3-metilpiperidino-2,6-diona, respectivamente. EXEMPLO 14 5- 4-Amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona A. 4-Nitro-N-etoxicarbonilftalimida
Adicionou-se cloroformato de etilo (1,89 g, 19,7 mmol), gota a gota, durante 10 min. a uma solução agitada de 3-nitroftalimida (3,0 g, 15,6 mmol) e trietilamina (1,78 g, 25
ΕΡ 2 177 517/PT 17,6 mmol) em dimetilformamida (20 ml), a 0-5°C, sob azoto. A mistura reaccional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura foi então lentamente adicionada a uma mistura agitada de gelo e água (60 ml) . A pasta resultante foi filtrada e o sólido foi cristalizado a partir de clorofórmio (15 ml) e éter de petróleo (15 ml) para dar 3,1 g (75%) do produto como um sólido branco sujo: p.f. 100-100,5°C; RMN de 1H (CDC13) δ 8,25 (d, J=7,5Hz, 1H), 8,20 (d, J=8, 0Hz, 1H) , 8,03 (t, J=7,9Hz, 1H) , 4,49 (q, J=7,lHz, 2H) , 1,44 (t, J=7,2Hz, 3H) ; RMN de 13C (CDC13) δ 161,45, 158,40, 147,52, 145, 65, 136, 60, 132,93, 129, 65, 128, 01, 122,54, 64, 64, 13, 92; HPLC, Waters Nova-Pak/Cie, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 30/70, 5,17 min. (98,11%) . Anal. Cale. para C11H8N2O6: C, 50, 00; H, 3,05; N, 10,60. Encontrado: C, 50,13; H, 2,96; N, 10,54. B. N-(4-Nitroftaloíl)-L-glutamina de t-butilo
Uma mistura agitada de 4-nitro-N-etoxicarbonilftalimida (1,0 g, 3,8 mmol), cloridrato de éster de t-butilo de L-glutamina (0,90 g, 3,8 mmol) e trietilamina (0,54 g, 5,3 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi aquecida a refluxo durante 24 horas. O tetra-hidrofurano foi removido in vacuo e
0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) . A solução de cloreto de metileno foi lavada com água (2x15 ml), salmoura (15 ml) e depois seca (sulfato de sódio). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (cloreto de metileno:acetato de etilo a 7:3) para dar 0,9 g (63%) de um material vítreo: RMN de 1H (CDCI3) δ 8,15 (d, J=7,9Hz, 2H) , 7,94 (t, J=7,8Hz, 1H) , 5,57 (largo, 2H), 4,84 (dd, J=5,1 e 9,7Hz, 1H), 2,53-2,30 (m, 4H), 1,43 (s, 9H) ; HPLC, Waters Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 30/70, 6,48 min. (99,68%); Análise Quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,4x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 5,32 min. (99,39%); Anal. Cale. para C17H19N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Encontrado: C, 54,21; H, 5,08; N, 10,85. C. N-(4-Nitroftaloíl)-L-glutamina O gás de cloreto de hidrogénio foi borbulhado numa solução agitada a 5°C de N-(4-nitroftaloí1)-L-glutamina de 26 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ t-butilo (5,7 g, 15,1 mmol) em cloreto de metileno (100 ml), durante 25 min. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se éter (50 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. A pasta resultante foi filtrada para dar 4,5 g de produto em bruto como um sólido, que foi directamente utilizado na reacção seguinte: RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,36 (dd, J=0,8 e 8,0Hz, 1H) , 8,24 (dd, J=0, 8 e 7,5Hz, 1H) , 8,11 (t, J=7,9Hz, 111), 7,19 (largo, 1H), 6,72 (largo, 1H), 4,80 (dd, J=3,5 e 8,8Hz, 1H), 2,30-2,10 (m, 4H) . D. (S) -2-(2, 6-Dioxo (piperidin-3-il) -4-nitroisoindolino-l, 3-diona
Uma suspensão agitada de N-(4-nitroftaloíl)-L-glutamina (4,3 g, 13,4 mmol) em cloreto de metileno anidro (170 ml) foi arrefecida a -40°C (IPA/banho de gelo seco). O cloreto de tionilo (1,03 ml, 14,5 mmol) foi adicionado, gota a gota, à mistura seguido por piridina (1,17 ml, 14,5 mmol) . Após 30 minutos, adicionou-se trietilamina (2,06 ml, 14,8 mmol) e a mistura foi agitada a -30 a -40°C, durante 3 horas. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, filtrada e lavada com cloreto de metileno para dar 2,3 g (57%) do produto em bruto. A recristalização a partir de acetona (300 ml) deu 2 g do produto como um sólido branco: p.f. 259, 0-284,0°C (dec.); RMN de ^ (DMS0-ds) δ 11,19 (s, 1H) , 8,34 (d, J=7, 8Hz, 1H) , 8,23 (d, J=7,lHz, 1H) , 8,12 (t, J=7,8Hz, 1H) , 5,25-5,17 (dd, J=5,2 e 12,7Hz, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,64-2,44 (m, 2H) , 2,08-2,05 (m, 1H) / RMN de 13C (DMSO-d6) δ 172, 67, 169, 46, 165, 15, 162,50, 144, 42, 136, 78, 132, 99, 128,84, 127,27, 122,53, 49,41, 30,84, 21,71; HPLC, Waters
Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 10/90, 4,27 min. (99, 63%); Anal. Cale. para C13H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Encontrado: C, 51,67; H, 2,93; N, 13,57. E. S-4-Amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1, 3-diona
Uma mistura de (S)-3-(4'-nitroftalimido)piperidino-2, 6-diona (0,76 g, 2,5 mmol) e Pd/C a 10% (0,3 g) em acetona (200 ml) foi hidrogenada num aparelho de Parr-Shaker a 344,5 KPa de hidrogénio, durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado 27 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ in vacuo. Ο resíduo sólido foi transformado em pasta com acetato de etilo quente durante 30 min. e filtrado para dar 0,47 g (69%) do produto como um sólido amarelo: p.f. 309-310°C; RMN de 1H (DMS0-d6) δ 11,10 (s, 1H) , 7,47 (dd, J=7,2 e 8,3Hz, 1H) , 7,04-6, 99 (dd, J=6, 9 e 8,3Hz, 2H) , 6,53 (s, 2H) , 5, 09-5, 02 (dd, J=5,3 e 12,4Hz, 1H) , 2, 96-2, 82 (m, 1H) , 2,62-2,46 (m, 2H) , 2,09-1, 99 (m, 1H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 172,80, 170, 10, 168,57, 167,36, 146, 71, 135, 44, 131,98, 121,69, 110,98, 108,54, 48,48, 30,97, 22,15/ HPLC, Waters
Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 15/85, 4,99 min. (98,77%); Análise Quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0, 46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, Hexano/IPA a 30/70, 9, 55 min. (1,32%), 12,55 min. (97, 66%);
Anal. Cale. para C13H11N3O4: C, 57,14/ H, 4,06/ N, 15,38. Encontrado: C, 57,15; H, 4,15; N, 14,99. EXEMPLO 15 R-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona A. N-(4-Nitroftaloíl)-D-glutamina de t-butilo
