KR20180000750A - 암의 치료에 사용하기 위한 이소인돌린 화합물 - Google Patents
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Abstract
본원에는 이소인돌린 화합물, 예컨대 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물, 및 다양한 질환을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 그의 사용 방법이 제공된다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
1. 발명의 분야
본원에는 이소인돌린 화합물, 상기 화합물 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물, 및 다양한 질환을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 그의 사용 방법이 제공된다.
2. 발명의 배경
2.1
암 및 다른 질환의 병리생물학
암은 일차적으로는 주어진 정상 조직으로부터 유도된 비정상 세포의 개수의 증가, 이러한 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침입, 또는 부위 림프절 및 떨어진 부위로의 악성 세포의 림프성 또는 혈액성 전파 (전이)를 특징으로 한다. 임상 데이터 및 분자 생물학적 연구는 암이 특정 조건 하에서 신생물형성으로 진행될 수 있는 가벼운 전신생물성 변화로 시작되는 다단계 과정이라고 나타낸다. 신생물성 병변은 클론에 의해 진행될 수 있으며, 특히 신생물성 세포가 숙주의 면역 감시로부터 벗어나는 조건 하에 침입, 성장, 전이 및 이질성에 대한 능력의 증가를 일으킬 수 있다. 문헌 [Roitt et al., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)].
의학 문헌에는 매우 다양한 암이 상세하게 기재되어 있다. 그 예에는 폐암, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 뇌암 및 장암이 포함된다. 암의 발병은 일반인이 나이가 들수록, 새로운 암이 발생할수록 및 의심 집단 (예를 들어, AIDS 감염자 또는 과도하게 일광에 노출된 사람들)이 늘어날수록 계속 증가한다. 그러나, 암 치료를 위한 선택사항은 제한적이다. 예를 들어, 혈액암 (예를 들어, 다발성 골수종)의 경우, 특히 통상적인 화학요법이 실패하고, 골수 이식은 선택사항이 아닌 경우에 이용가능한 치료 옵션이 거의 없다. 따라서, 암 환자를 치료하는데 사용할 수 있는 신규의 방법 및 조성물에 대한 막대한 요구가 존재한다.
다수 유형의 암은 혈관신생으로 알려져 있는 과정인 신규 혈관 형성과 연관되어 있다. 종양-유도 혈관신생에 관련된 메카니즘 중 몇몇은 밝혀져 있다. 이들 중 가장 직접적인 메카니즘은 종양 세포에 의한 혈관신생 특성을 갖는 시토카인의 분비이다. 이러한 시토카인의 예에는 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자 (α,β-FGF), 안지오제닌, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 TNF-α가 포함된다. 다르게는, 종양 세포는 프로테아제의 생성 및 그 후의 일부 시토카인 (예를 들어, β-FGF)이 저장되는 세포외 기질의 파손을 통해 혈관신생 펩티드를 방출할 수 있다. 또한, 혈관신생은 염증성 세포 (특히 대식세포)의 모집 및 후속적인 그의 혈관신생 시토카인 (예를 들어, TNF-α, β-FGF) 방출을 통해서 간접적으로 유도될 수 있다.
또한, 다양한 기타 질환 및 장애가 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되어 있거나, 또는 이를 특징으로 한다. 예를 들어, 안구 신생혈관 질환, 맥락막 신생혈관 질환, 망막 신생혈관 질환, 피부 홍조 (교각부의 신생혈관형성), 바이러스성 질환, 유전 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자가면역 질환을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 질환 및 의학적 상태에서 증가되거나 비조절된 혈관신생이 연루되었다. 그러한 질환 및 상태의 예에는 당뇨병성 망막병증; 미숙아 망막병증; 각막 이식 거부반응; 신생혈관성 녹내장; 수정체후부 섬유증식증; 관절염; 및 증식성 유리체망막병증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 혈관신생을 제어하거나, 또는 TNFα를 비롯한 특정 시토카인의 생성을 억제할 수 있는 화합물이 다양한 질환 및 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
2.2
암의 치료 방법
현행 암 요법은 환자에게서 신생물성 세포를 근절하기 위한 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료를 포함할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV] 참조). 또한 최근의 암 요법은 생물학적 요법 또는 면역요법을 포함할 수 있다. 이러한 접근법들은 모두 환자에 대한 상당한 취약점을 갖는다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강으로 인해 금지될 수 있거나, 또는 환자에게 불허될 수 있다. 부가적으로, 수술은 신생물성 조직을 완전하게 제거하지 못할 수 있다. 방사선 요법은 신생물성 조직이 정상 조직보다 방사선에 보다 높은 민감성을 나타낼 때만 효과적이다. 또한, 방사선 요법은 종종 심각한 부작용을 끌어낼 수 있다. 호르몬 요법은 단일 작용제로서는 거의 제공되지 않는다. 호르몬 요법이 효과적일 수는 있지만, 다른 치료법으로 대다수의 암 세포를 제거한 후에 암의 재발을 방지 또는 지연시키기 위해서 종종 사용된다. 생물학적 요법 및 면역요법은 횟수가 제한되며, 발진 또는 부기, 독감-유사 증상, 예컨대 열, 오한 및 피로, 소화관 문제 또는 알레르기 반응과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.
화학요법과 관련해서는, 암의 치료에 이용가능한 다양한 화학요법제가 존재한다. 대다수의 암 화학요법제는 DNA 복제 및 수반되는 세포 분열을 방지하기 위해 데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제하여 간접적으로 또는 직접적으로 DNA 합성을 억제함으로써 작용한다. 문헌 [Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)].
다양한 화학요법제의 이용가능성에도 불구하고, 화학요법은 여러 단점을 갖는다. 문헌 [Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., chapter. 12, sect. 10, 1998]. 거의 모든 화학요법제는 독성이며, 화학요법은 심한 메스꺼움, 골수 기능억제 및 면역억제를 비롯한 유의하며 종종 위험한 부작용을 야기한다. 부가적으로, 화학요법제의 조합을 투여한 경우라도, 다수의 종양 세포는 내성을 띠거나, 또는 화학요법제에 대한 내성을 발생시킬 수 있다. 사실상, 치료 프로토콜에 사용된 특정 화학요법제에 대해 내성인 이들 세포는 대게 이들 작용제가 특정 치료법에 사용된 다른 약물과는 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 경우라 할지라도, 다른 약물에 내성을 갖는 것으로 드러났다. 이런 현상을 다면발현성 약물 내성 또는 다중약물 내성이라고 한다. 약물 내성으로 인해서, 다수의 암은 표준 화학요법제 치료 프로토콜에 대해 불응성인 것으로 드러났거나, 또는 불응성으로 된다.
또한, 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나, 또는 이를 특징으로 하는 다른 질환 또는 상태도 치료하기가 어렵다. 그러나, 프로타민, 헤파린 및 스테로이드와 같은 일부 화합물이 어떠한 특정 질환의 치료에 유용하다고 제안되었다. 문헌 [Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983)]; 및 미국 특허 번호 5,001,116 및 4,994,443.
여전히, 암, 및 기타 질환 및 상태, 특히 종래의 요법과 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키거나 피하면서, 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 호르몬 요법과 같은 표준 치료법에 대해 불응성인 질환의 치료, 예방 및 관리에 효과적인 방법이 상당히 요구된다.
3. 발명의 요약
본원에는 이소인돌린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다.
또한, 본원에는 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 (그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 포함)을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
추가로, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 (그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 포함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 다양한 질환의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다.
4. 발명의 상세한 설명
4.1
정의
본원에 제시된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해서 다수의 용어들을 하기에 정의한다.
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법, 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학의 실험 절차는 당업계에 널리 공지되어 통상 이용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속한 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어 포유동물 대상체, 예컨대 인간 대상체와 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 상기 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 지칭한다. 일반적으로, 치료는 질환 또는 장애의 발병 후에 일어난다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 질환 또는 장애가 있는 대상체에게 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 유발되는, 상기 질환 또는 장애의 전파 또는 악화의 최소화를 지칭한다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상의 발병, 재발 또는 전파의 예방을 지칭한다. 일반적으로, 예방은 질환 또는 장애의 발병 전에 일어난다.
용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상의 진행, 전파 또는 악화의 예방 또는 지연을 지칭한다. 종종, 대상체가 예방제 및/또는 치료제로부터 얻는 유익한 효과가 질환 또는 장애의 치유를 초래하지는 않는다.
용어 "치료 유효량"은 투여시 치료할 장애, 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 진행을 방지하거나, 또는 이를 어느 정도 완화시키는데 충분한 화합물의 양을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 또한 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되는 세포, 조직, 계, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "IC50"은 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50％ 억제를 위해 필요한 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 담체", "제약상 허용되는 부형제", "생리학상 허용되는 담체" 또는 "생리학상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 나타낸다. 한 실시양태에서, 각각의 성분은 제약 조성물의 다른 성분과 상용적이고, 합리적인 유익/유해 비율에 상응되는 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉되어 사용하는데 적합하다는 점에서 "제약학상 허용가능한" 것이다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams ＆ Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007]; [Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004]을 참조한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된, 특정한 값에 대해 허용가능한 오차를 의미하고, 이는 부분적으로 값의 측정 또는 결정 방법에 따라 달라진다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50％, 20％, 15％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1％, 0.5％ 또는 0.05％ 이내인 것을 의미한다.
용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 상태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 대상체에게 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 투여되는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학 활성 이성질체일 수 있다.
용어 "약물", "치료제" 및 "화학요법제"는 상태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 대상체에게 투여되는 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 지칭한다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 또한 선형 및 분지형 알킬을 둘 다 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (C1-20), 1 내지 15개의 탄소 원자 (C1-15), 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-12), 1 내지 10개의 탄소 원자 (C1-10) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-6)를 갖는 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개의 탄소 원자 (C3-20), 3 내지 15개의 탄소 원자 (C3-15), 3 내지 12개의 탄소 원자 (C3-12), 3 내지 10개의 탄소 원자 (C3-10) 또는 3 내지 6개의 탄소 원자 (C3-6)를 갖는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 본원에 사용된 선형 C1-6 및 분지형 C3-6 알킬기는 또한 "저급 알킬"로서 언급된다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필 (모든 이성질체 형태 포함), n-프로필, 이소프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태 포함), n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 (모든 이성질체 형태 포함) 및 헥실 (모든 이성질체 형태 포함)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알케닐"은 1개 이상 (한 실시양태에서, 1 내지 5개)의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알케닐"은 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 "시스" 및 "트랜스" 배위, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배위를 갖는 라디칼 포함한다. 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않는 한 선형 및 분지형 알케닐 둘 다를 포함한다. 예를 들어, C2-6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 20개의 탄소 원자 (C2-20), 2 내지 15개의 탄소 원자 (C2-15), 2 내지 12개의 탄소 원자 (C2-12), 2 내지 10개의 탄소 원자 (C2-10) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2- 6)의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개의 탄소 원자 (C3-20), 3 내지 15개의 탄소 원자 (C3-15), 3 내지 12개의 탄소 원자 (C3-12), 3 내지 10개의 탄소 원자 (C3-10) 또는 3 내지 6개의 탄소 원자 (C3- 6)의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐 기의 예에는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐 및 4-메틸부테닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 1개 이상 (한 실시양태에서, 1 내지 5개)의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알키닐"은 또한 달리 명시되지 않는 한 선형 및 분지형 알키닐 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 20개의 탄소 원자 (C2-20), 2 내지 15개의 탄소 원자 (C2-15), 2 내지 12개의 탄소 원자 (C2-12), 2 내지 10개의 탄소 원자 (C2-10) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-6)의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개의 탄소 원자 (C3-20), 3 내지 15개의 탄소 원자 (C3-15), 3 내지 12개의 탄소 원자 (C3-12), 3 내지 10개의 탄소 원자 (C3-10) 또는 3 내지 6개의 탄소 원자 (C3- 6)의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알키닐 기의 예에는 에티닐 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, C2-6 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 시클릭 포화 가교 및/또는 비-가교 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 20개의 탄소 원자 (C3-20), 3 내지 15개의 탄소 원자 (C3-15), 3 내지 12개의 탄소 원자 (C3-12), 3 내지 10개의 탄소 원자 (C3-10) 또는 3 내지 7개의 탄소 원자 (C3-7)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 데칼리닐 및 아다만틸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 탄화수소 고리를 함유하는 모노시클릭 방향족 기 및/또는 멀티시클릭 1가 방향족 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아릴은 6 내지 20개의 고리 원자 (C6-20), 6 내지 15개의 고리 원자 (C6-15), 또는 6 내지 10개의 고리 원자 (C6-10)를 갖는다. 아릴 기의 예에는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 비페닐 및 터페닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴은 또한 고리 중 하나가 방향족이고, 나머지 고리가 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리, 예를 들어 디히드로나프틸, 인데닐, 인다닐 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄리닐)을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아릴은 또한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴-알킬"은 아릴로 치환된 1가 알킬기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬 및 아릴은 둘 다 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 기 및/또는 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는 멀티시클릭 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1개 또는 2개의 O 원자, 1개 또는 2개의 S 원자, 및/또는 1개 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서의 헤테로원자의 총 수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있으며, 이는 안정한 화합물의 생성을 유발한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5개 내지 20개, 5개 내지 15개, 또는 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예에는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 비시클릭 헤테로아릴기의 예에는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 디히드로이소인돌릴 및 테트라히드로퀴놀리닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 트리시클릭 헤테로아릴 기의 예에는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐 및 크산테닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은, 하나 이상의 비-방향족 고리를 함유하며 여기서 비-방향족 고리 원자 중 1개 이상이 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인, 모노시클릭 비-방향족 고리계 및/또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 기는 3개 내지 20개, 3개 내지 15개, 3개 내지 10개, 3개 내지 8개, 4개 내지 7개, 또는 5개 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고, 몇몇 고리는 부분 또는 완전 포화될 수 있거나, 또는 방향족일 수 있다. 헤테로시클릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있으며, 이는 안정한 화합물의 생성을 유발한다. 이러한 헤테로시클릭 라디칼의 예에는 아크리디닐, 아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조이속사졸릴, 벤즈이속사지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 벤조푸라닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, β-카르볼리닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 쿠마리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 디히드로벤즈이속사지닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 디옥솔라닐, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 푸라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페나트롤리닐, 페날사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리도피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라졸릴, 티아디아졸로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 1,3,5-트리티아닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드를 지칭한다.
용어 "광학 활성" 및 "거울상이성질체 활성"은 약 50％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 약 90％ 이상, 약 91％ 이상, 약 92％ 이상, 약 93％ 이상, 또는 약 94％ 이상, 약 95％ 이상, 약 96％ 이상, 약 97％ 이상, 약 98％ 이상, 약 99％ 이상, 또는 약 99.5％ 이상, 약 99.8％ 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 분자의 집합을 지칭한다.
광학 활성 화합물의 기재에서, 접두어 R 및 S는 분자의 키랄 중심(들)에 대한 그의 절대 배위를 나타내기 위해 사용된다. (+) 및 (-)은 화합물의 광학 회전, 즉 광학 활성 화합물에 의해 편광 면이 회전되는 방향을 나타내기 위해 사용된다. (-) 접두어는 화합물이 좌회전성임을 나타내며, 즉 화합물이 편광 면을 좌측 또는 반시계방향으로 회전시킨다. (+) 접두어는 화합물이 우회전성임을 나타내며, 즉 화합물이 편광 면을 우측 또는 시계방향으로 회전시킨다. 그러나, 광학 회전의 기호인 (+) 및 (-)은 분자의 절대 배열인 R 및 S에 관련된 것은 아니다.
용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 그의 염을 지칭한다. 용매가 물인 경우에, 용매화물은 수화물이다.
4.2
화합물
본원에는 이소인돌린 화합물, 상기 화합물 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물, 및 다양한 질환을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 그의 사용 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
Y는 O, 시안아미도 (N-≡N) 또는 아미도 (NH)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 수소, -NO2, C1-10 알킬, C0-6 알킬-(5 내지 10원 헤테로아릴), C0-6 알킬-(5 내지 6원 헤테로시클릴), C0-6 알킬-OH, C0-4 알킬-NH2, -NHCO-C1-6 알킬, -OR21 또는 -(CH2-Z)0-2-(5 내지 10원 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 할로겐, -NO2, C0-6 알킬-(5 내지 10원 헤테로아릴), C0-6 알킬-(5 내지 6원 헤테로시클릴), C0-6 알킬-OH, C0-4 알킬-NH2, -NHCO-C1-6 알킬, -OR21 또는 -(CH2-Z)0-2-(5 내지 10원 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
R21은 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 6원 헤테로시클릴 또는 -CO(CH2)0-2R22이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
R22는 -NH2 또는 5 내지 6원 헤테로시클릴이고;
Z는 CH2, NH 또는 O이고;
단, R1이 수소인 경우, R2는 수소 또는 C1-10 알킬이 아니고;
단, Y가 O인 경우, R3은 할로겐이 아니고;
단, Y가 O이고 R3이 할로겐인 경우, R2는 C0-6 알킬-(5 내지 6원 헤테로시클릴)이다.
특정 실시양태에서, X가 CH2이다. 특정 실시양태에서, X가 C(=O)이다.
특정 실시양태에서, Y가 O이다. 특정 실시양태에서, Y가 시안아미도이다. 특정 실시양태에서, Y가 아미도이다.
특정 실시양태에서, Z가 CH2이다. 특정 실시양태에서, Z가 NH이다. 특정 실시양태에서, Z가 O이다.
특정 실시양태에서, m이 0이다. 특정 실시양태에서, m이 1이다. 특정 실시양태에서, m이 2이다. 특정 실시양태에서, m이 3이다.
특정 실시양태에서, R1이 수소이다. 특정 실시양태에서, R1이 본원에 기재된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기 Q로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1이 메틸이다.
특정 실시양태에서, R2가 수소이다. 특정 실시양태에서, R2가 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R2가 니트로이다. 특정 실시양태에서, R2가 C1-10 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2가 C0-6 알킬-(5 내지 10원 헤테로아릴)이고, 여기서 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R2가 C0-6 알킬-(5 내지 6원 헤테로시클릴)이고, 여기서 헤테로시클릴이 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R2가 C0-6 알킬-OH이다. 특정 실시양태에서, R2가 C0-4 알킬-NH2이다. 특정 실시양태에서, R2가 -NHCO-C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2가 -OR21이고, 여기서 R21이 본원에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R2가 -(CH2-Z)0-2-(5 내지 10원 헤테로아릴)이고, 여기서 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R2가 수소, 아미노, 아세트아미도, 히드록시, 니트로, 아미노메틸, 히드록시메틸, 2-메틸-1H-이미다졸-1-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 2-메틸-2H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 모르폴리노메틸, (피리딘-4-일)메틸, (피리딘-4-일옥시)메틸, 페녹시, 피리딘-2-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 2-아미노아세톡시 또는 2-피페라진-1-일아세톡시이다.
