KR102277626B1 - 이소인돌린-1온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

이소인돌린-1온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 이소인돌린-1온 유도체는 EGFR 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타내므로, EGFR 돌연변이가 발생된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 병용투여시에 현저한 시너지 효과를 나타내므로, 병용투여 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.

Description

이소인돌린-1온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Isoindolin-1-one derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient}
이소인돌린-1온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암의 발생은 화학물질, 방사선, 바이러스를 포함하는 여러 가지 환경적인 요인과 종양 유전자, 종양 억제 유전자, 세포사멸(apoptosis)과 DNA 복구에 관련된 유전자의 변화 등에 관련되어 있는데, 최근 이러한 암의 분자적 메커니즘을 이해함에 따라 새로운 치료법인 표적 항암치료가 가능하게 되었다.
표적 치료제들은 일반적으로 암세포가 특징적으로 가지고 있는 분자를 표적으로 하여 그 효과를 나타낼 수 있도록 만들어지며, 분자적 표적이 되는 것은 암세포의 신호전달경로(signal transduction pathway), 혈관신생(angiogenesis), 세포간질(matrix), 세포주기조절인자(cell cycle regulator), 세포사멸(apoptosis) 등에 관련된 유전자들이다. 현재 치료에서 중요한 표적 치료제로 사용되고 있는 것으로는 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 억제제를 비롯한 '신호전달경로 억제제'와 '신생혈관생성 억제제'들이 있다.
단백질 티로신 키나아제(protein tyrosine kinase)는 많은 악성 종양에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며, 특히 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase)인 상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 비소세포폐암종(NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 대장암, 곧창자 생암종, 두경부암, 위암 및 전립선암을 포함한 많은 상피세포 종양에서 비정상적으로 활성화되어 있고, 상기 EGFR-티로신 키나아제의 활성화가 지속적인 세포 증식, 주변 조직에 대한 침범, 원격 전이, 혈관 형성을 일으키며 세포 생존을 증가시킴이 알려진 바 있다.
구체적으로, 상기 EGFR은 ErbB 티로신키나아제 수용체군(tyrosine kinase receptors family; EGFR, HER-2, ErbB-3, ErbB-4) 중의 하나로, 세포외 리간드결합영역(extracelluar ligand-binding domain)과 티로신 키나아제영역(tyrosine kinase domain)을 포함한 세포내 영역(intracellular domain)을 가지고 있는 막경유 티로신키나아제(transmembrane tyrosine kinase)이다. 호모다이머(homodimer) 또는 헤테로다이머(heterodimer)를 이룬 수용체에 리간드가 결합하면 세포내의 티로신키나아제가 활성화되고 이렇게 EGFR에 의해 자극된 신호는 포스파티딜이노지톨 3-키나아제(phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK, JAK/STAT) 신호전달 경로를 활성화한다(Nat Rev Cancer 2007;7:169-81).
EGFR은 특히, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)의 절반이상에서 과발현되어 치료의 표적으로 많은 연구들이 시행되었다. EGFR 티로신키나아제 활성을 억제하는 EGFR TKI(tyrosine kinase inhibitor)가 개발되었으며, 대표적인 약제로는 제피티닙(IRESSA™), 에를로티닙(TARCEVA™), 라파티닙(TYKERB™, TYVERB™)이 있다.
한편, 2004년 EGFR의 활성화 돌연변이가 비소세포 폐암(NSCLC:non-small-cell lung cancer)에서 제피티닙 요법에 대한 반응과 상관관계가 있다는 것이 보고되었다(Science [2004] Vol.304, 1497-500 및 New England Journal of Medicine [2004] Vol. 350, 2129-39).
구체적으로, 상기 EGFR 돌연변이는 크게 민감성(sensitizing) 돌연변이와 내성(resistant) 돌연변이로 구분되는데 엑손 19의 결손(deletion)과 엑손 21의 L858R 점 돌연변이(point mutation)가 가장 중요한 민감성 돌연변이로서 약 85∼90%를 차지하고 있고 엑손 19 del 돌연변이가 TKI에 대한 민감성이 더 좋은 것으로 알려져 있다. 반면 엑손 20의 T790M 점 돌연변이는 가장 중요한 내성 돌연변이로서 획득 내성 환자의 50% 이상에서 발견되는 것으로 알려져 있다(Clin Cancer Res 2006;12:6494-6501.).
지금까지 동정된 체세포 돌연변이에는 엑손 19 내 틀내 결손 또는 엑손 20 내 삽입뿐만 아니라, 발현된 단백질 내에서 단일 핵산 잔기가 변형된 점 돌연변이(예컨대, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q)가 포함된다(Fukuoka et al. JCO 2003; Kris et al JAMA 2003 and Shepherd et al NEJM 2004).
EGFR 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자에게서 제피티닙/에를로티닙의 초기 임상 효과에도 불구하고, 대부분의 환자에게서 결국에는 이들 제제에 대한 요법을 받는 동안 진행성 암이 발병한다. 재발된 표본의 초기연구에서 제피티닙 및 에를로티닙을 EGFR 키나아제 활성의 비효과적인 억제제가 되게 하는 이차 EGFR 돌연변이, T790M가 동정되었다(Kobayashi et al NEJM 2005 and Pao et al PLOS Medicine 2005). EGFR T790M 돌연변이가 제피티닙 또는 에를로티닙에 대해 내성을 획득한 환자 유래 종양의 대략 50%(24/48)에서 발견됨이 후속 연구에서 입증되었다(Kosaka et al CCR 2006; Balak et al CCR 2006 and Engelman et al Science 2007). 이러한 이차 유전적 변형은 키나아제 억제제로 치료된 환자에게서 '게이트키퍼(gatekeeper)' 잔기 및 이것과 연관된 이차 내성 대립 유전자와 유사한 위치에서 야기된다(예를 들어, 이마티닙 내성 CML에서 ABL 내 T315I).
EGFR 돌연변이인 EGFR_del19 또는 EGFR_L858R이 비소세포폐암과 두경부암의 주요한 원인이라는 것은 오래 전부터 알려져 왔고, 이들의 치료약물인 이레사, 타세바가 개발되어 현재 임상에서 사용되고 있다. 하지만, 이러한 약물을 환자에 사용하였을 때 약물의 구조에 기반을 두는 EGFR 2차 돌연변이가 생기는 획득내성(acquired resistance)이 관찰되었고, 이것이 실제 약제내성의 주요원인이라는 것도 밝혀졌다. EGFR 1세대 저해제를 평균 10개월 정도 사용하게 되면 EGFR 키나아제의 게이트키퍼(gatekeeper)에 위치한 T790M 돌연변이라는 획득내성이 발생하여 EGFR 1세대 저해제들이 약효를 내지 못하는 것이다. 즉, EGFR_del19_T790M 또는 EGFR_L858R_T790M 이중돌연변이가 발생하여 기존 치료제가 약효를 나타내지 못하게 된다.
이러한 사실을 기반으로 약효가 우수하면서 새로운 구조를 가지고 있는 2세대, 3세대 약물 개발에 대한 필요성이 대두되었다.
최근 10년간 EGFR T790M 이중돌연변이에 효과를 보이는 다양한 3세대 신약후보물질이 발굴되어 임상연구 진행 중에 있고, 그 중 가장 앞선 것이 다국적제약사인 아스트라제네카의 AZD9291이다. 하지만 AZD9291도 대략 10개월 정도면 또 따른 내성이 발생하여 AZD9291의 약효가 상실된다는 것으로 보고된 바 있으며, 특히, C797S를 포함하는 삼중돌연변이가 생기는 내성이 발생됨이 보고된 바 있다(Thress et al, Nature Medicine 2015).
이에, 상대적으로 낮은 WT EGFR의 억제를 보임과 동시에, 특정 활성화 또는 내성 돌연변이체 형태의 EGFR에 대해 더 높은 억제를 나타내는 억제제의 개발이 요구되고 있다.
EGFR TKI (Tyrosine kinase inhibitor)인 제피티닙(gefitinib),에르로티닙(erlotinib) 및 아파티닙(afatinib)은 EGFR 키나아제에서 활성화 돌연변이가 있는 비소세포 폐암에 대하여 승인받은 치료제이지만, 내성이 급속히 발생하며, 수용체의 ATP 사이트 내의 T790M 돌연변이가 빈번하게 발생되는 문제가 있다. 이에, 최근 개발된 돌연변이선택 비가역적 저해제는 T790M 돌연변이에 대해 높은 활성을 나타내지만, 그 효능은 핵심 공유결합을 형성하는 시스테인 잔기인 C797의 획득된 돌연변이에 의해 무력화될 수 있다. 현재, 대부분의 EGFR TKIsms 키나아제의 ATP 사이트를 표적으로 하고 있다(Nature 2016, 534(7605), 129).
한편, 효소의 활성은 '다른자리 입체성 조절(allosteric regulation)'을 통해 촉진되거나 억제될 수 있다. 다른자리 입체성 조절을 되먹임(feedback)으로 대표되는 생체대사 과정의 자연적인 조절회로의 한 예이며, 세포 신호전달 과정에서 특히 중요하다. 활성물질(effector molecule)이 단백질 내의 특정한 다른 자리에 결합하면 분자 내의 네트워크 상의 경로를 따라 기질의 결합자리로 다른자리 입체성 신호가 전달된다. 즉, 다른 자리 입체성 조절(allosteric regulation)은 생화학에서 활성물질들이 효소나 다른 단백질의 활성 부위(active site)가 아닌 다른자리에 결합하여 이루어지는 반응능력 조절이다. 이때, 효소나 단백질의 반응을 촉진시키는 활성 물질을 '다른 자리성 활성인자'(allosteric activator), 반응을 억제시키는 물질을 '다른 자리성 저해제'(allosteric inhibitor)라고 부른다.
이에, 대체 작용 메커니즘을 가진 치료제로, EGFR TKI의 다른자리성 저해제 의 개발이 필요하다.
본 발명의 일 목적은, 이소인돌린-1온 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 이소인돌린-1온 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 이소인돌린-1온 유도체를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 이소인돌린-1온 유도체를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112019082429997-pat00001
(상기 화학식 1에서,
A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 는 본 명세서에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 4으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
화학식 3으로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 화학식 1a로 표시되는 화합물의 제조방법이 제공된다:
[반응식 1]
Figure 112019082429997-pat00002
(상기 반응식 1에서,
A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 및
화학식 1a로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서, A1이 N일 때의 유도체이다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 7으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 화학식 1b로 표시되는 화합물의 제조방법이 제공된다:
[반응식 2]
Figure 112019082429997-pat00003
(상기 반응식 2에서,
A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 X1는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 및
화학식 1b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서, A1이 CH일 때의 유도체이다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 암의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품의 용도가 제공된다.
본 발명의 이소인돌린-1온 유도체는 EGFR 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타내므로, EGFR 돌연변이가 발생된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 병용투여시에 현저한 시너지 효과를 나타내므로, 병용투여 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.