Uma mistura agitada de 4-nitro-N-etoxicarbonilftalimida (5,9 g, 22,3 mmol), éster de t-butilo de D-glutamina (4,5 g, 22,3 mmol) e trietilamina (0,9 g, 8,9 mmol) em tetra- hidrofurano (100 ml) foi mantida em refluxo durante 24 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (100 ml) e lavada com água (2x50 ml), salmoura (50 ml) e depois seca. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (CH3OH a 2% em cloreto de metileno) para dar 6,26 g (75%) do produto como um material vítreo: RMN de 1H (CDCI3) δ 8,12 (d, J=7, 5Hz, 2H) , 7,94 (dd, J=7,9 e 9, 1Hz, 1H) , 5,50 (largo, 1H) , 5,41 (largo, 1H) , 4,85 (dd, J=5,1 e 9,8Hz, 1H) , 2,61-2,50 (m, 2H) , 2, 35-2, 27 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) ; RMN de 13C (CDCI3) δ 173, 77, 167,06, 165, 25, 162, 51, 145, 07, 135,56, 133,78, 128,72, 127,27, 123,45, 83,23, 53,18, 32,27, 27,79, 24, 42/ HPLC, Waters Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 25/75, 4,32 min. (99,74%); Análise Quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, Hexano/IPA a 55/45, 5, 88 min. (99, 68%);
Anal. Cale. para C17H19N3O7: C, 54,11/ H, 5,08; N, 11,14. Encontrado: C, 54,25/ H, 5,12/ N, 10,85. 28 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ Β. Ν-(4-Nitroftaloíl)-D-glutamina Ο gás de cloreto de hidrogénio foi borbulhado numa solução agitada a 5°C de N-(4-nitroftaloíl)-D-glutamina de t-butilo (5,9 g, 15,6 mmol) em cloreto de metileno (100 ml), durante 1 hora e depois agitado à temperatura ambiente durante outra hora. Adicionou-se éter (100 ml) e agitou-se durante mais 30 minutos. A mistura foi filtrada, o sólido foi lavado com éter (60 ml) e seco (40°C, <1 mmHg) para dar 4,7 g (94%) do produto: RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,33 (d, J=7,8Hz, 1H) , 8,22 (d, J=7,2Hz, 1H) , 8,11 (t, J=7,8Hz, 1H) , 7,19 (largo, 1H), 6,72 (largo, 1H) , 4,81 (dd, J=4,6 e 9,7Hz, 1H), 2,39-2,12 (m, 4H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 173, 21, 169, 99, 165,41, 162,73, 144,45, 136,68, 132,98, 128,80, 127,23, 122,52, 51,87, 31,31, 23,87. C. (R) -2- (2, 6-Dioxo (piperidin-3-il) -4-nitroisoindolino-l, 3-diona
Uma suspensão agitada de N-(4'-nitroftaloí1)-D-glutamina (4,3 g, 13,4 mmol) em cloreto de metileno anidro (170 ml) foi arrefecida a -40°C com isopropanol/banho de gelo seco. O cloreto de tionilo (1,7 g, 14,5 mmol) foi adicionado, gota a gota, seguido por piridina (1,2 g, 14,5 mmol). Após 30 min., adicionou-se trietilamina (1,5 g, 14,8 mmol) e a mistura foi agitada a -30 a -40°C, durante 3 horas. A mistura foi filtrada, o sólido lavado com cloreto de metileno (50 ml) e seco (60°C, <1 mmHg) para dar 2,93 g do produto. Obtiveram-se outros 0,6 g do produto a partir do filtrado de cloreto de metileno. As duas fracções foram combinadas (3,53 g) e recristalizadas a partir de acetona (450 ml) para dar 2,89 g (71%) do produto como um sólido branco: p.f. 256,5-257,5°C; RMN de 1H (DMSO-de) δ 11,18 (s, 1H) , 8,34 (dd, J=0, 8 e 7,9Hz, 1H) , 8,23 (dd, J=0, 8 e 7,5Hz, 1H) , 8,12 (t, J=7,8Hz, 1H) , 5,22 (dd, J=5, 3 e 12,8Hz, 1H) , 2,97-2, 82 (m, 1H) , 2,64-2,47 (m, 2H) , 2,13-2,04 (m, 1H) / RMN de 13C (DMSO-d6) δ 172, 66, 169,44, 165,14, 162,48, 144,41, 136,76, 132,98, 128,83, 127,25, 122,52, 49,41, 30,83, 21,70; HPLC, Waters Nova-
Pak/Cie, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 10/90, 3,35 min. (100%); Anal. Cale. para
Ci3H9N306: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Encontrado: C, 51,55; H, 2,82; N, 13,48. 29 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ D. (R)-4-Amino~2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-l, 3-diona
Uma mistura de (R)-3-(4' -nitroftalimido)piperidino-2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmol) e Pd/C a 10% (0,2 g) em acetona (250 ml) foi hidrogenada num aparelho de Parr-Shaker a 344,5 KPa de hidrogénio, durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo. O sólido amarelo resultante foi transformado em pasta com acetato de etilo quente (20 ml) durante 30 min. para dar após filtração e secagem 0,53 g (59%) do produto como um sólido amarelo: p.f. 307,5-309,5°C; RMN de 1H (ΌΜΞΟ-άε) δ 11,06 (s, 1H), 7,47 (dd, J=7,0 e 8,4Hz, 1H) , 7,02 (dd, J=4,6 e 8,4Hz, 2H) , 6,53 (s, 2H) , 5,07 (dd, J=5,4 e 12,5Hz, 1H) , 2,95-2,84 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H); RMN de 13C (DMSO-de) δ 172,78, 170, 08, 168,56, 167,35, 146, 70, 135,43, 131,98, 121,68, 110,95, 108,53, 48,47, 30,96, 22,14; HPLC, Waters Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 10/90, 3, 67 min. (99, 68%); Análise Quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, Hexano/IPA a 30/70, 7, 88 min. (97,48%); Anal. Cale. para C13H11N3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Encontrado: C, 57,34; H, 3,91; N, 15,14. EXEMPLO 16 3-(4-Amino-l-oxoisoindolin-2-il)piperidino-2,6-diona A. 2-Bromometil-3-nitrobenzoato de metilo
Uma mistura agitada de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (14,0 g, 71,7 mmol) e N-bromossuccinimida (15,3 g, 86,1 mmol) em tetracloreto de carbono (200 ml) foi aquecida sob refluxo suave durante 15 horas com uma lâmpada de luz de 100 W situada a 2 cm brilhando sobre o balão. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com cloreto de metileno (50 ml). O filtrado foi lavado com água (2x100 ml), salmoura (100 ml) e seco. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (hexano/acetato de etilo, 8/2) para dar
19 g (96%) do produto como um sólido amarelo: p .f. 70,0 71, 5°C; RMN de 1H (CDCI3) δ 8, 12-8,09 (dd, J=1,3 e 7,8Hz 1H) , 7,97-7,94 (dd, J=l,3 e 8, 2Hz, 1H) , 7,54 (t, J=8,0Hz 1H) , 5,15 (s, 2H) , 4,00 (s, 3H) ; RMN de 13C (CDCI3) δ 165,85 150 , 58, 134, 68, 132,38, 129, 08, 127,80, 53,06, 22, 69; HPLC 30 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ
Water Nova-Pak/Cis, 3,9χ150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3P04 (aq.) a 0,1% a 40/60, 7,27 min . (98,92%); Anal. Cale. para C9H8N04Br: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Encontrado: C, 39,46; H, 3,00; N, 5,00; Br, 29,11. B. N-(l-0xo~4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina de t-butilo