특정 실시양태에서, R3이 수소이다. 특정 실시양태에서, R3이 니트로이다. 특정 실시양태에서, R3이 C0-6 알킬-(5 내지 10원 헤테로아릴)이고, 여기서 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R3이 C0-6 알킬-(5 내지 6원 헤테로시클릴)이고, 여기서 헤테로시클릴이 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R3이 C0-6 알킬-OH이다. 특정 실시양태에서, R3이 C0-4 알킬-NH2이다. 특정 실시양태에서, R3이 -NHCO-C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3이 -OR21이고, 여기서 R21이 본원에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R3이 -(CH2-Z)0-2-(5 내지 10원 헤테로아릴)이고, 여기서 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R3이 수소, 아미노, 아세트아미도, 히드록시, 니트로, 메틸, 아미노메틸, 히드록시메틸, 2-메틸-1H-이미다졸-1-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 2-메틸-2H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 모르폴리노메틸, (피리딘-4-일)메틸, (피리딘-4-일옥시)메틸, 페녹시, 피리딘-2-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 2-아미노아세톡시 또는 2-피페라진-1-일아세톡시이다.
한 실시양태에서, 화합물은
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 II>
상기 식에서,
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R4는 C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로시클릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C0-4 알킬-NR41R42이고; 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, -CO-NR43R44, -COOR45 또는 C0-4 알킬-C6-10 아릴로 임의로 치환되고, 여기서 아릴 자체는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R41, R42, R43, R44 및 R45는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, X가 CH2이다. 특정 실시양태에서, X가 C(=O)이다.
특정 실시양태에서, m이 0이다. 특정 실시양태에서, m이 1이다. 특정 실시양태에서, m이 2이다. 특정 실시양태에서, m이 3이다.
특정 실시양태에서, R4가 하나 이상의 (C1-6) 알킬 또는 C0-4 알킬-C6-10 아릴로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4가 하나 이상의 (C1-6) 알킬 또는 C0-4 알킬-C6-10 아릴로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4가 C0-4 알킬-NR41R42이고, 여기서 R41 및 R42가 각각 본원에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, R4가 3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 4-아세트아미도페닐, 3-(2-아미노아세톡시)-4-메틸페닐, 3-아미노메틸-4-메틸페닐, 2-아미노메틸-5-메틸페닐, 3-아미노페닐, 3-아미노-4-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-히드록시-4-메틸페닐, 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐, 4-메틸-3-니트로페닐, 3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐, 4-메틸-3-(2-피페라진-1-일아세톡시)-페닐, 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐, 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐, 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)페닐, 3-(2-메틸티아졸-4-일)페닐, 4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 4-니트로페닐, 페닐, 3-(피페리딘-4-일옥시)페닐, 4-(피리딘-4-일)메틸페닐, 4-((피리딘-4-일옥시)메틸)페닐, 3-(피리딘-2-일옥시)페닐, 3-페녹시페닐, 4-tert-부틸시클로헥실, 시스-4-tert-부틸시클로헥실, 트랜스-4-tert-부틸시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 시스-4-메틸시클로헥실, 트랜스-4-메틸시클로헥실, 1-벤질피페리딘-4-일, 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일, 피페리딘-4-일, 4-페닐시클로헥실, 시스-4-페닐시클로헥실 또는 트랜스-4-페닐시클로헥실이다.
한 실시양태에서, 화합물은
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 III의 화합물, 또를 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 III>
상기 식에서,
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, 옥소, -NO2, C1-6 알콕시, -Z-C1-6 알킬, C0-6 알킬-(5 내지 10원 헤테로아릴), C0-6 알킬-(5 내지 6원 헤테로시클릴), C0-6 알킬-OH, C0-4 알킬-NH2, -NHCO-C1-6 알킬, -OR21 또는 -(CH2-Y)0-2-(5 내지 10원 헤테로아릴)이고, 여기서
Z는 S 또는 SO2이고, Y는 CH2, NH 또는 O이고,
R21은 상기 정의된 바와 같고,
각각의 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고,
상기 알킬 또는 알콕시는 하나 이상의 할로겐; 시아노; 니트로; 아미노; C1-6 알킬리덴디옥시; C1-6 알콕시 (그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨); 또는 C1-6 알킬티오 (그 자체가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환될 수 있고;
R7은 -COR71 또는 -PO(OR72)(OR73)이고;
R71은 C1-10 알킬, C6-10 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로시클릴은 하나 이상의 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 -COOR74로 임의로 치환될 수 있고;
R72, R73 및 R74는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10 알킬이다.
특정 실시양태에서, X가 CH2이다. 특정 실시양태에서, X가 C(=O)이다.
특정 실시양태에서, m이 0이다. 특정 실시양태에서, m이 1이다. 특정 실시양태에서, m이 2이다. 특정 실시양태에서, m이 3이다.
특정 실시양태에서, R5가 수소이다. 특정 실시양태에서, R5가 할로이다. 특정 실시양태에서, R5가 플루오로 또는 클로로이다.
특정 실시양태에서, R6이 수소이다. 특정 실시양태에서, R6이 할로이다. 특정 실시양태에서, R6이 플루오로 또는 클로로이다.
특정 실시양태에서, R7이 -COR41이고, 여기서 R41이 본원에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R7이 -PO(OR42)(OR43)이고, 여기서 R42 및 R43이 각각 본원에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화합물은
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 IV>
상기 식에서,
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
n은 0 또는 1의 정수이고;
R8은 수소 또는 할로이고;
R9는 수소, 아미노, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
단, n이 0인 경우, R9는 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, X가 CH2이다. 특정 실시양태에서, X가 C(=O)이다.
특정 실시양태에서, n이 0이다. 특정 실시양태에서, n이 1이다.
특정 실시양태에서, R8이 수소이다. 특정 실시양태에서, R8이 할로이다. 특정 실시양태에서, R8이 플루오로 또는 클로로이다.
특정 실시양태에서, R9가 수소이다. 특정 실시양태에서, R9가 아미노이다. 특정 실시양태에서, R9가 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R9가 5 내지 10원 헤테로시클릴이다.
한 실시양태에서, 화합물은
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 V>
상기 식에서,
X는 C(=O) 또는 CH2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴옥시이고, 여기서 알킬 및 아릴은 각각 하나 이상의 할로로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, X가 CH2이다. 특정 실시양태에서, X가 C(=O)이다.
특정 실시양태에서, m이 0이다. 특정 실시양태에서, m이 1이다. 특정 실시양태에서, m이 2이다. 특정 실시양태에서, m이 3이다.
특정 실시양태에서, R10이 수소이다. 특정 실시양태에서, R10이 할로이다. 특정 실시양태에서, R10이 플루오로 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R10이 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R10이 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C6-10 아릴옥시이다.
특정 실시양태에서, R11이 수소이다. 특정 실시양태에서, R11이 할로이다. 특정 실시양태에서, R11이 플루오로 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R11이 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R11이 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C6-10 아릴옥시이다.
한 실시양태에서, 화합물은
또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 입체이성질체가 제공된다.
<화학식 VI>
상기 식에서,
X는 CH2 또는 C=O이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R81은 C1-6 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릴이고;
R82는 수소 또는 할로겐이다.
한 실시양태에서, X가 CH2이다. 또 다른 실시양태에서, X가 C=O이다.
한 실시양태에서, m이 0이다. 또 다른 실시양태에서, m이 1이다. 또 다른 실시양태에서, n이 0이다. 또 다른 실시양태에서, n이 1이다.
한 실시양태에서, p가 0이다. 또 다른 실시양태에서, p가 1이다. 또 다른 실시양태에서, p가 2이다. 또 다른 실시양태에서, p가 3이다.
한 실시양태에서, R81이 5 원 헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, 5 원 헤테로사이클이 C1-6 알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R81이 6원 헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, 6원 헤테로사이클이 C1-6 알킬로 치환된다.
한 실시양태에서, R82가 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R82가 할로겐이다.
한 실시양태에서, 화합물은
또 다른 실시양태에서, 본원에는 화학식
본원에 제공된 화합물은 특정 입체화학이 명시되지 않는 한 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 제공된 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 상기 화합물은 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체 중 하나로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 경우, 상기 화합물은 단일 호변이성질체로서 또는 호변이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는, 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화합물에서는 양성자 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있거나, 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서는 소위 원자가 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있다. 따라서, 단일 화합물은 한 가지가 넘는 이성질현상 유형으로 나타날 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수할 수 있거나 (예컨대, 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체), 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다 (예컨대, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미 혼합물, 또는 부분입체이성질체 혼합물). 이와 같이, 당업자는 생체내에서 에피머화를 거치는 화합물의 경우, (R) 형태인 화합물의 투여가 (S) 형태인 화합물의 투여와 동등하다는 것을 인지할 것이다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 비키랄 출발 물질로부터의 비대칭 합성, 또는 거울상이성질체 혼합물의 분할, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 분할, 부분입체이성질체 염 형성, 또는 부분입체이성질체 부가물로의 유도체화 이후 분리가 포함된다.
본원에 제공된 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 이는 또한 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다 (문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002)] 참조).
제약상 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 산에는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 사카린산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산 및 발레르산이 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 염기에는 무기 염기, 예컨대 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예컨대 1급, 2급, 3급 및 4급 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2급 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 및 트로메타민이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화합물은 또한 화합물의 기능적 유도체이며 생체내에서 모 화합물로 용이하게 전환가능한 전구약물로서 제공될 수 있다. 대개 전구약물은 일부 상황에서 모 화합물에 비해 투여하기가 더 용이할 수 있기 때문에 유용하다. 이들은, 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만, 모 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 화합물에 비해 제약 조성물에서 향상된 가용성을 가질 수 있다. 전구약물은 다양한 메카니즘, 예컨대 효소적 가공 및 대사성 가수분해에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 문헌 [Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294]; [Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977]; ["Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987]; ["Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985]; [Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287]; [Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256]; [Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365]; [Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696]; [Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000]; [Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53]; [Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209]; [Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12]; [Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39]; [Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96]; [Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38]; [Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]; [Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381]; [Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325]; [Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877]; [Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59]; [Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421]; [Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94]; [Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273]; [Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73]; [Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151]; [Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148]; [Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155]; [Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80]; 및 [Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507]을 참조한다.
4.3
치료, 예방 및 관리 방법
한 실시양태에서, 본원에는 본원에 제공된 화합물 (그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 포함)을 사용하여 다양한 질환 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다. 특정 이론에 의한 제한없이, 본원에 제공된 화합물은 혈관신생을 제어하거나, 또는 TNF-α, IL-1β, IL-12, IL-18, GM-CSF 및/또는 IL-6을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 특정 시토카인의 생성을 억제할 수 있다. 특정 이론에 의한 제한없이, 본원에 제공된 화합물은 IL-10을 비롯한 특정한 다른 시토카인의 생성을 자극하고, 또한 T 세포 활성화를 위한 보조자극 신호로서 작용하여, IL-12 및/또는 IFN-γ와 같은 (이에 제한정되지는 않음) 시토카인의 생성을 증가시킬 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 NK 세포의 효과 및 항체-매개된 세포성 세포독성 (ADCC)을 강화시킬 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 면역조절성 및/또는 세포독성일 수 있으며, 따라서 화학요법제로서 유용할 수 있다. 결과적으로, 특정 이론에 의한 제한없이, 본원에 제공된 화합물이 보유한 이러한 특징 중 일부 또는 전부는 그들이 다양한 질환 또는 장애를 치료, 관리 및/또는 예방하는데 유용하도록 만들 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 세포독성이다.
본원에 제공된 방법으로 치료가능한 질환 또는 장애에는 암; 혈관신생 연관 장애; 복합 부위 통증 증후군 ("CRPS"), 황반 변성 ("MD") 및 관련 증후군을 비롯한 통증; 피부 질환; 폐 장애, 석면-관련 장애; 기생충 질환; 면역결핍 장애; CNS 장애; CNS 손상; 아테롬성동맥경화증 및 관련 장애; 수면 장애 및 관련 장애; 혈색소병증 및 관련 장애 (예를 들어, 빈혈); TNFα 및 다른 시토카인 관련 장애; 및 기타 다양한 질환 및 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
암 및 전암 상태의 예에는 뮬러 (Muller) 등의 미국 특허 번호 6,281,230 및 5,635,517, 젤디스 (Zeldis)의 다양한 미국 특허 공보, 예를 들어 2004년 11원 4일자로 공개된 공보 번호 2004/0220144A1 (골수이형성 증후군의 치료); 2004년 2월 12일 자로 공개된 2004/0029832A1 (다양한 유형의 암의 치료); 및 2004년 5월 6일자로 공개된 2004/0087546 (골수증식성 질환의 치료)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 그 예에는 또한 2004년 5월 5일자로 출원된 PCT/US04/14004에 기재된 것들이 포함된다. 이들 참고문헌은 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
암의 예에는 흑색종과 같은 피부암; 림프절의 암; 유방암; 자궁경부암; 자궁암; 위장관암; 폐암; 난소암; 전립선암; 결장암; 직장암; 구강암; 뇌암; 두경부암; 인후암; 고환암; 갑상선암; 신장암; 췌장암; 골암; 비장암; 간암; 방광암; 후두암; 비도암; 및 AIDS-관련 암이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 화합물은 특히 다발성 골수종, 및 급성 및 만성 백혈병, 예를 들어 림프모구성, 골수성, 림프구성 및 골수구성 백혈병과 같은 혈액 및 골수의 암을 치료하는데 유용하다. 본원에 제공된 화합물은 원발성 또는 전이성 종양을 치료, 예방 또는 관리하는데 사용될 수 있다.
암의 다른 예에는 진행성 악성종양, 아밀로이드증, 신경모세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 다형성 교모세포종, 교모세포종, 뇌간 신경교종, 불량한 예후의 악성 뇌 종양, 악성 신경교종, 재발성 악성 신경교종, 역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종, 신경내분비 종양, 직장 선암종, 듀크스 씨앤디 (Dukes C ＆ D) 결장직장암, 절제불가능한 결장직장 암종, 전이성 간세포 암종, 카포시 육종, 핵형 급성 골수모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 전이성 흑색종 (안구 흑색종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 국소화된 흑색종), 악성 중피종, 악성 흉막 유출 중피종 증후군, 복막 암종, 유두상 장액 암종, 부인과 육종, 연조직 육종, 경피증, 피부 혈관염, 랑게르한스 세포 조직구증, 평할근육종, 진행성 골화성 섬유이형성증, 호르몬 불응성 전립선암, 절제된 고위험 연조직 육종, 절제불가능한 간세포 암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 무증상(smoldering) 골수종, 무통성 골수종, 난관암, 안드로겐 독립성 전립선암, 안드로겐 의존성 단계 IV 비전이성 전립선암, 호르몬-불감성 전립선암, 화학요법-불감성 전립선암, 유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종, 수질 갑상선 암종 및 평활근종이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 암은 전이성이다. 특정 실시양태에서, 암은 불응성이거나, 또는 화학요법 또는 방사선에 내성이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 2006년 2월 9일자로 공개된 미국 공보 번호 2006/0030594 (본원에 그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 재발성, 불응성 또는 내성이 있는 백혈병을 비롯한 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병과 같은 다양한 형태의 백혈병을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 제공된다. 용어 "백혈병"은 혈액-형성 조직의 악성 신생물을 지칭한다. 백혈병에는 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 백혈병은 재발성, 불응성 또는 통상의 요법에 대해 내성일 수 있다. 용어 "재발성"은 요법 이후에 백혈병에 차도가 있었던 환자에게서 골수 내에 백혈병 세포가 되돌아오고, 정상 혈구가 감소하는 상황을 지칭한다. 용어 "불응성 또는 내성"은 강도 높은 치료 이후에도, 환자가 그들의 골수 내에 잔류 백혈병 세포를 갖는 상황을 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 비-호지킨 림프종 (NHL)을 비롯한 다양한 유형의 림프종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 제공된다. 용어 "림프종"은 그물내피계 및 림프계에서 생기는 신생물의 이질성 군을 지칭한다. "NHL"은 림프절, 골수, 비장, 간 및 위장관을 비롯한 면역계 부위에서의 림프양 세포의 악성 모노클로날 증식을 지칭한다. NHL의 예에는 외투 세포 림프종 (MCL), 중간 분화된 림프구성 림프종, 중간 림프구성 림프종 (ILL), 미만성 저분화 림프구성 림프종 (PDL), 중심세포 림프종, 미만성 소분할 세포 림프종 (DSCCL), 여포성 림프종, 및 현미경으로 볼 수 있는 모든 유형의 외투 세포 림프종 (결절성, 미만성, 분아형 및 외투 구역 림프종)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나, 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 예에는 염증성 질환, 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 유전 질환, 알레르기성 질환, 박테리아성 질환, 안구 신생혈관 질환, 맥락막 혈관신생 질환, 망막 신생혈관 질환 및 피부 홍조 (교각부의 신생혈관형성)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나, 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 구체적인 예에는 자궁내막증, 크론병, 심부전, 진행성 심부전, 신장애, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 소모병, 수막염, 실리카-유발된 섬유증, 석면-유발된 섬유증, 수의학적 장애, 악성종양-관련 고칼슘혈증, 졸중, 순환 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈 및 5q-결실 증후군이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
통증의 예에는 2005년 9월 15일자로 공개된 미국 특허 공보 번호 2005/0203142 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 통증의 구체적인 유형에는 침해수용성 통증, 신경병증성 통증, 침해수용성 및 신경병증성 통증의 혼합형 통증, 내장통, 편두통, 두통 및 수술후 통증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
침해수용성 통증의 예에는 화학적 또는 열적 화상과 관련된 통증, 피부의 자상, 피부의 타박상, 골관절염, 류마티스 관절염, 건염 및 근막 통증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
신경병증성 통증의 예에는 CRPS 유형 I, CRPS 유형 II, 반사성 교감신경 이상증 (RSD), 반사성 신경혈관 이상증, 반사성 이상증, 교감신경성 지속 통증 증후군, 작열통, 뼈의 수덱 (Sudeck) 위축증, 통증성 신경이상증, 어깨 손 증후군, 외상후 이상증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 암 관련 통증, 환상사지 통증, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 척수 손상 통증, 중추성 졸중후 통증, 신경근병증, 당뇨병성 신경병증, 졸중후 통증, 매독성 신경병증, 및 빈크리스틴 및 벨케이드와 같은 약물에 의해 유발된 것과 같은 기타 통증성 신경병증 상태가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용된 용어 "복합 부위 통증 증후군", "CRPS" 및 "CRPS 및 관련 증후군"은 이질통 (통상적으로는 통증이 없는 자극에 대한 통증성 반응) 및 통각과민 (통상적으로는 약간의 통증만이 있는 자극에 대한 과장된 반응)을 비롯한 자발적 또는 유발된 통증; 자극성 사건에 대한 불균형적 통증 (예를 들어, 발목 염좌 후 수년간의 심한 통증); 단일 말초신경 분포에 한정되지 않은 국소 통증; 및 영양성 피부 변화 (모발 및 손톱 성장 이상 및 피부 궤양화)와 연관된 자율신경계 조절곤란 (예를 들어, 부종, 혈류 변경 및 다한증) 중 하나 이상을 특징으로 하는 만성 통증 장애를 의미한다.