도 1-4는 각각 실시예 9, 13, 32 및 33의 EGFR 야생형 및 돌연변이에 대한 다른 자리성 저해제의 세포생존능 저해효과를 평가하여 나타낸 그래프이다. 상단 그래프는 본 발명에 따른 화합물만 타이로신 카이네이즈 저해제(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)로 처리할 경우에 대한 Ba/F3세포 생존율을 나타낸 것이고, 하단 그래프는 세툭시맙(Cetuximab, Cet.)을 본 발명의 화합물(그래프에서 TKI)과 병용 처리하였을 경우에 대한 Ba/F3세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 5는 EAI045의 EGFR 야생형 및 돌연변이에 대한 다른 자리성 저해효과를 평가하여 나타낸 그래프이다. 상단 그래프: EAI045 단독 처리, 하단 그래프: 세툭시맙과 병용 처리
도 6은 실시예 9, 13, 32 및 33 화합물 및 EAI045(그래프에서 EAI)을 EGFR L858R/T790M 돌연변이에 30 nM 또는 100 nM을 처리하였을 때의 Ba/F3세포 생존율을 타낸 그래프이다. 상단 그래프: 30 nM 처리, 하단 그래프: 100 nM 처리
도 7은 실시예 9, 13, 32 및 33 화합물 및 EAI045(그래프에서 EAI)을 EGFR L858R/T790M/C797S 돌연변이에 30 nM 또는 100 nM을 처리하였을 때의 Ba/F3세포 생존율을 타낸 그래프이다. 상단 그래프: 30 nM 처리, 하단 그래프: 100 nM 처리
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019082429997-pat00004
(상기 화학식 1에서,
A1은 CH 또는 N이고;
A2는 CH 또는 N이고;
R1은 수소, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10 원자의 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나의 이중결합을 포함하여 불포화 상태일 수 있고,
상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 -NRaRb; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬; 아세틸; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬아미노카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬카보닐아미노; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬설포닐; 비치환, 또는 -NRcRd, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬카보닐아미노 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬설포닐, 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 이중결합을 하나 포함하여 불포화된 C3-7사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬설포닐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 이중결합을 하나 포함하여 불포화된 3-7 원자의 헤테로사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐, 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 5 또는 6 원자의 헤테로아릴;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬설포닐이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있고; 및
R5 및 R6은 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있다).
상기 화학식 1에서,
상기 R1은 수소, C3-7사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-7 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자의 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나의 이중결합을 포함하여 불포화 상태일 수 있고,
상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 -NRaRb; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬; 아세틸; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐; 비치환, 또는 -NRcRd, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐, 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 이중결합을 하나 포함하여 불포화된 C3-6사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 이중결합을 하나 포함하여 불포화된 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐, 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 5 또는 6 원자의 헤테로아릴;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐일 수 있다.
또한, 상기 R1은 수소, C5-6사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나의 이중결합을 포함하여 불포화 상태일 수 있고,
상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 -NRaRb; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬; 아세틸; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐; 비치환, 또는 -NRcRd, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 불포화된 C5-6사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 불포화된 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐, 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 5 또는 6 원자의 헤테로아릴;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐일 수 있다.
또한, 상기 R1은 수소, 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로퓨라닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐이고, 상기 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨라닐, 모폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐은 하나의 이중결합을 포함하여 불포화 상태일 수 있고,
상기 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로퓨라닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐은 각각 -NRaRb; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬; 아세틸; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐; 비치환, 또는 -NRcRd, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 이중결합을 하나 포함하여 불포화된 사이클로헥실; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐, 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 피페리디닐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 피페라지닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 이중결합을 하나 포함하여 불포화된 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐, 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 피페리디닐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 피페라지닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 5 또는 6 원자의 헤테로아릴;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐일 수 있다.
또한, 상기 R1은 수소, 페닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 상기 피페리디닐은 하나의 이중결합을 포함하여 불포화 상태일 수 있고,
상기 페닐, 피페리디닐 및 피페라지닐은 각각 -NRaRb; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬; 및 비치환 또는 -NReRf; 아세틸; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 피페리디닐; 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 피페라지닐;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 피리디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모폴리닐;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
여기서 Ra, Rb, Re 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬일 수 있다.
또한, 상기 R1은 수소,
Figure 112019082429997-pat00005
,
Figure 112019082429997-pat00006
또는
Figure 112019082429997-pat00007
이고,
R8은 독립적으로 수소, -NH2, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 피리디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐이고, 여기서, 상기 피리디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴리닐은 각각 -NReRf; 아세틸; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬; 비치환 또는 C1-2알킬로 하나이상 치환된 피페리디닐; 및 비치환 또는 C1-2알킬로 하나이상 치환된 피페라지닐;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬일 수 있다.
또한, 상기 R1은 수소,
Figure 112019082429997-pat00008
,
Figure 112019082429997-pat00009
,
Figure 112019082429997-pat00010
,
Figure 112019082429997-pat00011
,
Figure 112019082429997-pat00012
,
Figure 112019082429997-pat00013
,
Figure 112019082429997-pat00014
,
Figure 112019082429997-pat00015
,
Figure 112019082429997-pat00016
,
Figure 112019082429997-pat00017
,
Figure 112019082429997-pat00018
,
Figure 112019082429997-pat00019
,
Figure 112019082429997-pat00020
,
Figure 112019082429997-pat00021
,
Figure 112019082429997-pat00022
,
Figure 112019082429997-pat00023
,
Figure 112019082429997-pat00024
,
Figure 112019082429997-pat00025
,
Figure 112019082429997-pat00026
또는
Figure 112019082429997-pat00027
일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
상기 R2, R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있고; 및
R5 및 R6은 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있다.
또한, 상기 R2, R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-2알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있고; 및
R5 및 R6은 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-2알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있다.
또한, R2, R3 및 R4는 독립적으로, 수소, F, Cl, CH3 또는 CF3이고; 및
R5 및 R6은 독립적으로, 수소, F 또는 Cl일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
<1> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
<2> 2-((6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
<3> 2-((2-하이드록시페닐)(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<4> 2-((6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
<5> 2-((5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
<6> 2-((5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
<7> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
<8> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
<9> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<10> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<11> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<12> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온;
<13> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온;
<14> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온;
<15> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온;
<16> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온;
<17> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온;
<18> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<19> (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<20> (R)-2-((2-하이드록시-5-메틸페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<21> (R)-2-((2,3-디플루오로-6-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<22> (R)-2-((4,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<23> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<24> (S)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<25> (R)-2-((2-플루오로-6-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<26> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<27> (S)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<28> (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<29> (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<30> (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<31> (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<32> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<33> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<34> (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온;
<35> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온;
<36> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온;
<37> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1-온;
<38> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이소인돌린-1-온;
<39> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-모폴리노페닐)이소인돌린-1-온;
<40> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-모폴리노페닐)이소인돌린-1-온;
<41> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<42> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<43> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<44> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<45> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-모폴리노페닐)이소인돌린-1-온;
<46> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-모폴리노페닐)이소인돌린-1-온;
<47> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<48> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<49> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<50> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<51> (R)-2-((5-플루오로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<52> (R)-2-((5-플루오로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<53> (S)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<54> (R)-6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)- 이소인돌린-1-온;
<55> (R)-6-(4-(4-아미노피페라진-1-일)페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)- 이소인돌린-1-온;
<56> (R)-6-(4-(4-아미노피페라진-1-일)페닐)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)- 이소인돌린-1-온;
<57> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<58> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<59> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<60> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<61> (R)-6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)- 이소인돌린-1-온;
<62> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-이소인돌린-1-온;
<63> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<64> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<65> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<66> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
<67> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피롤리딘-1-일) 페닐)이소인돌린-1-온;
<68> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피롤리딘-1-일) 페닐)이소인돌린-1-온;
<69> 6-(4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-2-((R)-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<70> 6-(4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-2-((R)-(5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
<71> 6-(4-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-2-((R)-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 4으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
화학식 3으로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 화학식 1a로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112019082429997-pat00028
(상기 반응식 1에서,
A2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
R7은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고; 및
화학식 1a로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서, A1이 N일 때의 유도체이다).
이하, 상기 반응식 1의 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 반응식 1의 제조방법에서, 단계 1은 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 5로 표시되는 화합물의 카복실기의 OH와 화학식 4로 표시되는 화합물의 1차 아민이 반응하여 아마이드 본드를 형성할 수 있는 통상적으로 사용되는 조건을 사용하여 수행할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 축합제 및 염기 존재하에 축합반응시켜 아마이드 본드를 형성하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하였으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, 사용 가능한 사용가능한 축합제로는 유기포스포러스계열의 시약으로 비스 (2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (BOP-Cl), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 다이페닐포스포닐아자이드(diphenylphosphonylazide, DPPA) 등이 있고, 카보다이이미드 계열의 시약으로 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 다이아이소프로필카보다이이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC)등이 있고, N,N-카보닐다이이미다졸(N,N-carbonyldiimidazole), O-벤조트리아졸-N,N,N’,N’-테트라메틸-우로니늄-헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 반응을 촉진하고 수율을 높이기 위하여 사용되며, 사용가능한 염기로는 N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등의 유기염기 또는 소듐바이카보네이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기가 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여, 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
나아가, 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 아로마틱 하이드로카본용매, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 반응식 1의 제조방법에서, 단계 2는 화학식 3으로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 단계 2는 고리화 반응을 통해 이미다졸을 형성할 수 있는 통상적으로 사용되는 조건을 사용하여 수행할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 상기 단계 1 수행 후, 미정제 상태의 화학식 3으로 표시되는 화합물을 사용하여 메틸렌 클로라이드 및 n-헥산으로 연화(Trituration)하여 화학식 2로 표시되는 이미다졸 화합물을 제조하였으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응식 1의 제조방법에서, 단계 3은 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 구체적으로, 화학식 2로 표시되는 화합물을 O-탈알킬화(O-dealkylation)반응시켜 OH를 형성하게 하는 단계이다. 본 단계는 O-탈알킬화 할 수 있는 통상적으로 사용되는 조건을 사용하여 수행할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 보론 트리브로마이드를 사용하여 알킬을 제거하였으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 7으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 화학식 1b로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112019082429997-pat00029
(상기 반응식 2에서,
A2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
R7은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고;
X1는 할로겐이고; 및
화학식 1b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서, A1이 CH일 때의 유도체이다).
상기 반응식 2의 제조방법에서, 단계 1은 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 8의 화합물 및 화학식 7의 화합물이 고리화 반응하여 화학식 6으로 표시되는 이소인돌린-1-온을 형성하는 단계이다. 단계 1은 고리화 반응을 통해 인돌을 형성할 수 있는 통상적으로 사용되는 조건을 사용하여 수행할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 환류시켜 제조하였으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, 상기 염기로는 N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등의 유기염기 또는 소듐바이카보네이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기가 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여, 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
나아가, 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 아로마틱 하이드로카본용매, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 반응식 2의 제조방법에서, 단계 2은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 구체적으로, 화학식 6으로 표시되는 화합물을 O-탈알킬화(O-dealkylation)반응시켜 OH를 형성하게 하는 단계이다. 본 단계는 O-탈알킬화 할 수 있는 통상적으로 사용되는 조건을 사용하여 수행할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 보론 트리브로마이드를 사용하여 알킬을 제거하였으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 상기 암은 EGFR에 대하여 돌연변이가 발현된 것일 수 있다.