Adicionou-se, gota a gota, trietilamina (2,9 g, 28,6 mmol) a uma mistura agitada de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3,5 g, 13,0 mmol) e cloridrato de éster de t-butilo de L-glutamina (3,1 g, 13,0 mmol) em tetra-hidrofurano (90 ml). A mistura foi aquecida a refluxo durante 24 horas. À mistura arrefecida adicionou-se cloreto de metileno (150 ml) e a mistura foi lavada com água (2x40 ml), salmoura (40 ml) e seca. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (CH3OH a 3% em cloreto de metileno) para dar 2,84 g (60%) de produto em bruto que foi utilizado directamente na reacção seguinte: RMN de 1H (CDCI3) δ 8,40 (d, J=8,lHz, 1H) , 8,15 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,71 (t, J=7, 8Hz, 1H) , 5,83 (s, 1H) , 5,61 (s, 1H) , 5,12 (d, J=19, 4Hz, 1H) , 5, 04-4, 98 (m, 1H) , 4,92 (d, J=19,4Hz, 1H) , 2,49-2,22 (m, 4H) , 1,46 (s, 9H) ; HPLC, Waters Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 25/75, 6,75 min. (99,94%). C. N-(l-Oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina O gás de cloreto de hidrogénio foi borbulhado numa solução agitada a 5°C de N-(l-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina de t-butilo (3,6 g, 9,9 mmol) em cloreto de metileno (60 ml), durante 1 hora. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante outra hora. Adicionou-se éter (40 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. A pasta foi filtrada, lavada com éter e seca para dar 3,3 g do produto: RMN de XH (DMSO-d6) δ 8,45 (d, J=8, 1Hz, 1H) , 8,15 (d, J=7,5Hz, 1H) , 7,83 (t, J=7,9Hz, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 4,84-4, 78 (dd, J=4, 8 e 10,4Hz, 1H) , 2,34- 2,10 (m, 4H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 173, 03, 171,88, 165, 96, 143, 35, 137,49, 134,77, 130, 10, 129, 61, 126, 95, 53, 65, 48,13, 31,50, 24, 69; Anal. Cale. para Ci3Hi3N306: C, 50, 82; H, 4,26; N, 13,68. Encontrado: C, 50,53; H, 4,37; N, 13,22. 31 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ D. (S)-3-(l-0xo-4-nitroisoindolin-2-il)piperidino-2, 6-diona
Uma mistura em suspensão agitada de N-(l-oxo-4-nitro-isoindolin-2-il)-L-glutamina (3,2 g, 10,5 mmol) em cloreto de metileno anidro (150 ml) foi arrefecida a -40°C com isopropanol/banho de gelo seco. O cloreto de tionilo (0,82 ml, 11,3 mmol) foi adicionado, gota a gota, à mistura arrefecida seguido por piridina (0,9 g, 11,3 mmol) . Após 30 minutos, adicionou-se trietilamina (1,2 g, 11,5 mmol) e a mistura foi agitada a -30 a -40°C, durante 3 horas. A mistura foi vertida em água gelada (200 ml) e a fase aquosa foi extractada com cloreto de metileno (40 ml). A solução de cloreto de metileno foi lavada com água (2x60 ml), salmoura (60 ml) e seca. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo sólido foi transformado em pasta com acetato de etilo (20 ml) para dar 2,2 g (75%) do produto como um sólido branco: p.f. 2 8 5 0 C; RMN de ^ (DMSO- d6) δ 11 ,04 (s, 1H) , CO 1 <J\ co 45 (dd C-i II O 00 2 8, 2Hz , 1H), 8, 21-8 ,17 (dd, J=7, 3Hz, 1H) , 7 ,84 (t J=7,6Hz , 1H) , 5,23-5,15 (dd , J=4 , 9 e 13, 0Hz, 1H), 4, 96 (dd J=19,3 e 32,4Hz, 2H) , 3 , 00- 2,85 (m, 1H) , 2,64-2,49 ( m, 2H) \—1 1 co 0 CM 98 (m, 1H) ; RMN de 13C (DMSO-de) δ 172,79, 170 , 69 165,93, 143 , 33 , 137,40, 134, 68, 130,15 , 129,60 , 127,02, . 51 , 82 48,43, 31, 16, 22,23; HPLC, Waters Nova-Pak/Ci8, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 20/80, 3,67 min. (100%); Anal. Cale. para C13H11N3O5: C, 53, 98; H, 3,83; N, 14,53. Encontrado: C, 53,92; H, 3,70; N, 14,10. E. (S)-3-(l-Oxo-4-aminoisoindolin-2-il)piperidino-2, 6-diona
Uma mistura de (S)-3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-piperidino-2, 6-diona (1,0 g, 3,5 mmol) e Pd/C a 10% (0,3 g)
em metanol (600 ml) foi hidrogenada num aparelho de Parr-Shaker a 344,5 KPa de hidrogénio, durante 5 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo. O sólido foi transformado em pasta com acetato de etilo quente durante 30 min., filtrado e seco para dar 0,46 g (51%) do produto como um sólido branco: p.f. 235,5-239°C; RMN de x] H (DMSO- -d6) δ 11, ,01 (s, 1H) , 7,19 (t , J=7,6Hz, 1H) , 6, 90 (d, J=7,3Hz , 1H) , 6, 78 (d, J=7, 8Hz, 1H), 5,42 (s, 2H) , 5, 12 (dd, J=5, 1 e 13, 1Hz , 1H) , 4,17 (dd, J= 17,0 e 28, 8Hz, 2H) , 2,92 -2,85 ( 1H ) , 2,64-2, 49 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H) , 2,06 -1,99 ( m, 1H ) ; RMN de 13c (DMSO-d6; 1 δ 172,85 , 171 ,19, 32
ΕΡ 2 177 517/PT 168,84, 143,58, 132,22, 128,79, 125,56, 116,37, 110,39, 51,48, 45, 49, 31,20, 22,74; HPLC, Waters Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 10/90, 0,96 min. (100%); Análise Quiral, Daicel Chiral Pak AD, Hexano/IPA a 40/60, 6, 60 min. (99, 42%); Anal. Cale. para C13H13N3O3: C, 60,23; H, 5,05; N, 16,21. Encontrado: C, 59, 96; H, 4,98; N, 15,84. EXEMPLO 17 3-(4-Amino-l-oxoisoindolin-2-il)-3-metilpiperidino-2, 6-diona A. N-Benziloxicarbonil-3-amino-3-metilpiperidino-2, 6-diona
Uma mistura agitada de N-benziloxicarbonil-a-metil-isoglutamina (11,3 g, 38,5 mmol), 1,1'-carbonildi-imidazolo (6,84 g, 42,2 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) em tetra-hidrofurano (125 ml) foi aquecida a refluxo sob azoto, durante 19 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo para um óleo. O óleo foi transformado em pasta com água (50 ml) , durante 1 hora, depois filtrado, lavado com água e seco ao ar para dar 7,15 g de sólido branco. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (acetato de etilo: cloreto de metileno a 2:8) para dar 6,7 g (63%) do produto como um sólido branco: p.f. 151-152 °C; RMN de 1H (CDCI3) δ 8,24 (s, 1H) , 7,35 (s, 5H) , 5,6 (s, 1H) , 5,09 (s, 2H), 2, 82-2,53 (m, 3H) , 2,33-2,26 (m, 1H) , 1,56 (s, 3H); RMN de 13C (CDCls) δ 174,4, 172,4, 154,8, 136, 9, 128,3, 127,8, 127,7, 65,3, 54,6, 29,2 , 29,0, 22,18 ; HPLC, coluna Waters Nova-Pak/Cis, 4 micra, 3,9x150 mm, 1 ml/ min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq. ) a 20/80, 6, 6 min. (100%); Anal. Cale. para C14H16N2O4. Teoria: C, 60, 86; H, 5,84; N, 10,14. Encontrado: C, 60, 94; H, 5,76; N, 10,10. B. 3-Amino-3-metilpiperidino-2, 6-diona A N-benziloxicarbonil-3-amino-3-metilpiperidino-2, 6-diona (3,0 g, 10,9 mmol) foi dissolvida em etanol (270 ml) com aquecimento suave e depois arrefecida à temperatura ambiente. A esta solução juntou-se HC1 4N (7 ml) seguido por Pd/C a 10% (0,52 g). Hidrogenou-se a mistura sob 344,5 KPa de hidrogénio durante 3 horas. À mistura juntou-se então água (65 ml) para dissolver o produto. A mistura foi filtrada através de uma 33