MD 및 관련 증후군의 예에는 2004년 5월 13일자로 공개된 미국 특허 공보 번호 2004/0091455 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 위축성 (건식) MD, 삼출성 (습식) MD, 노화-관련 황반병증 (ARM), 맥락막 신생혈관화 (CNVM), 망막 안료 상피 박리 (PED) 및 망막 안료 상피 (RPE)의 위축증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
피부 질환의 예에는 2005년 9월 29일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0214328A1 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 각화증 및 관련 증상, 표피의 과다성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 여드름 및 주름이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용된 용어 "각화증"에는 광선 각화증, 지루성 각화증, 각화극세포종, 소포성 각화증 (다리에 (Darier) 질환), 역소포성 각화증, 손발바닥 각질피부증 (PPK, 손바닥 및 발바닥의 각화증), 털 각화증 및 벽토양 각화증을 비롯한 (이에 제한되지는 않음), 각질층의 국한된 과다성장의 존재가 뚜렷한 표피 상의 모든 병변을 지칭한다. 또한, 용어 "광선 각화증"은 노년성 각화증, 노인성 각화증, 노인성 사마귀, 노인성 편평사마귀, 일광 각화증, 각질피부증 또는 각병종을 지칭한다. 또한, 용어 "지루성 각화증"은 지루성 사마귀, 노인성 사마귀 또는 기저세포 유두종을 지칭한다. 각화증은 거친 모양, 비늘형, 홍반성 구진, 플라크, 노출된 표면 (예를 들어, 얼굴, 손, 귀, 목, 다리 및 흉부) 상의 침상골 또는 결절, 피부 각질이라고 칭하는 케라틴의 돌출, 각화과다증, 모세혈관확장증, 탄력섬유증, 착색된 흑색사마귀, 가시세포증, 이상각화증, 각화이상증, 유두종증, 기저세포의 과다색소침착, 세포 이형성, 유사분열상, 비정상 세포-세포 부착, 농밀한 염증성 침윤물 및 편평 세포 암종의 약간의 유병 중 하나 이상을 특징으로 한다.
표피의 과다성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애의 예에는 유두종 바이러스와 연관된 감염, 비소 각화증, 레제르-트렐라(Leser-Trelat) 징후, 사마귀양이각화종 (WD), 잔가시트리코스포론종(TS), 가변홍색각질피부증 (EKV), 태아 어린선 (뱀비늘증), 지관절방석, 피부 멜라닌가시세포종, 땀구멍각화증, 건선, 편평 세포 암종, 융합성 망상 유두종증 (CRP), 연성섬유종, 피부 각질, 코우덴(cowden) 질환 (다발성 과오종 증후군), 흑색구진성피부병 (DPN), 표피 모반 증후군 (ENS), 심상성 어린선, 물사마귀, 결절성 가려움발진 및 흑색가시세포증 (AN)을 비롯한 (이에 제한되지는 않음), 표피의 과다성장의 존재가 뚜렷한 임의의 상태, 질환 또는 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
폐 장애의 예에는 2005년 10월 27일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0239842A1 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 폐고혈압 및 관련 장애가 포함된다. 폐고혈압 및 관련 장애의 예에는 원발성 폐고혈압 (PPH); 속발성 폐고혈압 (SPH); 가족성 PPH; 산발성 PPH; 모세혈관앞 폐고혈압; 폐 동맥 고혈압 (PAH); 폐 동맥 고혈압; 특발성 폐고혈압; 혈전성 폐 동맥병증 (TPA); 얼기형성 폐 동맥병증; 기능성 분류 I 내지 IV 폐고혈압; 및 좌심실 기능장애, 승모판 질환, 교착성 심낭염, 대동맥 협착, 심근병증, 세로칸 섬유증, 이상 폐 정맥 환류, 폐 정맥패색성 질환, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, HIV 바이러스 감염, 펜플루라민과 같은 약물 및 독소, 선천성 심장 질환, 폐 정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 수면-장애 호흡, 폐포저환기 장애, 만성 고도 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세혈관 형성이상, 겸상 적혈구 질환, 기타 응고 장애, 만성 혈전색전증, 결합 조직 질환, 전신성 및 피부 루푸스를 비롯한 루푸스, 주혈흡충증, 사르코이드증 또는 폐 모세혈관 혈관종증과 연관되거나, 그와 관련되거나, 또는 그에 후속하는 폐고혈압이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
석면-관련 장애의 예에는 2005년 5월 12일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0100529 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 중피종, 석면증, 악성 흉막 유출, 양성 삼출성 유출, 흉막 플라크, 흉막 석회화, 미만성 흉막 비대증, 원형 무기폐, 섬유증 덩어리 및 폐암이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
기생충 질환의 예에는 2006년 7월 13일자로 공개된 미국 공보 번호 2006/0154880 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 기생충 질환에는 피. 팔시파리움 (P. falcifarium), 피. 오발레 (P. ovale), 피. 비박스 (P. vivax), 피 말라리애 (P. malariae), 엘. 도노바리 (L. donovari), 엘. 인판툼 (L. infantum), 엘. 에티오피카 (L. aethiopica), 엘. 메이저 (L. major), 엘. 트로피카 (L. tropica), 엘. 멕시카나 (L. mexicana), 엘. 브라질리엔시스 (L. braziliensis), 티. 곤디 (T. Gondii), 비. 미크로티 (B. microti), 비. 디버전스 (B. divergens), 비. 콜라이 (B. coli), 씨. 파르붐 (C. parvum), 씨. 카예타넨시스 (C. cayetanensis), 이. 히스톨리티카 (E. histolytica), 아이. 벨리 (I. belli), 에스. 만소니 (S. mansonii), 에스. 해마토비움 (S. haematobium), 트리파노소마 (Trypanosoma) 아종, 톡소플라스마 (Toxoplasma) 아종 및 오. 볼불루스 (O. volvulus)와 같은 (이에 제한되지는 않음) 인간 세포내 기생충에 의해 야기된 질환 및 장애가 포함된다. 또한, 바베시아 보비스 (Babesia bovis), 바베시아 카니스 (Babesia canis), 바네시아 깁소니 (Banesia Gibsoni), 베스노이티아 다링기 (Besnoitia darlingi), 사이타욱스준 펠리스 (Cytauxzoon felis), 에이메리아 (Eimeria) 아종, 하몬디아 (H아미노ndia) 아종 및 테이레리아 (Theileria) 아종과 같은 (이에 제한되지는 않음) 비-인간 세포내 기생충에 의해 야기된 기타 질환 및 장애도 포함된다. 구체적인 예에는 말라리아, 바베시아증, 트리파노소마증, 리슈마니아증, 톡소플라스마증, 수막뇌염, 각막염, 아메바증, 편모충증, 크립토스포리디아증, 등포자충증, 원포자충증, 미포자충증, 회충증, 편충증, 구충증, 분선충증, 개회충증, 선모충증, 림프 사상충증, 회선사상충증, 사상충증, 주혈흡충증 및 동물 주혈흡충에 의해 야기된 피부염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
면역결핍 장애의 예에는 2006년 8월 24일자로 공개된 미국 공보 번호 2006/0188475 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 아데노신 데아미나제 결핍증, Ig가 정상이거나 상승된 항체 결핍증, 운동실조-모세혈관확장증, 무표지 림프구 증후군, 공통 가변성 면역결핍, 고-IgM을 갖는 Ig 결핍증, Ig 중쇄 결실, IgA 결핍증, 흉선종이 있는 면역결핍, 세망 이생성, 네젤로프 (Nezelof) 증후군, 선택적 IgG 아강 결핍증, 유아기의 일시적 저감마글로불린혈증, 비스코트-알드리치 (Wistcott-Aldrich) 증후군, X-연관성 무감마글로불린증, X-연관성 중증 복합 면역결핍이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
CNS 장애의 예에는 2005년 6월 30일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0143344A1 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 기타 신경면역학적 장애, 예컨대 투렛 증후군, 딜레리움 (delerium), 또는 단기간에 걸쳐서 일어나는 의식 장애, 및 기억상실 장애, 또는 기타 중추신경계 손상의 부재 하에 일어나는 이산적 기억력 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
CNS 손상 및 관련 증후군의 예에는 2006년 6월 8일자로 공개된 미국 공보 번호 2006/0122228 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 원발성 뇌손상, 속발성 뇌손상, 외상성 뇌손상, 소상성 뇌손상, 미만성 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 뇌 타박상 및 열상, 경막하 혈종, 표피 혈종, 외상후 간질, 만성 식물 상태, 완전 SCI, 불완전 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중심 척수 증후군, 브라운-세쿼드 (Brown-Sequard) 증후군, 앞척수 증후군, 척수 원뿔 증후군, 말총 증후군, 신경원성 쇼크, 척수 쇼크, 의식 수준 변화, 두통, 메스꺼움, 구토, 기억 상실, 어지러움증, 복시, 흐린 시력, 감정 굴곡, 수면 장애, 과민성, 집중 장애, 신경질, 행동 장애, 인지 장애 및 발작을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) CNS 손상/훼손 및 관련 증후군이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
기타 질환 또는 장애에는 바이러스성 질환, 유전 질환, 알레르기성 질환 및 자가면역 질환이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 HIV, 간염, 성인 호흡 곤란 증후군, 골 흡수 질환, 만성 폐 염증성 질환, 피부염, 낭성 섬유종, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 혈류역학 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 수막염, 건선, 섬유성 질환, 악액질, 이식편 대 숙주 질환, 이식 거부, 자가면역 질환, 류마티스 척추염, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성-장 질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 나병에서의 ENL, 방사선 손상, 암, 천식 또는 과산소성 폐포 손상이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
아테롬성동맥경화증 및 관련 상태의 예에는 2002년 5월 9일자로 공개된 미국 공보 번호 2002/0054899 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 혈관성형술, 스텐팅, 경피적 혈관성형술 및 이식과 같은 혈관 시술 후의 재협착을 비롯한 아테롬성동맥경화증과 관련된 모든 형태의 상태가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용은 신장 혈관성형술, 경피적 관상동맥 시술 (PCI), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 경동맥의 경피적 경관 혈관성형술 (PTA), 관상동맥 우회 이식, 스텐트를 삽입하는 혈관성형술, 엉덩이, 대퇴 또는 슬와 동맥의 말초 경피적 경관 시술, 및 주입형 인공 이식편을 사용하는 수술적 개입과 같은 (이에 제한되지는 않음) 심혈관 및 신장계 질환을 비롯한 모든 형태의 혈관 중재술을 고려한다. 하기 차트는 치료가 필요할 수 있는 주요 체동맥의 목록을 제공하며, 본 개시내용에서는 이들 모두를 고려한다.
수면 장애 및 관련 증후군의 예에는 2005년 10월 6일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0222209A1 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 코골이, 수면 무호흡, 불면증, 기면증, 하지 불안 증후군, 야경증, 몽유병, 수면중 섭식, 및 만성 신경성 또는 염증성 상태와 연관된 수면 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 만성 신경성 또는 염증성 상태에는 복합 부위 통증 증후군, 만성 요통, 근골격 통증, 관절염, 신경근병증, 암과 관련된 통증, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 내장통, 방광통, 만성 췌장염, 신경병증 (당뇨성성, 포진후, 외상성 또는 염증성), 및 신경변성 장애, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 운동완만; 근강직; 파킨슨병의 떨림; 파킨슨병의 보행; 운동 정지; 우울증; 장기 기억 결함, 루빈스타인-테이비 (Rubinstein-Taybi) 증후군 (RTS); 치매; 자세 불안정; 운동감소 장애; 시누클레인 (synuclein) 장애; 다계통 위축증; 줄무늬체흑질 변성; 올리브뇌교소뇌 위축증; 샤이-드래거 (Shy-Drager) 증후군; 파킨슨병의 특징을 갖는 운동 뉴런 질환; 루이 소체 치매; 타우 (Tau) 병리학 장애; 진행성 핵상마비; 피질기저핵 변성; 전측두엽성 치매; 아밀로이드 병리학 장애; 경도 인지 장애; 파킨슨증이 있는 알츠하이머병; 윌슨 (Wilson) 질환; 할러포르텐-스파츠(Hallervorden-Spatz) 질환; 세디아크-하가시 (Chediak-Hagashi) 질환; SCA-3 척수소뇌 운동실조; X-연결된 근육긴장이상 파킨슨증; 프리온 질환; 과다운동 장애; 무도병; 발리스무스 (ballismus); 근육긴장이상 떨림; 근위축성 측삭 경화증 (ALS); CNS 외상 및 간대성근경련증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
혈색소병증 및 관련 장애의 예에는 2005년 6월 30일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0143420A1 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 혈색소병증, 겸상 적혈구성 빈혈, 및 CD34+ 세포의 분화에 관련된 임의의 기타 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
TNFα 및 다른 시토카인 관련 장애의 예에는 WO 98/03502 및 WO 98/54170 (둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 내독소혈증 또는 독성 쇼크 증후군; 악액질; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 흡수 질환, 예컨대 관절염; 고칼슘혈증; 이식편 대 숙주 반응; 뇌 말라리아; 염증; 종양 성장; 만성 폐 염증성 질환; 재관류 손상; 심근경색; 졸중; 순환 쇼크; 류마티스 관절염; 크론병; HIV 감염증 및 AIDS; 기타 장애, 예컨대 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염 및 기타 관절염 상태, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 이식편 대 숙주 질환, 소모병, 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 나병에서의 ENL, HIV, AIDS, 및 AIDS에서의 기회감염증; cAMP 관련 장애, 예컨대 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 혈류역학적 쇼크 및 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심부전, 섬유성 질환, 악액질, 이식 거부, 종양원성 또는 암성 상태, 천식, 자가면역 질환, 방사선 손상, 및 과산소성 폐포 손상; 바이러스 감염, 예컨대 헤르페스 바이러스에 의해 야기된 것들; 바이러스성 결막염; 또는 아토피성 피부염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 2007년 3월 1일자로 공개된 미국 공보 번호 2007/0048327 (본원에 그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같이, 다양한 면역학적 용도, 특히 백신 보조제, 특히 항암 백신 보조제로서의 본원에 개시된 화합물의 용도가 또한 포함된다. 또한, 이러한 본 개시내용의 측면은 암 또는 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 백신과 조합된 본원에 제공된 화합물의 용도, 및 알레르기 반응의 감소 또는 탈감작화와 같은 면역조절제의 기타 다양한 용도에 관한 것이다.
치료될 상태, 장애 또는 질환, 및 대상체의 상태에 따라, 본원에 제공된 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 및/또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로로 투여될 수 있으며, 단독으로 또는 함께, 각 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 비히클, 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 혼합물과 함께 적합한 투여 단위로 제제화될 수 있다.
용량은 1일당 적절한 간격으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 이상의 하위-용량의 형태로 존재할 수 있다. 용량 및 하위 용량은 투여 단위 당 약 0.1 내지 약 1000 ㎎, 약 0.1 내지 약 500 ㎎, 또는 약 0.5 내지 약 100 ㎎의 활성 성분(들)을 함유하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있으며, 대안적으로 환자의 상태에 있어 필요한 경우 상기 용량이 연속 주입으로서 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 적절한 투여량 수준은 1일당 환자 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 100 mg (mg/kg/일), 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg/일, 또는 약 0.05 내지 약 10 mg/kg/일이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일, 약 0.05 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/일일 수 있다. 이 범위 내에서, 투여량은 약 0.01 내지 약 0.1, 약 0.1 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 10, 또는 약 10 내지 약 50 mg/kg/일일 수 있다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 치료할 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 1,000 mg의 활성 성분, 특히 약 1, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 750, 약 800, 약 900 및 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 1 내지 4회/일, 예를 들어 하루에 1, 2, 3 및 4회/일의 투약법으로 투여될 수 있다.
그러나 임의의 특정 환자를 위한 특정 투여 수준 및 빈도는, 사용되는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설비율, 약물조합, 특정 상태의 심각성 및 치료를 받는 숙주를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 수 있거나 달라질 것임을 이해할 것이다.
4.4
제2 활성제
본원에 제공된 화합물은 또한 조합될 수 있거나, 또는 본원에 제공된 화합물이 유용한 다양한 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 유용한 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 조합은 특정 유형의 질환 또는 장애, 및 이러한 질환 또는 장애와 연관된 상태 및 증상의 치료에서 상승작용적으로 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 본원에 제공된 화합물 (그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함)은 특정 제2 활성제와 연관된 역효과를 완화시키는 작용을 할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
본원에 사용된 용어 "조합하여"는 둘 이상의 치료제의 사용을 포함한다. 그러나, 용어 "조합하여"의 사용은 치료제들이 상태, 장애 또는 장애를 갖는 대상체에게 투여되는 순서 또는 경로를 제한하지는 않는다. 제1 치료제 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물과 같은 치료제)는 치료할 대상체에게 제2 치료제를 투여하기 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 제2 치료제의 투여와 동시에, 또는 제2 치료제를 투여한 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후) 투여될 수 있다.
특정 활성제에 이용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체 (예를 들어, 혈류로 들어가기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료할 질환에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 투여 경로는 경구이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제2 활성제 또는 성분의 투여 경로는 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)]에 기재된 바와 같은 것들이다.
한 실시양태에서, 제2 활성제는 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 일일 1회 또는 2회 정맥내 또는 피하로 투여된다. 제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 특정 작용제, 치료 또는 관리할 질환의 유형, 질환의 중증도 및 단계, 및 환자에게 동시에 투여되는 본원에 제공된 화합물 및 임의의 선택적 추가의 활성제의 양(들)에 따라 달라질 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 통상적인 요법과 연관된 역효과 또는 바람직하지 않은 효과를 감소, 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 본원에 제공된 화합물 및 기타 활성 성분은 통상적인 요법과 연관된 역효과가 발생하기 이전, 도중 또는 이후에 환자에게 투여될 수 있다.
본원에 제공된 화합물이 하나 이상의 치료제와 동시에 사용되는 경우, 본원에 제공된 화합물과 함께 다른 작용제들을 함유하는 제약 조성물이 사용될 수 있으나, 이것이 필수는 아니다. 따라서, 본원에 제공된 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물과 함께 하나 이상의 다른 치료제를 또한 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
하나 이상의 제2 활성 성분 또는 제2 활성제를 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 제2 활성제는 대분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.