또한, 상기 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이를 억제할 수 있고, 이때, EGFR 돌연변이는 EGFR del19, EGFR del19/T790M, EGFR del19/T790M/C797S, EGFR L858R, EGFR L858R/T790M 및 EGFR L858R/T790M/C797S으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor)에 대한 다른 자리 저해제(allosteric inhibitor)로 작용할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 사용중인 항암제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 항암제와 병용투여함으로써 항암 효과를 증진시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 EGFR 삼중 돌연변이인 EGFR L858R/T790M/C797S에 대하여 높은 억제능을 나타내고(실험예 1 참조), EGFR 야생형보다 돌연변이에 대하여 선택적으로 억제효과를 나타내며, 특히, 돌연변이 중에서도, EGFR L858R/T790M 및 및 EGFR L858R/T790M/C797S에 대하여 현저하게 우수한 억제 효과를 나타내고, 종래 항암제와 병용투여하였을 때, EGFR L858R/T790M 및 및 EGFR L858R/T790M/C797S가 발현된 Ba/F3세포의 세포 생존율이 현저하게 감소시키고, EGFR L858R/T790M에 대한 다른 자리성 저해제로 잘 알려진 EAI045보다도 EGFR L858R/T790M 및 및 EGFR L858R/T790M/C797S가 발현된 Ba/F3세포의 세포 생존율을 현저하게 감소시키는 바, 종래 저해제보다 우수한 효과를 나타낸다(실험예 2).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은, EGFR 야생형보다 EGFR 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타내며, 특히, EGFR L858R/T790M/C797S의 EGFR 돌연변이에 대하여 현저하게 우수한 억제효과를 나타내고, 다양한 EGFR 돌연변이 중에서도, EGFR L858R/T790M, 및 EGFR L858R/T790M/C797S에 대하여 선택적으로 우수한 억제 효과를 나타내는 바, EGFR L858R/T790M, 또는 EGFR L858R/T790M/C797S가 발현된 암의 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 기존 약물과 병용투여하였을 때, 시너지 효과를 나타냄으로써, 기존 약물과 병용투여에도 유용하게 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 상기 암은 EGFR에 대하여 돌연변이가 발현된 것일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은, EGFR 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타냄으로써, 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 식품, 음료 등의 건강기능보조 식품에 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 암의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 a]
Figure 112019082429997-pat00030
상기 반응식 a에 따라, 제조예 1 내지 3의 화합물을 얻었다. 상기 반응식 a에서, 1은 제조예 1의 화합물, 2는 제조예 2의 화합물, 3은 제조예 3의 화합물이다.
<제조예 1> 2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세틱 애시드의 제조
Figure 112019082429997-pat00031
단계 1: 5-(2-메톡시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
2-메톡시벤즈알데히드 (50 g, 367 mmol), 및 암모늄 카보네이트 (95 g, 990 mmol)의 물 (160 ml) 및 에탄올 (400 ml)의 혼합물에 포타슘 시아나이드 (30 g, 461 mmol)의 물 (250 ml)용액을 50 oC에서 30분동안 적하첨가하였다. 상기 반응혼합물을 60 oC 까지 가열하고, 5시간 동안 교반시켰다. 감압하에 에탄올을 제거하고, 잔여물을 20 oC까지 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 0 oC 에서 35 % 염산 수용액으로 pH 1까지 산성화하여 생성물이 침전되도록 유도하였다. 고체를 여과하고, 차가운 물로 세척하여 5-(2-메톡시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온 (55 g, 옅은 노란색 파우더)을 72% 수율로 얻었으며, 이를 추가정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 7.39 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.64 (br s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
단계 2: 2-아미노-2-(2-메톡시페닐)아세틱 애시드의 제조
5-(2-메톡시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온 (50g, 242 mmol) 포타슘 하이드록사이드 (56 g, 1 mol)의 물 (200 mL)용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 60 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 oC까지 냉각시킨 후, 35 % 염산 수용액을 pH 7이 될때까지 적하첨가하였다. 여과하고, 차가운 물로 세척하여 2-아미노-2-(2-메톡시페닐)아세틱 애시드 (34 g, 흰색 파우더)를 55% 수율로 얻었으며, 이를 추가정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, Deuterium Oxide) δ 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).
단계 3: 2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세틱 애시드의 제조
2-아미노-2-(2-메톡시페닐)아세틱 애시드 (10 g, 55 mmol)의 아세틱 애시드 (275 mL) 반응 혼합물에 프탈알데하이드 (8.1 g, 61 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110 oC에서 10분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 아세틱 애시드를 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 분획하였다. 합친 수용액층을 1 N 염산 수용액으로 pH2까지 산성화 하고 에틸 아세테이트로 세번 추출하였다. 합친 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조하여 여과하였다. 유기 여과물을 감압하에 증발시켜 2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세틱 애시드(8 g, 흰색 고체)를 50% 수율로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.61 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 17.5 Hz, 1H).
<제조예 2> 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세틱 애시드의 제조
Figure 112019082429997-pat00032
단계 1: 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
상기 제조예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.2 (br s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.24-7.05 (m, 3 H), 5.21 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H) ; Mass (ESI), calcd for C10H9FN2O3 224.06, found m/z 225.0 (M + H+).
단계 2: 2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세틱 애시드의 제조
상기 제조예 1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세틱 애시드 (6.5 g, 55%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.17 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1 H), 7.13 (td, J = 8.5, 3.1, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H).
단계 3: 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세틱 애시드의 제조
상기 제조예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세틱 애시드 (7.5 g, 54%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.2 (br s, 1 H), 7.73 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz 1 H), 77.64-7.48 (m, 3 H), 7.26 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1 H), 7.15 (dt, J = 9.0, 3.8 Hz, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 4.65 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H) ; Mass (ESI), calcd for C17H14FNO4 315.09, found m/z 316.1 (M + H+).
<제조예 3> 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세틱 애시드의 제조
Figure 112019082429997-pat00033
단계 1: 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
상기 제조예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온 (10 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계 2: 2-아미노-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세틱 애시드의 제조
상기 제조예 1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 2-아미노-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세틱 애시드 (7.6g, 85%)를 얻었다.
단계 3: 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세틱 애시드의 제조
상기 제조예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세틱 애시드 (1.7g 37%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.27 (br s, 1H), 7.73 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.65 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
<제조예 4> 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112019082429997-pat00034
메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트는 상업적으로 이용가능하며, 다음의 방법으로 제조하여 사용할 수도 있다.
메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트 (2.5 g, 11 mmol)의 벤젠 (55 mL) 용액에 N-브로모석신이미드 (2.2 g, 12 mmol) 및 2-(아조(1-시아노-1-메틸에틸))-2-메틸프로판 니트릴 (36 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물로 분획하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 감압하에 농축시켜 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (2.8 g, 노란색 오일 및 흰색 고체)를 84%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).　
<제조예 5> 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(2-메톡시페닐)아세틱 애시드의 제조
Figure 112019082429997-pat00035
2-아미노-2-(2-메톡시페닐)아세틱 애시드 (1.6 g, 9 mmol) 및 미정제 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (2.8 g, 9mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (45 mL)에 디이소프로필에틸아민 (7.8 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 oC에서 밤샘 교반시키고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 합친 수용액층을 1 N 염산 수용액으로 pH 2가 되도록 산성화 시킨 후, 에틸 아세테이트로 세번추출하였다. 합친 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조하여 여과하였다. 유기 여과물을 감압하에 증발시켜 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(2-메톡시페닐)아세틱 애시드 (1g, 갈색 고체)를 27% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.9, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.58 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
[반응식 b]
Figure 112019082429997-pat00036
상상기 반응식 b에 따라, 제조예 6 및 7의 화합물을 얻었다. 상기 반응식 b에서, 6은 제조예 6의 화합물, 7은 제조예 7의 화합물이다.
<제조예 6> 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세틱 애시드의 제조
Figure 112019082429997-pat00037
단계 1: 메틸 2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세틱 애시드 (5g, 25 mmol)의 메탄올 (125 mL)에 티오닐 클로라이드 (7 mL)를 0 oC에서 적하첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 종결 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 메틸 2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세테이트 하이드로클로라이드 (6 g, 흰색 염)를 96% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 3H), 7.39 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세테이트의 제조
추출 단계를 제외하고, 상기 단계 1과 동일한 방법에 따라 메틸 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세테이트를 준비하였다. 종결 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물로 여러 번 추출하였다. 합친 유기층을 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조하여 여과하고, 농축하였다.
LC-MS (M + H+) calcd for C18H15BrFNO4 407.0, found 408.0
단계 3: 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세틱 애시드의 제조
메틸 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세테이트의 테트라하이드로퓨란 용액에 1 N 소듐 하이드록사이드 수용액을 첨가하였다. 4시간동안 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 합친 수용액층을 1 N 염산 수용액으로 pH 2가 되도록 산성화 시킨 후, 에틸 아세테이트로 세번추출하였다. 합친 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조하여 여과하였다. 유기 여과물을 감압하에 증발시켜 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세틱 애시드를 얻었다.
LC-MS (M + H+) calcd for C17H13BrFNO4 393.00, found 394.1
<제조예 7> 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세틱 애시드의 제조
Figure 112019082429997-pat00038
단계 1: 메틸 2-아미노-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
상기 제조예 6의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 메틸 2-아미노-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트 하이드로클로라이드(2g, 99%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.50 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트의 제조
상기 제조예 6의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 메틸 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트를 얻었다.
LC-MS (M + H+) calcd for C18H15BrClNO4 423.0, found 423.1
단계 3: 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세틱 애시드의 제조
상기 제조예 6의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세틱 애시드를 얻었다.
LC-MS (M + H+) calcd for C17H13BrClNO4 409.0, found 410.0
[반응식 c]
Figure 112019082429997-pat00039
상기 반응식 c에 따라, 제조예 8 내지 13의 화합물을 얻었다. 상기 반응식 c에서, 8은 제조예 8의 화합물, 9는 제조예 9의 화합물, 10은 제조예 10의 화합물, 11은 제조예 11의 화합물, 12는 제조예 12의 화합물, 13은 제조예 13의 화합물이다.
<제조예 8> (R)-(1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메탄아민의 제조
Figure 112019082429997-pat00040
단계 1: (S,E)-N-(2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
2-메톡시벤즈알데히드는 상업적으로 이용가능하다. 2-메톡시벤즈알데히드(100 mg, 0.73 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (88.5 mg, 0.73 mmol) 및 티타늄(Ⅳ) 에톡사이드 (331 mg, 1.45 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (4 mL)에서 혼합하였다. 상기 반응 플라스크를 셉텀으로 봉하고, 상온에서 17시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 합치고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매는 감압하에 증발기를 사용하여 제거하여 (S,E)-N-(2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (157 mg, 투명한 액체)를 90 % 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 9.05 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-((R)-(2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (100mg, 0.29 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (4 mL) 용액에 n-부틸 리튬을 -78 oC에서 적하첨가하였다. -78 oC에서 1시간 반응시킨 후, (S,E)-N-(2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (33.5 mg, 0.09 mmol)의 THF 용액을 한번(one portion) 첨가하고, -78 oC에서 2시간 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 합치고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매는 감압하에 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc, 10:1)로 정제하여 (S)-N-((R)-(2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(38 mg, 흰색 고체)를 75 % 수율로 얻었다. [참고문헌: Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 1833.]