ΕΡ 2 177 517/PT almofada de Celite e a almofada de Celite lavada com água (100 ml) . O filtrado foi concentrado in vacuo para um resíduo sólido. Este sólido foi transformado em pasta com etanol (50 ml), durante 30 min. Filtrou-se a pasta para dar 3,65 g (94%) do produto como um sólido branco: RMN de 1H (DMSO-dõ) δ 11,25 (s, 1H) , 8,9 (s, 3H) , 2, 87-2,57 (m, 2H) , 2,35-2, 08 (m, 2H) , 1,54 (s, 3H) ; HPLC (coluna Waters Nova-Pak/Cie, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 15/85, 1,07 min., 100%). C. 3-Metil-3-(4-nitro-l-oxoisoindolin-2-il)piperidino-2, 6-diona A uma mistura agitada de cloridrato de a-amino-a-metilglutarimida (2,5 g, 14,0 mmol) e 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3,87 g, 14 mmol) em dimetilformamida (40 ml) adicionou-se trietilamina (3,14 g, 30,8 mmol) sob azoto. A mistura foi aquecida a refluxo durante 6 horas. A mistura foi arrefecida e depois concentrada in vacuo. O resíduo sólido foi transformado em pasta com água (50 ml) e cloreto de metileno, durante 30 min. A pasta foi filtrada e o sólido lavado com cloreto de metileno e seco (60°C, <1 mm). A recristalização a partir de metanol (80 ml) deu 0,63 g (15%) do produto como um sólido branco sujo: p.f. 195-197°C; RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H) , 8,49-8,46 (d, J=8,2Hz, 1H) , 8,13-8,09 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,86-7,79 (t, J=7,8Hz, 1H), 5,22- 5,0 (dd, J=19,4 e 34,6Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H) , 1,74 (s, 3H) ; RMN de 13C (DMSO-d6) δ 173,1, 172,3, 165, 0, 143, 2, 137,4, 135,2, 130, 1, 129, 3, 126, 9, 57,6, 48,7, 28, 9, 27,7, 20, 6; HPLC (coluna Waters Nova-Pak/Cis, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 20/80, 4,54 min., 99,6%); Anal. Cale. para C14H13N3O5: C, 55, 45; H, 4,32; N, 13,86. Encontrado: C, 55,30; H, 4,48; N, 13,54. D. 3-Metil-3-(4-amino-l-oxoisoindolin-2-il)piperidino-2, 6-diona A 3-metil-3-(4-nitro-l-oxoisoindolin-2-il)piperidino-2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmol) foi dissolvida em metanol (500 ml) com aquecimento suave e depois arrefecida à temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se Pd/C a 10% (0,3 g) sob azoto. A mistura foi hidrogenada num aparelho de Parr-Shaker a 344,5 KPa de hidrogénio, durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de almofada de Celite e a almofada de Celite lavada com metanol (50 ml) . O filtrado foi concentrado in 34
ΕΡ 2 177 517/PT vacuo para um sólido branco sujo. 0 sólido foi transformado em pasta com cloreto de metileno (20 ml), durante 30 min. A pasta foi filtrada e o sólido seco (60°C, <1 mm). O sólido foi recristalizado em metanol (3 vezes, 100 ml/vez) para dar 0,12 g (13,3%) do produto como um sólido branco: p.f. 289-292°C; RMN de 3Η (DMSO-de) δ 10,85 (s, 1H) , 7,19-7,13 (t, J=7, 6Hz, 1H) , 6, 83-6, 76 (m, 2H) , 5,44 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 2,71-2,49 (m, 3H) , 1,9-1,8 (m, 1H) , 1,67 (s, 3H) / RMN de 13C (DMSO-d6) δ 173,7, 172,5, 168,0, 143, 5, 132,9, 128, 8, 125, 6, 116, 1, 109, 9, 57,0, 46,2, 29,0, 27,8, 20,8; HPLC (coluna Waters Nova-
Pak/Cis, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 20/80, 1,5 min., 99,6%); Anal. Cale. para C14H15N3O3: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Encontrado: C, 61,22; H, 5,63; N, 15,25. EXEMPLO 18
Os comprimidos, contendo cada 50 mg de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Constituintes (para 1000 comprimidos) 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina 50,0 g lactose 50,7 g amido de trigo 7,5 g polietilenoglicol 6000 5, 0 g talco 5, 0 g estearato de magnésio 1,8 g água desmineralizada q.b.
Os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. O ingrediente activo, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 100 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. 0 granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces. 35
ΕΡ 2 177 517/PT EXEMPLO 19
Os comprimidos, contendo cada 100 mg de l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Constituintes (para 1000 comprimidos) 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina 100,0 g lactose 100,0 g amido de trigo 47,0 g estearato de magnésio 3,0 g
Todos os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. O ingrediente activo, lactose, estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e esta suspensão é adicionada a 100 ml de água em ebulição. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces. EXEMPLO 20
Os comprimidos para mastigar, contendo cada 75 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Composição (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina 75,0 g manitol 230,0 g lactose 150,0 g talco 21,0 g glicina 12,5 g ácido esteárico 10,0 g sacarina 1,5 g solução de gelatina a 5% q.b.
Todos os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,25 mm de abertura de malha. O manitol e a lactose são misturados, granulados com a adição de solução de gelatina, passados através de um peneiro de 2 36
ΕΡ 2 177 517/PT mm de abertura de malha, secos a 50°C e passados de novo através de um peneiro de 1,7 mm de abertura de malha. A l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, a glicina e a sacarina são cuidadosamente misturadas, junta-se o manitol, o granulado de lactose, o ácido esteárico e o talco e o todo é cuidadosamente misturado e comprimido para formar comprimidos de cerca de 10 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces e têm uma ranhura de corte na face superior. EXEMPLO 21
Os comprimidos, contendo cada 10 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Composição (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina 10,0 g lactose 328,5 g amido de milho 17,5 g polietilenoglicol 6000 5, 0 g talco 25,0 g estearato de magnésio 4,0 g água desmineralizada q.b.