대분자 활성제의 예에는 조혈 성장 인자, 시토카인과 모노클로날과 폴리클로날 항체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 활성제의 구체적인 예에는 항-CD40 모노클로날 항체 (예컨대, SGN-40, 헤르셉틴, 리툭시맙); 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대, SAHA 및 LAQ 824); 열 충격 단백질-90 억제제 (예컨대, 17-AAG); 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 키나제 억제제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제 (예컨대, PTK787); 인슐린 성장 인자 수용체 억제제; 리소포스파티드산 아실트랜스퍼라제 억제제; IkB 키나제 억제제; p38MAPK 억제제; EGFR 억제제 (예컨대, 게피티닙 및 에를로티닙 HCL); HER-2 항체 (예컨대, 트라스투주맙 (헤르셉틴 (Herceptin, 등록상표)) 및 페르투주맙 (옴니타그 (Omnitarg, 상표명)); VEGFR 항체 (예컨대, 베바시주맙 (아바스틴 (Avastin, 상표명)); VEGFR 억제제 (예컨대, flk-1 특이적 키나제 억제제, SU5416 및 ptk787/zk222584); P13K 억제제 (예컨대, 워트만닌); C-Met 억제제 (예컨대, PHA-665752); 모노클로날 항체 (예컨대, 리툭시맙 (리툭산 (Rituxan, 등록상표)), 토시투모맙 (벡사르 (Bexxar, 등록상표)), 에드레콜로맙 (파노렉스 (Panorex, 등록상표)) 및 G250); 및 항-TNF-α 항체가 있다. 소분자 활성제의 예에는 소분자 항암제 및 항생제 (예를 들어, 클라리트로마이신)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화합물과 조합될 수 있는 구체적인 제2 활성 화합물은 치료, 예방 또는 관리할 구체적인 적응증에 따라 달라진다.
예를 들어, 암의 치료, 예방 또는 관리를 위한 제2 활성제에는 세막사닙; 시클로스포린; 에타네르셉트; 독시시클린; 보르테조밉; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕시브; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란테오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 메렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 썰로피너; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록스안트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글라이신산 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴 및 조루비신 히드로클로라이드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 제2 작용제에는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렉릭스; 항-등쪽화 (dorsalizing) 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자조절제; 아폽토시스 조절제; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나제 억제제 (이스코(ICOS)); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜트안트라퀴논; 시클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 데그베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디히드로-5-아자사이티딘; 디히드로탁솔; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산;이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 이로마스타트; 이마티닙 (글리벡 (Gleevec, 등록상표)), 이미퀴모드; 면역자극성 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀-4; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카하랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지성 이당류 펩티드; 친지성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테티움 텍사피린; 라이소필린; 용균성 펩티드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 금속단백분해효소 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스 (Erbitux), 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+마이오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 나록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 니루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; 오블리머센 (게나센스 (Genasense, 등록상표)), O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착체; 백금 화합물; 백금-트리아민 착체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기재 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실레이티드 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 탈메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노쇠기 파생되 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과다활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코르알린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식굴-유도된 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브와 지노스타틴 스티말라머가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 제2 활성제에는 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 다발성 골수종 세포에서의 아폽토시스의 유도제 (예컨대, TRAIL), 스타틴, 세막사닙, 시클로스포린, 에타네르셉트, 독시시클린, 보르테조밉, 오블리메르센 (제나센스 (Genasense, 등록상표)), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕시브, 멜팔란, 덱사메타손 (데카드론 (Decadron, 등록상표)), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라티눔, 테모졸로미드, 에토포시드, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사 (Arisa, 등록상표), 탁솔, 탁소테레, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 젤로다, CPT-11, 인터페론 알파, PEG화 인터페론 알파 (예를 들어, PEG 인트론-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포좀 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실 (Doxil, 등록상표)), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트 (엠사이트 (Emcyt, 등록상표)), 술린닥 및 에토포시드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
유사하게, 치료, 예방 또는 관리해야할 적응증에 따른 구체적인 제2 작용제의 예는 미국 특허 번호 6,281,230 및 5,635,517; 미국 출원 번호 10/411,649, 10/483,213, 10/411,656, 10/693,794, 10/699,154 및 10/981,189; 및 미국 가출원 번호 60/554,923, 60/565,172, 60/626,975, 60/630,599, 60/631,870 및 60/533,862 (이들 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
통증의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 항우울제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 통로 차단제, 근육 이완제, 비마약성 진통제, 아편 진통제, 항염제, cox-2 억제제, 면역조절제, 알파-아드레날린성 수용체 효능제 또는 길항제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 고압 산소, 케타민, 기타 마취제, NMDA 길항제, 및 예를 들어, 문헌 [Physician's Desk Reference 2003]에 나오는 기타 치료제와 같은 통증의 치료 또는 예방에 사용되는 통상적인 요법제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 살리실산 아세테이트 (아스피린 (Aspirin, 등록상표)), 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex, 등록상표)), 엔브렐 (Enbrel, 등록상표), 케타민, 가바펜틴 (뉴론틴 (Neurontin, 등록상표)), 페니토인 (딜란틴 (Dilantin, 등록상표)), 카르바마제핀 (테그레톨 (Tegretol, 등록상표)), 옥스카르바제핀 (트릴렙탈 (Trileptal, 등록상표)), 발프로산 (데파켄 (Depakene, 등록상표)), 몰핀 술페이트, 히드로모르폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토니움, 알렌드로네이트, 다이펜히드라미드, 구안티딘, 케토로락 (아큘라 (Acular, 등록상표)), 타이로칼시토닌, 디메틸술폭시드 (DMSO), 클로니딘 (카타프레스 (Catapress, 등록상표)), 브레타일리움, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜톨아민, 부피바카인, 리도카인, 아세트아미노펜, 노르트립타일린 (파멜로 (Pamelor, 등록상표)), 아미트립타일린 (엘라빌 (Elavil, 등록상표)), 이미프라민 (토프라닐 (Tofranil, 등록상표)), 독세핀 (시네쿠안 (Sinequan, 등록상표)), 클로미프라민 (아나프라닐 (Anafranil, 등록상표)), 플루옥세틴 (프로작 (Prozac, 등록상표)), 세르트랄린 (졸로프트 (Zoloft, 등록상표)), 네파조돈 (세르존 (Serzone, 등록상표)), 벤라팍신 (에펙서 (Effexor, 등록상표)), 트라조돈 (데사이렐 (Desyrel, 등록상표)), 부프로피온 (웰부트린 (Wellbutrin, 등록상표)), 멕실레틴, 니페디핀, 프로프라놀롤, 트라마돌, 라모트리긴, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토르판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘 및 페녹시벤즈아민이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
MD 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 스테로이드, 감광제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 잔틴 유도체, 성장 호르몬, 신경세포영양 인자, 신생혈관화의 조절제, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 항염증성 화합물 또는 항혈관신생 화합물, 또는 그의 조합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 베르테포르핀, 퓨르리틴, 혈관억제성 스테로이드, rhuFab, 인터페론-2α, 펜톡시파일린, 주석 에티오퓨르퓨린, 모텍사핀 루테티움, 9-플루오로-11,21-디히드록시-16,17-1-메틸에틸리딘비스(옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 라타노프로스트 (미국 특허 번호 6,225,348 참조), 테트라시클린 및 그의 유도체, 리파마이신 및 그의 유도체, 마크롤리드, 메트로니다졸 (미국 특허 번호 6,218,369 및 6,015,803), 게니스테인, 게니스틴, 6'-O-Mal 게니스틴, 6'-O-Ac 게니스틴, 다이드제인, 다이드진, 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시테인, 글리시틴, 6'-O-Mal 글리시틴, 비오카닌 A, 포르모노네틴 (미국 특허 번호 6,001,368), 트리암시놀론 아세토미드, 덱사메타손 (미국 특허 번호 5,770,589), 탈리도미드, 글루타티온 (미국 특허 번호 5,632,984), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 전환 성장 인자 b (TGF-b), 뇌-유도된 신경세포영양 인자 (BDNF), 플라스미노겐 활성제 인자 유형 2 (PAI-2), EYE101 (아이테크 파마슈티컬스 (Eyetech Pharmaceuticals)), LY333531 (일라이 릴리 (Eli Lilly)), 미라반트 (Miravant) 및 레티서트 (RETISERT) 임플란트 (바슈 앤 롬 (Bausch ＆ Lomb))가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 인용한 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
피부 질환의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 각질용해제, 레티노이드, α-히드록시산, 항생제, 콜라겐, 보툴리눔 독소, 인터페론, 스테로이드 및 면역조절제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 5-플루오로우라실, 마소프로콜, 트리클로로아세트산, 살리실산, 락트산, 암모늄 락테이트, 우레아, 트레티노인, 이소트레티노인, 항생제, 콜라겐, 보툴리눔 독소, 인터페론, 코르티코스테로이드, 트랜스레틴산 및 콜라겐, 예컨대 인간 태반 콜라겐, 동물 태반 콜라겐, 더말로겐 (Dermalogen), 알로덤 (AlloDerm), 파시아 (Fascia), 사이메트라 (Cymetra), 오토로겐 (Autologen), 자이덤 (Zyderm), 자이플라스트 (Zyplast), 레소플라스트 (Resoplast) 및 이소라겐 (Isolagen)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
폐 고혈압 및 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 항응고제, 이뇨제, 심장 글리코시드, 칼슘 통로 차단제, 혈관확장제, 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 길항제, 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, PDE V 억제제), 엔도펩티다제 억제제, 지질 저하제, 트롬복산 억제제, 및 폐동맥압을 감소시킨다고 공지된 기타 치료제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 와파린 (쿠마딘 (Coumadin, 등록상표)), 이뇨제, 심장 글리코시드, 디곡신-산소, 딜티아젬, 니페디핀, 혈관확장제, 예컨대 프로스타시클린 (예를 들어, 프로스타글란딘 I2 (PGI2), 에포프로스테놀 (EPO, 플로란 (Floran, 등록상표)), 트레프로스티닐 (레모둘린 (Remodulin, 등록상표)), 산화질소 (NO), 보센탄 (트라클리르 (Tracleer, 등록상표)), 암로디핀, 에포프로스테놀 (플로란 (등록상표), 트레프로스티닐 (레모둘린 (등록상표)), 프로스타시클린, 타달라필 (시알리스 (Cialis, 등록상표)), 심바스타틴 (조코르 (Zocor, 등록상표)), 오마파트릴라트 (반레브 (Vanlev, 등록상표)), 이르베사르탄 (아바프로 (Avapro, 등록상표)), 프라바스타틴 (프라바콜 (Pravachol, 등록상표)), 디곡신, L-아르기닌, 일로프로스트, 베타프로스트, 및 실데나필 (비아그라 (Viagra, 등록상표))이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
석면증-관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 안트라시클린, 백금, 알킬화제, 오블리머센 (게나센스(등록상표)), 시스플라티눔, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 탁소테르, 이리노테칸, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포좀성 다우노루비신, 사이타라빈, 독세탁솔, 파실리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실(등록상표)), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알루로니다제, 미토마이신 C, 메파크린, 티오테파, 테트라시클린 및 겜시타빈이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
기생충 질환의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 클로로퀸, 퀴닌, 퀴니딘, 피리메타민, 술파디아진, 독시시클린, 클린다마이신, 메플로퀸, 할로판트린, 프리마퀸, 히드록시클로로퀸, 프로구아닐, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 수라민, 펜타미딘, 멜라르소프롤, 니푸르티목스, 벤즈니다졸, 암포테리신 B, 5가 안티몬 화합물 (예를 들어, 나트륨 스티보글루쿠로네이트), 인터페론 감마, 이트라코나졸, 죽은 전편모충과 BCG의 조합물, 류코보린, 코르티코스테로이드, 술폰아미드, 스피라마이신, IgG (혈청학), 트리메토프림 및 술파메톡사졸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
면역결핍 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 암피실린, 클라리트로마이신, 테트라시클린, 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신, 카나마이신 및 에리트로마이신과 같은 (이에 제한되지는 않음) 항생제 (치료용 또는 예방용); 아만타딘, 리만타딘, 아시클로비르 및 리바비린과 같은 (이에 제한되지는 않음) 항바이러스제; 이뮤노글로불린; 혈장; 레바미 솔 및 이소프리노신과 같은 (이에 제한되지는 않음) 면역 증강 약물; 감마글로불린, 전이 인자, 인터류킨 및 인터페론과 같은 (이에 제한되지는 않음) 바이올로직스 (biologics); 가슴샘 호르몬과 같은 (이에 제한되지는 않음) 호르몬; 및 B 세포 자극제 (예를 들어, BAFF/BlyS), 시토카인 (예를 들어, IL-2, IL-4, 및 IL-5), 성장 인자 (예를 들어, TGF-α), 항체 (예를 들어, 항-CD40 및 IgM), 비메틸화된 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드 및 백신 (예를 들어, 바이러스성 및 종양 펩티드 백신)과 같은 (이에 제한되지는 않음) 기타 면역학적 작용제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
CNS 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카르비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트 (Sinemet) CR, 및 시메트렐 (Symmetrel)과 같은 (이에 제한되지는 않음) 도파민 효능제 또는 길항제; 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진 및 이소카르복사지드와 같은 (이에 제한되지는 않음) MAO 억제제; 톨카폰 및 엔타카폰과 같은 (이에 제한되지는 않음) COMT 억제제; 피소스티그민 살리실레이트, 피소스티그민 술페이트, 피소스티그민 브로마이드, 메오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸술페이트, 암베노님 클로라이드, 에드로포니움 클로라이드, 타크린, 프랄리독심 클로라이드, 오비독심 클로라이드, 트리메독심 브로마이드, 디아세틸 모녹심, 엔드로포니움, 피리도스티그민 및 데메카리움과 같은 (이에 제한되지는 않음) 콜린에스테라제 억제제; 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, Rho-D 이뮨 글로불린(Immune Globulin), 마이코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시마브, 다클리주마브, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토로락, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 또는 베타메타손 및 기타 글루코코르티코이드와 같은 (이에 제한되지는 않음) 항염제; 및 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 사이클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로카나비놀, 트리에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 그의 혼합물과 같은 (이에 제한되지는 않음) 항구토제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
CNS 손상 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 아만타딘, 및 CNS 손상/훼손 및 관련 증후군 환자에 사용되는 기타 공지되거나 통상적인 작용제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 스테로이드 (예를 들어, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손과 같은 (이에 제한되지는 않음) 글루코코르티코이드); 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, RHo-D 이뮨 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시마브, 다클리주마브, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 항염제; db-cAMP를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) cAMP 유사체; l-트레오-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트, dl-트레오-메틸페니데이트, l-에리트로-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, dl-에리트로-메틸페니데이트 및 그의 혼합물을 포함하는, 메틸페니데이트 약물을 포함하는 작용제; 및 만니톨, 푸로세미드, 글리세롤 및 우레아와 같은 (이에 제한되지는 않음) 이뇨제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
수면 장애 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 트리시클릭 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제 (가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 레비티라세탐, 토피라메이트), 항부정맥제, 나트륨 통로 차단제, 선택적 염증성 매개체 억제제, 아편제, 제2 면역조절 화합물, 조합제, 및 수면 요법에 사용되는 기타 공지되거나 통상적인 작용제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예에는 뉴로틴, 옥시콘틴, 몰핀, 토피라메이트, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 카르바마제핀, 레보도파, L-DOPA, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카르비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트 CR, 시메트렐, 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진, 이소카르복사지드, 톨카폰, 엔타카폰, 피소스티그민 살리실레이트, 피소스티그민 술페이트, 피소스티그민 브로마이드, 메오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸술페이트, 암베노님 클로라이드, 에드로포니움 클로라이드, 타크린, 프랄리독심 클로라이드, 오비독심 클로라이드, 트리메독심 브로마이드, 디아세틸 모녹심, 엔드로포니움, 피리도스티그민, 데메카리움, 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, RHo-D 이뮨 글로불린, 마이코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시마브, 다클리주마브, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토로락, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 베타메타손 및 기타 글루코코르티코이드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 사이클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로카나비놀, 트리에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
혈색소병증 및 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예에는 인터류킨, 예컨대 IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2 포함), IL-10, IL-12 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia 및 인터페론 감마-Ib; 및 G-CSF; 히드록시우레아; 부티레이트 또는 부티레이트 유도체; 질소 산화물; 헤목신(HEMOXIN; 상표명) (니프리산(NIPRISAN; 상표명); 미국 특허 번호 5,800,819 참조); 가르도스(Gardos) 채널 길항제, 예컨대 클로트리마졸 및 트리아릴 메탄 유도체; 데페록사민(Deferoxamine); 단백질 C; 및 수혈, 또는 혈액 대체물, 예컨대 헤모스판(Hemospan; 상표명) 또는 헤모스판(상표명) PS (산가르트(Sangart))의 투입이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
투여량은 약물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도, 및 당업자에게 알려져 있는 기타 인자에 따라 달라질 것이다. 투여량 값은 또한, 완화시킬 상태의 중증도에 따라 달라질 것임을 주목해야 한다. 또한, 임의의 특정 대상체를 위한 구체적인 투여량 투약법 및 일정은 개별 필요 및 조성물의 투여를 관장하거나 관리하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절되어야 하는 것으로 이해해야 한다.
본원에 제공된 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 각 성분의 유효 용량에 따라 달라진다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본원에 제공된 화합물이 PPAR 효능제와 조합되어 사용되는 경우, 본원에 제공된 화합물 대 PPAR 효능제의 중량비는 일반적으로, 약 1000:1 내지 약 1:1000, 또는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 또한, 본원에 제공된 화합물 및 다른 활성 성분들의 조합은 일반적으로 상기 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우에서 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
4.5
주기 요법
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 예방제 또는 치료제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 일정 기간 동안 활성제를 투여한 후, 일정 기간 동안 휴약기가 있고, 이런 순차적 투여를 반복하는 것과 관련된다. 주기 요법은 요법 중 하나 이상에 대한 내성의 발생을 감소시키고/거나 요법 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고/거나, 치료의 효능을 향상시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 1주 또는 2주의 휴약기를 두고 4 내지 6주 주기로 단일 또는 분할 용량으로 매일 투여된다. 본 개시내용은 추가로 증가된 빈도, 횟수 및 투여 주기를 허용한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 단독 투여시의 전형적인 주기보다 더 많은 주기로 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 제2 활성 성분도 투여되지 않는 환자에서, 전형적으로 용량-제한 독성을 야기하는 것 보다 더 많은 횟수의 주기로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 매일 및 3 또는 4주 동안 연속적으로 1일 당 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된 후, 1 또는 2주의 휴약기를 갖는다. 다른 실시양태에서, 용량은 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 0.1 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 20 mg일 수 있으며, 이어서 휴약기를 갖는다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성 성분은 경구 투여되는데, 4 내지 6주의 주기 동안 본원에 제공된 화합물의 투여가 제2 활성 성분보다 30 내지 60분 먼저 일어난다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성 성분의 조합물은 매 주기마다 약 90분에 걸쳐서 정맥 주입에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 조합 치료제가 환자에게 투여되는 주기의 횟수는 약 1 내지 약 24회의 주기, 약 2 내지 약 16회의 주기, 또는 약 4 내지 약 3회의 주기이다.