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.82 (q, J = 5.4, 4.1 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
단계 3: (R)-(2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
(S)-N-((R)-(2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (80 mg, 0.16 mmol)의 메탄올 (2 mL) 용액에 4 N HCl의 디옥산 (0.16 mL, 0.32 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 디에틸에테르로 고체하고 여과시켜 (R)-(2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민 (55.8 mg, 분홍색 고체)를 89 % 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 9.51 (brs, 3H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (td, J = 7.9, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.5, 3.2 Hz, 3H), 6.99 - 6.88 (m, 3H), 6.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
단계 4: (R)-(1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메탄아민의 제조
(R)-(2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민 (1100 mg, 2.16 mmol)의 메탄올 (11 mL) 용액에 5 NaOH의 물 (5 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 밤샘 환류시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 4 N HCl의 디옥산(1:1)로 고체화시켜 (R)-(1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메탄아민 (338 mg, 노란색 고체)을 62 % 수율로 얻었다
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 3H), 7.04 (q, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.99 (s, J = 2.4 Hz, 3H).
<제조예 9> (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
Figure 112019082429997-pat00041
단계 1: (S,E)-N-(5-플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (S,E)-N-(5-플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (157 mg, 90 %)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 9.1, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 (S)-N-((R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4 g, 99 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.15 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 6.98 (ddd, J = 8.9, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
단계 3: (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민 (2.7 g, 84 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 9.69 - 9.40 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
단계 4: (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 4와 동일한 방법을 수행하여 (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민(1.1 g, 62 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.59 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
<제조예 10> (R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
Figure 112019082429997-pat00042
단계 1: (S,E)-N-(5-클로로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (S,E)-N-(5-클로로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(7.2 g, 90 %)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 9.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-((R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 (S)-N-((R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(15 g, 96 %)를 얻었다. 본 화합물은 정제 없이 다음단계에 사용하였다.
단계 3: (R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민 (10 g, 80 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.20 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 5H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 4: (R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 4와 동일한 방법을 수행하여 (R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민(4 g, 60 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
<제조예 11> (R)-(1H-인돌-2-일)(2-메톡시-5-메틸페닐)메탄아민의 제조
Figure 112019082429997-pat00043
단계 1: (S,E)-N-(2-메톡시-5-메틸벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (S,E)-N-(2-메톡시-5-메틸벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (717 mg, 85 %)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 9.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-((R)-(2-메톡시-5-메틸페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 (S)-N-((R)-(2-메톡시-5-메틸페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (3.8 g, 52 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (td, J = 7.5, 6.8, 1.6 Hz, 3H), 7.25 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 3H), 3.93 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
단계 3: (R)-(2-메톡시-5-메틸페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-(2-메톡시-5-메틸페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민(2.5 g, 83 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 9.41 (s, 3H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 6.81 (tt, J = 16.5, 7.6 Hz, 4H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
단계 4: (R)-(1H-인돌-2-일)(2-메톡시-5-메틸페닐)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 4와 동일한 방법을 수행하여 (R)-(1H-인돌-2-일)(2-메톡시-5-메틸페닐)메탄아민 (1 g, 61 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
<제조예 12> (R)-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
Figure 112019082429997-pat00044
단계 1: (S,E)-N-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (S,E)-N-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 88 %)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 8.88 (d, J = 2.6, 1H), 7.24 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 9.3, 3.5, 2.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-((R)-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 (S)-N-((R)-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(812 mg, 42 %)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 8.12 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
단계 3: (R)-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민 (950 mg, 82 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 5H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.07 (ddd, J = 9.5, 3.6, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 4: (R)-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 4와 동일한 방법을 수행하여 (R)-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민 (266 m g, 60 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.4, 5.1, 2.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).
<제조예 13> (R)-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
Figure 112019082429997-pat00045
단계 1: (S,E)-N-(4,5-디플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (S,E)-N-(4,5-디플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.6 g, 100 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.7, 9.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 11.8, 6.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-((R)-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 (S)-N-((R)-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(849 mg, 87 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.17 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 6.4, 1.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
단계 3: (R)-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민(660 mg, 95 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.21 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 4: (R)-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 4와 동일한 방법을 수행하여 (R)-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민 (387 mg, 63 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.57 (brs, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 3H), 6.76 (dd, J = 11.9, 6.5 Hz, 1H), 6.31 (dt, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
<제조예 14> (S)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
Figure 112019082429997-pat00046
단계 1: (R,E)-N-(5-플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (R,E)-N-(5-플루오로-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(7.5g, 90%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 9.1, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-((S)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 (S)-N-((S)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.2g, 50%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 4H), 6.95 (ddd, J = 9.0, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
단계 3: (S)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (S)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민(4.1 g, 90%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.21 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.59 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 14.4, 8.4, 7.1 Hz, 3H), 7.33 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
단계 4: (S)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 4와 동일한 방법을 수행하여 (S)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민(500 mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 8.84 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.98 (td, J = 8.2, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H).
<제조예 15> (R)-(2-플루오로-6-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
Figure 112019082429997-pat00047
단계 1: (S,E)-N-(2-플루오로-6-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (S,E)-N-(2-플루오로-6-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.6g, 100%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 9.2, 5.1 Hz, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 3H), 1.29 (d, J = 1.3 Hz, 9H).
단계 2: (S)-N-((R)-(2-플루오로-6-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 (S)-N-((R)-(2-플루오로-6-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.3 g, 42%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.11 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 14.8, 9.7 Hz, 3H), 6.38 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
단계 3: (R)-(2-플루오로-6-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-(2-플루오로-6-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)메탄아민(830 mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 8.22 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.60 (td, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.44 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 10.3, 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 4: (R)-(2-플루오로-6-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 4와 동일한 방법을 수행하여 (R)-(2-플루오로-6-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민 (353 mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.54 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 7.38 (dq, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.93 (ddd, J = 9.6, 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
<제조예 16> (S)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄아민의 제조
Figure 112019082429997-pat00048
단계 1: (S)-N-((S)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
상기 제조예 8의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 (S)-N-((S)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.1 g, 50%)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (ddt, J = 8.8, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 9.0, 7.8, 3.1 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 9.0, 8.2, 5.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
단계 2: (S)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메탄아민(819mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 8.80 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.81 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 3: (S)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄아민의 제조
상기 제조예 8의 단계 4와 동일한 방법을 수행하여 (S)-(5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄아민(705 mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.79 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 6.0, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.4, 5.9, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
[반응식 d]
Figure 112019082429997-pat00049
상기 반응식 d에 따라, 실시예 1 내지 8의 화합물을 얻었다. 상기 반응식 d에서, 1은 실시예 1의 화합물, 2는 실시예 2의 화합물, 3은 실시예 3의 화합물, 4는 실시예 4의 화합물, 5는 실시예 5의 화합물, 6은 실시예 6의 화합물, 7은 실시예 7의 화합물, 8은 실시예 8의 화합물이다.
<실시예 1> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: N-(2-아미노페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드의 제조
2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세틱 애시드 (150 mg, 0.5 mmol), 벤젠-1,2-디아민 (65 mg, 0.6 mmol) 및 HATU (380 mg, 1 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.26 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 6시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 여러 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 감압하에 농축시켜 미정제 N-(2-아미노페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드를 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온
미정제 (2-아미노페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드의 아세틱 애시드 (5 mL) 혼합물을 밤샘 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트 및 물로 분획하였다. 합친 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 및 n-헥산으로 연화(Trituration)하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온(128 mg, 노란색 오일)을 두단계 수율 69%로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) 7.75 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 6.94 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H).
단계 3: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (10 mg, 0.027mmol)에 1 M 보론 트리브로마이드의 메틸렌 클로라이드 (0.2 mL)를 - 78 oC에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 20분간 교반시키고, 물로 퀀칭하였다. 에틸 아세테이트 및 물로 세번 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하여 농축하였다. 잔여물을 역상 세미 프랩 HPLC(reverse-phase semi-prep HPLC)로 정제하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (5.5 mg, 흰색 고체)을 59% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.90 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 2H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 4.81 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H); LC-MS (M + H+) calcd for C22H17N3O2 355.1, found 356.1
<실시예 2> 2-((6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: N-(2-아미노- 5-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 미정제 N-(2-아미노- 5-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드를 얻었다.
단계 2: 2-((6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 2-((6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (95 mg, 2 steps yield 77%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.8, 6.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 15.1, 8.0, 1.0 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H).
단계 3: 2-((6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (8.2 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.88 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 4.80 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.4 Hz, 1H); LC-MS (M + H+) calcd for C22H16FN3O2 373.1, found 374.0
<실시예 3> 2-((2-하이드록시페닐)(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: N-(2-아미노피리딘-3-일)-2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 미정제 N-(3-아미노피리딘-2-일)-2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드를 얻었다.
단계 2: 2-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 2-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (92 mg, 2 steps yield 78%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 7.5, 3.6 Hz, 3H), 7.37 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 4.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H).
단계 3: 2-((2-하이드록시페닐)(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((2-하이드록시페닐)(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (12 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 8.56 (dd, J = 5.6, 1.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.34 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 17.4 Hz, 1H); LC-MS (M + H+) calcd for C21H16N4O2 356.1, found 357.1
<실시예 4> 2-((6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: N-(2-아미노-5-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 미정제 N-(2-아미노-4 or 5-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드를 얻었다.
단계 2: 2-((6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 2-((6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (68 mg, 2 steps yield 50%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 8.4, 6.5 Hz, 4H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (s, 2H), 6.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H).
단계 3: 2-((6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (9.3 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.88 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.1, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.4 Hz, 1H); LC-MS (M + H+) calcd for C22H16ClN3O2 2 389.1, found 390.0
<실시예 5> 2-((5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: N-(2-아미노-4,5-디클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 미정제 N-(2-아미노-4,5-디클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드를 얻었다.
단계 2: 2-((5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 2-((5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (44 mg, 2 steps yield 30%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.9, 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 4.76 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
단계 3: 2-((5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (8.7 mg, 60%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.86 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.66 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 4.79 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 17.4 Hz, 1H); LC-MS (M + H+) calcd for C22H15Cl2N3O2 423.1, found 424.0
<실시예 6> 2-((5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: N-(2-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 미정제 N-(3-아미노-6-클로로피리딘-2-일)-2-(2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드를 얻었다.
단계 2: 2-((5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 2-((5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (18 mg, 2 steps yield 13%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
단계 3: 2-((5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (12 mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.8, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 4.84 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.5 Hz, 1H); LC-MS (M + H+) calcd for C21H15ClN4O2 390.1, found 391.0
<실시예 7> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: N-(2-아미노페닐)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 미정제 N-(2-아미노페닐)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드를 얻었다.
단계 2: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (106 mg, 2 steps yield 57%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.52 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H)
단계 3: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (6.4 mg, 33%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 9.9, 6.8, 2.2 Hz, 3H), 7.64 - 7.54 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 9.8, 4.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H); LC-MS (M + H+) calcd for C22H16FN3O2 373.1, found 374.1
<실시예 8> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: N-(2-아미노페닐)-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 Crude N-(2-아미노페닐)-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(1-옥소이소인돌-2-일)아세트아마이드를 얻었다.
단계 2: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (78 mg, 2 steps yield 64%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.1, 5.5, 2.6 Hz, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H).
단계 3: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (4.5 mg, 46%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H); LC-MS (M + H+) calcd for C22H16ClN3O2 389.1, found 390.0
[반응식 e]
Figure 112019082429997-pat00050
상기 반응식 e에 따라, 실시예 9 내지 11의 화합물을 얻었다. 상기 반응식 e에서, 9는 실시예 9의 화합물, 10은 실시예 10의 화합물, 11은 실시예 11의 화합물이다.
<실시예 9> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: N-(2-아미노페닐)-2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(2-메톡시페닐)아세트아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 N-(2-아미노페닐)-2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(2-메톡시페닐)아세트아마이드를 얻었다.