Os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. Em seguida, o ingrediente imida activo, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são intimamente misturados. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de água e esta suspensão é adicionada a uma solução ebuliente do polietileno-glicol em 260 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e o todo é misturado e granulado, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces e têm uma ranhura de corte na face superior. EXEMPLO 22
As cápsulas de gelatina dura, contendo cada 100 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina, podem ser preparadas da forma seguinte: 37
ΕΡ 2 177 517/PT
Composição (para 1000 cápsulas) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina 100,0 g celulose microcristalina 30,0 g laurilsulfato de sódio 2,0 g estearato de magnésio 8,0 g Ο laurilsulfato de sódio é peneirado na l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina através de um peneiro de 0,2 mm de abertura de malha e os dois componentes são intimamente misturados durante 10 minutos. A celulose microcristalina é então adicionada através de um peneiro de 0,9 mm de abertura de malha e o todo é de novo intimamente misturado, durante 10 minutos. Finalmente, adiciona-se o estearato de magnésio através de um peneiro de 0,8 mm de abertura e, após mistura durante mais 3 minutos, a mistura é introduzida em porções de 140 mg cada em cápsulas de gelatina dura tamanho 0 (alongadas). EXEMPLO 23
Uma solução injectável ou para perfusão a 0,2% pode ser preparada, por exemplo, da forma seguinte: l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-aminoisoindolina 5, 0 g cloreto de sódio 22,5 g tampão de fosfato pH 7,4 300,0 g água desmineralizada até 2500,0 ml A l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-aminoisoindolina é dissolvida em 1000 ml de água e filtrada através de um microfiltro. Adiciona-se a solução tampão e o todo é completado para 2500 ml com água. Para preparar formas de dose unitária, introduzem-se porções de 1,0 ou 2,5 ml cada em ampolas de vidro (cada uma contendo, respectivamente, 2,0 ou 5,0 mg de imida). EXEMPLO 24
Os comprimidos, contendo cada 50 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte: 38
ΕΡ 2 177 517/PT
Constituintes (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina 50,0 g lactose 50,7 g amido de trigo 7,5 g polietilenoglicol 6000 5, 0 g talco 5, 0 g estearato de magnésio 1, 8 g água desmineralizada q.b.
Os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. O ingrediente activo, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 100 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces. EXEMPLO 25
Os comprimidos, contendo cada 100 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetracloroisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Constituintes (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetracloroisoindolina 100,0 g lactose 100,0 g amido de trigo 47,0 g estearato de magnésio 3,0 g
Todos os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. 0 ingrediente activo, lactose, estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e esta suspensão é adicionada a 100 ml de água em ebulição. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. 0 granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces. 39 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ EXEMPLO 26
Os comprimidos para mastigar, contendo cada 75 mg de l-oxo-2-(2, 6-dioxopiperidin-3-il)-4,5, 6, 7-tetrafluoroisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Composição (para 1000 comprimidos) (Referência) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina 75,0 g manitol 230,0 g lactose 150,0 g talco 21,0 g glicina 12,5 g ácido esteárico 10,0 g sacarina 1,5 g solução de gelatina a 5% q.b.
Todos os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,25 mm de abertura de malha. 0 manitol e a lactose são misturados, granulados com a adição de solução de gelatina, passados através de um peneiro de 2 mm de abertura de malha, secos a 50°C e de novo passados através de um peneiro de 1,7 mm de abertura de malha. A l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina, a glicina e a sacarina são cuidadosamente misturadas, adiciona-se o manitol, o granulado de lactose, o ácido esteárico e o talco e o todo é cuidadosamente misturado e comprimido para formar comprimidos de cerca de 10 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces e têm uma ranhura de corte na face superior. EXEMPLO 27
Os comprimidos, contendo cada 10 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametilisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Composição (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametilisoindolina 10,0 g lactose 328,5 g amido de milho 17,5 g polietilenoglicol 6000 5,0 g talco 25,0 g estearato de magnésio 4,0 g água desmineralizada q.b. 40 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ
Os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. Em seguida, o ingrediente imida activo, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são intimamente misturados. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de água e junta-se esta suspensão a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 2 60 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e o todo é misturado e granulado, se necessário com adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces e têm uma ranhura de corte na face superior. EXEMPLO 28
As cápsulas de gelatina dura, contendo cada 100 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametoxiisoindolina, podem ser preparadas da forma seguinte:
Composição (para 1000 cápsulas) (Referência) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametoxi-isoindolina 100,0 g celulose microcristalina 30,0 g laurilsulfato de sódio 2,0 g estearato de magnésio co o yQ 0 laurilsulfato de sódio é peneirado na l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametoxi-isoindolina através de um peneiro de 0,2 mm de abertura de malha e os dois componentes são intimamente misturados durante 10 minutos. A celulose microcristalina é então adicionada através de um peneiro de 0,9 mm de abertura de malha e o todo é de novo intimamente misturado, durante 10 minutos. Finalmente, adiciona-se o estearato de magnésio através de um peneiro de 0,8 mm de abertura e, após mistura durante mais 3 minutos, a mistura é introduzida em porções de 140 mg cada em cápsulas de gelatina dura tamanho 0 (alongadas). EXEMPLO 30
Uma solução injectável ou para perfusão a 0,2% pode ser preparada, por exemplo, da forma seguinte: 41 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina 5, 0 g cloreto de sódio 22,5 g tampão de fosfato pH 7,4 300,0 g água desmineralizada até 2500,0 ml Α 1-οχο-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5, 6, 7-tetrafluoro-isoindolina é dissolvida em 1000 ml de água e filtrada através de um microfiltro. Adiciona-se a solução tampão e o todo é completado para 2500 ml com água. Para preparar formas de dose unitária, introduzem-se porções de 1,0 ou 2,5 ml cada em ampolas de vidro (cada uma contendo, respectivamente, 2,0 ou 5,0 mg de imida). EXEMPLO 31
Os comprimidos, contendo cada 50 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Constituintes (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-fluoroisoindolina 50,0 g lactose 50,7 g amido de trigo 7,5 g polietilenoglicol 6000 5, 0 g talco 5, 0 g estearato de magnésio 1,8 g água desmineralizada q.b.
Os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. O ingrediente activo, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 100 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces. 42 ΕΡ 2 177 517/ΡΤ EXEMPLO 32
Os comprimidos, contendo cada 100 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Constituintes (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina 100, 0 g lactose 100, 0 g amido de trigo 47,0 g estearato de magnésio 3, 0 g
Todos os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. O ingrediente activo, lactose, estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e esta suspensão é adicionada a 100 ml de água em ebulição. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces. EXEMPLO 33
Os comprimidos para mastigar, contendo cada 75 mg de 2- (2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, podem ser preparados da forma seguinte:
Composição (para 1000 comprimidos) 2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida 75, 0 g manitol 230,0 g lactose 150,0 g talco 21,0 g glicina 12,5 g ácido esteárico 10, 0 g sacarina 1,5 g solução de gelatina a 5% q.b.