4.6
제약 조성물 및 투여 형태
제약 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제제로 사용될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함한다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 또한, 하나 이상의 부가적 활성 성분을 포함할 수 있다. 선택적인 제2의 또는 부가적인 활성 성분의 예는 상기 4.4 섹션에 개시되어 있다.
본원에 제공된 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 기타 안과 제제), 경피 또는 피부통과 투여에 적합하다. 투여 형태의 예에는 정제; 당의정; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입제); 젤; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 비롯한, 환자에 대한 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여 형태; 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 기타 안과 제제; 및 재구성되어서 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 멸균 고형제 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고형제)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 투여 형태의 조성, 형상, 및 유형은 통상적으로 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 이것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분을, 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 이것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분을, 동일한 질환을 치료하기 위해 사용되는 경구 투여 형태보다 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 이들 및 다른 방식 (여기서 본 발명에 포함되는 특정 투여 형태가 서로 다를 것임)은 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예가 본원에 제공된다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태로 혼입되기에 적합한지의 여부는 투여 형태가 환자에게 투여될 방식을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 당업계에 널리 공지된 다양한 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 경구 투여 형태, 예컨대 정제는 비경구 투여 형태에 사용하기에는 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태 내의 특정 활성 성분에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해가 락토스와 같은 일부 부형제에 의해서 또는 물에 노출될 때 가속화될 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성 성분이 특히 이러한 가속화된 분해가 쉽다. 결과적으로, 본 개시내용은 만약 있다 하더라도, 락토스, 기타 단당류 또는 이당류를 거의 함유하지 않는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "무-락토스"는, 만약 있다 하더라도, 존재하는 락토스의 양이 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 양임을 의미한다.
무-락토스 조성물은, 당업자에게 널리 공지되어 있으며 예를 들어 문헌 [U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 열거되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 무-락토스 조성물은 활성 성분, 결합제/충전재 및 윤활제를 제약상 혼화되는 양 및 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 무-락토스 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비-젤라틴화된 전분 및 스테아르산마그네슘를 포함한다.
본 개시내용은 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함하는데, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 제약 업계에서는 시간에 걸친 제제의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 측정하기 위한 장기 저장 시뮬레이션 수단으로서 수분 첨가 (예를 들어, 5％)가 널리 허용되고 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 촉진시킨다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운반 및 사용 동안 수분 및/또는 습기가 통상적으로 발생하기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향이 매우 중요할 수 있다.
본원에 제공된 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 락토스 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는, 제조, 포장 및/또는 저장 동안에 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에 무수 상태일 수 있다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장하여, 이들이 적절한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예로는 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용은 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 본원에서 "안정화제"라고 칭하는 이러한 화합물에는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여 형태 내의 활성 성분의 양 및 구체적인 유형은 환자에게 투여될 경로와 같은 (이에 제한되지는 않음) 인자에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 투여 형태는 본원에 제공된 화합물을 약 0.10 내지 약 500 mg의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 투여 형태는 본원에 제공된 화합물을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg의 양으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 투여 형태는 제2 활성 성분을 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 물론, 제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 특정 작용제, 치료 또는 관리할 질환의 유형, 및 본원에 제공된 화합물 및 환자에게 동시 투여되는 임의의 선택적 추가 활성제의 양(들)에 따라 달라질 것이다.
4.6.1 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본원에 제공된 제약 조성물은 정제 (예를 들어, 저작성 정제), 당의정, 캡슐과 같은 (이에 제한되지는 않음) 독립된 투여 형태, 및 액체 (예를 들어, 향미 시럽)으로서 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 예정된 양의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 널리 공지된 약제학 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 경구 투여 형태는 통상적인 제약 화합 기술에 따라서 활성 성분을 하나 이상의 부형제와 친밀 혼합물로 조합시킴으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제 및 착색제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 당의정)에 사용하기에 적합한 부형제의 예에는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이러한 경우 고체 부형제가 사용된다. 원한다면, 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 정제를 코팅할 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 후, 필요한 경우에 생성물을 원하는 외양으로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에 제공된 경구 투여 형태에 사용할 수 있는 부형제의 예에는 결합제, 충전재, 붕해제 및 윤활제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제에는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말 트래거캔트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화된 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 번호 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로스 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 형태의 미세결정질 셀룰로스에는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (펜실베니아주 마커스 훅 소재의 FMC 코포레이션 (FMC Corporation) 아메리칸 비스코스 (American Viscose) 부서 아비셀 영업팀으로부터 입수가능)로 판매되는 물질, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 결합제는 아비셀-RC-581로 판매되는 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제에는 아비셀-PH-103 (상표명) 및 스타치 (Starch) 1500 LM이 포함된다.
본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전재의 예에는 탈크, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전재는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출되었을 때 분해되는 정제를 제공하기 위하여 본원에 제공된 조성물에 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있는 한편, 너무 적게 함유하는 것들은 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에서 붕해되지 못할 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경할 만큼 너무 많지도 않고 너무 적지도 않은 충분량의 붕해제가 본원에 제공된 고체 경구 투여 형태를 형성하는 데에 사용되어야 한다. 붕해제의 사용량은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 이를 쉽게 인식한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량％, 또는 붕해제를 약 1 내지 약 5 중량％로 포함한다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제에는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 고무 및 그의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제에는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 탈크, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 면실 오일, 해라바기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 아가, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 부가적인 윤활제에는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔 (에어로실200 (AEROSIL200), 메릴랜드주 볼티모어 소재의 더블유.알. 그레이스 컴퍼니(W.R. Grace Co.) 제조), 합성 실리카의 응집된 에어로졸 (텍사스주 플라노 소재의 데구사 컴퍼니 (Degussa Co.) 시판), CAB-O-SIL (메사추세츠주 보스톤 소재의 캐보트 컴퍼니(Cabot Co.)가 판매하는 발열성 이산화규소 제품) 및 그의 혼합물이 포함된다. 사용되는 경우, 전형적으로 윤활제는 이들이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
본원에 제공된 고체 경구 투여 형태는 본원에 제공된 화합물, 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
4.6.2
제어 방출 투여 형태
본원에 제공된 활성 성분은 당업자에게 널리 공지된 전달 장치에 의해서 또는 제어 방출 수단에 의해서 투여될 수 있다. 그 예에는 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566 (각각이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 투여 형태는 원하는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공하기 위해서, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 침투성 막, 삼투성 시스템, 다중층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미소구체, 또는 그의 조합물을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어된 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재한 것을 비롯한 당업자에게 공지된 적합한 제어 방출 제제는 본원에 제공된 활성 성분과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서 본 개시내용은 제어 방출용으로 조정된 정제, 캡슐, 젤캡 및 당의정과 같은 (이에 제한되지는 않음) 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함한다.
모든 제어-방출 제약 제품의 공통 목적은 이의 비-제어 대응물에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선하는 것이다. 이상적으로는, 최적으로 설계된 제어-방출 제제를 의학적 치료에서 사용하는 것은 최단 시간 내에 상태를 치유 또는 제어하기 위해 최소의 약물 물질이 사용되는 것을 특징으로 한다. 제어 방출 제제의 장점에는 약물 활성의 확장, 투약 빈도의 감소 및 환자 수용성의 증가가 포함된다. 또한, 제어 방출 제제를 사용하여 작용 개시 시간 또는 약물의 혈중 수준과 같은 다른 특징에 영향을 미칠 수 있고, 따라서, 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어-방출 제제는 초기에는 원하는 치료 효과를 즉각적으로 일으키는 양의 약물 (활성 성분)을 방출하고, 점진적으로 및 지속적으로는 장기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지시키는 추가량의 약물을 방출하도록 고안된다. 신체 내에서 약물의 이러한 일정한 수준을 유지하기 위해, 신체로부터 대사 및 배설되는 약물의 양을 대체할 속도로 약물이 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어된 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
4.6.3 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이의 투여는 전형적으로 오염물에 대한 환자의 천연 방어를 우회하기 때문에, 바람직하게는 비경구 투여 형태는 무균성이거나 또는 환자에게의 투여 전에 살균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예에는 즉석 주사용 용액, 즉석 주사용 건조 제품 (제약상 허용되는 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴), 즉석 주사용 현탁액, 및 에멀젼이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여 형태를 제공하는 데에 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 그 예에는 USP 주사용수; 염화나트륨 주사액, 링거 (Ringer's) 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액과 같은 (이에 제한되지는 않음) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 (이에 제한되지는 않음) 수혼화성 비히클; 및 옥수수 오일, 면실 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 (이에 제한되지는 않음) 비수성 비히클이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 활성 성분 중 하나 이상의 용해도를 증가시키는 화합물이 본원에 제공된 비경구 투여 형태에 도입될 수도 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 본원에 제공된 면역조절 화합물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,134,127 (본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
4.6.4 국소 및 점막 투여 형태
본원에 제공된 국소 및 점막 투여 형태에는 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안제 또는 기타 안과 제제, 또는 당업자에게 공지된 기타 형태가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내에서 점막 조직을 치료하는데 적합한 투여 형태는 구강청결제 또는 경구용 젤로 제제화될 수 있다.
본 개시내용에 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제공하도록 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 기타 물질은 제약 업계의 숙력자에 널리 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정 조직에 따라 달라진다. 이를 고려하여, 전형적인 부형제에는 비-독성의 제약상 허용되는 용액, 에멀젼 또는 젤을 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 경우, 보습제 또는 습윤제가 또한 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이같은 추가적인 성분의 예는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]을 참조한다.
또한, 제약 조성물 또는 투여 형태의 pH를 조절하여 하나 이상의 활성 성분의 전달을 향상시킬 수 있다. 유사하게, 전달을 개선하기 위해 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 장성이 조정될 수 있다. 전달이 개선되도록 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변경시키기 위해 스테아레이트와 같은 화합물이 또한 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달 강화제 또는 침투 강화제로서 작용할 수 있다. 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조정하기 위해, 활성 성분의 다른 염, 수화물 또는 용매화물이 사용될 수 있다.
4.7
키트
본원에 제공된 화합물은 또한 당업자에게 널리 공지된 포장재를 이용하여 제조품으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,323,907; 5,052,558; 및 5,033,252를 참조한다. 제약 포장재의 예에는 블리스터 팩, 병, 관, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 및 선택된 제제 및 의도된 투여 방식 및 치료 방식에 적합한 포장재가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에는 또한 의학 실무자에 의해 사용시 적절한 양의 활성 성분을 대상체에게 간단히 투여할 수 있는 키트가 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 용기, 및 본원에 제공된 화합물 (그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물 포함)의 투여 형태를 포함한다.
특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 다른 치료제(들)이 포함된 용기와, 본원에 제공된 화합물 (그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물 포함)의 투여 형태가 포함된 용기를 포함한다. 본원에 제공된 키트는 오블리머센 (게나센스(등록상표)), 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 다카르바진, 이리노테칸, 탁소테르, IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13 시스-레틴산, 또는 그의 약리학상 활성인 돌연변이체 또는 유사체, 또는 그의 조합물과 같은 부가적인 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 부가적인 활성 성분의 예에는 본원에 개시된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 키트는 활성 성분을 투여하기 위해 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예에는 시린지, 무바늘 주사기 드립 백, 패치, 및 흡입기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 키트는 또한 활성 성분의 투여를 위한 콘돔을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하기 위해 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우에는, 상기 키트는 비경구 투여에 적합한 무-입자 멸균 용액을 형성하기 위해서 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예에는 USP 주사용수; 염화나트륨 주사액, 링거 (Ringer's) 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 젖산화된 링거 주사액을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 (이에 제한되지는 않음) 수혼화성 비히클; 및 옥수수 오일, 면실 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 (이에 제한되지는 않음) 비수성 비히클이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 상기 개시내용은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 이해될 것이다.
5. 실시예
5.1 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-우레아
DMF (2 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.18 g, 0.5 mmol)의 현탁액에 CDI (81 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 4-피리딘-4-일메틸-페닐아민 (92 mg, 0.5 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 40℃로 상승시키고, 혼합물을 상기 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (20 mL), EtOAc (20 mL) 및 CH3CN (20 mL)으로 세척하여, 생성물을 회백색 고체 (100 mg, 41％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5％ 구배 100％ (5 분 이내), CH3CN/0.1％ H3PO4, 4.69 분 (94％).
5.2 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-히드록시메틸-페닐)-우레아
DMF (2 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.18 g, 0.5 mmol)의 현탁액에 CDI (81 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 4-아미노-벤질 알콜 (62 mg, 0.5 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 40℃로 상승시키고, 혼합물을 상기 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (20 mL), EtOAc (20 mL) 및 CH3CN (20 mL)으로 세척하여, 적색빛 고체 (100 mg, 41％ 수율)를 수득하였다. 용리액으로서 메탄올 및 DCM을 사용하여 이소코(ISCO) 실리카겔 칼럼 상에서 고체를 정제함으로써, 생성물을 백색 고체 (30 mg, 15％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5％ 구배 100％ (5 분 이내), CH3CN/0.1％ H3PO4, 4.99 분 (97％).
5.3 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아
아세토니트릴 (5 mL) 중 5-(3-이소시아네이토-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (0.22 g, 1.1 mmol) 및 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.40 g, 1.1 mmol)의 혼합물에 실온에서 TEA (0.31 mL, 2.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 22 시간 동안 유지시켰다. 물 (25 mL)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (20 mL), EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하여, 고체를 수득하였다. 고체를 정제용 HPLC로 정제하여, 생성물을 백색 고체 (122 mg, 24％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4, 3.34 분 (99.8 ％).
5.4 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-우레아; 포름산
DMF (5 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.40 g, 1.1 mmol) 및 CDI (0.19 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온에서, 혼합물에 3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민 (0.19 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (25 mL) 및 에테르 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (20 mL), 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하여, 고체를 수득하였다. 고체를 정제용 HPLC로 정제하여, 생성물을 백색 고체 (100 mg, 20％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5％ 구배 95％ (5 분 이내), CH3CN/0.1％ H3PO4, 4.48 분 (96.8 ％).
5.5 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[4-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-우레아
40 ℃에서 DMF (10 mL) 중 4-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐아민 (0.31 g, 1.77 mmol)의 교반 현탁액에 CDI (0.32 g, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.65 g, 1.77 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 후 가열을 중단하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 생성물을 백색 고체 (0.13 g, 15％ 수율)로서 수득하였다. HPLC, 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 14/86 CH3CN/0.1％ H3PO4, 4.70 분 (93.9％).
5.6 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-우레아
실온에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 4-(3-이소시아네이토-페닐)-2-메틸-아졸 (0.25 g, 1.2 mmol) 및 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.43 g, 1.2 mmol)의 혼합물에 TEA (0.33 mL, 2.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 유지하였다. 물 (25 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (20 mL), 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하여, 고체를 수득하였다. 고체를 정제용 HPLC로 정제하여, 생성물을 백색 고체 (160 mg, 28％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4, 5.93 분 (99.4 ％).
5.7 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아
실온에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 3-(3-이소시아네이토-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (0.25 g, 1.25 mmol) 및 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.46 g, 1.25 mmol)의 교반 현탁액에 TEA (0.35 mL, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 1N HCl (10 mL)을 첨가하고, 이를 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여, 생성물을 회백색 고체 (0.22 g, 38％ 수율)로서 수득하였다. HPLC, 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1％ H3PO4, 5.99 분 (99.9％).
5.8 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-(모르폴리노메틸)페닐)우레아 포르메이트
실온에서 질소하에 아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (0.37 g, 1.00 mmol) 및 4-(3-이소시아네이토벤질)-모르폴린 (0.22 g, 1.00 mmol)의 교반 혼합물에 TEA (0.28 mL, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 추가의 4-(3-이소시아네이토벤질)모르폴린 (0.22 g, 1.00 mmol) 및 TEA (0.28 mL, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 12 시간 후, 바람직하지 않은 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다 (구배: CH3CN + 0.1％ 포름산/H2O + 0.1％ 포름산: 10/90 (5 분 동안) → 100/0 (10 분 이내), 100/0 (5 분 동안)). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에테르 (20 mL)로 1 시간 동안 연화처리하였다. 이어서, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 진공하에 건조시켜, 생성물을 베이지색 고체 (0.16 g, 30％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 구배: CH3CN/0.1％ H3PO4: 10/90 → 90/10 (10 분 이내), 90/10 (5 분): 4.64 분 (95.84％).
5.9 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)우레아
실온에서 질소하에 아세토니트릴 (20 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (1.00 g, 2.70 mmol) 및 4-메틸-3-니트로페닐이소시아네이트 (0.48 mL, 2.70 mmol)의 교반 혼합물에 TEA (0.75 mL, 5.40 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 1N HCl (20 mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 조 생성물을 EtOAc (50 mL)로 12 시간 동안 연화처리하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 진공하에 건조시켜, 생성물을 황색 고체 (0.74 g, 61％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 구배: CH3CN/0.1％ H3PO4: 10/90 → 90/10 (10 분 이내), 90/10 (5 분): 7.94 분 (96.79％).
5.10 1-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아
DMF (50 mL) 중 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)우레아 (0.30 g, 0.66 mmol)의 용액에 Pd-C (0.10 g, 10중량％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 psi에서 파르(Parr)-진탕기를 이용하여 수소화시켰다. 16 시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 추가의 DMF (20 mL)로 세척하였다. 이어서, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 물 (100 mL) 중에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 추가의 물 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 조 녹색 생성물을 DMF (100 mL)에 용해시키고, 탈색 탄소를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 추가의 DMF (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 물 (100 mL) 중에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 추가의 물 (50 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 고체를 에테르로 1시간 동안 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 단리하여, 생성물을 연한 녹색 고체 (0.22 g, 79％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 구배: CH3CN/0.1％ H3PO4: 10/90 → 90/10 (10 분 이내), 90/10 (5 분): 4.50 분 (96.74％).
5.11 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(3-페녹시-페닐)-우레아
실온에서 질소하에 TEA (0.20 g, 2.00 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술포네이트 (0.37 g, 1.00 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-페녹시-벤젠 (0.212 g, 1.00 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 3 시간 후, 1N HCl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (20 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL)로 세척하였다. 조 생성물을 최소량의 DMF에 용해시키고, 물 (약 30 mL)을 서서히 첨가하자 생성물이 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하고, 진공하에 18 시간 동안 건조시켜, 생성물을 백색 고체 (422 mg, 87％)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 35/65, CH3CN/0.1％ H3PO4, 3.76 분 (99.3％).