단계 2: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-6-브로모이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-6-브로모이소인돌린-1-온 (414 mg, 69%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 4.82 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
단계 3: tert-부틸 4-(4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-6-브로모이소인돌린-1-온 (50 mg, 0.11 mmol), 상업적으로 이용가능한 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (43 mg, 0.11 mmol), 팔라듐(II)아세테이트 (1.2 mg, 0.0055 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (SPhos) (4.5 mg, 0.011 mmol) 및 세슘 카보네이트 (108 mg, 0.33 mmol)의 디옥산/물(4/1) (0.55 mL) 용액은 가스를 제거하고(degassing) 반응 튜브를 Teflon-lined cap으로 봉하고, 반응 혼합물을 110 oC에서 밤샘 교반시켰다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물 및 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조 및 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc, 1:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (46 mg, pale yellow 고체)를 66% 수율로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (s, 4H), 3.18 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H).
단계 4: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온 (6.1 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 6.2, 3.3 Hz, 2H), 7.44 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 4.85 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 6.7, 3.7 Hz, 5H), 3.43 (dd, J = 6.6, 3.8 Hz, 5H); LC-MS (M + H+) calcd for C32H29N5O2 515.2, found 516.1
<실시예 10> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: N-(2-아미노페닐)-2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세트아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 N-(2-아미노페닐)-2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세트아마이드를 얻었다.
단계 2: -((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-6-브로모이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-6-브로모이소인돌린-1-온을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).
단계 3: tert-부틸 4-(4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
상기 실시예 9의 단계 3과 동일한 방법을 수행하되, 용해도 때문에 정제 단계를 생략하여 tert-부틸 4-(4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고 잔여물을 메틸렌 클로라이드 및 n-헥산으로 연화하여 tert-부틸 4-(4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 불순물이 포함된 상태로 얻었다
LC-MS (M + H+) calcd for C38H38ClN5O4 647.3, found 648.1
단계 4: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온 (3.1 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 6.53 (s, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 - 6.18 (m, 2H), 6.12 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 6.06 - 5.99 (m, 2H), 5.63 (d, J = 8.5 Hz, 5H), 5.45 (dd, J = 9.8, 4.6 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.97 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.88 (t, J = 5.1 Hz, 4H); LC-MS (M + H+) calcd for C32H28FN5O2 533.2, found 534.1
<실시예 11> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: N-(2-아미노페닐)-2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세트아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 N-(2-아미노페닐)-2-(6-브로모-1-옥소이소인돌-2-일)-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세트아마이드를 얻었다.
단계 2: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)-6-브로모이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)-6-브로모이소인돌린-1-온을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 2H), 7.60 (dt, J = 12.4, 6.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.78 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
단계 3: tert-부틸 4-(4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
상기 실시예 9의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 tert-부틸 4-(4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다.
LC-MS (M + H+) calcd for C38H38ClN5O4 663.3, found 664.1
단계 4: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온 (3.5 mg, 22%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H); LC-MS (M - H+) calcd for C32H28ClN5O2 549.2, found 548.0
[반응식 f]
Figure 112019082429997-pat00051
상기 반응식 f에 따라, 실시예 12 내지 14의 화합물을 얻었다. 상기 반응식 f에서, 12는 실시예 12의 화합물, 13은 실시예 13의 화합물, 14는 실시예 14의 화합물이다.
<실시예 12> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: tert-부틸 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐카바메이트의 제조
상기 실시예 9의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 tert-부틸 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐카바메이트 (34 mg, 56%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 6H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)
단계 2: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온 (2.4 mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.73 (td, J = 7.6, 7.0, 3.4 Hz, 3H), 7.61 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.38 (d, J = 17.6 Hz, 1H); LC-MS (M + H+) calcd for C28H22N4O2 446.2, found 447.1
<실시예 13> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: tert-부틸 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐카바메이트의 제조
상기 실시예 9의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 tert-부틸 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐카바메이트를 얻었다.
LC-MS (M + H+) calcd for C34H31FN4O4 578.2, found 579.1
단계 2: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온 (2.6 mg, 33%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.4 Hz, 1H); LC-MS (M + H+) calcd for C28H21FN4O2 464.2, found 465.0
<실시예 14> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: tert-부틸 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐카바메이트의 제조
상기 실시예 9의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 tert-부틸 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐카바메이트를 얻었다.
LC-MS (M + H+) calcd for C34H31ClN4O4 594.2, found 595.1
단계 2: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온 (3.0 mg, 21%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 5H), 7.55 (s, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 4.41 (d, J = 17.4 Hz, 1H); LC-MS (M + H+) calcd for C28H21ClN4O2 480.1, found 481.0
[반응식 g]
Figure 112019082429997-pat00052
상기 반응식 g에 따라, 실시예 15 내지 17의 화합물을 얻었다. 상기 반응식 g에서, 15는 실시예 15의 화합물, 16은 실시예 16의 화합물, 17은 실시예 17의 화합물이다.
<실시예 15> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: tert-부틸 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조
상기 실시예 9의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 tert-부틸 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (38mg, 63%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dq, J = 23.4, 8.5, 7.9 Hz, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.81 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 18.5 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)
단계 2: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (5.6 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 6.4, 3.6 Hz, 2H), 7.39 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.99 (dt, J = 7.4, 3.2 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.82 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 2.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H); LC-MS (M + H+) calcd for C27H24N4O2 436.2 found 437.1
<실시예 16> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: tert-부틸 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조
상기 실시예 9의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 tert-부틸 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 얻었다.
LC-MS (M + H+) calcd for C33H33FN4O4 568.3 found 569.1
단계 2: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (3.6 mg, 44%) 을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 6.2, 3.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 6.31 (mf, 1H), 4.83 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H); LC-MS (M - H+) calcd for C27H23FN4O2 454.2 found 453.1
<실시예 17> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: tert-부틸 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조
상기 실시예 9의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 tert-부틸 4-(2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 를 얻었다.
LC-MS (M + H+) calcd for C33H33ClN4O4 584.2 found 585.0
단계 2: 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (3.1 mg, 22%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.82 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H); LC-MS (M + H+) calcd for C27H23ClN4O2 470.2 found 471.0
<실시예 18> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
Figure 112019082429997-pat00053
실시예 10의 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온 (30 mg, 0.06 mmol) 및 아세틱 애시드 (70 μL, 0.072 mmol)의 메탄올 (0.25 mL)에 37% 포름알데하이드의 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 교반시켰다. 현탁액을 얼음배스에서 0 oC까지 냉각시키고 소듐 시아노보로하이드라이드를 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 교반시킨 후, 암모늄 클로라이드로 퀀칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 여과하여 증발시켜 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온 (2.7 mg, 흰색 고체)을 8.2% 수율로 얻었다.
; LC-MS (M + H+) calcd for C33H30FN5O2 547.2 found 548.1
[반응식 h]
Figure 112019082429997-pat00054
상기 반응식 h에 따라, 실시예 19 내지 22의 화합물을 얻었다. 상기 반응식 h에서, 19는 실시예 19의 화합물, 20은 실시예 20의 화합물, 21은 실시예 21의 화합물, 22는 실시예 22의 화합물 이다.
<실시예 19> (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (R)-2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
(R)-(1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메탄아민 (50 mg, 0.20 mmol) 및 메틸-2-브로모메틸벤조에이트 (55 mg, 0.24 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1 mmol)를 첨가하고 80 oC에서 밤샘 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합치고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압하에 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc, 1:0 to 1:1)로 정제하여 (R)-2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (59 mg, 흰색 고체)을 80 % 수율로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 7.18 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.34 - 6.30 (m, 1H), 4.49 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
단계 2: (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (8 mg, 9%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.8 Hz, 1H).
<실시예 20> (R)-2-((2-하이드록시-5-메틸페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (R)-2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시-5-메틸페닐)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 19의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시-5-메틸페닐)메틸)이소인돌린-1-온 (23 m g, 75 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 9.21 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.35 - 6.27 (m, 1H), 4.47 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
단계 2: (R)-2-((2-하이드록시-5-메틸페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((2-하이드록시-5-메틸페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (7 m g, 73 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.14 - 6.95 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.54 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 18.0 Hz, 1H) ; LC-MS (M + H+) calcd for C24H20N2O2, 368.4 found 367.1
<실시예 21> (R)-2-((2,3-디플루오로-6-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (R)-2-((2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 19의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 ((R)-2-((2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (18 m g, 62 %)을 얻었다.
LC-MS (M - H+) calcd for C24H18F2N2O2 404.1 found 403.0
단계 2: (R)-2-((2,3-디플루오로-6-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((2,3-디플루오로-6-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (9 mg, 58 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.68 (ddd, J = 9.2, 4.0, 1.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.65 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H); LC-MS (M - H+) calcd for C23H16F2N2O2, 390 found 389.0
<실시예 22> (R)-2-((4,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (R)-2-((4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 19의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (18 m g, 62 %)을 얻었다.
LC-MS (M - H+) calcd for C24H18F2N2O2 404.1 found 403.0
단계 2: (R)-2-((4,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((4,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (10 mg, 64 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 7.84 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.4, 9.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 6.21 - 6.19 (m, 1H), 4.53 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.8 Hz, 1H) ; LC-MS (M - H+) calcd for C23H16F2N2O2, 390 found 389.0
<실시예 23> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (R)-2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 19의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (35 mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 10.16 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 11.4, 7.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.16 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H).
단계 2: (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (2.6 mg, 27%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m,3H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 6.22 - 6.17 (m, 1H), 4.52 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.9 Hz, 1H).
<실시예 24> (S)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (S)-2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 19의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (S)-2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (52 mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 10.16 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 11.4, 7.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.16 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H).
단계 2: (S)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (S)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (84.6 mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m,3H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 6.22 - 6.17 (m, 1H), 4.52 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.9 Hz, 1H).
<실시예 25> (R)-2-((2-플루오로-6-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (R)-2-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 19의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (34 mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 10.19 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.07 (m, 4H), 6.80 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.52 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H).
단계 2: (R)-2-((2-플루오로-6-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (2.9 mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 10.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.52 (dt, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (q, J = 8.3, 7.6 Hz, 3H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 4.68 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.3 Hz, 1H).
<실시예 26> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (R)-2-((2-플루오로-6-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 19의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((2-플루오로-6-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (46 mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 10.38 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 16.0, 7.7, 1.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 6H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H).
단계 2: (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (4.4 mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.9 Hz, 1H).
<실시예 27> (S)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (S)-2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 19의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (S)-2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (48 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 12.05 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.88 (m, 4H), 6.18 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H).
단계 2: (S)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (S)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (5.4 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 8.47 (dt, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.6 Hz, 1H).
[반응식 i]
Figure 112019082429997-pat00055
상기 반응식 i에 따라, 실시예 28 내지 30의 화합물을 얻었다. 상기 반응식 i에서, 28은 실시예 28의 화합물, 29는 실시예 29의 화합물, 30은 실시예 30의 화합물이다.