Todos os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,25 mm de abertura de malha. 0 manitol e a lactose são misturados, granulados com a adição de 43
ΕΡ 2 177 517/PT solução de gelatina, passados através de um peneiro de 2 mm de abertura de malha, secos a 50°C e de novo passados através de um peneiro de 1,7 mm de abertura de malha. A 2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, a glicina e a sacarina são cuidadosamente misturadas, adiciona-se o manitol, o granulado de lactose, o ácido esteárico e o talco e o todo é cuidadosamente misturado e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces e têm uma ranhura de corte na face superior. EXEMPLO 34
Os comprimidos, contendo cada 10 mg de 2-(2,6-dioxo-etilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, podem ser preparados da forma seguinte:
Composição (para 1000 comprimidos) 2-(2,6-dioxoetilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida 10, 0 g lactose 328,5 g amido de milho 17,5 g polietilenoglicol 6000 5, 0 g talco 25, 0 g estearato de magnésio 4,0 g água desmineralizada q.b.
Os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. Em seguida, o ingrediente imida activo, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são intimamente misturados. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de água e esta suspensão é adicionada a uma solução ebuliente do polietileno-glicol em 260 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e o todo é misturado e granulado, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces e têm uma ranhura de corte na face superior. EXEMPLO 35
As cápsulas de gelatina dura, contendo cada 100 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro- 44
ΕΡ 2 177 517/PT isoindolina, podem ser preparadas da forma seguinte:
Composição (para 1000 cápsulas) l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6, 7-tetra- fluoroisoindolina 100,0 g celulose microcristalina 30,0 g laurilsulfato de sódio 2,0 g estearato de magnésio 8,0 g O laurilsulfato de sódio é peneirado na l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina através de um peneiro de 0,2 mm de abertura de malha e os dois componentes são intimamente misturados durante 10 minutos. A celulose microcristalina é então adicionada através de um peneiro de 0,9 mm de abertura de malha e o todo é de novo intimamente misturado, durante 10 minutos. Finalmente, adiciona-se o estearato de magnésio através de um peneiro de 0,8 mm de abertura e, após mistura durante mais 3 minutos, a mistura é introduzida em porções de 140 mg cada em cápsulas de gelatina dura tamanho 0 (alongadas). EXEMPLO 36
Uma solução injectável ou para perfusão a 0,2% pode ser preparada, por exemplo, da forma seguinte: l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6, 7-tetra- fluoroisoindolina 5,0 g cloreto de sódio 22,5 g tampão de fosfato pH 7,4 300,0 g água desmineralizada até 2500,0 ml A l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7- tetrafluoroisoindolina é dissolvida em 1000 ml de água e filtrada através de um microfiltro. Adiciona-se a solução tampão e o todo é completado para 2500 ml com água. Para preparar formas de dose unitária, introduzem-se porções de 1,0 ou 2,5 ml cada em ampolas de vidro (cada uma contendo, respectivamente, 2,0 ou 5,0 mg de imida).
Lisboa, 2011-10-26

Claims (10)

  1. ΕΡ 2 177 517/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem oral sob a forma de uma cápsula ou um comprimido, que compreende uma composição farmacêutica que compreende:
    ou um seu sal ou isómero óptico, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um racemato.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é o isómero (R) opticamente puro.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é o isómero (S) opticamente puro.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o composto está presente numa quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma doença ou condição, em que a doença ou condição é síndroma de dificuldade respiratória no adulto, asma, doença auto-imune, caquexia, doença inflamatória pulmonar crónica, falha cardíaca congestiva, doença de Crohn, choque endotóxico, ENL na lepra, doença fibrótica, rejeição de enxerto, choque hemodinâmico, lesão alveolar hiperóxica, inflamação, malária, meningite, esclerose múltipla, infecção micobacteriana, uma condição oncogénica ou cancerosa, infecção oportunista no SIDA, osteoartrite, lesão de reperfusão pós-isquémica, psoríase, lesão por radiação, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, choque séptico, sepsia, síndroma de sepsia, lúpus eritematoso sistémico ou colite ulcerosa. ΕΡ 2 177 517/ΡΤ 2/2
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que a doença ou condição é uma condição oncogénica ou cancerosa.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que a doença ou condição é caquexia.
  9. 9. Composição farmacêutica que compreende
    ou um seu sal ou isómero óptico, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, para utilização em terapia.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que a composição é definida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5. Lisboa, 2011-10-26
PT10152833T 1996-07-24 1997-07-24 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimida amino-substituída para redução dos níveis de tnf-alfa PT2177517E (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US08/701,494 US5798368A (en) 1996-08-22 1996-08-22 Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2177517E true PT2177517E (pt) 2011-11-10

Family

ID=27367302

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT02012942T PT1285916E (pt) 1996-07-24 1997-07-24 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e -1-oxoisoindolinas substituídas e método de redução dos níveis de tnf-alfa
PT10152833T PT2177517E (pt) 1996-07-24 1997-07-24 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimida amino-substituída para redução dos níveis de tnf-alfa
PT97936295T PT925294E (pt) 1996-07-24 1997-07-24 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e -1-oxoisoindolinas substituidas e metodo de reducao dos niveis de tnf-alfa
PT09151443T PT2070920E (pt) 1996-07-24 1997-07-24 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e 1-oxoisoindolinas substituídas e método de redução dos níveis de tnf-alfa

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT02012942T PT1285916E (pt) 1996-07-24 1997-07-24 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e -1-oxoisoindolinas substituídas e método de redução dos níveis de tnf-alfa

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT97936295T PT925294E (pt) 1996-07-24 1997-07-24 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e -1-oxoisoindolinas substituidas e metodo de reducao dos niveis de tnf-alfa
PT09151443T PT2070920E (pt) 1996-07-24 1997-07-24 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e 1-oxoisoindolinas substituídas e método de redução dos níveis de tnf-alfa

Country Status (22)

Country Link
EP (4) EP1285916B1 (pt)
JP (1) JP4065567B2 (pt)
KR (2) KR20050032629A (pt)
CN (1) CN1117089C (pt)
AT (4) ATE229521T3 (pt)
CA (3) CA2624949C (pt)
CZ (3) CZ304569B6 (pt)
DE (4) DE69740140D1 (pt)
DK (2) DK1285916T3 (pt)
ES (4) ES2372577T3 (pt)
FI (1) FI120687B (pt)
FR (1) FR07C0056I2 (pt)
HK (5) HK1143360A1 (pt)
HU (1) HUS1300056I1 (pt)
LU (1) LU91359I2 (pt)
NL (1) NL300291I2 (pt)
NZ (1) NZ333903A (pt)
PL (2) PL195916B1 (pt)
PT (4) PT1285916E (pt)
SK (1) SK9199A3 (pt)
UA (1) UA60308C2 (pt)
WO (1) WO1998003502A1 (pt)

Families Citing this family (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
CA2624949C (en) * 1996-07-24 2011-02-15 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf.alpha. levels
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
ES2262753T3 (es) * 1997-11-18 2006-12-01 Celgene Corporation 2-(2.6-dioxo-3-fluorpiperidin-3-il)-isoindolinas substituidas y su empleo para reducir los niveles de tnfalfa.