5.12 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-니트로페닐)우레아
질소하에 TEA (0.20 g, 2.0 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술포네이트 (0.37 g, 1.0 mmol) 및 1-이소시아네이토-4-니트로벤젠 (164 mg, 1.0 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였고, 상기 시간 동안 이는 현탁액으로서 유지되었다. 1N HCl 용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 추가의 물 (20 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL)로 세척하였다. 고체를 최소량의 DMF에 용해시키고, 물 (약 30 mL)을 서서히 첨가하자 생성물이 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하여 대부분의 잔류 황색 색상을 제거하였다. 남아있는 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 생성물을 회백색 고체 (330 mg, 75％)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70, CH3CN/0.1％ H3PO4, 6.15 분 (97.1％).
5.13 N-(4-{3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레이도}-페닐)-아세트아미드
단계 1: 1-(4-아미노-페닐)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아의 제조. EtOH (2 mL) 중 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-니트로페닐)우레아 (150 mg, 0.343 mmol)의 교반 혼합물에 물 (2 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (597 mg, 3.43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 분 동안 60 ℃로 가열하였고, 상기 시점에 LC-MS에서 니트로 출발 물질이 완전히 소멸된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 별도의 수행으로부터의 조 생성물과 합하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 DMF에 용해시키고, 질량 유발 수집기가 구비되어 있는 C-18 정제용 HPLC 칼럼 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 목적 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜 1-(4-아미노-페닐)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아를 연한 황색 고체 (90 mg, 2회의 별도 수행으로부터 합한 평균 수율 40％)로서 수득하였다.
단계 2: N-(4-{3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레이도}-페닐)-아세트아미드의 제조. 실온에서 1-(4-아미노-페닐)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아 (64 mg, 0.157 mmol)를 아세트산 무수물 (5 mL) 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 최소량의 DMF에 용해시키고, C-18 정제용 HPLC 칼럼 상에서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜, 생성물을 연한 황색 고체 (37 mg, 52％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 17/83, CH3CN/0.1％ H3PO4, 5.19 분 (97.4％).
5.14 3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-1-메틸-1-페닐-우레아
CH3CN (10 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.18 g, 0.5 mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.4 mL, 2.5 mmol) 및 N-메틸페닐 카르밤산 클로라이드 (178 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (20 mL), 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 CH3CN (20 mL)으로 세척하여, 생성물을 백색 고체 (200 mg, 47％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4, 3.56 분 (96 ％).
5.15 1-비페닐-4-일-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아
DMF (2 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.37 g, 1 mmol)의 현탁액에 CDI (162 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 4-페닐아닐린 (169 mg, 1 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 40 ℃로 상승시키고, 혼합물을 상기 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 CH3CN (5 mL)에 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 수집한 고체를 DMF로부터 재결정화시켜, 생성물을 백색 고체 (30 mg, 15％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 50/50 CH3CN/0.1％ H3PO4, 2.78 분 (95 ％).
5.16 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-우레아
실온에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐아민 (0.22 g, 1.09 mmol) 및 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.40 g, 1.09 mmol)의 교반 현탁액에 TEA (0.31 mL, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 1N HCl (10 mL)을 첨가하고, 이를 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여, 생성물을 백색 고체 (0.10 g, 19％ 수율)로서 수득하였다. HPLC, 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4, 4.37 분 (99.3％).
5.17 1-(3-아미노페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아
단계 1: 실온에서 질소하에 아세토니트릴 (20 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (0.74 g, 2.00 mmol) 및 3-니트로페닐 이소시아네이트 (0.33 g, 2.00 mmol)의 교반 혼합물에 TEA (0.56 mL, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 12 시간 후, 고체를 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하였다 (구배: CH3CN /H2O: 15/85 (5 분 동안) → 100/0 (10 분 이내), 100/0 (5 분 동안)). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에테르 (20 mL)로 1 시간 동안 연화처리하였다. 이어서, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 진공하에 건조시켜 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-니트로페닐)우레아를 황색 고체 (0.34 g, 39％ 수율)로서 수득하였다.
단계 2: DMF (80 mL) 중 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-니트로페닐)우레아 (0.33 g, 0.80 mmol)의 용액에 Pd-C (0.10 g, <10중량％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 psi에서 파르-진탕기를 이용하여 수소화시켰다. 12 시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 추가의 DMF (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 물 (150 mL) 중에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 추가의 물 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 DMF (50 mL)에 용해시키고, 탈색 탄소를 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 추가의 DMF (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 물 (100 mL) 중에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 추가의 물 (50 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 생성물을 연한 황색 고체 (0.24 g, 77％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 엑스-테라 RP 18, 3.9 x 150 mm, 5 ㎛, 1 mL/분, 240 nm: CH3CN/0.1％ (HCO2)NH4: 15/85: 7.95 분 (95.27％).
5.18 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(피리딘-2-일옥시)-페닐]-우레아
3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술포네이트 (1.11 g, 3.0 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (535 mg, 3.3 mmol)을 건조 DMF (20 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 교반하면서, 소정 분량의 반응 혼합물 (6.7 mL, 약 1 mmol)을 3-(피리딘-2-일옥시)-페닐아민 (205 mg, 1.1 mmol)을 함유하는 바이알로 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 48 시간 후, 추가의 3-(피리딘-2-일옥시)-페닐아민 (37 mg, 0.2 mmol)을 반응 혼합물로 옮기고, 추가로 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 산성 산 및 물로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 DMF에 용해시키고, C-18 정제용 HPLC를 이용하여 정제함으로써, 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(피리딘-2-일옥시)-페닐]-우레아를 백색 고체 (310 mg, 64％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4, 4.81 분 (98.6％).
5.19 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-(피페리딘-4-일옥시)페닐)우레아
섹션 5.15에 기재된 절차를 이용하여, 생성물을 3-(피페리딘-4-일옥시)아닐린 및 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염으로부터 제조하였다.
5.20 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-히드록시-4-메틸페닐)우레아
단계 1: 섹션 5.15에 기재된 절차를 이용하여, 1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아를 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸아닐린 및 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염으로부터 제조하였다.
단계 2: DMF (10 mL) 중 1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아 (0.54 g, 1.0 mmol) 및 불화세슘 (0.15 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 70 ℃로 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물 (10 mL)로 세정하고, 진공하에 건조시켜, 생성물을 수득하였다.
5.21 5-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레이도)-2-메틸페닐 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드
단계 1: 섹션 5.15에 기재된 절차를 이용하여, 5-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레이도)-2-메틸페닐 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세테이트를 5-아미노-2-메틸페닐 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세테이트 및 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염으로부터 제조하였다.
단계 2: DCM (50 mL) 중 5-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레이도)-2-메틸페닐 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세테이트 (0.58 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 에테르 중 2M HCl (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과하고, DCM (10 mL)으로 세정하고, 진공하에 건조시켜, 생성물을 수득하였다.
5.22 5-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레이도)-2-메틸페닐 2-(피페라진-1-일)아세테이트 히드로클로라이드
단계 1: 섹션 5.15에 기재된 절차를 이용하여, tert-부틸 4-(2-(5-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레이도)-2-메틸페녹시)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(2-(5-아미노-2-메틸페녹시)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트 및 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염으로부터 제조하였다.
단계 2: 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(5-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레이도)-2-메틸페녹시)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.65 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 에테르 중 2M HCl (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과하고, DCM (10 mL)로 세정하고, 진공하에 건조시켜, 생성물을 수득하였다.
5.23 1-(3-(아미노메틸)-4-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아
단계 1: 섹션 5.15에 기재된 절차를 이용하여, 1-(3-시아노-4-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아를 5-아미노-2-메틸벤조니트릴 및 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염으로부터 제조하였다.
단계 2: 아세트산 (15 mL) 중 1-(3-시아노-4-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아 (0.54 g, 1.0 mmol), 산화백금 (0.1 g), 및 이소프로판올 중 5-6M HCl (2 mL)의 혼합물을 50 psi 수소하에 48 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다.
5.24 1-(2-(아미노메틸)-5-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아
단계 1: 섹션 5.15에 기재된 절차를 이용하여, 1-(2-시아노-5-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아를 2-아미노-4-메틸벤조니트릴 및 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염으로부터 제조하였다.
단계 2: 아세트산 (15 mL) 중 1-(2-시아노-5-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아 (0.54 g, 1.0 mmol), 산화백금 (0.1 g), 및 이소프로판올 중 5-6M HCl (2 mL)의 혼합물을 50 psi 수소하에 48 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다.
5.25 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-(모르폴리노메틸)페닐)우레아
섹션 5.15에 기재된 절차를 이용하여, 생성물을 4-(모르폴리노메틸)아닐린 및 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염으로부터 제조하였다.
5.26 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아
섹션 5.15에 기재된 절차를 이용하여, 생성물을 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린 및 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염으로부터 제조하였다.
5.27 이소인돌린 화합물
상기 나타낸 이소인돌린 화합물을 섹션 5.15에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
5.28 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)-페닐]-우레아 염산 염
단계 1: 4-[2-(4-니트로-페닐)-비닐]-피리딘의 제조
1-요오도-4-니트로벤젠 (498 mg, 2 mmol) 및 4-비닐피리딘 (262 mg, 2.5 mmol)의 CH3CN 용액에 TEA (350 ㎕, 2.5 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.45 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃로 48 시간 동안 캡핑된 파이렉스(Pyrex) 튜브에서 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (20 mL)로 켄칭하고, 감압하에 농축시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc (30 mL)에 녹이고, 1N NaOH (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-[2-(4-니트로-페닐)-비닐]-피리딘을 황색 고체 (160 mg, 37％)로서 수득하였다.
단계 2: 4-(2-피리딘-4-일-에틸)-페닐아민의 제조
4-[2-(4-니트로-페닐)-비닐]-피리딘 (160 mg, 0.71 mmol)의 EtOAc 용액 (30 mL)에 탄소상 팔라듐 (0.1 g, 50％ 습윤)을 첨가하였다. 현탁액을 50 psi의 수소에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 4-(2-피리딘-4-일-에틸)-페닐아민을 황색 고체 (140 mg, 100％)로서 수득하였다.
단계 3: 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)-페닐]-우레아 염산 염의 제조
DMF (2 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.37 g, 1 mmol)의 현탁액에 카르보닐 디이미다졸 (162 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 4-피리딘-4-일에틸-페닐아민 (140 mg, 0.7 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 밤새, 이어서 80 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 정제용-HPLC 상에서 정제하였다. 정제 후에 생성된 고체를 1N HCl과 함께 교반하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)-페닐]-우레아 염산 염을 회백색 고체 (30 mg, 8％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5％ 구배 95％ (5 분 이내), CH3CN/0.1％ H3PO4: tR = 4.70 분 (92％).
5.29 이소인돌린 화합물
상기 나타낸 이들 이소인돌린 화합물을 섹션 5.15에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
5.30 N"-(3-클로로-4-메틸-페닐)-N'-[2-(2.6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-N-시아노-구아니딘
단계 1: (3-클로로-4-메틸-페닐)-카밤산 페닐 에스테르의 제조
2-클로로-4-아미노 톨루엔 (282 mg, 2 mmol)을 THF (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 수소화나트륨 (128 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 디페닐 N-시아노-카르본이미데이트 (715 mg, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 여과하고, 고체를 오븐에서 건조시켜 (3-클로로-4-메틸-페닐)-카밤산 페닐 에스테르를 고체 (0.5 g, 87％)로서 수득하였다.
단계 2: N"-(3-클로로-4-메틸-페닐)-N'-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-N-시아노-구아니딘의 제조
DMF (2 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.18 g, 0.5 mmol)의 현탁액에 (3-클로로-4-메틸-페닐)-카밤산 페닐 에스테르 (143 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (83 ㎕, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 DMF를 제거하고, 실리카겔 칼럼 (메탄올 및 메틸렌 클로라이드를 사용하여 용리) 상에서 정제하여, N"-(3-클로로-4-메틸-페닐)-N'-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-N-시아노-구아니딘을 백색 고체 (40 mg, 17％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 50/50, CH3CN/0.1％ H3PO4: tR = 3.06 분 (96.5％).
5.31 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-우레아
DMF (5 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.40 g, 1.1 mmol) 및 CDI (0.19 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온에서 혼합물에 4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐아민 (0.17 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1 일 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (20 mL), 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하여 고체를 수득하였다. 고체를 정제용 HPLC로 정제하여, 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-우레아를 백색 고체 (150 mg, 30％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5/95 구배 95/5 (5 분 이내) CH3CN/0.1％ H3PO4, 4.41 분 (95.9 ％).
5.32 1-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-클로로-페닐]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아
DMF (5 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.40 g, 1.1 mmol) 및 CDI (0.21 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온에서, 혼합물에 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-클로로-페닐아민 (0.32 g, 1.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (25 mL) 및 에테르 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 경사분리하였다. 고체를 정제용 HPLC로 정제하여, 1-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-클로로-페닐]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아를 백색 고체 (130 mg, 22％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1％ H3PO4, 4.44 분 (99.2 ％).
5.33 N-(3-클로로-4-메틸-페닐)-N'-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-구아니딘 히드로클로라이드
단계 1: 3-클로로-4-메틸-페닐-티오우레아
건조 아세토니트릴 (10 mL) 중 2-클로로-4-이소티오시아네이토-1-메틸-벤젠 (2 g, 10.89 mmol)의 용액에 MeOH 중 NH3의 용액 (2 N, 6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하여 침전물의 형성을 유발하였다. 반응 슬러리를 진공하에 약 1/4 부피로 농축시키고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 3-클로로-4-메틸-페닐)-티오우레아 2.1 g (96％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-이소티오우레아 히드로요오다이드
MeOH (15 mL) 중 3-클로로-4-메틸-페닐-티오우레아 (2.1 g, 10.46 mmol)의 슬러리에 메틸 요오다이드 (2.5 mL, 40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물에 적은 분량의 디클로로메탄을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 상기 과정을 2회 더 반복하여, 황갈색 발포체를 수득하였고, 이를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 3.5 g (98％ 수율)의 조 (2 x) 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-이소티오우레아 히드로요오다이드를 수득하였다. 이 물질은 고도로 흡습성인 것으로 확인되었고, 추가 사용을 위해 데시케이터에 보관하였다.
단계 3: N-(3-클로로-4-메틸-페닐)-N'-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-구아니딘 히드로클로라이드
교반 막대가 구비된 마이크로파 바이알에서, 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-이소티오우레아 히드로요오다이드 (597 mg, 1.74 mmol), 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술포네이트 (560 mg, 1.52 mmol) 및 DIEA (1.1 mL, 6.06 mmol)를 무수 DMF (5 mL) 중에서 합하였다. 바이알을 밀봉하고, 120 ℃에서 30분 동안 마이크로파로 조사하였다. 반응 혼합물에 추가의 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술포네이트 100 mg을 첨가하고, 반응물을 120 ℃에서 30분 동안 조사하였다. 상기 과정을 2회 더 반복하여 모든 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-메틸-이소티오우레아 히드로요오다이드 출발 물질을 소모하였다 (이것이 LCMS에서 목적 생성물과 공-용리되는 것으로 나타났기 때문). 반응 혼합물을 아세트산으로 산성화시키고, 휘발성 물질을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 DMF에 용해시키고, 여과하고, C-18 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 합한 분획에 1 N HCl을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 수득한 백색 고체를 최소량의 물에 용해시키고, 동결건조시켜 N-(3-클로로-4-메틸-페닐)-N'-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-구아니딘 히드로클로라이드 180 mg (27％ 수율)을 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1％ H3PO4, 3.73 분 (97.4％).
5.34 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-히드록시-4-메틸페닐)우레아
단계 1: DMF (30 mL) 중 2-메틸-5-니트로페놀 (3.0 g, 19.6 mmol), TBS-Cl (3.0 g, 19.6 mmol) 및 TEA (2.2 g, 21.6 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 크로마토그래피 처리하여, tert-부틸디메틸(2-메틸-5-니트로페녹시)실란 4.7 g을 91％ 수율로 수득하였다.
단계 2: 에틸 아세테이트 중 단계 1로부터의 생성물 (4.7 g, 17.6 mmol) 및 10％ Pd-C (1.0 g, 50％ 습윤)의 혼합물을 50 psi 수소하에 16 시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 증발시켜, -(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸아닐린 3.9 g을 94％ 수율로 수득하였다.
단계 3: DMF (30 mL) 중 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 메탄술포네이트 (0.74 g, 2.0 mmol) 및 CDI (0.32 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 단계 2로부터의 생성물 (0.47 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴-물 구배 사용)로 정제하여, 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-히드록시-4-메틸페닐)우레아 0.38 g을 백색 고체로서 46％ 수율로 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1％ H3PO4, 4.80 분 (100.00％).
5.35 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-히드록시-3-메틸페닐)우레아
단계 1: DMF (30 mL) 중 2-메틸-4-니트로페놀 (3.0 g, 19.6 mmol), TBS-Cl (3.0 g, 19.6 mmol) 및 TEA (2.2 g, 21.6 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10％ 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10％ 수성 중탄산나트륨 (3 x 100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 구배로 크로마토그래피 처리하여, tert-부틸디메틸(2-메틸-4-니트로페녹시)실란 3.9 g을 75％ 수율로 수득하였다.
단계 2: 에틸 아세테이트 중 단계 1로부터의 생성물 (3.9 g, 14.6 mmol) 및 10％ Pd-C (0.5 g, 50％ 습윤)의 혼합물을 50 psi 수소하에 18 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시키켜, 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸아닐린 3.2 g을 93％ 수율로 수득하였다.
단계 3: DMF (30 mL) 중 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 메탄술포네이트 (0.74 g, 2.0 mmol) 및 CDI (0.32 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 단계 2로부터의 생성물 (0.47 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃로 30 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (30 mL)로 켄칭하자, 고체 침전물이 생성되었다. 상기 고체를 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드-메탄올 구배 사용)로 정제하여, 1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아 0.59 g을 회백색 고체로서 55％ 수율로 수득하였다.
단계 4: 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물 (0.5 g, 0.9 mmol)의 용액에 에테르 중 2N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 세정하고, 진공하에 건조시켜, 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-히드록시-3-메틸페닐)우레아 0.4 g을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4, 1.88 분 (96.94％).
5.36 1-(4-tert-부틸-시클로헥실)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아
40 ℃에서 DMF (5 mL) 중 4-tert-부틸-시클로헥실아민 (0.20 g, 1.28 mmol)의 교반 현탁액에 CDI (0.23 g, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.47 g, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 후 가열을 중단하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 생성물을 백색 고체 (0.076 g, 13％ 수율)로서 수득하였다. HPLC, 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 35/65 CH3CN/0.1％ H3PO4, 13.37 분 (44.7％), 14.68 분 (54.3％).