<실시예 28> (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (R)-2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-6-브로모이소인돌린-1-온의 제조의 제조
(R)-(1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메탄아민 (1 g, 3.96 mmol) 및 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (1.6 g, 5.14 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4 mL, 19.8 mmol)을 첨가하고 80 oC에서 밤샘 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합치고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압하에 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc, 1:0 to 1:1)로 정제하여 (R)-2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-6-브로모이소인돌린-1-온 (1.1 mg, 녹색 고체)을 62 % 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.09 (ddd, J = 15.2, 7.0, 2.4 Hz, 5H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
단계 2: tert-부틸 (R)-(4-(2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)카바메이트의 제조
4-tert-부톡시카보닐아미노페닐보로닉 애시드 (64 mg, 0.201 mmol), (R)-2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-6-브로모이소인돌린-1-온 (30 mg, 0.067 mmol), Pd(OAc)2 (0.7 mg, 0.003 mmol), Sphos (2.5mg, 0.006 mmol) 및 소듐 카보네이트 (21.3 mg, 0.201 mmol)은 1,4-디옥산/H2O (0.268/0.067 mL)에서 10분간 가스를 제거하고(degassing) 100 oC에서 밤샘 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 % to 25% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(4-(2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)카바메이트 (30 mg, 노란색 고체)를 80 % 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 7H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 6.93 (m, 7H), 6.14 (s, 1H), 4.46 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
단계 3: (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (0.96 mg, 12 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (td, J = 7.5, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 18.3 Hz, 1H) ; LC-MS (M + H+) calcd for C29H23N3O2, 445.2 found 446.0.
<실시예 29> (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (R)-6-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 28의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (R)-6-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (3.3 g, 63 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 7.76 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 5H), 6.84 (dd, J = 10.1, 4.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.37 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 3H).
단계 2: tert-부틸 (R)-(4-(2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)카바메이트의 제조
상기 실시예 28의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 tert-부틸 (R)-(4-(2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)카바메이트 (27.9 mg, 75 %)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.0, 2.6 Hz, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 0H), 6.59 (s, 1H), 6.29 - 6.24 (m, 1H), 4.39 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
단계 3: (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (3.6 mg, 2 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.57 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 18.0 Hz, 1H) ) ; LC-MS (M + H+) calcd for C29H22FN3O2, 463 found 464.1.
<실시예 30> (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (R)-6-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 28의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (R)-6-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (1.2 g, 67 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
단계 2: tert-부틸 (R)-(4-(2-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)카바메이트의 제조
상기 실시예 28의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여 tert-부틸 (R)-(4-(2-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)카바메이트 (42 mg, 71 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 4H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계 3: (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (0.57 mg, 12 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 6.51 (s, 1H), 6.36 - 6.34 (m, 1H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 - 5.68 (m, 3H), 5.60 - 5.55 (m, 2H), 5.49 - 5.46 (m, 2H), 5.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.05 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 18.0 Hz, 1H) ; LC-MS (M + H+) calcd for C29H22ClN3O2, 479.14 found 480.0.
[반응식 j]
Figure 112019082429997-pat00056
상기 반응식 j에 따라, 실시예 31 내지 33의 화합물을 얻었다. 상기 반응식 j에서, 31은 실시예 31의 화합물, 32는 실시예 32의 화합물, 33은 실시예 33의 화합물이다.
<실시예 31> (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(4-(2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
4-(4-Boc-피페라지닐)페닐보로닉 애시드 피나콜 에스터 (78 mg, 0.201 mmol), (R)-2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-6-브로모이소인돌린-1-온 (30 mg, 0.067 mmol), Pd(OAc)2 (0.7 mg, 0.003 mmol), Sphos (2.5mg, 0.006 mmol) 및 소듐 카보네이트 (21.3 mg, 0.201 mmol)는 1,4-디옥산/H2O (0.268/0.067 mL)에서 10분간 가스를 제거하고(degassing) 100 oC에서 밤샘 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 % to 25% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(4-(2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (25 mg, 노란색 고체)를 59 % 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.9, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 5H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.20 (dd, J = 6.3, 4.1 Hz, 4H), 1.51 (s, 9H).
단계 2: (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온 (1 mg, 13 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 7.08 (dq, J = 7.2, 3.9, 3.3 Hz, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.57 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 5H), 3.45 - 3.39 (m, 4H) ; LC-MS (M + H+) calcd for C33H30N4O2, 514.2 found 515.1.
<실시예 32> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(4-(2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
상기 실시예 31의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 tert-부틸 (R)-4-(4-(2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (20.6 mg, 50 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.0, 7.3, 5.3 Hz, 5H), 7.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 3.24 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.51 (s, 8H).
단계 2: (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온 (1.1 mg, 9.3 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 4H), 3.44 - 3.38 (m, 4H) ; LC-MS (M + H+) calcd for C33H29FN4O2, 532.23 found 533.1.
<실시예 33> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(4-(2-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
상기 실시예 31의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 tert-부틸 (R)-4-(4-(2-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트 (38 mg, 57 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (td, J = 5.3, 4.5, 3.1 Hz, 6H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.48 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.21 (t, J = 5.2 Hz, 4H).
단계 2: (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온 (1 mg, 12 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 4H), 3.41 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 4H) ; LC-MS (M + H+) calcd for C33H29ClN4O2, 548.2 found 549.1.
[반응식 k]
Figure 112019082429997-pat00057
상기 반응식 k에 따라, 실시예 34 내지 36의 화합물을 얻었다. 상기 반응식 k에서, 34는 실시예 34의 화합물, 35는 실시예 35의 화합물, 36은 실시예 36의 화합물이다.
<실시예 34> (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (63 mg, 0.201 mmol), (R)-2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-6-브로모이소인돌린-1-온 (30 mg, 0.067 mmol), Pd(OAc)2 (0.7 mg, 0.003 mmol), Sphos (2.5mg, 0.006 mmol) 및 소듐 카보네이트 (21.3 mg, 0.201 mmol)를 1,4-디옥산/H2O (0.268/0.067 mL)에서 10분간 가스를 제거하고(degassing) 100 oC에서 밤샘 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 % to 25% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(2-((1H-인돌-2-일)(2-메톡시페닐)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (20mg, 노란색 고체)를 56 % 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.83 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 4H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H).
단계 2: (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (0.9 mg, 11 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.56 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H) ; LC-MS (M + H+) calcd forC28H25N3O2, 435.2 found 436.1
<실시예 35> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조
상기 실시예 34의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 tert-부틸 (R)-4-(2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (21 mg, 57 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.35 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 29.1 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
단계 2: (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (1 mg, 12 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.55 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H) ; LC-MS (M + H+) calcd for C28H24FN3O2, 453.2 found 454.0.
<실시예 36> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(2-((5-클로로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조
상기 실시예 34의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 tert-부틸 (R)-4-(2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-3-옥소이소인돌-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (40 mg, 57 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 4H), 7.01 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H).
단계 2: (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (0.8 mg, 8 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 10.68 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H). ; LC-MS (M + H+) calcd for C28H24FN3O2, 469.2 found 470.0
[반응식 l]
Figure 112019082429997-pat00058
상기 반응식 l에 따라, 실시예 37 및 38의 화합물을 얻었다. 상기 반응식 l에서, 37은 실시예 37의 화합물, 38은 실시예 38의 화합물이다.
<실시예 37> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (R)-2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1-온의 제조
피페라진 (5.12 mg, 0.06 mmol), (R)-6-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (10 mg, 0.022 mmol), tBuXPhos Pd G1 (0.21 mg, 0.0003 mmol), 소듐 tert-부톡사이드 (5.8mg, 0.06 mmol)을 톨루엔 (0.11 mL)에서 10분간 가스를 제거하였다. 교반된 현탁액을 100 oC에서 밤샘 가열하고, 에틸아세테이트에 희석하여 물 및 소금물로 ㅓ세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔여물은 HPLC로 정제하여 (R)-2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1-온 (2 mg, 흰색 고체)을 19 % 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 4H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.40 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (s, 4H), 3.41 (s, 4H). ; LC-MS (M + H+) calcd for C28H27FN4O2, 470.2 found 471.1
단계 2: (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1-온 (0.5 mg, 27 %)을 얻었다.
LC-MS (M + H+) calcd for C27H25FN4O2, 456.2 found 457.0
<실시예 38> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이소인돌린-1-온의 제조
단계 1: (R)-2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 37의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((5-플루오로-2-메톡시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이소인돌린-1-온 (5 mg, 16 %)을 얻었다.
LC-MS (M + H+) calcd for C29H30FN4O2, 484.2 found 485.0
단계 2: (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이소인돌린-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 수행하여 (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이소인돌린-1-온 (0.4 mg, 17 %)을 얻었다.
LC-MS (M + H+) calcd for C28H27FN4O2, 470.2 found 471.1
상기 반응식 d 내지 반응식 m과 유사한 방법을 수행하여 하기 실시예 38 내지 71을 제조하였다.
<실시예 39> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-모폴리노페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 5H), 7.26 - 7.16 (m, 5H), 7.01 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.43 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 6H), 3.31 - 3.27 (m, 4H).
<실시예 40> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-모폴리노페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.02 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 4H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 3.26 - 3.20 (m, 4H).
<실시예 41> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.87 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.45 - 8.38 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 3H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H), 7.75 (qd, J = 5.7, 3.7, 2.3 Hz, 3H), 7.60 (dt, J = 6.0, 2.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 17.5 Hz, 1H).
<실시예 42> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 3H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 4.46 (d, J = 17.5 Hz, 1H).
<실시예 43> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.02 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H).
<실시예 44> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.45 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.51 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 1.8 Hz, 0H), 2.89 (s, 3H).
<실시예 45> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-모폴리노페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.01 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 3H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 4H).
<실시예 46> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-모폴리노페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.02 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 4H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 4H), 3.26 - 3.20 (m, 4H).
<실시예 47> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 - 7.93 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 18.1 Hz, 1H).
<실시예 48> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
LC-MS (M+H+) calcd for C34H24ClN3O2 541.16 found 542.0
<실시예 49> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-4-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.39 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 5.6, 1.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 7.04 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 6.8, 3.7 Hz, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 4H).
<실시예 50> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-4-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 3H), 7.34 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 4H), 3.46 - 3.39 (m, 4H).
<실시예 51> (R)-2-((5-플루오로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 6.49 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 5.63 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 5.56 (s, 1H), 5.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 2H), 5.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.02 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 1.88 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
<실시예 52> (R)-2-((5-플루오로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (td, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 6.27 - 6.23 (m, 1H), 6.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 2H).
<실시예 53> (S)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 4H), 3.41 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 4H).
<실시예 54> (R)-6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)- 이소인돌린-1-온의 제조
LC-MS (M-H+) calcd for C35H31FN4O3 574.24, found 573.0
<실시예 55> (R)-6-(4-(4-아미노피페라진-1-일)페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)- 이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.80 (td, J = 12.1, 4.0 Hz, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 1H).
<실시예 56> (R)-6-(4-(4-아미노피페라진-1-일)페닐)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)- 이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 3H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 1.44 - 1.26 (m, 1H).
<실시예 57> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 11.6 Hz, 6H), 2.89 (s, 3H), 2.18 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 (q, J = 12.8, 12.1 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.33 - 1.10 (m, 2H).
<실시예 58> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.9, 8.6 Hz, 3H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 5H), 2.87 (s, 3H), 2.16 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.21 (s, 2H), 0.91 (s, 1H).
<실시예 59> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.20 (s, 1H).
<실시예 60> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 4H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 3.55 (s, 8H), 3.12 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.51 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 2.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
<실시예 61> (R)-6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)- 이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 3H).