KR20070040423A (ko) * 1998-03-16 2007-04-16 셀진 코포레이션 염증성 사이토카인 억제제용2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 유도체, 그제조방법 및 그 용도
CN1342146A (zh) 1999-03-18 2002-03-27 塞尔基因公司 取代的1－氧代－和1,3－二氧代异吲哚啉及其在用于减少炎性细胞因子含量的药物组合物中的用途
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
WO2002064083A2 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
WO2002048141A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions improved in solublity in water
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
WO2002068414A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 The Governement Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
CA2457319C (en) * 2001-08-06 2011-07-05 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
DE60331537D1 (de) 2002-05-17 2010-04-15 Celgene Corp Kombinationen zur behandlung von multiplem myelom
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2006507284A (ja) * 2002-10-24 2006-03-02 セルジーン・コーポレーション 疼痛を治療、改変および管理するための免疫調節化合物の使用方法および組成物
KR20050061586A (ko) * 2002-10-31 2005-06-22 셀진 코포레이션 황반 변성의 치료를 위한 조성물
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
US7973057B2 (en) 2003-09-17 2011-07-05 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
ZA200607799B (en) 2004-03-22 2008-06-25 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immuno-modulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
MXPA06012648A (es) * 2004-05-05 2007-02-14 Celgene Corp Metodo de utilizacion y composiciones que comprenden compuestos inmunomodulatorios para el tratamiento y manejo de enfermedades mieloproliferativas.
EP2479172B1 (en) * 2004-09-03 2013-10-09 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
ME01513B (me) 2005-06-30 2014-04-20 Celgene Corp Postupak dobijanja spojeva 4-amin0-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona
EP1919500A2 (en) 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
ZA200802490B (en) 2005-08-31 2009-10-28 Celgene Corp Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same
JP2009507030A (ja) 2005-09-01 2009-02-19 セルジーン・コーポレーション ワクチン及び抗感染症療法のための免疫調節性化合物の免疫学的使用
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
KR20080097190A (ko) 2005-12-29 2008-11-04 안트로제네시스 코포레이션 태반 줄기세포의 수집과 보존을 위한 개선된 조성물과 이조성물의 이용 방법
WO2007106884A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
CA2660806C (en) * 2006-08-30 2015-06-16 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
PL2428513T3 (pl) 2006-09-26 2017-10-31 Celgene Corp Pochodne 5-podstawionego chinazolinonu jako środki przeciwnowotworowe
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
EP2664341A3 (en) 2006-10-06 2014-01-08 Anthrogenesis Corporation Native (telopeptide) placental collagen compositions
EP2200999B1 (en) 2007-09-26 2014-08-13 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
NZ599825A (en) 2007-09-28 2014-10-31 Anthrogenesis Corp Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
US20090232776A1 (en) * 2007-11-08 2009-09-17 Moutouh-De Parseval Laure A Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
EP2235213A2 (en) 2007-12-20 2010-10-06 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
JP2011513497A (ja) * 2008-03-11 2011-04-28 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド レナリドミドの調製
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
CN101531653B (zh) * 2008-03-13 2014-07-09 峡江和美药业有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
WO2009139880A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Celgene Corporation Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same
KR20180000750A (ko) 2008-10-29 2018-01-03 셀진 코포레이션 암의 치료에 사용하기 위한 이소인돌린 화합물
AU2009314568B2 (en) * 2008-11-14 2016-01-21 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivaties
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
WO2010093434A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
DK2411506T3 (en) 2009-03-25 2019-03-04 Celularity Inc TUMOR SUPPRESSION USING HUMAN PLACENTA DERIVATIVE INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS AND IMMUNO MODULATING COMPOUNDS
WO2010135396A2 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
EP2436387B1 (en) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
WO2011027326A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
AU2010333767A1 (en) 2009-12-22 2012-07-05 Celgene Corporation (Methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
EP2851070A1 (en) 2010-01-05 2015-03-25 Celgene Corporation A combination of lenalidomide and artesunate/artemisone for treating cancer
EP4289838A3 (en) 2010-02-11 2024-03-13 Celgene Corporation Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
JP5937060B2 (ja) 2010-04-07 2016-06-22 セルジーン コーポレイション 呼吸器ウイルス感染症の治療方法
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
US8853175B2 (en) 2011-01-10 2014-10-07 Celgene Corporation Phenethylsulfone isoindoline derivatives and their use
CN106083812A (zh) 2011-03-11 2016-11-09 细胞基因公司 3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧‑4h‑喹唑啉‑3‑基)‑哌啶‑2,6‑二酮的固体形式及其药物组合物和用途
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
CA2833348A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
EP2702410A2 (en) 2011-04-29 2014-03-05 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
JP2014526508A (ja) 2011-09-14 2014-10-06 セルジーン コーポレイション シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
SI2797581T1 (sl) 2011-12-27 2020-08-31 Amgen (Europe) GmbH Formulacije (+)-2-(1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil)- 4-acetil aminoizoindolin-1,3-diona
ES2671608T3 (es) * 2012-02-21 2018-06-07 Celgene Corporation Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
CN104717974A (zh) 2012-06-06 2015-06-17 比奥诺尔免疫有限公司 疫苗
WO2014004990A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
SG11201500999WA (en) 2012-08-09 2015-04-29 Celgene Corp Salts and solid forms of (s)-3-(4-((4-morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
EP2922838B1 (en) 2012-10-22 2018-03-14 Concert Pharmaceuticals Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione} .
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
WO2014110558A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
CN115282165A (zh) 2013-02-05 2022-11-04 细胞结构公司 来自胎盘的自然杀伤细胞
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
JP6493692B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-10 セルジーン コーポレイション 修飾されたｔリンパ球
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
KR102223060B1 (ko) 2013-04-17 2021-03-05 시그날 파마소티칼 엘엘씨 암 치료를 위한 TOR 키나제 억제제 및 ＩＭｉＤ 화합물을 포함하는 조합요법
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
CN104557857A (zh) * 2013-10-29 2015-04-29 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
ES2806258T3 (es) 2013-12-03 2021-02-17 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa y fármacos inmunomoduladores
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
JP6778114B2 (ja) * 2014-04-14 2020-10-28 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
WO2015200795A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
CN105348257A (zh) * 2014-08-20 2016-02-24 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
SI3182996T1 (sl) 2014-08-22 2023-04-28 Celgene Corporation Postopki zdravljenja multiplega mieloma z imunomodulatornimi spojinami v kombinaciji s protitelesi
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
CN105566290B (zh) * 2014-10-30 2020-05-22 康朴生物医药技术（上海）有限公司 异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
US10471156B2 (en) 2014-12-19 2019-11-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
US10507204B2 (en) 2014-12-19 2019-12-17 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
MX2017009454A (es) 2015-01-20 2017-10-20 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de receptor de androgenos.