5.37 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레아
40 ℃에서 DMF (10 mL) 중 4-메틸-시클로헥실아민 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물, 0.21 g, 1.86 mmol)의 교반 현탁액에 CDI (0.33 g, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.69 g, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 후에 가열을 중단하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여, 생성물을 백색 고체 (0.14 g, 18％ 수율)로서 수득하였다. HPLC, 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1％ H3PO4, 11.33 분 (59.1％), 12.41 분 (39.7％).
5.38 1-(3-디에틸아미노-프로필)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아, 포름산 염
0 ℃에서 CH3CN (5 mL) 중 파라-니트로페닐 클로로포르메이트 (202 mg, 1 mmol)의 용액에 CH3CN (5 mL) 중 N,N-디에틸-프로판-1,3-디아민 (130 mg, 1 mmol) 및 DIPEA (0.082 mL, 1 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.37 g, 1 mmol)에 이어서 추가의 DIPEA (0.082 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 1N HCl (15 mL)을 첨가하고, 여과하였다. 생성된 고체를 정제용 HPLC 상에서 정제하여, 생성물을 회백색 고체 (280 mg, 65％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5％ 구배 100％ (5 분 이내), CH3CN/0.1％ H3PO4, 4.46 분 (97％).
5.39 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)-우레아
0 ℃에서 CH3CN (5 mL) 중 파라-니트로페닐 클로로포르메이트 (202 mg, 1 mmol)의 용액에 CH3CN (5 mL) 중 4-메틸-테트라히드로-피란-4-일아민 (150 mg, 1 mmol) 및 DIPEA (0.082 mL, 1 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.37 g, 1 mmol)에 이어서 추가의 DIPEA (0.082 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 1N HCl (15 mL)을 첨가하고, 여과하였다. 생성된 고체를 정제용 HPLC 상에서 정제하여, 고체를 수득하였다. 고체를 DMF (1 mL) 및 물 (1 mL)로부터 재결정화시켜 생성물을 백색 고체 (55 mg, 12％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5％ 구배 100％ (5 분 이내), CH3CN/0.1％ H3PO4, 5.02 분 (98％).
5.40 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아
0 ℃에서 CH3CN (5 mL) 중 파라-니트로페닐 클로로포르메이트 (202 mg, 1 mmol)의 용액에 CH3CN (5 mL) 중 4-아미노-벤질-피페리딘 (190 mg, 1 mmol) 및 DIPEA (0.082 mL, 1 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.37 g, 1 mmol)에 이어서 추가의 DIPEA (0.082 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 1N HCl (15 mL)을 첨가하고, 여과하였다. 생성된 고체를 정제용-HPLC 상에서 정제하여, 아교질 고체를 수득하였다. 고체를 DMF (1 mL)에 용해시키고, 침전이 발생하기 시작할 때까지 포화 NaHCO3 용액을 적가하였다. 이를 실온에서 30 분 동안 정치시키고, 고체를 여과하여, 생성물을 백색 고체 (55 mg, 12％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5％ 구배 100％ (5 분 이내), CH3CN/0.1％ H3PO4, 4.64 분 (99％).
5.41 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-피페리딘-4-일-우레아 히드로클로라이드 염
단계 1. DMF (10 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (1.25 g, 3.39 mmol) 및 CDI (0.61 g, 3.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.68 g, 3.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여 4-{3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레이도}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체 (0.46 g, 27％ 수율)로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. HPLC, 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4, 4.35 분 (99.4％).
단계 2: 디에틸 에테르 중 2M 히드로클로라이드 (30 mL, 9.01 mmol) 중 4-{3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레이도}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.45 g, 0.90 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 백색 현탁액을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성된 백색 고체를 아세토니트릴 (80 mL) 중에서 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 건조시켜 생성물을 백색 고체 (0.34 g, 86％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 엑스테라 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5/95 CH3CN/0.1％ HCOONH4 구배 → 95/5 (5 분 이내), 5 분 유지, 3.10 분 (95.1％).
5.42 이소인돌린 화합물
상기 나타낸 이소인돌린 화합물을 섹션 5.15에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
5.43 4-{3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레이도}-시클로헥산카르복실산 아미드
실온에서 CH3CN (5 mL) 중 파라-니트로-페닐 클로로 포르메이트 (200 mg, 1 mmol)의 용액에 4-아미노-시클로헥산카르복실산 아미드 (210 mg, 1 mmol) 및 DIPEA (0.3 mL, 2 mmol)의 CH3CN 용액 (5 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.37 g, 1 mmol)에 이어서 추가의 DIPEA (0.15 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 정제용-HPLC 상에서 정제하여, 4-{3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레이도}-시클로헥산카르복실산 아미드를 백색 고체 (130 mg, 30％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5％ 구배 95％ (5 분 이내), CH3CN/0.1％ H3PO4: tR = 4.78 분 (92％).
5.44 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아
DMF (3 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.37 g, 1 mmol)의 현탁액에 카르보닐 디이미다졸 (162 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 5-아미노-2-클로로-피리딘 (128.5 mg, 1 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 혼합물을 실리카겔 칼럼 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리) 상에서 정제하여 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아를 회백색 고체 (20 mg, 5％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5％ 구배 95％ (5 분 이내), CH3CN/0.1％ H3PO4, tR = 5.43 분 (97％).
5.45 1-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-티아졸-2-일]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아
DMF (5 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.40 g, 1.1 mmol) 및 CDI (0.18 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온에서 혼합물에 4-(2,4-디플루오로-페닐)-티아졸-2-일아민 (0.23 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (20 mL), 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하여, 고체를 수득하였다. 고체를 정제용 HPLC로 정제하여, 1-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-티아졸-2-일]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아를 백색 고체 (70 mg, 13％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 40/60 CH3CN/0.1％ H3PO4, 6.43 분 (97.7 ％).
5.46 6-{3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레이도}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술포네이트 (1.11 g, 3.0 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (535 mg, 3.3 mmol)을 건조 DMF (20 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 교반하면서, 소정 분량의 반응 혼합물 (6.7 mL, 약 1 mmol)을 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (273 mg, 1.1 mmol)를 함유하는 바이알로 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 48 시간 후, 추가의 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (50 mg, 0.2 mmol)를 반응 혼합물로 옮기고, 추가로 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 산성 산 및 물로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 DMF에 용해시키고, C-18 정제용 HPLC를 사용하여 정제함으로써, 6-{3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레이도}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (290 mg, 53％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 40/60 CH3CN/0.1％ H3PO4, 5.02 분 (96.5％).
5.47 하기 화학식 III의 이소인돌린
화학식 III의 이소인돌린 화합물을 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
<반응식 1>
건조 DMF (10 mL) 중 5-아미노메틸이소인돌리논 글루타르이미드 1 (1.134 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (406 mg, 1.248 mmol)을 첨가하였다. 5 분간 교반한 후, 적절한 클로로메톡시카르보닐 시약 2 (1.248 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N HCl로 중화시킨 후, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제한 후, 필요한 경우 표준 조건하에 보호기를 제거하여, 화학식 III의 화합물을 수득하였다.
5.48 2,2-디메틸-프로피온산 3-{5-[3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-우레이도메틸]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-2,6-디옥소-피페리딘-1-일메틸 에스테르
건조 DMF (10 mL) 중 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아 (500 mg, 1.134 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (406 mg, 1.248 mmol)을 첨가하였다. 5 분간 교반한 후, 클로로메틸 피발레이트 (188 mg, 1.248 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N HCl로 중화시킨 후, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 물을 서서히 첨가하자 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, C-18 정제용 HPLC 칼럼 (50/50 CH3CN/물) 상에서의 정제를 위해 DMF에 용해시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜 대부분의 CH3CN을 제거한 후, 동결건조시켜 생성물을 백색 고체 (81 mg, 13％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 55/45 CH3CN/0.1％ H3PO4, 4.58 분 (97.2 ％).
5.49 (3-(5-((3-(3-클로로-4-메틸페닐)우레이도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드
1-tert-부틸 4-(3-(5-((3-(3-클로로-4-메틸페닐)우레이도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (300 mg, 0.44 mmol, 상기 실시예에 기재된 바와 같이 수득함)에 Et2O 중 2 N HCl (15 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과하고, 풍부한 Et2O로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜, (3-(5-((3-(3-클로로-4-메틸페닐)우레이도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드를 백색 고체 (285 mg, 105％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4, 3.26 분 (98.2％).
5.50 1-tert-부틸 4-(3-(5-((3-(3-클로로-4-메틸페닐)우레이도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트
단계 1: 1-tert-부틸 4-클로로메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트
디클로로메탄 (40 mL) 및 물 (50 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (3 g, 13.1 mmol)의 혼합물에 NaHCO3 (4.4 g, 52.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (444 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 약 10 분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 디클로로메탄 10 mL 중 클로로메틸 클로로술페이트 (2.59 g, 15.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물 (200 mL, 각각)이 함유된 분리 깔대기로 옮겼다. 유기 층을 추가의 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜, 1-tert-부틸 4-클로로메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 투명한 오일 (3.5 g, 96％ 수율)로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 1-tert-부틸 4-요오도메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트
건조 아세토니트릴 (8 mL) 중 NaI (1.6 g, 11.09 mmol)의 용액에 아세토니트릴 2 mL 중 1-tert-부틸 4-클로로메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (2.8 g, 10.08 mmol)를 적가하였다. 혼합물이 진한 오렌지색으로 변하였고, 암실에서 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 NaCl을 제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 남아있는 잔류물을 DCM 및 5％ 수성 NaHSO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜, 1-tert-부틸 4-요오도메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 연한 황색 오일 (3.5 g, 94％)로서 수득하였다. DMSO-d6 중 NMR에 의한 특징규명을 시도하였으나 빠르게 분해되었다. 추가 사용전에 물질을 -20 ℃의 암실에 보관하여 분해를 최소화시켰다.
단계 3: 1-tert-부틸 4-(3-(5-((3-(3-클로로-4-메틸페닐)우레이도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트
1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아 (400 mg, 0.907 mmol) 및 NaH (43.5 mg, 1.82 mmol)를 건조 DMF (15 mL) 중에서 약 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에 1-tert-부틸 4-요오도메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (402 mg, 1.09 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 암실에서 교반하였다. 반응물을 아세트산 (5 mL)으로 켄칭하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 EtOAc (100 mL, 각각)에 분배하였다. 분리된 유기 층을 추가의 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜, 황색빛 고체 1.4 g을 수득하였고, C-18 정제용 HPLC 칼럼 상에서의 정제를 위해 이를 DMF에 용해시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜 대부분의 CH3CN을 제거한 후, 동결건조시켜 1-tert-부틸 4-(3-(5-((3-(3-클로로-4-메틸페닐)우레이도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 백색 고체 (380 mg, 2회의 별도 수행 (정제용 HPLC 수행 전에 합함)으로부터 49％의 이론적 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 55/45 CH3CN/0.1％ H3PO4, 5.82 분 (99.4％).
5.51 N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-4-이미다졸-1-일-벤즈아미드
DMF (14 mL) 중 4-이미다졸-1-일-벤조산 (0.21 g, 1.1 mmol) 및 CDI (0.19 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액에 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.40 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 물 (20 mL), 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하여, 생성물을 백색 고체 (340 mg, 71％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 엑스테라 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5％ 구배 95％ (5 분 이내), CH3CN/0.1％ NH4OOCH, 3.92 분 (99.0 ％).
5.52 N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드
DMF (4 mL) 중 4-모르폴린-4-일-벤조산 (0.22 g, 1.1 mmol) 및 CDI (0.19 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액에 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.40 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (20 mL), 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하여, 생성물을 백색 고체 (370 mg, 74％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 엑스테라 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 5％ 구배 95％ (5 분 이내), CH3CN/0.1％ NH400CH, 1.10 분 (96.5 ％).
5.53 2-아미노-2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드 히드로클로라이드
단계 1: DMF (20 mL) 중 N-Boc-(4'-클로로페닐) 글리신 (1.16 g, 4.10 mmol)의 교반 용액에 CDI (0.69 g, 4.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (1.5O g, 4.10 mmol)를 첨가하였다. 40 ℃에서 3.5 시간 후, 물 (70 mL)을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, tert-부틸 1-(4-클로로페닐)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸아미노)-2-옥소에틸카르바메이트를 백색 고체 (1.77 g, 80％ 수율)로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: EtOAc (35 mL) 중 tert-부틸 1-(4-클로로페닐)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸아미노)-2-옥소에틸카르바메이트 (0.84 g, 1.50 mmol)의 교반 용액에 묽은 HCl의 용액 (에테르 중 2N, 30 mL)을 첨가하였다. 3 일 후, 고체를 여과에 의해 단리하고, 에테르 (3 x 10 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이어서, 고체를 물 (100 mL)에 용해시키고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성상을 농축시키고 잔류물을 에테르로 1 시간 동안 연화처리하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 진공하에 건조시켜 생성물을 백색 고체 (0.65 g, 88％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 구배: CH3CN/0.1％ H3PO4: 10/90 → 90/10 (10 분 이내), 90/10 (5 분): 4.91 분 (98.00％).
5.54 2-아미노-5-클로로-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-벤즈아미드
DIPEA (1.46 mL, 8.12 mmol)를 질소하에 아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술포네이트 (1.0 g, 2.71 mmol) 및 5-클로로-이사톤산 무수물 3 (0.535 g, 2.71 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 시간 동안 환류시켰고, 상기 시점에 LCMS에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 물을 슬러리에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 생성물을 백색 고체 (860 mg, 74％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4, 6.30 분 (98.7 ％).
5.55 이소인돌린 화합물
상기 나타낸 이소인돌린 화합물을 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
<반응식 2>
단계 1: DIPEA (2.0 mmol, 2 당량)를 질소하에 아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술포네이트 3 (0.26 g, 1.0 mmol) 및 적절한 니트로페닐이소티오시아네이트 4 (1.1 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 1N HCl 용액 (10 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 추가의 물로 세척하고, 건조시켜 치환된 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(2-니트로페닐)티오우레아 5를 수득하였다.
단계 2: EtOH (10 mL) 중 상기 중간체 5 (1.0 mmol)의 교반 혼합물에 물 (10 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (1.74 g, 10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 화합물 6을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용하였다.
단계 3: 화합물 6을 DMF 중에 현탁시키고, EDCI (0.19 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 아세트산 (2 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 7을 수득하였다.
5.56 이소인돌린 화합물
섹션 5.34-5.35에 제공된 절차에 따라, 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)우레아를 4,5-디메틸-2-니트로페놀로부터 출발하여 제조하였다.
일반적 절차 A: DMF (30 mL) 중 적절한 카르복실산 출발 물질 (2.0 mmol) 및 CDI (0.32 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 메탄술포네이트 (0.74 g, 2.0 mmol)를 첨가하고, 24 시간 동안 교반을 진행하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다.
일반적 절차 A를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(3-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(4-메틸-3-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
2-(4-클로로-3-(모르폴리노메틸)페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(3-(2-모르폴리노에틸)페닐)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(4-메틸-3-(2-모르폴리노에틸)페닐)아세트아미드;
2-(4-클로로-3-(2-모르폴리노에틸)페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(3-메틸-4-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드;
2-(3-클로로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(3-메틸-4-(2-모르폴리노에틸)페닐)아세트아미드;
2-(3-클로로-4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(3-메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)아세트아미드;
2-(3-클로로-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-(4-메틸-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)아세트아미드;
2-(4-클로로-3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-메틸-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드;
3-클로로-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-4-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-메틸-4-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
3-클로로-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-4-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(모르폴리노메틸)벤즈아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-4-메틸-3-(모르폴리노메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(모르폴리노메틸)벤즈아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-4-메틸-3-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-4-(2-모르폴리노에톡시)벤즈아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)벤즈아미드;
3-클로로-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-4-(2-모르폴리노에톡시)벤즈아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(2-모르폴리노에톡시)벤즈아미드;
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-4-메틸-3-(2-모르폴리노에톡시)벤즈아미드; 및
4-클로로-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(2-모르폴리노에톡시)벤즈아미드.
5.57 3-[5-(6-클로로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일메틸)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
2-아미노-5-클로로-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-벤즈아미드 (250 mg, 0.586 mmol)를 트리메틸 오르토포르메이트 (3 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 85 ℃로 밤새 가열하였다. 포름산 (100 L)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열하였다. 물을 반응물에 첨가하자 백색 침전물이 생성되었다. 고체를 여과하고, 추가의 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 생성물을 백색 고체 (140 mg, 55％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4, 7.20 분 (97.9 ％).
5.58 6-클로로-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온
아세토니트릴 (5 mL) 중 2-아미노-5-클로로-N-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-벤즈아미드 (250 mg, 0.586 mmol)의 슬러리에 DIPEA (0.204 mL, 1.171 mmol)에 이어서 포스겐 (0.62 mL, 1.171 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃까지 가온하였다. 4 시간 후, 추가의 포스겐 (0.31 mL)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였고, 상기 시점에 LC-MS에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 슬러리를 묽은 HCl로 켄칭하고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 물 및 풍부한 Et2O로 세척하였다. 케이크를 진공 오븐에서 건조시켜, 생성물을 백색 고체 (185 mg, 84％ 수율)로서 수득하여였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4, 7.97 분 (97.6 ％).
5.59 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-카밤산 4-클로로-3-메틸-페닐 에스테르
실온에서 CH3CN (5 mL) 중 파라-니트로-페닐 클로로포르메이트 (1000 mg, 0.5 mmol)의 용액에 4-클로로-m-크레졸 (71.3 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (0.24 mL, 1.5 mmol)의 CH3CN 용액 (5 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술폰산 염 (0.37 g, 1 mmol)에 이어서 추가의 DIPEA (0.24 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였다. 생성된 고체를 실리카겔 칼럼 (메탄올 및 메틸렌 클로라이드를 사용하여 용리) 상에서 정제하여, [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-카밤산 4-클로로-3-메틸-페닐 에스테르를 백색 고체 (30 mg, 14％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 50/50, CH3CN/0.1％ H3PO4: tR = 3.0 분 (97％).
5.60 1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄 술포네이트 (0.37 g, 1.00 mmol) 및 CDI (0.18 g, 1.10 mmol)의 교반 혼합물을 40 ℃로 질소하에 밤새 가열하였다. 이어서, 1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸아민 (0.19 g, 1.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 물 (30 mL)로 세척하고, 정제용 HPLC로 정제하였다 (구배: CH3CN/H2O: 10/90 (5 분 동안) → 100/0 (10 분 이내), 100/0 (5 분 동안)). 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르 (20 mL)로 1 시간 동안 연화처리하였다. 이어서, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 진공하에 건조시켜, 1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아를 백색 고체 (0.084 g, 17％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 구배: CH3CN/0.1％ H3PO4: 10/90 → 90/10 (10 분 이내), 90/10 (5 분): 8.57 분 (96.68％).
5.61 1-(3-클로로-4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아
3-(5-아미노메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 메탄술포네이트 (1.11 g, 3.0 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (535 mg, 3.3 mmol)을 건조 DMF (20 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 교반하면서, 소정 분량의 반응 혼합물 (6.7 mL, 약 1 mmol)을 3-클로로-4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아닐린 히드로클로라이드 (310 mg, 1.1 mmol)를 함유하는 바이알로 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 48 시간 후, 추가의 3-클로로-4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아닐린 히드로클로라이드 (56 mg, 0.2 mmol)를 반응 혼합물로 옮기고, 추가로 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화시키고, 침전물이 형성될 때까지 교반하면서 물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 흡입 건조시키고, 이어서 DMF에 용해시키고, C-18 정제용 HPLC를 이용하여 정제함으로써, 1-(3-클로로-4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아를 백색 고체 (390 mg, 72％ 수율)로서 수득하였다. HPLC: 워터스 시메트리 C18, 5 ㎛, 3.9 x 150 mm, 1 mL/분, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4, 5.40 분 (99.8％).
5.62
검정
5.62.1
PMBC에서의 TNFα 억제 검정
정상 공여체로부터의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 피콜 하이파크(Ficoll Hypaque) (파마시아(Pharmacia), 미국 뉴저지주 피스카타웨이) 밀도 원심분리에 의해 수득하였다. 세포를 10％ AB+인간 혈청 (제미니 바이오-프로덕츠(Gemini Bio-products), 미국 캘리포니아주 우드랜드), 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 (라이프 테크놀로지즈(Life Technologies), 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드)이 보충된 RPMI 1640 (라이프 테크놀로지즈) 내에서 배양하였다.
PBMC (2 x 105개 세포)를 96-웰 편평 바닥 코스타(Costar) 조직 배양 플레이트 (코닝(Corning), 미국 뉴욕주)에 3벌로 플레이팅하였다. 세포를 화합물의 부재 또는 존재 하에 최종 1 ng/mL로 LPS (살모넬라 아보르투스 에쿠이(Salmonella abortus equi)로부터, 시그마(Sigma) 카탈로그 번호 L-1887, 미국 미주리주 세인트 루이스)로 자극하였다. 본원에 제공된 화합물을 DMSO (시그마)에 용해시키고, 사용 직전에 배양 배지에 추가로 희석하였다. 모든 분석에서의 최종 DMSO 농도는 약 0.25％일 수 있다. 화합물을 LPS 자극 1시간 전에 세포에 첨가하였다. 이어서, 세포를 18 내지 20시간 동안 37℃에서 5％ CO2에서 인큐베이션한 후, 상층액을 모으고, 배양 배지로 희석하고, ELISA (엔도겐(Endogen), 미국 메사추세츠주 보스톤)에 의해 TNFα 수준에 대해 평가하였다. IC50은 기울기가 가변성이며 상단이 100％로 하단이 0％로 제한된 비선형 회귀 S자 용량-반응 (그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) v3.02)을 이용하여 계산하였다.
5.62.2
T 세포에 의한 IL-2 및 MIP-3α 생성
30 내지 60분 동안 37℃, 5％ CO2 인큐베이터 내에서 10 cm 조직 배양 접시 당 10 mL 완전 배지 (10％ 열-불활성화된 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640) 내에 1 x 108개 PBMC를 넣음으로써, PBMC로부터 부착 단핵구를 고갈시켰다. 접시를 배지로 세정하여 모든 비-부착 PBMC를 제거하였다. T 세포를, 모든 1 x 108개의 비-부착 PBMC마다 하기의 항체 (파밍겐(Pharmingen)) 및 다이나비드(Dynabead) (다이날(Dynal)) 혼합물을 사용하여 음성 선택에 의해 정제하였다: 양 항-마우스 IgG 비드 0.3 mL, 항-CD16 15 ㎕, 항-CD33 15 ㎕, 항-CD56 15 ㎕, 항-CD19 비드 0.23 mL, 항-HLA 클래스 II 비드 0.23 mL 및 항-CD14 비드 56 ㎕. 세포 및 비드/항체 혼합물을 4℃에서 30 내지 60분 동안 빙글빙글 회전시켰다. 다이날 마그넷을 이용하여 정제된 T 세포를 비드로부터 제거하였다. 유세포분석에 의한 전형적인 수욜은 약 50％ T 세포, 87 내지 95％ CD3+이다.
조직 배양 96-웰 편평 바닥 플레이트를, PBS 중 5 ㎍/mL의 항-CD3 항체 OKT3을 사용하여 1웰 당 100 ㎕로 코팅하고, 37℃에서 3 내지 6시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 T 세포를 첨가하기 직전에 완전 배지 100 ㎕/웰로 4회 세척하였다. 화합물을 둥근 바닥 조직 배양 96-웰 플레이트에서 최종 20배로 희석하였다. 최종 농도는 약 10 μM 내지 약 0.00064 μM이었다. 본원에 제공된 화합물의 10 mM 원액을, 처음 200 μM의 20배 희석액을 위해 한번에 2％ DMSO 중에 1:50으로 희석하고, 2％ DMSO로 1:5로 연속 희석하였다. 각각의 화합물을 배양물 200 ㎕ 당 10 ㎕로 첨가하여, 0.1％의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 배양물을 37℃, 5％ CO2에서 2 내지 3일 동안 인큐베이션하고, 상층액을 IL-2 및 MIP-3α에 대해 ELISA (알앤디 시스템즈(R＆D Systems))로 분석하였다. IL-2 및 MIP-3α 수준은 소정량의 본원에 제공된 화합물의 존재하에 생생된 양으로 정규화하였고, EC50은 기울기가 가변성이며 상단이 100％로 하단이 0％로 제한된 비선형 회귀 S자 용량-반응 (그래프패드 프리즘 v3.02)을 이용하여 계산하였다.
5.62.3
세포 증식 검정
세포주 나말바, MUTZ-5 및 UT-7을 도이치 삼룽 본 미크로오르가니스멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하 (Deutsche SammLung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, 독일 브라운슈바이크)로부터 입수하였다. 세포주 KG-1을 아메리칸 타이입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection, 미국 버지니아주 머내서스)으로부터 입수하였다. 3H-티미딘 혼입에 의해 나타나는 바와 같은 세포 증식을 다음과 같이 모든 세포주에서 측정하였다.
세포를 배지 내에 웰 당 6,000개 세포로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 5％ CO2의 가습화된 인큐베이터 내에서 72시간 동안 37℃에서 약 0.25％ DMSO의 최종 농도로 약 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 및 0 μM의 화합물로 3벌로 전처리하였다. 이어서, 1 마이크로퀴리의 3H-티미딘 (아머샴(Amersham))을 각 웰에 첨가하고, 세포를 6시간 동안 5％ CO2의 가습화된 인큐베이터 내에서 37℃에서 다시 인큐베이션하였다. 세포 수확기 (톰텍(Tomtec))를 이용하여 세포를 유니필터(UniFilter) GF/C 필터 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에 수집하고, 플레이트를 밤새 건조시켰다. 마이크로신트(Microscint) 20 (패커드(Packard)) (25 ㎕/웰)을 첨가하고, 플레이트를 탑카운트(TopCount) NXT (패커드)로 분석하였다. 각각의 웰을 1분 동안 계수하였다. 세포 증식의 억제 백분율은 3회 모두를 평균하여 DMSO 대조군 (0％ 억제)으로 정규화시킴으로써 계산하였다. 각각의 화합물은 3회의 별도의 실험으로 각각의 세포주에서 시험하였다. 최종 IC50은 기울기가 가변성이며 상단이 100％로 하단이 0％로 제한된 비선형 회귀 S자 용량-반응 (그래프패드 프리즘 v3.02)을 이용하여 계산하였다.
5.62.4
면역침전 및 면역블롯
나말바 세포를 DMSO 또는 소정량의 본원에 제공된 화합물로 1시간 동안 처리한 후, 10 U/mL의 Epo (알앤디 시스템즈)로 30분 동안 자극시켰다. 세포 용해물을 제조하고, Epo 수용체 Ab로 면역침강시키거나, 또는 SDS-PAGE에 의해 즉시 분리하였다. 면역블롯은 Akt, 포스포-Akt (Ser473 또는 Thr3O8), 포스포-Gab1 (Y627), Gab1, IRS2, 액틴 및 IRF-1 Abs를 사용하여 탐침하고, 이미지퀀트(ImageQuant) 소프트웨어 (몰레큘러 다이나믹스(Molecular Dynamics))를 이용하여 스톰(Storm) 860 영상화기로 분석하였다.
5.62.5
세포 주기 분석
세포를 DMSO 또는 소정량의 본원에 제공된 화합물로 밤새 처리하였다. 세포 주기에 대한 요오드화프로피듐 염색을, 사이클테스트 플러스(CycleTEST PLUS) (벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson))를 이용하여 제조사의 프로토콜에 따라 수행하였다. 염색 후에, 모드핏(ModFit) LT 소프트웨어 (벡톤 딕킨슨)를 이용하여 팩스칼리버(FACSCalibur) 유세포분석기에 의해 세포를 분석하였다.
5.62.6
아폽토시스 분석
세포를 DMSO 또는 소정량의 본원에 제공된 화합물로 다양한 시점에서 처리한 후, 아넥신-V 세척 완충액 (비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences))으로 세척하였다. 세포를 아넥신-V 결합 단백질 및 요오드화프로피듐 (비디 바이오사이언시즈)과 함께 10분 동안 인큐베이션하였다. 유세포분석기를 이용하여 샘플을 분석하였다.
5.62.7
루시페라제 검정
나말바 세포를, 제조사의 지시에 따라 1 x 106개 세포 당 4 ㎍의 AP1-루시퍼라제 (스트라타진(Stratagene)), 및 3 ㎕의 리포펙타민 2000 (인비트로겐(Invitrogen)) 시약을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염 6시간 후에, 세포를 DMSO 또는 소정량의 본원에 제공된 화합물로 처리하였다. 루시퍼라제 활성을, 루시퍼라제 용해 완충액 및 기질 (프로메가(Promega))을 사용하여 분석하고 발광측정기 (터너 디자인스(Turner Designs))를 이용하여 측정하였다.
5.62.8
항-증식 검정
제1일: 세포를 밤새 10％ FBS RPMI (글루타민 함유, 펜-스트립 무함유) 내에 50 ul/웰로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 다음의 세포를 사용하였다.
결장직장암 세포: Colo 205 3200개 세포/웰; 양성 대조군 이리노테칸
췌장암 세포: BXPC-3 1200개 세포/웰; 양성 대조군 겜시타빈
전립선암 세포: PC3 1200개 세포/웰; 양성 대조군 도세탁셀
유방암 세포: MDA-MB-231 2400 개 세포/웰; 양성 대조군 파클리탁셀
제2일: 화합물을 0.00001 μM에서 10 μM (또는 0.000001에서 1 μM) 까지 50 ㎕/웰 (2 x)로 연속 희석하고, 각각의 양성 대조군과 함께 이중으로 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다.
제5일: 결과를 셀타이터 글로 (CellTiter Glo) 방법에 의해 검출하였다. 100 ㎕/웰의 셀타이터 글로 시약을 플레이트에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 탑 카운트 판독기로 분석하였다. 각각의 화합물의 IC50은 통상적으로 2회 이상의 개별 실험의 결과를 근거로 하였다.
5.63
TNFα 억제
TNFα 억제에서의 본원에 제공된 특정 화합물의 특성을 상기 섹션 6.62.1에 기재된 것과 실질적으로 유사한 절차를 이용하여 평가하였다. 시험된 화합물에는 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-히드록시메틸-페닐)-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[4-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-(모르폴리노메틸)페닐)우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)우레아; 1-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(3-페녹시-페닐)-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-니트로페닐)우레아; N-(4-{3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레이도}-페닐)-아세트아미드; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-히드록시-4-메틸페닐)우레아; 1-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-클로로-페닐]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-(4-tert-부틸-시클로헥실)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레아; 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-티아졸-2-일]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 및 2,2-디메틸-프로피온산 3-{5-[3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-우레이도메틸]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-2,6-디옥소-피페리딘-1-일메틸 에스테르가 포함된다. 시험된 모든 화합물에 대한 IC50 값은 약 0.2 내지 300 nM 범위인 것으로 측정되었다.
5.64
항증식 - 나말바
본원에 제공된 특정 화합물의 항증식을 상기 섹션 5.62.3에 기재된 것과 실질적으로 유사한 절차에 따라 나말바 세포를 이용하여 평가하였다. 시험된 화합물에는 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-히드록시메틸-페닐)-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-(모르폴리노메틸)페닐)우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)우레아; 1-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(3-페녹시-페닐)-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-니트로페닐)우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-우레아; 1-(4-tert-부틸-시클로헥실)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레아; 및 2,2-디메틸-프로피온산 3-{5-[3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-우레이도메틸]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-2,6-디옥소-피페리딘-1-일메틸 에스테르가 포함된다. 시험된 모든 화합물에 대한 IC50 값은 약 0.02 내지 40 nM 범위인 것으로 측정되었다.
5.65
항증식 - PC3
본원에 제공된 특정 화합물의 항증식을 상기 섹션 5.62.8에 기재된 것과 실질적으로 유사한 절차에 따라 PC3 세포를 이용하여 평가하였다. 시험된 화합물에는 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-(모르폴리노메틸)페닐)우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)우레아; 1-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(3-페녹시-페닐)-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-니트로페닐)우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-히드록시-4-메틸페닐)우레아; 1-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-클로로-페닐]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-(4-tert-부틸-시클로헥실)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레아; 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-티아졸-2-일]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 2,2-디메틸-프로피온산 3-{5-[3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-우레이도메틸]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-2,6-디옥소-피페리딘-1-일메틸 에스테르; 및 1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아가 포함된다. 시험된 모든 화합물에 대한 IC50 값은 약 0.001 내지 0.74 μM 범위인 것으로 측정되었다.
5.66
항증식 - BxPC3
본원에 제공된 특정 화합물의 항증식을 상기 섹션 5.62.8에 기재된 것과 실질적으로 유사한 절차에 따라 BxPC3 세포를 이용하여 평가하였다. 시험된 화합물에는 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-(모르폴리노메틸)페닐)우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)우레아; 1-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(3-페녹시-페닐)-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-니트로페닐)우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-히드록시-4-메틸페닐)우레아; 1-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-클로로-페닐]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-(4-tert-부틸-시클로헥실)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레아; 1-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-티아졸-2-일]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 2,2-디메틸-프로피온산 3-{5-[3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-우레이도메틸]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-2,6-디옥소-피페리딘-1-일메틸 에스테르; 및 1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아가 포함된다. 시험된 모든 화합물에 대한 IC50 값은 약 0.01 내지 0.94 μM 범위인 것으로 측정되었다.
5.67
항증식 - MDAMB321
본원에 제공된 특정 화합물의 항증식을 상기 섹션 5.62.8에 기재된 것과 실질적으로 유사한 절차에 따라 MDAMB321 세포를 이용하여 평가하였다. 시험된 화합물에는 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-(모르폴리노메틸)페닐)우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)우레아; 1-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(3-페녹시-페닐)-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-니트로페닐)우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-히드록시-4-메틸페닐)우레아; 1-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-클로로-페닐]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-(4-tert-부틸-시클로헥실)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레아; 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-티아졸-2-일]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 2,2-디메틸-프로피온산 3-{5-[3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-우레이도메틸]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-2,6-디옥소-피페리딘-1-일메틸 에스테르; 및 1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아가 포함된다. 시험된 모든 화합물에 대한 IC50 값은 약 0.4 내지 38O nM 범위인 것으로 측정되었다.
5.68 항증식 - Colo205
본원에 제공된 특정 화합물의 항증식을 상기 섹션 5.62.8에 기재된 것과 실질적으로 유사한 절차에 따라 Colo205 세포를 이용하여 평가하였다. 시험된 화합물에는 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-(모르폴리노메틸)페닐)우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-메틸-3-니트로페닐)우레아; 1-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(3-페녹시-페닐)-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(4-니트로페닐)우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-우레아; 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(3-히드록시-4-메틸페닐)우레아; 1-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-클로로-페닐]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-(4-tert-부틸-시클로헥실)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레아; 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 1-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-티아졸-2-일]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아; 2,2-디메틸-프로피온산 3-{5-[3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-우레이도메틸]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-2,6-디옥소-피페리딘-1-일메틸 에스테르; 및 1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-3-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-우레아가 포함된다. 시험된 모든 화합물에 대한 IC50 값은 약 0.15 내지 13O nM 범위인 것으로 측정되었다.
상기 기재된 실시예는 당업자에게 청구된 실시양태의 실시 및 이용 방법에 대해 완전하게 개시하고 설명하기 위해 제공되는 것이며, 본원에 개시된 것의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 당업자에게 명백한 변형은 하기 청구의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은, 각각의 상기 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 본원에 참조로 포함되는 것으로 나타낸 경우와 같이 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Claims (10)
- 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 입체이성질체.
<화학식 II>
상기 식에서,
X는 CH2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R4는 C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로시클릴 또는 C0-4 알킬-NR41R42이고; 여기서 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 각각 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, -CO-NR43R44, -COOR45 또는 C0-4 알킬-C6-10 아릴로 임의로 치환되고, 여기서 아릴 자체는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R41, R42, R43, R44 및 R45는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다. - 제1항에 있어서, R4가 3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 4-tert-부틸시클로헥실, 시스-4-tert-부틸시클로헥실, 트랜스-4-tert-부틸시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 시스-4-메틸시클로헥실, 트랜스-4-메틸시클로헥실, 1-벤질피페리딘-4-일, 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일, 피페리딘-4-일, 4-페닐시클로헥실, 시스-4-페닐시클로헥실 또는 트랜스-4-페닐시클로헥실인 화합물.
- 제1항에 있어서,
인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 입체이성질체. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 암, 혈관신생 연관 장애, 통증, 황반 변성 또는 관련 증후군, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환, 면역결핍 장애, CNS 장애, CNS 손상, 아테롬성동맥경화증 또는 관련 장애, 수면 장애 또는 관련 장애, 혈색소병증 또는 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애의 치료, 관리 또는 예방을 위한 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 단일 용량 투여용으로 제제화된 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 경구, 비경구 또는 정맥내 투여 형태로 제제화된 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 경구 투여 형태가 정제 또는 캡슐인 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 질환이 암인 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 암이 혈액암 또는 고형암인 제약 조성물.
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