<실시예 62> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-이소인돌린-1-온의 제조
LC-MS (M+H+) calcd for C36H35ClN4O2 590.24, found 591.1
<실시예 63> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.49 (m, 11H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.48 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.65 - 1.20 (m, 2H).
<실시예 64> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 4H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.26 - 6.16 (m, 1H), 4.57 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.48 (m, 11H), 3.13 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H).
<실시예 65> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.54 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 18.4 Hz, 9H), 3.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.48 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 13.4 Hz, 2H).
<실시예 66> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 12.6, 7.3, 1.9 Hz, 4H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 3.55 (s, 9H), 3.12 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.51 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 2.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
<실시예 67> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피롤리딘-1-일) 페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 3H), 6.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 4H), 2.17 - 2.05 (m, 4H).
<실시예 68> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피롤리딘-1-일) 페닐)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 3H), 6.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 4H), 2.17 - 2.05 (m, 4H).
<실시예 69> 6-(4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-2-((R)-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 17.7, 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 6.1, 2.7 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.54 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.47 (ddd, J = 20.7, 10.0, 3.8 Hz, 2H), 2.51 (dq, J = 14.8, 7.1 Hz, 1H), 2.20 (ddt, J = 12.8, 8.1, 4.5 Hz, 1H).
<실시예 70> 6-(4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-2-((R)-(5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.55 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 1H).
<실시예 71> 6-(4-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-2-((R)-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온의 제조
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 3H), 6.21 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.47 (ddd, J = 19.7, 10.1, 3.8 Hz, 2H), 2.52 (ddt, J = 13.6, 8.8, 6.7 Hz, 1H), 2.20 (ddt, J = 12.9, 8.4, 4.7 Hz, 1H).
하기 표 1에 실시예 1-38에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure 112019082429997-pat00059
 2
Figure 112019082429997-pat00060
3
Figure 112019082429997-pat00061
 4
Figure 112019082429997-pat00062
5
Figure 112019082429997-pat00063
 6
Figure 112019082429997-pat00064
7
Figure 112019082429997-pat00065
 8
Figure 112019082429997-pat00066
9
Figure 112019082429997-pat00067
 10
Figure 112019082429997-pat00068
11
Figure 112019082429997-pat00069
 12
Figure 112019082429997-pat00070
13
Figure 112019082429997-pat00071
 14
Figure 112019082429997-pat00072
15
Figure 112019082429997-pat00073
 16
Figure 112019082429997-pat00074
17
Figure 112019082429997-pat00075
 18
Figure 112019082429997-pat00076
19
Figure 112019082429997-pat00077
 20
Figure 112019082429997-pat00078
21
Figure 112019082429997-pat00079
 22
Figure 112019082429997-pat00080
23
Figure 112019082429997-pat00081
 24
Figure 112019082429997-pat00082
25
Figure 112019082429997-pat00083
 26
Figure 112019082429997-pat00084
27
Figure 112019082429997-pat00085
 28
Figure 112019082429997-pat00086
29
Figure 112019082429997-pat00087
 30
Figure 112019082429997-pat00088
31
Figure 112019082429997-pat00089
 32
Figure 112019082429997-pat00090
33
Figure 112019082429997-pat00091
 34
Figure 112019082429997-pat00092
35
Figure 112019082429997-pat00093
 36
Figure 112019082429997-pat00094
37
Figure 112019082429997-pat00095
 38
Figure 112019082429997-pat00096
하기 표 2에 실시예 39-71에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
39
Figure 112019082429997-pat00097
 40
Figure 112019082429997-pat00098
41
Figure 112019082429997-pat00099
 42
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43
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<실험예 1> 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 EGFR 돌연변이에 대한 억제능 측정
본 발명에 따른 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 EGFR 돌연변이에 대한 억제능을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
본 발명의 화합물에 대한 EGFR 돌연변이 효소에 대한 활성측정은 Cisbio 사에서 판매하는 HTRF 시스템을 활용하여 다음과 같이 실험하였다. EGFR L858R/T790M/C797S 돌연변이 효소는 SignalChem사에서 제공하는 단백질을 구매하여 효소원으로 사용하였다.
활성측정에 사용된 assay buffer 의 조성은 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 100 mM NaCl, 7.5 mM MgCl2, 3 mM KCl, 0.01% Tween 20, 0.1% BSA, 1 mM DTT 이었다. 여기에 1 mM 농도의 ATP 와 0.5 μM 농도의 biotin으로 표지된 펩타이드 기질을 사용하여 효소반응을 진행하였다. 화합물의 EGFR 활성억제효과 분석은 하기의 분석 반응 레시피에 따라 진행되었다.
Component 1: 4 μl 의 EGFR 돌연변이 효소
Component 2: 2 μl 의 화합물 용액
Component 3: 4 μl ATP 와 biotin 표지 펩타이드 혼합액
효소반응은 component 1 과 component 2 를 먼저 섞어준 후에 component 3을 첨가하여 시작한다. 37oC 에서 2시간 반응 후에 Cisbio 사에서 제공되는 streptavidin-XL665 와 europium 표지된 anti-phosphotyrosine antibody 로 이루어진 측정용액 10 μl를 효소반응 용액에 추가하고 1시간동안 상온에서 반응한다. 최종적으로 Perkin-Elmer 사의 Envision 장비를 이용하여 615 nm 와 665 nm 에서의 형광 값의 비율을 구하여 효소활성을 정량적으로 측정하고 화합물의 억제능을 확인한다. 7가지 화합물 농도에서 측정된 측정값을 Prism 프로그램(버전 5.01, Graphpad Software, Inc.)을 사용하여 분석하고 화합물의 억제능 지표인 IC50값을 산출하였다.
실시예 EGFR L858R/T790M/C797S IC50(μM)
1 1
2 2.2
3 2.3
4 4.4
5 7
6 >10
7 0.7
8 0.17
9 0.091
10 0.099
11 0.15
12 0.5
13 0.098
14 1.3
15 8.8
16 2.9
17 1.1
18 0.13
19 >10
20 1.6
21 >10
22 >10
23 2.4
24 3.3
25 >10
26 0.19
27 0.28
28 0.16
29 0.28
30 0.12
31 0.018
32 0.008
33 0.012
34 2.9
35 0.73
36 2.4
37 >10
38 7.6
39 0.96
40 0.37
41 0.22
42 0.45
43 0.21
44 0.19
45 0.28
46 0.11
47 0.085
48 >10
49 0.069
50 0.42
51 0.65
52 >10
53 0.12
54 0.24
55 0.48
56 0.45
57 0.040
58 3.7
59 0.032
60 0.19
61 0.066
62 2.2
63 0.30
64 0.26
65 0.050
66 0.41
67 0.79
68 0.25
69 0.056
70 0.73
71 0.045
상기 표 3에 나타난 바와 같이,
본 발명의 실시예 화합물은 EGFR 삼중 돌연변이인 EGFR L858R/T790M/C797S에 대하여 높은 억제능을 나타냄을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 EGFR의 삼중 돌연변이인 EGFR L858R/T790M/C797S를 억제하는 효과가 우수한 바, EGFR 돌연변이와 관련된 질환인 암의 치료에 유용하게 사용할 수 있으며, 특히, EGFR L858R/T790M/C797S가 발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 Ba/F3세포주에서의 EGFR 야생형 및 돌연변이에 대한 다른 자리성 저해(allosteric inhibition) 효과 평가 및 병용투여에 따른 세포 활성 평가
본 발명에 따른 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물이 EGFR 야생형 및 돌연변이에 대하여 다른 자리성 저해제(allosteric inhibitor)로 작용함을 확인하기 위하여, Ba/F3세포주에서의 EGFR 야생형 및 돌연변이에 대한 다른 자리성 저해제의 세포생존능 저해 효과를 평가하였다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 기존 약물과 병용투여하였을 때의 세포활성을 평가하기 위하여, 전이성 대장암, 전이성편평상피 두경부암 등에서 항암화학요법과 병용 또는 단독 요법으로 사용되고 있는 세툭시맙(cetuximab)을 사용하여 병용투여에 따른 세포활성을 평가하였다. 그 결과를 하기 도 1-7 에 나타내었다.
비교군으로서, EGFR L858R/T790M에 대한 다른 자리성 저해제로 잘 알려진 EAI045(Allosteric EGFR L858R/T790M inhibitor, CAS No. 1942114-09-1, 2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-(3-oxo-1H-isoindol-2-yl)-N-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide)를 사용하였다.
구체적으로, 본 발명의 화합물에 대한 야생형 및 돌연변이 Ba/F3 EGFR 세포주에 대한 활성측정은 Promega 사에서 판매하는 CellTiter-Glo 시스템을 활용하여 다음과 같이 실험하였다. CellTiter-Glo assay은 세포 배양 상태에서 세포에 존재하는 ATP를 측정하여 세포 viability를 확인하는 방법이다. Ba/F3 EGFR 야생형 및 Ba/F3 EGFR L858R, Ba/F3 EGFR L858R/T790M, Ba/F3 L858R/T790M/C797S 돌연변이 세포주는 크라운 바이오사이언스사에서 제공하는 세포주을 구매하여 사용하였다. Ba/F3 EGFR 야생형 및 Ba/F3 EGFR L858R, Ba/F3 EGFR L858R/T790M, Ba/F3 L858R/T790M/C797S 돌연변이 세포주는 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin 이 들어있는 RPMI 에 puromycine 1ug/ml 을 넣어 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 배양 하였다.
　
각 EGFR 돌현변이에 따른 화합물의 세포생존 억제능 효과 분석은 하기의 분석 반응 레시피에 따라 진행되었다.
96 well 세포배양 plate에 각 well당 2500 cells/ 50ul의 BaF3 세포를 분주하여 24시간 배양 후, 화학식 1로 표시되는 화합물을 final concentration, 0, 0.03, 0.1, 0.3, 1 (μM) 로 50 ul 처리하였다. 72시간 동안 37도씨 인큐베이터에 반응 한 후 화합물을 처리한 plate를 CellTiter-Glo assay instruction에 따라 30분 동안 상온에 방치하여 plate 온도를 실온과 동일하게 유지시켰다. 그 후, CellTiter-Glo reagent 를 각 well 당 100 μl씩 처리하고 10분 동안 상온에서 shaking incubation 시켰다. 최종적으로 Luminometer 장비를 이용하여 570nm 에서의 형광 값의 비율을 구하여 정량적으로 측정하고 화합물의 세포 생존 억제능을 확인한다. 5가지 화합물 농도 (0, 0.03, 0.1, 0.3, 1 μM )에서 측정된 측정값을 Prism 프로그램(버전 5.01, Graphpad Software, Inc.)을 사용하여 분석하고 화합물의 세포 생존 억제능 지표인 IC50값을 산출하였다.
도 1-4는 각각 실시예 9, 13, 32 및 33의 EGFR 야생형 및 돌연변이에 대한 다른 자리성 저해제의 세포생존능 저해효과를 평가하여 나타낸 그래프이다. 상단 그래프는 본 발명에 따른 화합물만 타이로신 카이네이즈 저해제(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)로 처리할 경우에 대한 Ba/F3세포 생존율을 나타낸 것이고, 하단 그래프는 세툭시맙(Cetuximab, Cet.)을 본 발명의 화합물(그래프에서 TKI)과 병용 처리하였을 경우에 대한 Ba/F3세포 생존율을 나타낸 것이다.
도 5는 EAI045의 EGFR 야생형 및 돌연변이에 대한 다른 자리성 저해효과를 평가하여 나타낸 그래프이다. 상단 그래프: EAI045 단독 처리, 하단 그래프: 세툭시맙과 병용 처리
도 6은 실시예 9, 13, 32 및 33 화합물 및 EAI045(그래프에서 EAI)을 EGFR L858R/T790M 돌연변이에 30 nM 또는 100 nM을 처리하였을 때의 Ba/F3세포 생존율을 타낸 그래프이다. 상단 그래프: 30 nM 처리, 하단 그래프: 100 nM 처리
도 7은 실시예 9, 13, 32 및 33 화합물 및 EAI045(그래프에서 EAI)을 EGFR L858R/T790M/C797S 돌연변이에 30 nM 또는 100 nM을 처리하였을 때의 Ba/F3세포 생존율을 타낸 그래프이다. 상단 그래프: 30 nM 처리, 하단 그래프: 100 nM 처리
도 1 내지 4에 나타난 바와 같이,
본 발명의 실시예 9, 13, 32 및 33 화합물은 단독 투여하였을 때, EGFR 야생형 및 돌연변이(EGFR L858R, EGFR L858R/T790M, EGFR del19/T790M/C797S, 및 EGFR L858R/T790M/C797S)가 발현된 Ba/F3세포에 대하여 서로 유사한 정도의 세포 생존율을 나타내며, EGFR L858R/T790M가 발현된 Ba/F3세포에 대하여는 오히려 처리 후에 세포 생존율이 증가하는 것을 알 수 있다.
반면, 세툭시맙과 병용투여하였을 때, EGFR L858R/T790M 및 및 EGFR L858R/T790M/C797S가 발현된 Ba/F3세포의 세포 생존율이 현저하게 감소하는 것을 알 수 있다.
즉, 본 발명의 실시예 화합물은 EGFR 야생형보다 돌연변이에 대하여 선택적으로 억제효과를 나타내며, 특히, 돌연변이 중에서도, EGFR L858R/T790M 및 및 EGFR L858R/T790M/C797S에 대하여 현저하게 우수한 억제 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
도 5와 도 1 내지 4의 결과를 비교하여 보면, 세툭시맙과 병용투여하였을 때, 본원 발명의 화합물이 EGFR L858R/T790M에 대한 다른 자리성 저해제로 잘 알려진 EAI045보다도 EGFR L858R/T790M 및 및 EGFR L858R/T790M/C797S가 발현된 Ba/F3세포의 세포 생존율을 현저하게 감소시키는 바, 종래 저해제보다 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
도 6 및 7에 나타난 바와 같이,
본 발명의 실시예 9, 32 및 33 화합물은 세툭시맙과 병용투여하였을 때, 본원 발명의 화합물이 EGFR L858R/T790M에 대한 다른 자리성 저해제로 잘 알려진 EAI045보다도 EGFR L858R/T790M가 발현된 Ba/F3세포의 세포 생존율을 현저하게 감소시키는 바, 종래 저해제보다 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은, EGFR 야생형보다 EGFR 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타내며, 특히, EGFR L858R/T790M/C797S의 EGFR 돌연변이에 대하여 현저하게 우수한 억제효과를 나타내고, 다양한 EGFR 돌연변이 중에서도, EGFR L858R/T790M, 및 EGFR L858R/T790M/C797S에 대하여 선택적으로 우수한 억제 효과를 나타내는 바, EGFR L858R/T790M, 또는 EGFR L858R/T790M/C797S가 발현된 암의 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 기존 약물과 병용투여하였을 때, 시너지 효과를 나타냄으로써, 기존 약물과 병용투여에도 유용하게 사용될 수 있다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 6> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
구연산 1000mg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112019082429997-pat00130

    (상기 화학식 1에서,
    A1은 CH 또는 N이고;
    A2는 CH 또는 N이고;

    R1은 수소, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10 원자의 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나의 이중결합을 포함하여 불포화 상태일 수 있고,
    상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 -NRaRb; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬; 아세틸; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬아미노카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬카보닐아미노; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬설포닐; 비치환, 또는 -NRcRd, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬카보닐아미노 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬설포닐, 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 이중결합을 하나 포함하여 불포화된 C3-7사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬설포닐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 이중결합을 하나 포함하여 불포화된 3-7 원자의 헤테로사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐, 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 5 또는 6 원자의 헤테로아릴;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
    여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬설포닐이고;

    R2, R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있고; 및

    R5 및 R6은 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, C3-7사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-7 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자의 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나의 이중결합을 포함하여 불포화 상태일 수 있고,
    상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 -NRaRb; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬; 아세틸; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐; 비치환, 또는 -NRcRd, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐, 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 이중결합을 하나 포함하여 불포화된 C3-6사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 이중결합을 하나 포함하여 불포화된 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐, 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 5 또는 6 원자의 헤테로아릴;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
    여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, C5-6사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하나의 이중결합을 포함하여 불포화 상태일 수 있고,
    상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 -NRaRb; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬; 아세틸; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐; 비치환, 또는 -NRcRd, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 불포화된 C5-6사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 불포화된 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐, 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 5 또는 6 원자의 헤테로아릴;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
    여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로퓨라닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐이고, 상기 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨라닐, 모폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐은 하나의 이중결합을 포함하여 불포화 상태일 수 있고,
    상기 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로퓨라닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐은 각각 -NRaRb; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬; 아세틸; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐; 비치환, 또는 -NRcRd, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 이중결합을 하나 포함하여 불포화된 사이클로헥실; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐, 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 피페리디닐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 피페라지닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 포화 또는 이중결합을 하나 포함하여 불포화된 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 또는 -NReRf, 아세틸, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬아미노카보닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐, 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 피페리디닐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 피페라지닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 5 또는 6 원자의 헤테로아릴;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
    여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬설포닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 페닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 상기 피페리디닐은 하나의 이중결합을 포함하여 불포화 상태일 수 있고,
    상기 페닐, 피페리디닐 및 피페라지닐은 각각 -NRaRb; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬; 및 비치환 또는 -NReRf; 아세틸; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 피페리디닐; 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 하나이상 치환된 피페라지닐;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 피리디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모폴리닐;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
    여기서 Ra, Rb, Re 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소,
    Figure 112019082429997-pat00131
    ,
    Figure 112019082429997-pat00132
    또는
    Figure 112019082429997-pat00133
    이고,
    R8은 독립적으로 수소, -NH2, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 피리디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐이고, 여기서, 상기 피리디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴리닐은 각각 -NReRf; 아세틸; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬; 비치환 또는 C1-2알킬로 하나이상 치환된 피페리디닐; 및 비치환 또는 C1-2알킬로 하나이상 치환된 피페라지닐;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소,
    Figure 112019082429997-pat00134
    ,
    Figure 112019082429997-pat00135
    ,
    Figure 112019082429997-pat00136
    ,
    Figure 112019082429997-pat00137
    ,
    Figure 112019082429997-pat00138
    ,
    Figure 112019082429997-pat00139
    ,
    Figure 112019082429997-pat00140
    ,
    Figure 112019082429997-pat00141
    ,
    Figure 112019082429997-pat00142
    ,
    Figure 112019082429997-pat00143
    ,
    Figure 112019082429997-pat00144
    ,
    Figure 112019082429997-pat00145
    ,
    Figure 112019082429997-pat00146
    ,
    Figure 112019082429997-pat00147
    ,
    Figure 112019082429997-pat00148
    ,
    Figure 112019082429997-pat00149
    ,
    Figure 112019082429997-pat00150
    ,
    Figure 112019082429997-pat00151
    ,
    Figure 112019082429997-pat00152
    또는
    Figure 112019082429997-pat00153
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R2, R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있고; 및

    R5 및 R6은 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R2, R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-2알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있고; 및

    R5 및 R6은 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-2알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R2, R3 및 R4는 독립적으로, 수소, F, Cl, CH3 또는 CF3이고; 및

    R5 및 R6은 독립적으로, 수소, F 또는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <1> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
    <2> 2-((6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
    <3> 2-((2-하이드록시페닐)(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <4> 2-((6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
    <5> 2-((5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
    <6> 2-((5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
    <7> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
    <8> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)이소인돌린-1-온;
    <9> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <10> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <11> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <12> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온;
    <13> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온;
    <14> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-아미노페닐)이소인돌린-1-온;
    <15> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(2-하이드록시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온;
    <16> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온;
    <17> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온;
    <18> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <19> (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <20> (R)-2-((2-하이드록시-5-메틸페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <21> (R)-2-((2,3-디플루오로-6-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <22> (R)-2-((4,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <23> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <24> (S)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <25> (R)-2-((2-플루오로-6-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <26> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <27> (S)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <28> (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <29> (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <30> (R)-6-(4-아미노페닐)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <31> (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <32> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <33> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <34> (R)-2-((2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온;
    <35> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온;
    <36> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소인돌린-1-온;
    <37> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1-온;
    <38> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이소인돌린-1-온;
    <39> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-모폴리노페닐)이소인돌린-1-온;
    <40> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-모폴리노페닐)이소인돌린-1-온;
    <41> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <42> 2-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(5-클로로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <43> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <44> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <45> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-모폴리노페닐)이소인돌린-1-온;
    <46> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-모폴리노페닐)이소인돌린-1-온;
    <47> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <48> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <49> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <50> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <51> (R)-2-((5-플루오로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <52> (R)-2-((5-플루오로-1H-인돌-2-일)(5-플루오로-2-하이드록시페닐)메틸)-6-(4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <53> (S)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <54> (R)-6-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)- 이소인돌린-1-온;
    <55> (R)-6-(4-(4-아미노피페라진-1-일)페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)- 이소인돌린-1-온;
    <56> (R)-6-(4-(4-아미노피페라진-1-일)페닐)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)- 이소인돌린-1-온;
    <57> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <58> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <59> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <60> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <61> (R)-6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)- 이소인돌린-1-온;
    <62> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-이소인돌린-1-온;
    <63> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <64> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <65> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <66> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)이소인돌린-1-온;
    <67> (R)-2-((5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피롤리딘-1-일) 페닐)이소인돌린-1-온;
    <68> (R)-2-((5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)-6-(4-(피롤리딘-1-일) 페닐)이소인돌린-1-온;
    <69> 6-(4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-2-((R)-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온;
    <70> 6-(4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-2-((R)-(5-클로로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온; 및
    <71> 6-(4-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-2-((R)-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)(1H-인돌-2-일)메틸)이소인돌린-1-온.
  12. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 4으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    화학식 3으로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 화학식 1a로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112019082429997-pat00154

    (상기 반응식 1에서,
    A2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
    R7은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고; 및
    화학식 1a로 표시되는 화합물은 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물에서, A1이 N일 때의 유도체이다).
  13. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 7으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 화학식 1b로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112019082429997-pat00155

    (상기 반응식 2에서,
    A2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
    R7은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고;
    X1는 할로겐이고; 및
    화학식 1b로 표시되는 화합물은 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물에서, A1이 CH일 때의 유도체이다).
  14. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이를 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 EGFR 돌연변이는 EGFR del19, EGFR del19/T790M, EGFR del19/T790M/C797S, EGFR L858R, EGFR L858R/T790M 및 EGFR L858R/T790M/C797S으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor)에 대한 다른 자리 저해제(allosteric inhibitor)로 작용하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제14항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 항암제와 병용투여함으로써 항암 효과를 증진시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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