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2016191178A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
JP2018527302A (ja) 2015-06-26 2018-09-20 セルジーン コーポレイション 免疫調節化合物を用いたカポジ肉腫またはｋｓｈｖ誘発性リンパ腫の治療方法、及びバイオマーカーの使用
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
EP3393457A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
HRP20230414T1 (hr) 2016-10-11 2023-07-07 Arvinas Operations, Inc. Spojevi i postupci za ciljanu razgradnju androgenog receptora
KR20230127371A (ko) 2016-11-01 2023-08-31 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타우(Tau)-단백질 표적화 프로탁(PROTAC) 및 관련 사용 방법
AU2017366693B2 (en) 2016-12-01 2021-04-01 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
CN110248678A (zh) 2016-12-03 2019-09-17 朱诺治疗学股份有限公司 调节car-t细胞的方法
WO2018108147A1 (zh) 2016-12-16 2018-06-21 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种组合、其应用及治疗方法
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
IL294423B2 (en) 2016-12-23 2024-01-01 Univ Yale Compounds and methods for targeted reduction of rapidly accelerated polypeptide fibrosarcoma
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
WO2018119441A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
EP3573977A4 (en) 2017-01-26 2020-12-23 Arvinas Operations, Inc. EESTROGEN RECEPTOR PROTEOLYSIS MODULATORS AND RELATED METHOD OF USE
KR102125661B1 (ko) 2017-02-13 2020-06-22 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법
JP7299841B2 (ja) 2017-05-01 2023-06-28 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 細胞療法と免疫調節化合物の併用
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
BR112019025403A2 (pt) 2017-06-02 2020-08-18 Juno Therapeutics Inc artigos de fabricação e métodos para tratamento usando terapia celular adotiva
JP2020526194A (ja) 2017-06-29 2020-08-31 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
US20210132042A1 (en) 2017-11-01 2021-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
BR112020008323A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Juno Therapeutics Inc anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
US11452722B2 (en) 2018-01-11 2022-09-27 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
EP3743066A4 (en) 2018-01-26 2021-09-08 Yale University IMIDE BASED MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND METHOD OF USE
EA202091974A1 (ru) 2018-02-21 2020-12-08 Селджин Корпорейшн Связывающие bcma антитела и их применение
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
BR112020020307A2 (pt) 2018-04-04 2021-01-12 Arvinas Operations, Inc. Moduladores de proteólise e métodos de uso associados
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
KR102286498B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
KR102286499B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286497B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
EP3841100A1 (en) 2018-08-20 2021-06-30 Arvinas Operations, Inc. Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases
CA3117978A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
KR20210104713A (ko) 2018-11-16 2021-08-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂ 세포 악성 종양 치료를 위한 조작된 ｔ 세포 투약 방법
KR20210117260A (ko) 2018-11-30 2021-09-28 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 요법을 사용한 치료방법
WO2020118098A1 (en) * 2018-12-05 2020-06-11 Vividion Therapeutics, Inc. Substituted isoindolinones as modulators of cereblon-mediated neo-substrate recruitment
MA54863A (fr) 2019-01-29 2021-12-08 Juno Therapeutics Inc Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques du récepteur orphelin-1 de type récepteur à tyrosine kinase (ror1)
WO2020227183A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
EP4034114A4 (en) 2019-09-23 2023-07-26 Accutar Biotechnology Inc. NEW UREAES HAVING ANDROGEN RECEPTOR DEGRADING ACTIVITY AND THEIR USES
WO2021061644A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
MX2022005839A (es) 2019-11-19 2022-06-09 Bristol Myers Squibb Co Compuestos utiles como inhibidores de la proteina helios.
AU2020405129A1 (en) 2019-12-19 2022-06-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
BR112022020897A2 (pt) 2020-04-15 2022-11-29 Tecnimede Soc Tecnico Medicinal Sa Forma de dosagem oral sólida compreendendo pomalidomida.
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
JP2024515243A (ja) 2021-04-06 2024-04-08 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ピリジニル置換されたオキソイソインドリン化合物
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
WO2023126530A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
CA2624949C (en) * 1996-07-24 2011-02-15 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf.alpha. levels

Also Published As

Publication number Publication date
PT2070920E (pt) 2011-03-31
CA2624949C (en) 2011-02-15
PT925294E (pt) 2003-04-30
EP2070920B1 (en) 2011-03-02
ES2529190T3 (es) 2015-02-17
ATE500240T1 (de) 2011-03-15
CA2560523A1 (en) 1998-01-29
DE69717831C5 (de) 2008-03-20
HK1143360A1 (en) 2010-12-31
NL300291I1 (nl) 2007-11-01
EP2070920A1 (en) 2009-06-17
HK1021819A1 (en) 2000-07-07
DK0925294T3 (da) 2003-04-07
ES2372577T3 (es) 2012-01-24
CN1117089C (zh) 2003-08-06
FR07C0056I2 (pt) 2008-05-09
HUS1300056I1 (hu) 2016-08-29
JP2001503384A (ja) 2001-03-13
EP2305663A1 (en) 2011-04-06
CA2261762C (en) 2008-06-17
ES2339425T3 (es) 2010-05-20
PL191566B1 (pl) 2006-06-30
LU91359I2 (fr) 2007-11-06
CZ302378B6 (cs) 2011-04-20
ATE530542T1 (de) 2011-11-15
ATE229521T3 (de) 2002-12-15
ES2187805T7 (es) 2018-08-17
NL300291I2 (nl) 2008-03-03
KR20000068008A (ko) 2000-11-25
UA60308C2 (uk) 2003-10-15
CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
DK1285916T3 (da) 2010-04-26
CZ295762B6 (cs) 2005-10-12
EP2070920B8 (en) 2011-04-27
AU715779B2 (en) 2000-02-10
KR100534498B1 (ko) 2005-12-08
KR20050032629A (ko) 2005-04-07
DE69717831T3 (de) 2018-08-30
EP0925294B3 (en) 2018-07-04
DE69717831D1 (de) 2003-01-23
ES2187805T3 (es) 2003-06-16
FI990101A0 (fi) 1999-01-19
PL195916B1 (pl) 2007-11-30
LU91359I9 (pt) 2018-12-31
CA2261762A1 (en) 1998-01-29
SK9199A3 (en) 1999-07-12
FR07C0056I1 (pt) 2007-12-14
CA2560523C (en) 2011-09-20
CN1239959A (zh) 1999-12-29
CA2624949A1 (en) 1998-01-29
DE69717831T2 (de) 2003-08-28
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
FI120687B (fi) 2010-01-29
EP2305663B1 (en) 2014-12-17
EP1285916B1 (en) 2010-03-10
EP0925294A1 (en) 1999-06-30
EP1285916A1 (en) 2003-02-26
HK1132502A1 (en) 2010-02-26
EP0925294B1 (en) 2002-12-11
AU3899897A (en) 1998-02-10
CZ304569B6 (cs) 2014-07-09
DE69739802D1 (de) 2010-04-22
NZ333903A (en) 2000-02-28
DE69740140D1 (de) 2011-04-14
HK1153736A1 (en) 2012-04-05
DE122007000079I2 (de) 2010-08-12
JP4065567B2 (ja) 2008-03-26
PL332867A1 (en) 1999-10-25
DK0925294T6 (da) 2018-08-20
WO1998003502A1 (en) 1998-01-29
HK1050893A1 (en) 2003-07-11
DE122007000079I1 (de) 2008-02-28
FI990101A (fi) 1999-03-19
PT1285916E (pt) 2010-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2372577T3 (es) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas por amino para reducir los niveles de tnf-alfa.
ES2359778T3 (es) 2-(2,6-dioxopiperidín-3-il)-ftalimidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y método para reducir los niveles de tnf-alfa.
US6476052B1 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US7629360B2 (en) Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
ES2309443T3 (es) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas y metodo para reducir los niveles de tnf alfa.
EP2177517B1 (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels