TW202306568A - 苯甲醯胺衍生物、包含其之醫藥組成物、包含其之健康功能食品組成物、包含其之組合製劑、及其用途 - Google Patents

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金惠貞
朴蘇美
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朴志研
邊叡智
曹惠任
鄭升喜
崔成一
李承哲
李光浩
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Abstract

本發明係有關於苯甲醯胺衍生物、其製備方法、以及包含其作為有效成分之用於預防或治療癌症的醫藥組成物。本發明之一方面提供的苯甲醯胺衍生物透過抑制EGFR突變而可用於預防或治療癌症，而且當和EGFR拮抗劑（例如西妥昔單抗）共同給藥時可展現顯著的協同效益，因此可有效地用作抗癌劑。

Description

苯甲醯胺衍生物、其製備方法、以及包含其作為有效成分之用於預防或治療癌症的醫藥組成物
本發明係有關於苯甲醯胺(benzamide)衍生物、其製備方法、以及包含其作為有效成分之預防或治療癌症的醫藥組成物(pharmaceutical composition)。
癌症的發生和包含化學物質、輻射與病毒等多種環境因子有關，也和致癌基因、腫瘤抑制基因、以及細胞凋亡和DNA修復相關基因的變化有關。近來對癌症分子機制之了解已使標靶抗癌治療成為可能，此為一種新的療法。
標靶藥劑通常被製成針對癌細胞特有的分子展現其效力。分子標靶係為和癌細胞訊息傳遞途徑(signal transduction pathway)、血管新生(angiogenesis)、基質(matrix)、細胞週期調節(cell cycle regulator)、以及細胞凋亡(apoptosis)有關的基因。最近，包含酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors)之訊息傳遞途徑抑制劑與血管新生抑制劑被用作癌症治療之重要標靶藥劑。
已知蛋白質酪胺酸激酶在許多惡性腫瘤中扮演重要腳色。尤其，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor; EGFR)是一種erbB家族中的受體酪胺酸激酶，其在許多上皮細胞腫瘤中異常活化，包含非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma; NSCLC)、乳癌(breast cancer)、膠質瘤(glioma)、頭頸部鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck)、大腸癌(colon cancer)、(rectal carcinoma)、頭頸癌(head and neck cancer)、胃癌(stomach cancer)、與攝護腺癌(prostate cancer)，而且，已知EGFR-酪胺酸激酶會引起連續細胞增殖、侵襲周圍組織、遠端轉移、血管生成、以及提高細胞存活。
尤其，EGFR係為ErbB酪胺酸激酶受體家族（EGFR、HER-2、ErbB-3、ErbB-4）之一，且為具有細胞內區域(intracellular domain)與細胞外配體結合區域(extracellular ligand-binding domain)之跨膜酪胺酸激酶，細胞內區域包含酪胺酸激酶區域。當配體結合受體形成同二聚體(homodimer)或異二聚體(heterodimer)，細胞內酪胺酸激酶被活化，且被EGFR刺激之訊息會活化磷脂酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase)（PI3K/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK, JAK/STAT）訊息傳導途徑（非專利文獻1，Nat Rev Cancer 2007;7:169-81. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer）。
尤其，EGFR在超過一半的非小細胞肺癌中過度表現，且已經有許多研究將EGFR作為治療標的。已開發出抑制EGFR酪胺酸激酶的活性之EGFR TKI（酪胺酸激酶抑制劑），且代表性藥物包含吉非替尼(gefitinib) (IRESSA™)、埃羅替尼(erlotinib) (TARCEVA™)與拉帕替尼(lapatinib) (TYKERB™, TYVERB™)。
另一方面，在2004年，根據報導，EGFR之活性突變(activation mutation)和非小細胞肺癌對吉非替尼治療之反應有關。尤其，EGFR突變主要分為敏化突變(sensitizing mutation)與抵抗性突變(resistant mutation)，外顯子(exon) 19佚失(deletion)與外顯子21之L858R點突變是最重要的敏化突變，大約佔85-90%，已知外顯子19突變對TKI具有較佳敏感性。另一方面，外顯子20之T790M點突變是最重要的抵抗性突變，已知在超過50%的獲得性抗藥性(acquired resistance)患者身上發現外顯子20之T790M點突變。
目前識別的體細胞突變(somatic mutations)包含外顯子19中的框內佚失(intraframe deletion)或外顯子20中的插入(insertions)，以及點突變，在點突變中表現的蛋白質中的單一核酸殘基被改變。
雖然吉非替尼／埃羅替尼在具有EGFR突變之非小細胞肺癌患者身上發揮初步臨床效果，但在以這些藥劑治療期間，多數患者最終會發展為晚期癌症。對復發樣本之初期研究發現繼發性EGFR突變(secondary EGFR mutation)，T790M，其使吉非替尼與埃羅替尼成為EGFR激酶活性的無效抑制劑。後續的研究指出在大約50%（24/48）的對吉非替尼或埃羅替尼有獲得性抗藥性之腫瘤患者身上發現EGFR T790M突變。此繼發性基因改變發生在以激酶抑制劑治療的患者中的相似於「守門(gatekeeper)」殘基的位置與相關繼發性抗藥性等位基因（例如伊馬替尼抗藥性之慢性骨髓性白血病(CML)中的ABL中的T315I）。
EGFR突變，EGFR_del19或EGFR_L858R，早已為人所知是非小細胞肺癌與頭頸癌的主因，且其治療藥物艾瑞莎(Iressa)與Taseba已開發出來並正使用於臨床試驗中。然而，當這些藥物被用在患者身上，已觀察到獲得性抗藥性，這會導致基於藥物結構之EGFR繼發性突變，而且也發現這是實際抗藥性的主因。當第一代EGFR抑制劑使用平均10個月時，會發生獲得性抗藥性（位於EGFR激酶之守門的T790M突變），且第一代EGFR抑制劑失效。也就是說，發生EGFR_del19_T790M或EGFR_L858R_T790M雙重突變，且常規治療藥劑未表現療效。
基於這些事實，要需要開發具有優異藥效與新結構的第二代與第三代藥物。
在過去的時間中，已發現多種對EGFR T790M雙重突變有影響的第三代候選新藥，且臨床研究正在進行中，這些第三代候選新藥中最先進的是跨國製藥公司阿斯特捷利康製藥(AstraZeneca)的AZD9291。然而，據報導，AZD9291的抗藥性大約發生於10個月，導致AZD9291的藥效喪失，尤其已經發現對包括C797S的三重突變的抗藥性。
因此，有需要開發抑制劑，其可對WT EGFR展現相對低的抑制作用，以及對EGFR的特定活化或抗藥性突變形式展現較高的抑制作用。
本發明之一目的係為提供苯甲醯胺衍生物，其藉由抑制EGFR突變來預防或治療癌症。
本發明之另一目的係為提供用以預防或治療癌症的醫藥組成物，其包含苯甲醯胺衍生物作為有效成分(active ingredient)。
本發明之另一目的係為提供用以預防或改善癌症的健康功能食品(health functional food)，其包含苯甲醯胺衍生物作為有效成分。
本發明之另一目的係為提供用以預防或治療癌症的組合配方(combination formulation)，其包含苯甲醯胺衍生物作為有效成分。
為了達到上述目的，在本發明之一方面中，本發明提供由化學式1所表示的化合物、其光學異構物(optical isomer)、其溶劑合物(solvate)、其水合物(hydrate)或其藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)。
［化學式1］
Figure 02_image001
在化學式1中，
X、Y和Z係獨立地為碳原子或氮原子；
R 1係為-H、-OH、鹵素、未取代的C 1-10烷基或以一或更多的鹵素取代的C 1-10烷基、硝基(nitro)、C 1-10烷基硫烷基(alkylsulfanyl)、氰基(cyano)、胺基(amino)、C 1-10烷胺基(alkylamino)或五至六元的雜芳基(5-6 membered heteroaryl)；
R 2係為取代的C 6-10芳基或取代的五至十元雜芳基(substituted 5-10 membered heteroaryl)，
其中取代的C 6-10芳基或取代的五至十元雜芳基係獨立地為以選自由鹵素、未取代或取代的C 1-10烷基、以及未取代或取代的四至十元完全飽和或部分飽和雜環烷基(4-10 membered fully or partially saturated heterocycloalkyl)所構成的群組中的一或更多的取代基取代的芳基或雜芳基，
其中取代的C 1-10烷基係以五至六元雜環烷基取代，其中1或2個C 1-5烷基係以取代的胺基取代，
取代的四至十元完全飽和或部分飽和雜環烷基係為以選自由-OH、鹵素、未取代的C 1-5烷基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷基、以五至六元雜環烷基取代的C 1-5烷基、未取代的C 1-5烷氧基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷氧基、硝基、C 1-5烷基硫烷基、氰基、未取代的胺基或以一或二個C 1-5烷基取代的胺基、未取代的五至六元雜環烷基或以C 1-5烷基取代的五至六元雜環烷基、C 1-5烷氧羰基(alkoxycarbonyl)、五至六元雜芳基、C 6-10芳基胺基羰基(arylaminocarbonyl)、以及C 1-5烷氧基-C 1-5烷氧基-C 6-10芳基所構成的群組中的一或更多的取代基取代的四至十元雜環烷基；
R 3係為鹵素；
R 4係為-OH、鹵素或C 1-15烷氧基；
R 5係為-H、-OH、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；以及
R 6係為-H、-OH、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基。
在本發明之另一方面中，本發明提供用以預防或治療癌症之醫藥組成物，其包含由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。
在本發明之另一方面中，本發明提供用以預防或改善癌症之健康功能食品組成物(health functional food composition)，其包含由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。
在本發明之另一方面中，本發明提供用以預防或改善癌症的組合配方，其包含由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。
［有利功效］
根據本發明之一方面提供的苯甲醯胺衍生物透過抑制EGFR突變可用於預防或治療癌症，而且當和EGFR拮抗劑（例如西妥昔單抗(cetuximab)）共同給藥時可展現顯著的協同效益(synergistic effect)，因此可有效地用作抗癌劑。
以下將詳細描述本發明。
本發明之多個實施例可修改為各種其他形式，且本發明之範圍不侷限於以下描述之多個實施例。本技術領域中具有通常知識者將能充分理解，提供本發明之多個實施例是為了更精確地描述本發明。
此外，在本說明書中，除非特別說明，否則「包含」一元件並未排除其他元件而可包含其他元件。
除非特別說明，否則用語「亞烷基(alkylene)」、「烯基(alkenyl)」或「烷基(alkyl)」包含直鏈或支鏈的飽和碳氫化合物殘基(saturated hydrocarbon residues)。例如，「C 1-6烷基(C 1-6alkyl)」代表具有1至6個碳的骨架之烷基。具體而言，C 1-6烷基可包含甲基(methyl)、乙基(ethyl)、正丙基(n-propyl)、異丙基(i-propyl)、正丁基(n-butyl)、異丁基(i-butyl)、三級丁基(t-butyl)、正戊基(n-pentyl)、異戊基(i-pentyl)、三級戊基(t-pentyl)、二級戊基(sec-pentyl)、新戊基(neopentyl)、己基(hexyl)等。
除非特別說明，否則用語「環烷基(cycloalkyl)」包含含有多個碳原子之碳環基(carbocyclic groups)。例如，「C 3-8環烷基(C 3-8cycloalkyl)」代表具有3至8個碳的骨架之環烷基。具體而言，C 3-8環烷基可包含環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)、環己基(cyclohexyl)等。
除非特別說明，否則用語「雜環烷基(heterocycloalkyl)」包含單價飽和殘基，單價飽和殘基由包含1、2、3或4個雜原子之1至3個環所組成，雜原子選自氮(N)、氧(O)或硫(S)。二個或三個環可包含橋環、稠環或螺環雜環烷基。
除非特別說明，否則用語「雜芳基(heteroaryl)」可包含具有單環的芳香基或具有二或三稠環的芳香基，其中二或三稠環具有包含選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的1、2、3或4個環雜原子之一或更多的芳香環。
在本發明之一方面中，本發明提供由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽。
〔化學式1〕
Figure 02_image001
在化學式1中，
X、Y和Z係獨立地為碳原子或氮原子；
R 1係為-H、-OH、鹵素、未取代的C 1-10烷基或以一或更多的鹵素取代的C 1-10烷基、未取代的C 1-10烷氧基或以一或更多的鹵素取代的C 1-10烷氧基、硝基、C 1-10烷基硫烷基、氰基、胺基、C 1-10烷胺基或五至六元的雜芳基；
R 2係為取代的C 6-10芳基或取代的五至十元雜芳基，
其中取代的C 6-10芳基或取代的五至十元雜芳基係獨立地為以選自由鹵素、未取代或取代的C 1-10烷基、以及未取代或取代的四至十元完全飽和或部分飽和雜環烷基所構成的群組中的一或更多的取代基取代的芳基或雜芳基，
其中取代的C 1-10烷基係以五至六元雜環烷基取代，其中1或2個C 1-5烷基係以取代的胺基取代，
取代的四至十元完全飽和或部分飽和雜環烷基係為以選自由-OH、鹵素、未取代的C 1-5烷基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷基、以五至六元雜環烷基取代的C 1-5烷基、未取代的C 1-5烷氧基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷氧基、硝基、C 1-5烷基硫烷基、氰基、未取代的胺基或以一或二個C 1-5烷基取代的胺基、未取代的五至六元雜環烷基或以C 1-5烷基取代的五至六元雜環烷基、C 1-5烷氧羰基、五至六元雜芳基、C 6-10芳基胺基羰基、以及C 1-5烷氧基-C 1-5烷氧基-C 6-10芳基所構成的群組中的一或更多的取代基取代的四至十元雜環烷基；
R 3係為鹵素；
R 4係為-OH、鹵素或C 1-15烷氧基；
R 5係為-H、-OH、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；以及
R 6係為-H、-OH、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基。
在另一方面中，
X、Y和Z獨立地為碳原子或氮原子；
R 1係為-H、-OH、鹵素、未取代的C 1-5烷基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷基、未取代的C 1-5烷氧基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷氧基、硝基、C 1-5烷基硫烷基、氰基、胺基、C 1-5烷胺基、或五至六元的雜芳基；
R 2係為取代的C 6-10芳基或取代的五至六元雜芳基，
其中取代的C 6-10芳基或取代的五至六元雜芳基係獨立地為以選自由鹵素、未取代或取代的C 1-5烷基、以及包含至少一氮(N)的未取代或取代的四至八元完全飽和或部分飽和雜環烷基所構成的群組中的一或更多的取代基取代的芳基或雜芳基，
其中取代的C 1-5烷基係以六元雜環烷基取代，其中2個C 1-5烷基係以取代的胺基取代，
取代的四至八元完全飽和或部分飽和雜環烷基係為以選自由-OH、鹵素、未取代的C 1-5烷基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷基、以五至六元雜環烷基取代的C 1-5烷基、未取代的C 1-5烷氧基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷氧基、硝基、C 1-5烷基硫烷基、氰基、未取代的胺基或以一或二個C 1-5烷基取代的胺基、未取代的五至六元雜環烷基或以C 1-5烷基取代的五至六元雜環烷基、C 1-5烷氧羰基、五至六元雜芳基、C 6-10芳基胺基羰基、以及C 1-5烷氧基-C 1-5烷氧基-C 6-10芳基所構成的群組中的一或更多的取代基取代的四至八元雜環烷基；
R 3係為鹵素；
R 4係為-OH、鹵素或C 1-10烷氧基；
R 5係為-H、-OH或鹵素；以及
R 6係為-H、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基。
在另一方面中，
X、Y和Z係獨立地為碳原子或氮原子；
R 1係為-H、-OH、鹵素、未取代的C 1-5烷基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷基、未取代的C 1-5烷氧基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷氧基、硝基、C 1-5烷基硫烷基、氰基、胺基、C 1-5烷胺基或包含至少一氮(N)的五元的雜芳基；
R 2係為取代的苯基(phenyl)或包含至少一氮(N)的取代的六元雜芳基，
其中取代的苯基或取代的六元雜芳基係獨立地為以選自由鹵素、未取代或取代的C 1-3烷基、以及包含至少一氮(N)的未取代或取代的四至八元完全飽和或部分飽和雜環烷基所構成的群組中的一或更多的取代基取代的苯基或雜芳基，
其中取代的C 1-3烷基係以六元雜環烷基取代，其中2個C 1-3烷基係以取代的胺基取代，
取代的四至八元雜環烷基係為以選自由-OH、未取代的C 1-3烷基或以五至六元雜環烷基取代的C 1-3烷基、未取代的胺基或以一或二個C 1-3烷基取代的胺基、未取代的五至六元雜環烷基或以C 1-3烷基取代的五至六元雜環烷基、C 1-4烷氧羰基、包含至少一氮(N)的五元雜芳基、苯基胺基羰基、以及C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基-苯基所構成的群組中的一或更多的取代基取代的四至八元雜環烷基；
R 3係為鹵素；
R 4係為-OH、鹵素或C 1-5烷氧基；
R 5係為-H、-OH或鹵素；以及
R 6係為-H、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基。
在另一方面中，
X、Y和Z係獨立地為碳原子或氮原子；
R 1係為-H、-F、-Cl、-OH、-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、異丙基(iso-propyl)、三級丁基(tert-butyl)、-SCH 3、-NO 2、-CN或咪唑(imidazole)，
R 2係為
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或
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；
R 3係為-F或-Cl；
R 4係為-OH或-OCH 3；
R 5係為-H、-OH、-F、-Cl、C 1-4直鏈或支鏈烷基或C 1-4直鏈或支鏈烷氧基；以及
R 6係為-H、-OH、-F、-Cl、C 1-4直鏈或支鏈烷基或C 1-4直鏈或支鏈烷氧基。
較佳地，
X係為碳原子或氮原子；
Y和Z係獨立地為碳原子；
R 1係為-H、-F、-Cl、-OH、-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、異丙基、三級丁基、-SCH 3、-NO 2、-CN或咪唑，
R 2係為
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或
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；
R 3係為-F；
R 4係為-OH或-OCH 3；
R 5係為-H；以及
R 6係為-H、-F或-Cl。
較佳地，由化學式1所表示的化合物可為由以下化學式2所表示的化合物。
［化學式2］
Figure 02_image126
在化學式2中，X、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6係獨立地如以上化學式1所定義。
在另一方面中，
X係為碳原子或氮原子；
Y和Z係為碳原子；
R 1係為-H、-F、-Cl、-OH、-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、異丙基、三級丁基、-SCH 3、-NO 2、-CN或咪唑；
R 2係為
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、
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或
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；
R 3係為-F；
R 4係為-OH或-OCH 3；
R 5係為-H；以及
R 6係為-H、-F或-Cl。
更佳地，由化學式1所表示的化合物可為選自由以下化合物所構成的群組中的任意一化合物。
(1) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(2) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-異丙基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-isopropyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(3) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲氧-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(4) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-(三級丁基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-(tert-butyl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(5) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-氟-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-fluoro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(6) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(7) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-硝基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-nitro-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(8) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(甲硫基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(methylthio)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(9) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-氰基-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-cyano-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(10) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-氯-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-chloro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(11) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(12) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-甲氧苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(13) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(1H-咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(1H-imidazole-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(14) (R)-2-(4-(4-胺基哌啶-1-基)苯基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)異菸鹼酸 ((R)-2-(4-(4-aminopiperidine-1-yl)phenyl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)isonicotinamide)；
(15) (R)-2-(4-(4-胺基哌啶-1-基)苯基)-N-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)異菸鹼酸 ((R)-2-(4-(4-aminopiperidine-1-yl)phenyl)-N-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)isonicotinamide)；
(16) (R)-3-(2-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(2-(4-aminopiperidine-1-yl)pyrimidine-5-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(17) (R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)pyridine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(18) (R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)吡口井-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)pyrazine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(19) (R)-3-(6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(6-(4-aminopiperidine-1-yl)pyridine-3-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(20) (R)-3-(6-(4-胺基哌啶-1-基)嗒口井-3-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(6-(4-aminopiperidine-1-yl)pyridazine-3-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(21) (R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(22) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-3'-氟-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-3'-fluoro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(23) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-2',5-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-2',5-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(24) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-2'-氟-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-2'-fluoro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(25) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3',5-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3',5-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(26) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((6-氟-1H-吲哚-2-yl)(5-氟-2-羥苯)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((6-fluoro-1H-indole-2-yl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(27) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((6-氯-1H-吲哚-2-yl)(5-氟-2-羥苯)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((6-chloro-1H-indole-2-yl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(28) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(29) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-4-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-4-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(30) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-2-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(31) (S)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((S)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(32) 4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 (4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)；
(33) (R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-yl)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)-4-methylpyridine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(34) (R)-3-(2-(4-胺基哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(2-(4-aminopiperidine-1-yl)-4-methylpyrimidine-5-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(35) 三級丁基 (R)-4-(2-(3-(((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)胺甲醯基)-5-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌口井-1-羧酸酯 (tert-butyl (R)-4-(2-(3-(((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)carbamoyl)-5-methylphenyl)pyrimidine-5-yl)piperazine-1-carboxylate)；
(36) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(哌口井-1-基)嘧啶-2-yl)苯甲醯胺 ((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(piperazine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)；
(37) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-甲基哌口井-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺 ((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-methylpiperazine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)；
(38) N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-5-[5-(4-丙基-1-哌啶)嘧啶-2-基]苯甲醯胺 (N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[5-(4-propyl-1-piperidyl)pyrimidine-2-yl]benzamide)；
(39) 3-[5-[4-(二甲胺基)-1-哌啶]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺 (3-[5-[4-(dimethylamino)-1-piperidyl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)；
(40) N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-5-[5-(1-哌啶)嘧啶-2-基]苯甲醯胺 (N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[5-(1-piperidyl)pyrimidine-2-yl]benzamide)；
(41) N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-5-[5-[4-(1-甲基-4-哌啶)哌口井-1-基]嘧啶-2-基]苯甲醯胺 (N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[5-[4-(1-methyl-4-piperidyl)piperazine-1-yl]pyrimidine-2-yl]benzamide)；
(42) (R)-3-(5-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基))甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(5-((4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl))methyl)-5-methylbenzamide)；
(43) (R)-3-(6-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基))甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(6-((4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)methyl)pyridine-3-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl))methyl)-5-methylbenzamide)；
(44) 3-[5-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺 (3-[5-[(3R)-3-aminopyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)；
(45) (R)-3-(5-(4-(二乙胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(5-(4-(diethylamino)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(46) N-((R)-(5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(3-甲基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺(N-((R)-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)；
(47) (R)-3-(5-(4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(5-(4-(1H-pyrrole-1-yl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(48) (R)-3-(5-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-(1H-1,2,4-triazole-1-yl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(49) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-(5-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-(5-(4-hydroxypiperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-5-methylbenzamide)；
(50) (R)-3-(5-([1,4'-二哌啶]-1'-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-([1,4'-bipiperidine]-1'-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(51) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-(嗎啉基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-(morpholinomethyl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)；
(52) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-(吡咯啶-1-甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺 ((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-(pyrrolidine-1-ylmethyl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)；
(53) 3-[5-[(3R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺 (3-[5-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)；
(54) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-(甲胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺 ((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-(methylamino)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)；
(55) (R)-1-(2-(3-(((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)胺甲醯基)-5-甲基苯基)嘧啶-5-基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺((R)-1-(2-(3-(((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)carbamoyl)-5-methylphenyl)pyrimidine-5-yl)-N-phenylpiperidine-4-carboxamide)；
(56) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-(5-(4-(4-(2-甲氧乙氧)苯基)哌口井-1-基)嘧啶-2-基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-(5-(4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)piperazine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-5-methylbenzamide)；
(57) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺 ((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)；
(58) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(piperidine-4-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)；
(59) (R)-3-(5-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(5-(3-aminoazetidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(60) 3-(5-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((R)-(5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺(3-(5-((S)-3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((R)-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)；
(61) 3-(5-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((R)-(5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺(3-(5-((S)-3-aminopyrrolidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((R)-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl) methyl)-5-methylbenzamide)；以及
(62) (R)-3-(5-(氮雜環丁烷-3-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(5-(azetidine-3-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)。
本發明之由化學式1所表示的化合物可以藥學上可接受之鹽的形式加以使用，其中鹽較佳係為由藥學上可接受之自由酸(free acids)形成的酸性添加物鹽(acid addition salt)。此處之酸性添加物鹽可從無機酸、無毒有機酸或有機酸中獲得；無機酸例如是鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝酸和亞磷酸；無毒有機酸例如是脂肪族單／二羧酸(aliphatic mono/dicarboxylate)、苯基取代的烷酸鹽(phenyl-substituted alkanoate)、羥基烷酸鹽(hydroxy alkanoate)、鏈烷二酸鹽(alkandioate)、芳香酸(aromatic acids)、以及脂肪族／芳香族磺酸(aliphatic/aromatic sulfonic acids)；有機酸例如是三氟乙酸(trifluoroacetic acid)、醋酸(acetate)、苯甲酸(benzoic acid)、檸檬酸(citric acid)、乳酸(lactic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、4-甲苯磺酸(4-toluenesulfonic acid)、酒石酸(tartaric acid)、以及延胡索酸(fumaric acid)。例如，藥學無毒鹽可為硫酸鹽(sulfate)、焦硫酸鹽(pyrosulfate)、硫酸氫鹽(bisulfate)、亞硫酸鹽(sulphite)、亞硫酸氫鹽(bisulphite)、硝酸鹽(nitrate)、磷酸鹽(phosphate)、單氫磷酸鹽(monohydrogen phosphate)、二氫磷酸鹽(dihydrogen phosphate)、偏磷酸鹽(metaphosphate)、焦磷酸鹽(pyrophosphate)、氯化物(chloride)、溴化物(bromide)、電化物(iodide)、氟化物(fluoride)、醋酸鹽(acetate)、丙酸鹽(propionate)、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽(caprylate)、丙烯酸鹽(acrylate)、甲酸鹽(formate)、異丁酸鹽(isobutylate)、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽(heptanoate)、丙炔酸鹽(propiolate)、草酸鹽(oxalate)、丙二酸鹽(malonate)、琥珀酸鹽(succinate)、辛二酸鹽(suberate)、癸二酸鹽(cabacate)、延胡索酸鹽(fumarate)、馬來酸鹽(maliate)、丁炔-1,4-二酸鹽(butyne-1,4-dioate)、已烷-1,6-二酸鹽(hexane-1,6-dioate)、苯甲酸鹽(benzoate)、氯苯甲酸鹽(chlorobenzoate)、甲基苯甲酸鹽(methylbenzoate)、二硝基苯甲酸鹽(dinitrobenzoate)、羥基苯甲酸鹽(hydroxybenzoate)、甲氧基苯甲酸鹽(methoxybenzoate)、鄰苯二甲酸鹽(phthalate)、對苯二甲酸鹽(terephthalate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)、氯苯磺酸鹽(chlorobenzenesulfonate)、茬磺酸鹽(xylenesulfonate)、苯乙酸鹽(phenylacetate)、苯丙酸鹽(phenylpropionate)、苯丁酸鹽(phenylbutylate)、檸檬酸鹽(citrate)、乳酸鹽(lactate)、羥基丁酸鹽(hydroxybutylate)、甘醇酸鹽(glycolate)、蘋果酸鹽(malate)、酒石酸鹽(tartrate)、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、丙磺酸鹽(propanesulfonate)、萘-1-磺酸鹽(naphthalene-1-sulfonate)、萘-2-磺酸鹽(naphthalene-2-sulfonate)、以及杏仁酸鹽(mandelate)。
根據本發明之酸性添加物鹽可由本領域中已知的傳統方法加以製備。例如，由化學式1所表示的衍生物係溶解於例如甲醇(methanol)、乙醇(ethanol)、丙酮(acetone)、二氯甲烷(methylenechloride)和乙腈(acetonitrile)之有機溶劑中，有機酸或無機酸加入有機溶劑中以導致沉澱。接著，沉澱物被過濾與乾燥以得到鹽。或者，在減壓環境(reduced pressure)下蒸餾溶劑與過量酸，並使其乾燥以得到鹽。或者，在有機溶劑中使沉澱物結晶析出，以得到鹽。
藥學上可接受之鹽可使用鹼加以製備。可藉由下列步驟獲得鹼金屬或鹼土金屬鹽：將化合物溶解於過量鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物溶液中；過濾不溶的化合物鹽；使殘餘溶液蒸發並乾燥。此時，金屬鹽較佳地是以藥學上適用的鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽之形式製備而得。而且，以鹼金屬或鹼土金屬鹽和適當的銀鹽（例如硝酸銀）反應來製備對應的銀鹽(silver salt)。
此外，本發明不僅包含由化學式1所表示的化合物，而且還包含其藥學上可接受之鹽、以及可由該化合物生成的其溶劑合物、其光學異構物、或其水合物。
用語「水合物」代表本發明之化合物或其鹽包含以非共價分子間作用力結合的化學計量的(stoichiometric)量或非化學計量的(non-stoichiometric)量的水。水合物可包含1當量或更多的水，較佳係為1至5當量的水。可藉由從水或含水溶劑中結晶由化學式1所表示的化合物、其異構物或其藥學上可接受之鹽以製備水合物。
用語「溶劑合物」代表本發明之化合物或其鹽包含以非共價分子間作用力結合的化學計量的量或非化學計量的量的溶劑。因此較佳地溶劑包含揮發性的、無毒的及/或適合用於人體給藥之溶劑。
用語「異構物」代表本發明之化合物或其鹽具有相同化學式或分子式，但結構不同或空間排列不同。這類異構物包含結構異構物（例如互變異構物(tautomers)）、具有不對稱的碳中心之R或S異構物、立體異構物［例如幾何異構物（順式、反式）］、以及光學異構物（鏡像異構物）。本發明之範圍亦包含所有這些異構物及其混合。
由化學式1所表示的化合物可透過以下通式加以製備，以下示出對應實施例1之化合物的製備方法的通式1與2。
通式1：
Figure 02_image153
方案1。試劑與反應條件： (a) ( S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(( S)-2-methylpropane-2-sulfinamide)，鈦酸乙酯(titanium(IV) ethoxide)，四氫呋喃(THF)，室溫(rt)，17小時； (b) 1-(苯磺醯)-1H-吲哚(1-(phenylsulfonyl)-1H-indole)，正丁基鋰(n-BuLi)，四氫呋喃(THF)，-78
Figure 02_image155
至室溫(rt)，3小時； (c) 5 N氫氧化鈉(NaOH)，甲醇(MeOH)，回流(reflux)，隔夜； (d) 溶解於二噁烷(dioxane)中的氯化氫(HCl) 4 N，甲醇(MeOH)，室溫(rt)，1小時。
通式2：
Figure 02_image157
方案2。試劑與反應條件： (a) 甲基 3-溴-5-甲基苯甲酸(methyl 3-bromo-5-methylbenzoate)，4-羥基苯基硼酸(4-hydroxyphenylboronic acid)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride)，碳酸鉀(potassium carbonate)，二噁烷(dioxane)，水，-78
Figure 02_image155
，1.5小時； (b) 三氟甲磺酸酐(trifluoromethanesulfonic acid anhydride)，吡啶(pyridine)，二氯甲烷(dichloromethane)，室溫(rt)，3小時； (c) 三級丁基 哌啶-4-基 胺甲酸酯(tert-butyl piperidine-4-yl carbamate)，Ruphos Pd G1，碳酸銫(Cs 2CO 3)，二噁烷(dioxane)，110
Figure 02_image155
，隔夜； (d) 氫氧化鈉(NaOH)，二噁烷(dioxane)，110
Figure 02_image155
，隔夜； (e) 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)，羥基苯並三唑(hydroxybenzotriazole)，三乙胺(triethylamine)，二氯甲烷(CH 2Cl 2)，室溫(rt)，隔夜； (f)溶解於二氯甲烷(CH 2Cl 2)中的三溴化硼(BBr 3) 1 M，0
Figure 02_image155
至室溫(rt)，30分鐘。
在本發明的另一方面中，本發明提供包含由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分的醫藥組成物，用以預防或治療癌症。
其中，化合物可抑制EGFR（表皮生長因子受體）突變，以預防或治療癌症。此時，EGFR突變係選自由EGFR L858R/T790M和EGFR L858R/T790M/C797S所構成的群組中的至少一者。
本發明之由化學式1所表示的化合物或其藥學上可接受之鹽可口服(orally)給藥或非消化道(parenterally)給藥，且可以一般形式的藥劑劑型加以使用。也就是說，化合物或其藥學上可接受之鹽可和常用的稀釋劑(diluents)或如充填劑(fillers)、增量劑(extenders)、黏合劑(binders)、潤濕劑(wetting agents)、崩散劑(disintegrating agents)以及界面活性劑(surfactants)等賦形劑(excipients)混合而進行製備，以用於口服給藥或非消化道給藥。用於口服給藥之固體劑型係為錠劑(tablets)、丸劑(pills)、粉劑(powders)、顆粒劑(granules)與膠囊劑(capsules)。這些固體劑型是藉由使一或更多的化合物和一或更多的合適賦形劑（例如澱粉(starch)、碳酸鈣(calcium carbonate)、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)、明膠(gelatin)等）混合加以製備。除了簡單賦形劑，也可使用例如硬脂酸鎂(magnesium stearate)、滑石(talc)等潤滑劑(lubricants)。用於口服給藥之液體劑型係為懸液劑(suspensions)、液劑(solutions)、乳劑(emulsions)與糖漿劑(syrups)，且上述劑型除了常用的例如水與液體石蠟(liquid paraffin)之簡單稀釋劑之外還可包含各種賦形劑，例如潤濕劑、甜味劑(sweeteners)、芳香劑(aromatics)和防腐劑(preservatives)。用於非消化道給藥之劑型係為無菌水溶液(sterilized aqueous solutions)、不溶性賦形劑(water-insoluble excipients)、懸液劑與乳劑。除了活性化合物或多種活性化合物，不溶性賦形劑與懸液劑還可包含丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、植物油例如橄欖油、可注射的酯類例如油酸乙酯等。
包含由化學式1所表示的化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分的醫藥組成物可非消化道給藥，且非消化道給藥包含皮下注射(subcutaneous injection)、靜脈注射(intravenous injection)、肌肉注射(intramuscular injection)或胸腔內注射(intrathoracic injection)。
此時，為了將由化學式1所表示的化合物或其藥學上可接受之鹽製備用於非消化道給藥之劑型，由化學式1所表示的化合物或其藥學上可接受之鹽和水中的穩定劑或緩衝劑混合，以產生溶液或懸浮液，接著將其調配成安瓿(ampoules)或小藥瓶(vials)型式。此處的化合物可經由滅菌處理，而且還可包含防腐劑、穩定劑、可溼性粉劑(wettable powders)或乳化劑(emulsifiers)、用以調節滲透壓之鹽類及/或緩衝劑、以及其他治療上有用的材料，可藉由常規的混合、顆粒化(granulating)或成膜(coating)法來調配化合物。
用於口服給藥之劑型例如是錠劑、丸劑、硬/軟膠囊劑、液劑、懸液劑、乳劑、糖漿劑、顆粒劑、酏劑(elixirs)、以及片劑(troches)等。除了有效成分，這些劑型還可包含稀釋劑（例如乳糖、葡萄糖(dextrose)、蔗糖、甘露醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)、纖維素(cellulose)及/或甘胺酸(glycine)）與潤滑劑（例如二氧化矽(silica)、滑石、硬脂酸及其鎂鹽或鈣鹽、鹽類及/或聚乙二醇）。錠劑可包含例如矽酸鋁鎂(magnesium aluminum silicate)、澱粉糊(starch paste)、明膠、甲基纖維素(methylcellulose)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)及/或聚乙烯氫吡咯酮(polyvinylpyrolidone)等黏著劑(binding agents)，且必要時可額外添加如澱粉、瓊脂糖(agarose)、海藻酸(alginic acid)或其鈉鹽或共沸混合物(azeotropic mixture)、及/或吸收劑(absorbent))等崩散劑、呈色劑(coloring agent)、風味劑(flavour)以及甜味劑(sweetener)。
本發明之醫藥組成物係以醫藥有效劑量(pharmaceutically effective dose)給藥。
用語「醫藥有效劑量」代表足以治療疾病之劑量且具有用於藥物治療或改善之合理的效益/風險比例。有效劑量取決於多種因子，包含對象類型(subject type)與嚴重度(severity)、年齡、性別、藥物敏感性(sensitivity to drug)、投藥時間(time of administration)、給藥途徑(administration route)與排泄率(excretion rate)、治療時間(duration of treatment)、併用藥物(concomitant drugs)、以及其他醫療領域中已知的因子。例如，有效劑量包含0.001 mg/kg至100 mg/kg、0.01 mg/kg至10 mg/kg、或0.1 mg/kg至1 mg/kg。本發明之醫藥組成物之劑量上限可由本技術領域中具有通常知識者從合適的範圍中加以選擇。
在本發明之另一方面中，本發明提供健康功能食品組成物，其包含由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分，以預防或改善癌症。
本發明之由化學式1所表示的化合物可直接添加或依據常規方法和其他食品成分混合添加。有效成分之混合比例可依據使用目的（預防或改善）而調整。一般而言，本發明之化合物較佳係為以食品總重之0.1~90重量份(weight part)添加至食品或飲料中。然而，若是為了健康與保健或調節健康狀態而需要長期服用，含量可低於上述比例，但亦可接受較高的含量，因為本發明的化合物已證實是非常安全的。
此外，本發明之健康飲料組成物可額外包含各種香料或天然醣類(natural carbohydrates)等，如同其他飲料。上述之天然醣類可為葡萄糖(glucose)和果糖(fructose)等單醣(monosaccharides)、麥芽糖(maltose)和蔗糖(sucrose)等雙醣(disaccharides)、糊精(dextrin)和環糊精(cyclodextrin)等多醣(polysaccharides)、以及木糖醇(xylitol)、山梨糖醇(sorbitol)和赤藻糖醇(erythritol)等糖醇(sugar alcohols)中的一者。此外，也可包含天然甜味劑(sweetening agents)（索馬甜(thaumatin)、例如甜菊糖雙苷A(rebaudioside A)等甜菊(stevia extract)、甘草酸苷(glycyrrhizin)等）與合成甜味劑（糖精(saccharin)、阿斯巴甜(aspartame)等），以作為甜味劑。天然醣類之含量較佳係為在100 g的本發明之化合物中含有1~20 g的天然醣類，且更佳係為含有5~12g的天然醣類。
除了上述成分之外，本發明之由化學式1所表示的化合物還可包含各種營養素(nutrients)、維生素、礦物質（電解質）、包含天然香料與合成香料之香料、呈色劑與增量劑（起司、巧克力等）、果膠酸(pectic acid)和其鹽類、藻酸(alginic acid)和其鹽類、有機酸、保護性膠體增黏劑(protective colloidal viscosifiers)、pH調節劑(pH regulators)、安定劑、防腐劑(antiseptics)、甘油(glycerin)、醇(alcohols)、用以添加至蘇打中的碳酸化劑(carbonator)等。此外，本發明之由化學式1所表示的化合物可包括天然果汁和果肉，以製成果汁飲料(fruit juice beverages)以及蔬菜飲料(vegetable beverages)。
在本發明之另一方面中，本發明提供組合製劑(combination preparation)，其包含由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分，以預防或治療癌症。
此時，組合製劑係為一製劑，在此製劑中選自由以下多種成分所構成的群組中的至少一者和由化學式1所表示的化合物一起給藥。
此外，此處描述之抗癌治療可作為單方治療(monotherapy)，或可在使用本發明之化合物之外再包含常規的手術、放射治療、化學治療或免疫治療。這類化學治療可和使用本發明之化合物之治療同時進行、相繼進行或分別進行，其中一或更多的以下抗癌劑之種類可用於化學治療。
(i) 用於醫學腫瘤學之抗增生藥／抗癌藥及其組合，例如烷基化合物（例如，順鉑(cis-platin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥子氣(nitrogen mustard)、美法崙(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、替莫唑胺(temozolamide)和亞硝基脲(nitrosourea)）；抗代謝劑（例如，吉西他濱(gemcitabine)和抗葉酸劑(antifolate)，例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和替加氟(tegafur)之氟嘧啶(fluoropyrimidine)類、雷替曲塞(raltitrexed)、甲胺蝶呤(methotrexate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)和羥基脲(hydroxyurea)）；抗腫瘤抗生素（例如蒽環類 (anthracyclines)，例如阿黴素(adriamycin)、博來黴素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、放線菌素(dactinomycin)和光神黴素(mithramycin)）；核分裂抑制劑［例如，長春花屬生物鹼(vinca alkaloids)（例如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)和溫諾平(vinorelbine)）、類紫杉醇(taxoids)（例如紫杉醇(taxol)和歐洲紫杉醇(taxotere)）以及polo酶抑制劑(polokinase inhibitors)）；以及定位異構轉化抑制劑(topoisomerase inhibitors)（例如，表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)（例如依託泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)）、安吖啶(amsacrine)、拓樸替康(topotecan)和喜樹鹼(camptothecin)）；
(ii) 細胞增殖抑制劑，例如，抗雌激素（例如，泰莫西芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)和碘西芬(iodooxyphene)）、抗雄激素（例如，比卡魯胺(bicalutamide)、弗洛米特(flotamide)、尼魯米特(nilutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)）、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑（例如，戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserellin)）、黃體酮（例如，乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)）、芳香酶抑制劑（例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、環硼氮烷(borazole)和依西美坦(eximestane)）、以及例如柔沛(finasteride)之5α-還原酶抑制劑；
(iii) 侵襲抑制劑［例如，例如4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧基苯胺)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫哌喃-4-基氧基喹唑啉 (4-(6-chloro-2,3-methylenedioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxyquinazoline) [AZD0530塞卡替尼(saracatinib); WO 01/94341]、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基)哌口井-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺 (N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-yl]-2-methylpyrimidine-4-ylamino}thiazole-5-carboxamide) (達沙替尼(dasatinib), BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)和伯舒替尼(bosutinib) (SKI-606)之c-Src酶抑制劑、以及例如馬立馬司他(marimastat)、尿激酶型纖溶酶原激活劑受體抑制劑或乙醯肝素抗體之金屬蛋白酶抑制劑］；
(iv) 生長因子抑制劑［例如：生長因子抗體與生長因子受體抗體，例如抗erbB2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab) [Herceptin™]、抗EGFR抗體帕尼單抗(panitumumab)、抗erbB1抗體西妥昔單抗(cetuximab) [Erbitux, C225] 和任意揭露於文獻中的生長因子或生長因子受體抗體 [Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]；酪胺酸激酶抑制劑例如表皮生長因子抑制劑（例如：EGFR酪胺酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎琳丙氧基)-喹唑啉基-4-胺(N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-quinazoline-4-amine） (吉非替尼(gefitinib), ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)喹唑啉基-4-胺 (埃羅替尼(erlotinib), OSI-774)和6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎琳丙氧基)-喹唑啉基-4-胺 (6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)-quinazoline-4-amine) (CI 1033)；N-(2-[2-二甲基胺基乙基-甲基胺基]-5-{[4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}-4-甲氧苯基)丙-2-烯醯胺 (N-(2-[2-dimethylaminoethyl-methylamino]-5-{[4-(1H-indole-3-yl)pyrimidine-2-yl]amino}-4-methoxyphenyl)prop-2-eneamide) (奧希替尼(osimertinib), AZD9291)；erbB2酪胺酸激酶抑制劑例如拉帕替尼(lapatinib)）；肝細胞生長因子抑制劑；胰島素生長因子抑制劑；血小板衍生生長因子抑制劑，例如伊馬替尼(imatinib)及/或尼祿替尼(nilotinib) (AMN107)；絲胺酸／蘇胺酸激酶抑制劑（例如：Ras/Raf訊息傳導抑制劑，例如法尼基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitors)，例如索拉非尼(sorafenib) (BAY 43-9006)、替吡法尼(tipifarnib) (R115777)和洛那法尼(lonafarnib) (SCH66336)）、透過MEK及/或AKT酶之細胞訊息傳遞的抑制劑、c-kit抑制劑、abl酶抑制劑、PI3激酶抑制劑、Plt3激酶抑制劑CSF-1R激酶抑制劑IGF受體（類胰島素生長因子）激酶抑制劑；極光激酶抑制劑(aurora Kinase Inhibitors)（例如，AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459）、以及週期蛋白依賴型激酶抑制劑(cyclin dependent kinase inhibitors)，例如CDK2及／或CDK4抑制劑］；
(v) 血管新生抑制劑(Angiogenesis inhibitors)，例如抑制血管內皮生長因子作用的抑制劑［例如，抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab) (Avastin™)、以及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，例如凡德他尼(vandetanib) (ZD6474)、瓦他拉尼(vatalanib) (PTK787)、舒尼替尼(sunitinib) (SU11248)、阿西替尼(axitinib) (AG-013736)、帕唑帕尼(pazopanib) (GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉 (4-(4-fluoro-2-methylindole-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)quinazoline) (AZD2171; Example 240 of WO 00/47212)，例如揭露於WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的化合物、以及通過其他機制起作用的化合物（例如， linomid、整合素αvβ3抑制劑和血管抑制素(angiostatin)）］；
(vi) 血管損傷劑，例如康布瑞塔卡汀A4(Combretastatin A4)和揭露於WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434與WO 02/08213中的化合物；
(vii) 內皮素受體拮抗劑(Endoterin receptor antagonists)，例如西波田坦(zibotentan) (ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；
(viii) 反義療法(Antisense therapies)，例如抵抗上述目標的療法，例如ISIS 2503和抗ras反義療法；
(ix) 基因治療方法（例如：取代異常基因的方法，例如異常p53或異常BRCA1或BRCA2；基因定向酶前體藥物療法(gene directed enzyme pro drug therapy; GDEPT)，例如使用胞嘧啶脫氨酶(cytosine deaminase)、胸腺嘧啶激酶(thymidine kinase)或細菌硝基減低酶(bacterial nitroreductase)；以及增加病患對化療或放療之抗性的療法，例如多重抗藥基因療法(multiple drug resistance gene therapy)之）；以及
(x) 免疫療法（例如：體外(in vitro)與體內(in vivo)療法以增加病患腫瘤細胞之免疫原性，例如使用如白血球介素2、白血球介素4或顆粒球巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor)的細胞激素之細胞轉染；降低T細胞失能的療法；使用轉染的免疫細胞的療法，例如以細胞激素轉染的樹突細胞；使用以細胞激素轉染的腫瘤細胞株的療法； 使用抗獨特型抗體(anti-idiotypic antibodies)的療法；減少免疫抑制細胞作用的療法，例如調節T細胞、骨髓衍生抑制細胞(myeloid derived suppressor cells)或IDO表現樹突細胞(indole amine 2,3-deoxygenase expressing dendritic cells)；以及使用衍生自腫瘤相關抗原的蛋白質或肽之癌症疫苗，例如NY-ESO-1、MAGE-3、WT1或Her2/neu）。
因此，在本發明之又一方面中，提供包含以上定義之化學式(I)之化合物的用於癌症組合療法(combination treatment)的醫藥品(pharmaceutical product)、以及以上定義之進一步的抗腫瘤藥。
在本發明之此方面中，提供用於癌症組合療法的醫藥品、以及以上定義之進一步的抗腫瘤藥。醫藥品包含以上定義之化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽。
在本說明書中，當用語「組合療法」被用來指聯合治療(combination therapy)時，應理解的是其可代表同時給藥、分開(separate)給藥或循序(sequential)給藥。「組合給藥(combination administration)」應被理解為相似於「組合療法」。在本發明之一方面中，「組合療法」代表同時給藥。在本發明之另一方面中，「組合療法」代表分開給藥。在本發明之又一方面中，「組合療法」代表循序給藥。當循序給藥或分開給藥時，第二成分之給藥間隔必須不會使使用此組合的療效損失。從而，在一實施例中，循序治療包含在11天內給予組合之每一成分。在另一實施例中，所述時間係為10天。在另一實施例中，所述時間係為9天。在另一實施例中，所述時間係為8天。在另一實施例中，所述時間係為7天。在另一實施例中，所述時間係為6天內。在另一實施例中，所述時間係為5天內。在另一實施例中，所述時間係為4天內。在另一實施例中，所述時間係為3天內。在另一實施例中，所述時間係為2天內。在另一實施例中，所述時間係為24小時內。在另一實施例中，所述時間係為12天內。
在本發明之另一方面中，本發明提供用以治療癌症的方法，包含將醫藥組成物或健康功能食品組成物對需要的對象給藥的步驟，其中醫藥組成物或健康功能食品組成物包含由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分。
在本發明之另一方面中，本發明提供由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽，用於預防或治療癌症。
本發明之另一方面中，本發明提供由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽的用途，是用於製造預防或治療癌症之藥物(medicament)。
本發明之一方面提供的苯甲醯胺衍生物透過抑制EGFR突變而可用於預防或治療癌症，而且當和EGFR拮抗劑（例如西妥昔單抗）共同給藥時可在抗癌活性上展現出卓越的協同效益，因此其可有效地用作抗癌劑。上述內容可被以下描述之多個實施例與實驗例支持。
上述醫藥組成物之詳細說明可應用在方法或用途中。
在下文中，將透過以下多個實施例與多個實驗例詳細描述本發明。然而，以下多個實施例與多個實驗例僅用於說明本發明，本發明的內容不限於此。
通式1：
Figure 02_image153
方案1。試劑與反應條件： (a) ( S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(( S)-2-methylpropane-2-sulfinamide)，鈦酸乙酯(titanium(IV) ethoxide)，四氫呋喃(THF)，室溫(rt)，17小時； (b) 1-(苯磺醯)-1H-吲哚(1-(phenylsulfonyl)-1H-indole)，正丁基鋰(n-BuLi)，四氫呋喃(THF)，-78
Figure 02_image155
至室溫(rt)，3小時； (c) 5 N氫氧化鈉(NaOH)，甲醇(MeOH)，回流，隔夜； (d)溶解於二噁烷(dioxane)中的氯化氫(HCl) 4 N，甲醇(MeOH)，室溫(rt)，1小時。
［製備例 1 ］
(S,E)-N-(5-氟-2-甲氧基苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S,E)-N-(5-fluoro-2-methoxybenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide)
Figure 02_image160
將5-氟-2-甲氧基苯甲醛(5-fluoro-2-methoxybenzaldehyde)(26.7 g, 173 mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S)-2-methylpropane-2-sulfinamide) (20.0 g, 165 mmol)之混合物、以及鈦酸乙酯(75.3 g, 330 mmol)溶於四氫呋喃(4 mL)中。以隔膜(septum)密封反應瓶，反應混合物在室溫下攪拌24小時。以乙酸乙酯(ethyl acetate)和水萃取反應混合物。收集乙酸乙酯層，以無水硫酸鎂(anhydrous magnesium sulfate)乾燥並過濾，在減壓環境下以蒸發移除溶劑。藉由填充矽膠(silica gel)的快速管柱層析法(flash column chromatography) (Hex/EtOAc, 10:1)純化殘餘物(residue)，以產生(S,E)-N-(5-氟-2-甲氧基苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S,E)-N-(5-fluoro-2-methoxybenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide) (40.6 g)。
產率95%： 1H NMR (500 MHz, chloroform- d) δ 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 9.1, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LC-MS: 274.3 [M+H +]。
［製備例 2 ］
(S)-N-((R)-(5-氟-2-甲氧苯基)(1-(苯磺醯)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S)-N-((R)-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1-(phenylsulfonyl)-1H-indole-2-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide)
Figure 02_image162
在-78
Figure 02_image155
下，將正丁基鋰(n-butyl lithium)逐滴加入1-(苯磺醯)-1H-吲哚(1-(phenylsulfonyl)-1H-indole) (56.0 g, 218 mmol)溶於四氫呋喃(200 mL)的溶液中。反應在-78
Figure 02_image155
下進行1小時後，加入溶於四氫呋喃(200 mL)中的(S,E)-N-(5-氟-2-甲氧基苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S,E)-N-(5-fluoro-2-methoxybenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide) ［製備例1〕 (40.0 g, 155 mmol)，混合物在-78
Figure 02_image155
下攪拌2小時。將飽和NH 4Cl水溶液加入混合物以終止反應，接著以乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯層，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。在減壓環境下以蒸發移除溶劑。藉由填充矽膠的快速管柱層析法(CH 2Cl 2/EtOAc, 10:1)純化殘餘物，以產生白色固體的(S)-N-((R)-(5-氟-2-甲氧苯基)(1-(苯磺醯)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S)-N-((R)-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1-(phenylsulfonyl)-1H-indole-2-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide) ［製備例2］ (79.0 g, 98%)。
1H NMR (300 MHz, chloroform- d) δ 8.15 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 6.98 (ddd, J = 8.9, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); LC-MS: 531.6 [M+H +]。
［製備例 3 ］
(S)-N-((R)-(5-氟-2-甲氧苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S)-N-((R)-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide)
Figure 02_image164
將溶於水中的氫氧化鈉(8 N, 69.6 g, 768 mmol, 96.0 mL)加入溶於甲醇(700 mL)的(S)-N-((R)-(5-氟-2-甲氧苯基)(1-(苯磺醯)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S)-N-((R)-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1-(phenylsulfonyl)-1H-indole-2-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide) (79.0 g, 154 mmol)溶液中，混合物回流隔夜。混合物在80
Figure 02_image155
下攪拌24小時，接著在室溫下冷卻。加入水溶液。在減壓環境下濃縮混合物。以水和甲醇清洗殘餘物，乾燥後產生白色固體的(S)-N-((R)-(5-氟-2-甲氧苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S)-N-((R)-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide) ［製備例3］ (50.5 g, 87%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.83 (d, J = 2.50 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 3.31, 8.94 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 3.38, 8.63 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 4.25, 9.26 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.17 (s, 9H)。
［製備例 4 ］
(R)-(5-氟-2-甲氧苯基)(1H-吲哚-2-基)甲烷胺 ((R)-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methaneamine)
Figure 02_image166
在室溫下，將溶於二噁烷的4 N氯化氫(0.16 mL, 0.32 mmol)加入溶於甲醇(500 mL)的(S)-N-((R)-(5-氟-2-甲氧苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S)-N-((R)-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide) ［製備例3］ (51.0 g, 135 mmol)溶液中。在減壓環境下濃縮混合物。以乙醚(diethyl ether)固化殘餘物並過濾，產生(R)-(5-氟-2-甲氧苯基)(1H-吲哚-2-基)甲烷胺((R)-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methaneamine) ［製備例4］（黃色固體），產率97%。
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.59 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H);LC-MS: 391.4 [M+H +]。
通式2：
Figure 02_image168
方案2。試劑與反應條件： (a) 甲基 3-溴-5-甲基苯甲酸(methyl 3-bromo-5-methylbenzoate)，4-羥基苯基硼酸(4-hydroxyphenylboronic acid)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride)，碳酸鉀(potassium carbonate)，二噁烷(dioxane)，水，-78
Figure 02_image155
，1.5小時； (b) 三氟甲磺酸酐(trifluoromethanesulfonic acid anhydride)，吡啶(pyridine)，二氯甲烷(dichloromethane)，室溫(rt)，3小時； (c) 三級丁基 哌啶-4-基 胺甲酸酯(tert-butyl piperidine-4-yl carbamate)，Ruphos Pd G1，碳酸銫(Cs 2CO 3)，二噁烷(dioxane)，110
Figure 02_image155
，隔夜； (d) 氫氧化鈉(NaOH)，二噁烷(dioxane)，110
Figure 02_image155
，隔夜； (e) 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)，羥基苯並三唑(hydroxybenzotriazole)，三乙胺(triethylamine)，二氯甲烷(CH 2Cl 2)，室溫(rt)，隔夜； (f) 溶解於二氯甲烷(CH 2Cl 2)中的三溴化硼(BBr 3) 1 M，0
Figure 02_image155
至室溫(rt)，30分鐘。
［製備例 5 ］
甲基 4'-羥基-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-羧酸酯(methyl 4'-hydroxy-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate)
Figure 02_image170
在二噁烷/水(dioxane/H 2O) (2.5/0.5 mL)中對4-羥基苯基硼酸(4-hydroxyphenylboronic acid) (108 mg, 0.79 mmol)、甲基 3-溴-5-甲基苯甲酸(methyl 3-bromo-5-methylbenzoate) (150 mg, 0.65 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride) (48 mg, 0.066mmol)、以及碳酸鉀(potassium carbonate) (181 mg, 1.3 mmol)進行脫氣處理(degassed) 10分鐘。將攪拌中的懸浮液加熱至100
Figure 02_image155
1.5小時，以乙酸乙酯稀釋，以水和鹽水(brine)清洗。以硫酸鎂乾燥有機層，然後濃縮。以MPLC純化殘餘物，以產生黃色固體的4'-羥基-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-羧酸酯(4'-hydroxy-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate) ［製備例5］ (120 mg, 75%)。
1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 6.99 - 6.96 (m, 2H), 5.94 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); LC-MS: 243.2 [M+H +]。
［製備例 6 ］
甲基 5-甲基-4'-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-羧酸酯 (methyl 5-methyl-4'-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate)
Figure 02_image172
在室溫下，將吡啶(0.052 ml, 0.64 mmol)加入溶於無水二氯甲烷(anhydrous dichloromethane)的甲基 4'-羥基-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-羧酸酯(4'-hydroxy-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate) (100 mg, 0.41 mmol)和三氟甲磺酸酐(128 mg, 0.45 mmol)溶液中。混合物攪拌3小時。以水和碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)萃取殘餘物，並以鹽水清洗。以硫酸鎂乾燥有機層，然後濃縮。以MPLC純化粗(crude)化合物，以產生黃色固體的甲基 5-甲基-4'-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-羧酸酯 (methyl 5-methyl-4'-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate) 〔製備例6〕 (102 mg, 66%)。
1H NMR (400 MHz, chloroform- d) δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); LC-MS: 375.3 [M+H +]。
［製備例 7 ］
甲基 4'-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-5-甲基l-[1,1'-聯苯]-3-羧酸酯 (methyl 4'-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)piperidine-1-yl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate)
Figure 02_image174
在無水二噁烷(anhydrous 1,4-dioxane) (2.5 mL)中對4-(三級丁氧基羰基胺基)哌啶 (4-(Tert-butoxycarbonylamino)piperidine) (61.1 mg, 0.31mmol)、甲基 5-甲基-4'-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-羧酸酯 (methyl 5-methyl-4'-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate) 〔製備例6〕 (104 mg, 0.28 mmol)、Ruphos Pd G1 (22.7 mg, 0.028 mmol)和碳酸銫(cesium carbonate) (81.4 mg, 0.025 mmol)進行脫氣處理(degassed) 10分鐘。將攪拌中的懸浮液加熱至110
Figure 02_image155
隔夜，以乙酸乙酯稀釋，以水和鹽水清洗。以硫酸鎂乾燥有機層，濃縮以產生甲基 4'-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-5-甲基l-[1,1'-聯苯]-3-羧酸酯 (methyl 4'-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)piperidine-1-yl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate) 〔製備例7〕 （黃色固體），其可用於下個步驟而不需要近一步純化。(65 mg, 55%)
1H NMR (400 MHz, chloroform- d) δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); LC-MS: 425.5 [M+H +]。
［製備例 8 ］
4'-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲酸 (4'-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)piperidine-1-yl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid)
Figure 02_image176
在室溫下，將氫氧化鈉(5.6 mg, 0.14 mmol)加入溶於二噁烷中的甲基 4'-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-5-甲基l-[1,1'-聯苯]-3-羧酸酯 (methyl 4'-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)piperidine-1-yl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate) (58.9 mg, 0.14 mmol)溶液中。將混合物加熱至110
Figure 02_image155
並攪拌12小時。加入1 N鹽酸(hydrochloric acid)直到混合物的pH值為2。過濾產生的固體並乾燥，以產生黃色固體的4'-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲酸(4'-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)piperidine-1-yl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid) 〔製備例8〕 (45 mg, 79%)。
［製備例 9 ］
三級丁基 (R)-(1-(3'-(((5-氟-2-甲氧苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)胺甲醯基)-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)哌啶-4-基)胺甲酸酯 (tert-butyl (R)-(1-(3'-(((5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)carbamoyl)-5'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)piperidine-4-yl)carbamate)
Figure 02_image178
在室溫下，將三乙胺(0.017 ml, 0.12 mmol)加入溶於CH 2Cl 2的(R)-(5-氟-2-甲氧苯基)(1H-吲哚-2-基)甲烷胺((R)-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methaneamine) ［製備例4］ (30 mg, 0.11 mmol)、4'-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲酸(4'-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)piperidine-1-yl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid) 〔製備例8〕 (45 mg, 0.11 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide) (17 mg, 0.11 mmol)和羥基苯並三唑(hydroxybenzotriazole) (15 mg, 0.11 mmol)溶液中。混合物攪拌隔夜。以水和碳酸氫鈉萃取殘餘物，並以鹽水清洗。以硫酸鎂乾燥有機層，然後濃縮。以MPLC純化粗化合物，以產生黃色固體的三級丁基 (R)-(1-(3'-(((5-氟-2-甲氧苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)胺甲醯基)-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)哌啶-4-基)胺甲酸酯(tert-butyl (R)-(1-(3'-(((5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)carbamoyl)-5'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)piperidine-4-yl)carbamate) ［製備例9］。 (48 mg, 66%)
1H NMR (400 MHz, chloroform- d) δ 8.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 6.99 (m, 7H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); LC-MS: 663.8 [M+H +]。
［實施例 1 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image180
在0
Figure 02_image155
下，將1 M的溶解於二氯甲烷(0.20 ml)的三溴化硼(boron tribromide)慢慢加入三級丁基 (R)-(1-(3'-(((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)胺甲醯基)-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)哌啶-4-基)胺甲酸酯 (tert-butyl (R)-(1-(3'-(((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)carbamoyl)-5'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)piperidine-4-yl)carbamate) ［製備例9］ (45 mg, 0.068 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，在0
Figure 02_image155
下加入碳酸氫鈉以終止反應。加入四氫呋喃和鹽水。收集有機層，以MgSO 4乾燥之，將其過濾和濃縮。以PTLC純化殘餘物，以產生白色固體的(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide) 〔實施例1〕 (11 mg, 30%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.12 (br s, 1H), 9.27 (br d, J=8.38 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.43 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.90-7.06 (m, 5H), 6.87-6.87 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.46 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.23-1.37 (m, 2H); LC-MS: 549.6 [M+H +]。
［實施例 2 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-異丙基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-isopropyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image182
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-異丙基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-isopropyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide) 〔實施例2〕(34%)；LC-MS: 577.7 [M+H +]。
［實施例 3 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲氧-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image184
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲氧-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide) 〔實施例3〕 (53%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.16 (s, 1H), 9.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18-6.99 (m, 6H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 3H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H); LC-MS: 565.6 [M+H +]。
［實施例 4 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-(三級丁基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-(tert-butyl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image186
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-(三級丁基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-(tert-butyl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide) 〔實施例4〕 (16%)；LC-MS: 591.7 [M+H +]。
［實施例 5 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-氟-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-fluoro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image188
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-氟-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-fluoro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide) ［實施例5］ (22%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.16 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 5H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 6H), 6.88-6.81 (m, 3H), 5.97 (s, 1H), 3.77-3.74 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H);LC-MS: 553.6 [M+H +]。
［實施例 6 ］
4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 (4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image190
以類似［實施例1］之方法製備4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 (4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide) ［實施例6］ (2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.07-11.21 (m, 1H), 9.51-9.62 (m, 1H), 8.33-8.45 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.94-6.97 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 5.96-6.00 (m, 1H), 5.29-5.32 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.42-1.46 (m, 4H), 0.83 (s, 2H); LC-MS: 603.6 [M+H +]。
［實施例 7 ］
4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-硝基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺(4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-nitro-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image192
以類似［實施例1］之方法製備4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-硝基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺(4'-(4-Aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-nitro-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide) ［實施例7］ (3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.08-11.25 (m, 1H), 9.60-9.75 (m, 1H), 8.58-8.65 (m, 2H), 8.48-8.56 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 6.92-7.10 (m, 5H), 6.82-6.90 (m, 2H), 5.91-6.01 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 2.76-2.91 (m, 3H), 2.41-2.47 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 2H); LC-MS: 580.6 [M+H +]。
［實施例 8 ］
4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(甲硫基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺(4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(methylthio)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image194
以類似［實施例1］之方法製備4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(甲硫基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺(4'-(4-Aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(methylthio)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide) ［實施例8］ (2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.04-11.16 (m, 1H), 9.22-9.39 (m, 1H), 7.92 (t, J = 1.44 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.69, 8.07 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.00-7.08 (m, 3H), 6.91-6.99 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 3.74 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 3.70-3.71 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 3H), 2.75-2.76 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 2H), 1.24 (s, 2H);LC-MS: 581.7 [M+H +]。
［實施例 9 ］
4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-氰基-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 (4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-cyano-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image196
以類似［實施例1］之方法製備4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-氰基-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 (4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-cyano-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide) ［實施例9］ (2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.04-11.24 (m, 1H), 9.39-9.61 (m, 1H), 8.43-8.46 (m, 1H), 8.21-8.30 (m, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 6.92-7.09 (m, 5H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.80-3.85 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 2H), 0.81-0.90 (m, 2H); LC-MS: 660.6 [M+H +]。
［實施例 10 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-氯-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-chloro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image198
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-氯-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-chloro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide) ［實施例10］ (15%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.16 (br s, 1H), 9.46 (br d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.50 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.01 Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.33 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.19, 9.69 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 3H), 6.92-6.99 (m, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.80 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.73 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 2.70-2.83 (m, 3H), 1.77 (br dd, J = 2.94, 12.57 Hz, 2H), 1.24-1.36 (m, 2H); LC-MS: 570.0 [M+H +]。
［實施例 11 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image200
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺 ((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例11］ (8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.18 (br s, 1H), 9.53 (br d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.00 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.74 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.19, 9.69 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 3H), 6.92-6.99 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 3.73 (br q, J = 13.01 Hz, 1H), 2.72-2.84 (m, 3H), 1.77 (br d, J = 9.88 Hz, 2H), 1.27-1.36 (m, 2H); LC-MS: 619.6 [M+H +]。
［實施例 12 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-甲氧苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image202
在以類似［實施例1］之方法製備中間產物後，(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-甲氧苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例12］ (8%)可為［實施例11］之副產物而獲得。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.58 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 1.44 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.66 (d, J= 9.01 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.17 (q, J = 1.00 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 5.90-5.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.76 (m, J = 12.76 Hz, 2H), 2.75-2.84 (m, 3H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 2H); LC-MS: 633.6 [M+H +]。
［實施例 13 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(1H-咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(1H-imidazole-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image204
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(1H-咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(1H-imidazole-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例13］ (44%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.17 (br s, 1H), 9.44 (br d, J = 7.38 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.38 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.63 Hz, 1H), 7.91 (t, J=1.25 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.13, 9.63 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 3H), 6.92-7.02 (m, 2H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H), 2.69-2.88 (m, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.25-1.39 (m, 2H); LC-MS: 601.6 [M+H +]。
［實施例 14 ］
(R)-2-(4-(4-胺基哌啶-1-基)苯基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-咪唑-1-基)甲基)異菸鹼酸((R)-2-(4-(4-aminopiperidine-1-yl)phenyl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)isonicotinamide)
Figure 02_image206
以類似［實施例1］之方法製備(R)-2-(4-(4-胺基哌啶-1-基)苯基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-咪唑-1-基)甲基)異菸鹼酸((R)-2-(4-(4-aminopiperidine-1-yl)phenyl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)isonicotinamide)［實施例14］ (12%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.19 (br s, 1H), 9.60 (br d, J = 7.75 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 1.50, 5.13 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 4.75 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 3.13, 9.63 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 4H), 6.92-7.00 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.76 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 2.71-2.86 (m, 3H), 1.78 (br d, J = 10.26 Hz, 2H), 1.26-1.37 (m, 2H); LC-MS: 536.6 [M+H +]。
［實施例 15 ］
(R)-2-(4-(4-胺基哌啶-1-基)苯基)-N-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)異菸鹼酸((R)-2-(4-(4-aminopiperidine-1-yl)phenyl)-N-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)isonicotinamide)
Figure 02_image208
以類似［實施例1］之方法製備(R)-2-(4-(4-胺基哌啶-1-基)苯基)-N-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)異菸鹼酸((R)-2-(4-(4-aminopiperidine-1-yl)phenyl)-N-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)isonicotinamide)［實施例15］ (16%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.64 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.01 Hz, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 4H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 5.92-5.95 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (br d, J = 12.88 Hz, 2H), 2.70-2.86 (m, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.27-1.36 (m, 2H); LC-MS: 550.6 [M+H +]。
［實施例 16 ］
(R)-3-(2-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(2-(4-aminopiperidine-1-yl)pyrimidine-5-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image210
以類似［實施例1］之方法製備(R)-3-(2-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(2-(4-aminopiperidine-1-yl)pyrimidine-5-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)［實施例16］ (31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.13 (br s, 1H), 9.21 (br d, J = 8.50 Hz, 1H), 8.72-8.79 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.75, 8.00 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.19, 9.69 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 1.25, 7.57 Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 4.88, 8.88 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.50-4.61 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 2.81-2.91 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.12-1.22 (m, 2H); LC-MS: 550.6 [M+H +]。
［實施例 17 ］
(R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)pyridine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image212
以類似［實施例1］之方法製備(R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)pyridine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)［實施例17］ (16%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.13 (br s, 1H), 9.27 (br d, J = 8.38 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 0.69, 8.07 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 3.25, 9.76 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.19, 7.60 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.76 (br d, J = 12.63 Hz, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.30-1.38 (m, 2H) ; LC-MS: 550.6 [M+H +]。
［實施例 18 ］
(R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)吡口井-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)pyrazine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image214
以類似［實施例1］之方法製備(R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)吡口井-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)pyrazine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)［實施例18］ (46%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.12 (br s, 1H), 9.24 (br d, J = 8.38 Hz, 1H), 8.70-8.75 (m, 1H), 8.41 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 8.27-8.34 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.13 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 3.25, 9.76 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.25, 7.57 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 4.82, 8.82 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 2.95-3.09 (m, 2H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.62-1.85 (m, 2H), 1.17-1.33 (m, 2H); LC-MS: 551.6 [M+H +]。
［實施例 19 ］
(R)-3-(6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(6-(4-aminopiperidine-1-yl)pyridine-3-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image216
以類似［實施例1］之方法製備(R)-3-(6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(6-(4-aminopiperidine-1-yl)pyridine-3-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)［實施例19］ (83%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.14 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 2.50 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 2.56, 8.94 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.06, 9.69 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 3H), 6.78-6.87 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.23 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.75 (br d, J = 12.38 Hz, 2H), 1.15-1.24 (m, 2H); LC-MS: 550.6 [M+H +]。
［實施例 20 ］
(R)-3-(6-(4-胺基哌啶-1-基)嗒口井-3-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(6-(4-aminopiperidine-1-yl)pyridazine-3-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image218
以類似［實施例1］之方法製備(R)-3-(6-(4-胺基哌啶-1-基)嗒口井-3-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(6-(4-aminopiperidine-1-yl)pyridazine-3-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)［實施例20］ [Example 20] (72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.08 - 11.21 (m, 1 H),, 9.25 - 9.45 (m, 1 H) 8.00 - 8.11 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 7.80 (s, 1 H), 7.30 - 7.45 (m, 3 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 6.95 (br d, J = 6.88 Hz, 3 H), 6.83 (s, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 5.97 - 5.97 (m, 1 H), 4.24 - 4.40 (m, 2 H), 3.00 - 3.13 (m, 2 H),, 2.80 - 2.89 (m, 1 H), 2.42 - 2.46 (m, 3 H), 1.74 - 1.84 (m, 2 H), 1.20 - 1.29 (m, 2 H); LC-MS: 551.6 [M+H +]。
［實施例 21 ］
(R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image220
以類似［實施例1］之方法製備(R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)［實施例21］ (24%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.11 (br s, 1H), 9.29 (br d, J = 8.63 Hz, 1H), 8.57-8.61 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.25, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.82 (br d, J = 13.01 Hz, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.28-1.36 (m, 2H); LC-MS: 551.6 [M+H +]。
［實施例 22 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-3'-氟-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-3'-fluoro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image222
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-3'-氟-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-3'-fluoro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例22］ (59%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.13 (br s, 1H), 9.27 (br d, J = 8.50 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.72 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.13, 9.63 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.94 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.79-6.89 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.37-3.41 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.34-1.49 (m, 2H); LC-MS: 567.6 [M+H +]。
［實施例 23 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-2',5-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-2',5-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image224
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-2',5-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-2',5-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例23］ (56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.09 (br s, 1H), 9.18 (br d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 0.75, 8.13 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 3.25, 9.76 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 1.19, 7.54 Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 6.78-6.87 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 3.66 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 2.72-2.77 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.26-1.36 (m, 1H); LC-MS: 563.6 [M+H +]。
［實施例 24 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-2'-氟-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-2'-fluoro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image226
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-2'-氟-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-2'-fluoro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例24］ (55%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.11 (br s, 1H), 9.22 (br d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.19, 9.69 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.78-6.87 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 3.73 (br d, J = 12.88 Hz, 2H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.76 (br d, J = 13.13 Hz, 2H), 1.23-1.33 (m, 2H); LC-MS: 567.6 [M+H +]。
［實施例 25 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3',5-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3',5-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image228
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3',5-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3',5-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例25］ (50%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.12 (br s, 1H), 9.25 (br d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.73 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.19, 9.69 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.05 (br d, J = 12.13 Hz, 2H), 2.59-2.69 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.36-1.48 (m, 2H); LC-MS: 563.6 [M+H +]。
［實施例 26 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((6-氟-1H-吲哚-2-yl)(5-氟-2-羥苯)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((6-fluoro-1H-indole-2-yl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image230
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((6-氟-1H-吲哚-2-yl)(5-氟-2-羥苯)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((6-fluoro-1H-indole-2-yl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例26］ (47%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.21 (br s, 1H), 9.27 (br d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 5.50, 8.63 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.31, 10.07 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.01 Hz, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 3.70 (br d, J = 12.76 Hz, 2H), 2.67-2.81 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.23-1.37 (m, 2H); LC-MS: 567.6 [M+H +]。
［實施例 27 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((6-氯-1H-吲哚-2-yl)(5-氟-2-羥苯)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((6-chloro-1H-indole-2-yl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image232
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((6-氯-1H-吲哚-2-基)(5-氟-2-羥苯)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((6-chloro-1H-indole-2-yl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例27］ (45%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.31 (br s, 1H), 9.29 (br d, J = 8.63 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (br d, J = 8.50 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.22 (br dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.92-7.07 (m, 5H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.78-3.80 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 2H); LC-MS: 584.0 [M+H +]。
［實施例 28 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image234
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例28］ (3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.50-11.24 (m, 1H), 8.93-9.33 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 4H), 6.78-6.86 (m, 1H), 6.68-6.76 (m, 1H), 5.96-6.14 (m, 1H), 3.93-4.08 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.62-2.77 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.25-1.43 (m, 2H); LC-MS: 549.6 [M+H +]。
［實施例 29 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-4-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-4-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image236
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-4-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-4-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例29］ (4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.77-11.21 (m, 1H), 9.07-9.28 (m, 1H), 7.61 (d, J=1.88 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.75 Hz, 3H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J=9.01 Hz, 2H), 6.95 (br d, J=8.00 Hz, 2H), 6.79-6.88 (m, 1H), 6.67-6.77 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.87-4.06 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.69-1.85 (m, 2H), 1.22-1.39 (m, 2H); LC-MS: 549.6 [M+H +]。
［實施例 30 ］
(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯) (1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl) (1H-indole-2-yl)methyl)-2-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image238
以類似［實施例1］之方法製備(R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯) (1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl) (1H-indole-2-yl)methyl)-2-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例30］ (9%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.83-11.27 (m, 1H), 9.04-9.32 (m, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.63 Hz, 3H), 7.01 (s, 5H), 6.76-6.87 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.68 (br d, J = 12.63 Hz, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 2H); LC-MS: 549.6 [M+H +]。
［實施例 31 ］
(S)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((S)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image240
以類似［實施例1］之方法製備(S)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((S)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例31］ (53%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.11 (br s, 1H), 9.25 (br d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.81, 8.07 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.91-7.06 (m, 6H), 6.79-6.87 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.65-3.74 (m, 2H), 2.69-2.81 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 2H); LC-MS: 549.6 [M+H +]。
［實施例 32 ］
4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺(4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)
Figure 02_image242
以類似［實施例1］之方法製備4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺(4'-(4-Aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)［實施例32］ (31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br s, 1H), 9.26 (br d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.19, 9.69 Hz, 1H), 6.91-7.05 (m, 5H), 6.79-6.87 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.69 (br d, J = 12.63 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.24-1.37 (m, 2H); LC-MS: 549.6 [M+H +]。
［實施例 33 ］
(R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)-4-methylpyridine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image244
以類似［實施例1］之方法製備(R)-3-(6-(4-胺基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(6-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-methylpyridine-3-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)［實施例33］ (23%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.12 (br s, 1H), 9.26 (br d, J = 8.38 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7 .43 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.13 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.14 (br d, J = 12.01 Hz, 2H), 2.69-2.79 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.83 (br d, J = 10.88 Hz, 2H), 1.35-1.48 (m, 2H); LC-MS: 564.6 [M+H +]。
［實施例 34 ］
(R)-3-(2-(4-胺基哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(2-(4-aminopiperidine-1-yl)-4-methylpyrimidine-5-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image246
以類似［實施例1］之方法製備(R)-3-(2-(4-胺基哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(2-(4-aminopiperidine-1-yl)-4-methylpyrimidine-5-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)［實施例34］ (13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.91-11.23 (m, 1H), 9.05-9.28 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65-7.89 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (br d, J = 0.75 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.03 (br d, J = 1.00 Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 6.85 (br d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.95-6.04 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 2H); LC-MS: 565.6 [M+H +]。
［實施例 35 ］
三級丁基 (R)-4-(2-(3-(((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)胺甲醯基)-5-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌口井-1-羧酸酯(tert-butyl (R)-4-(2-(3-(((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)carbamoyl)-5-methylphenyl)pyrimidine-5-yl)piperazine-1-carboxylate)
Figure 02_image248
以類似［製備例9］之方法製備三級丁基 (R)-4-(2-(3-(((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)胺甲醯基)-5-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌口井-1-羧酸酯(Tert-butyl (R)-4-(2-(3-(((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)carbamoyl)-5-methylphenyl)pyrimidine-5-yl)piperazine-1-carboxylate)［實施例35］ (82%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08-11.13 (m, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.29 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.62 (s, 3H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.67 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J=1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.00 (t, J=1.00 Hz, 1H), 3.46-3.53 (m, 4H), 3.28-3.32 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); LC-MS: 637.7 [M+H +]。
［實施例 36 ］
(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(哌口井-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(piperazine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)
Figure 02_image250
以類似［實施例1］之方法製備(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(哌口井-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(piperazine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)［實施例36］ (11%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 9.28 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.55-8.63 (m, 3H), 8.23-8.26 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=0.75, 8.13 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.04 (dt, J=1.19, 7.60 Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 6.00 (t, J=1.00 Hz, 1H), 3.19-3.25 (m, 4H), 2.81-2.89 (m, 4H), 2.43-2.46 (m, 3H); LC-MS: 537.7 [M+H +]。
［實施例 37 ］
(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-甲基哌口井-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-methylpiperazine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)
Figure 02_image252
以類似［實施例1］之方法製備(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-甲基哌口井-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-methylpiperazine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)［實施例37］ (54%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.28 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.58-8.66 (m, 3H), 8.22-8.26 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.26 (dd, J=3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 4.02 (br d, J=12.26 Hz, 2H), 2.78-2.94 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 1.92 (br s, 2H), 1.64 (br d, J=10.13 Hz, 2H), 1.05-1.16 (m, 6H); LC-MS: 551.6 [M+H +]。
［實施例 38 ］
N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-5-[5-(4-丙基-1-哌啶)嘧啶-2-基]苯甲醯胺(N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[5-(4-propyl-1-piperidyl)pyrimidine-2-yl]benzamide)
Figure 02_image254
以類似［製備例9］之方法製備N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-5-[5-(4-丙基-1-哌啶)嘧啶-2-基]苯甲醯胺(N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[5-(4-propyl-1-piperidyl)pyrimidine-2-yl]benzamide)［實施例38］ (18%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07-11.15 (m, 1H), 9.59-9.76 (m, 1H), 9.22-9.31 (m, 1H), 8.60 (s, 1H),8.58 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (dd, J=3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.91-7.07 (m, 4H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.98-6.03 (m, 1H), 2.75-2.83 (m,4H), 2.42-2.45 (m, 3H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.33 (br s, 2H), 1.23 (br t, J=7.44 Hz, 4H),0.91-0.92 (m, 1H), 0.89 (t, J=7.13 Hz, 3H) ); LC-MS: 557.7 [M+H +]。
［實施例 39 ］
3-[5-[4-(二甲胺基)-1-哌啶]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-[4-(dimethylamino)-1-piperidyl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)
Figure 02_image256
以類似［製備例9］之方法製備3-[5-[4-(二甲胺基)-1-哌啶]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-[4-(Dimethylamino)-1-piperidyl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)［實施例39］ (7%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.38 (br s, 1H), 8.61 (br d, J=8.00 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H),8.12-8.19 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.12 (t, J=7.16 Hz, 1H),7.04-7.10 (m, 1H), 6.97 (dd, J=2.81, 8.82 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 6.70 (br d, J=7.13 Hz, 1H), 6.34 (s,1H), 3.62 (br d, J=12.63 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 2H), 2.60-2.74 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.26(ddd, J=4.00, 7.72, 14.66 Hz, 1H), 1.88 (br d, J=12.13 Hz, 1H), 1.78 (br d, J=12.63 Hz, 1H), 1.52-1.65 (m,1H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.28 (br s, 1H) ; LC-MS: 578.7 [M+H +]。
［實施例 40 ］
N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-5-[5-(1-哌啶)嘧啶-2-基]苯甲醯胺(N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[5-(1-piperidyl)pyrimidine-2-yl]benzamide)
Figure 02_image258
以類似［製備例9］之方法製備N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-5-[5-(1-哌啶)嘧啶-2-基]苯甲醯胺(N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[5-(1-piperidyl)pyrimidine-2-yl]benzamide)［實施例40］ (24%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.28 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.56-8.63 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.94, 9.69 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.40-1.81 (m, 7H); LC-MS: 536.61 [M+H +]。
［實施例 41 ］
N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-5-[5-[4-(1-甲基-4-哌啶)哌口井-1-基]嘧啶-2-基]苯甲醯胺(N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[5-[4-(1-methyl-4-piperidyl)piperazine-1-yl]pyrimidine-2-yl]benzamide)
Figure 02_image260
以類似［製備例9］之方法製備N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-5-[5-[4-(1-甲基-4-哌啶)哌口井-1-基]嘧啶-2-基]苯甲醯胺(N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[5-[4-(1-methyl-4-piperidyl)piperazine-1-yl]pyrimidine-2-yl]benzamide)［實施例41］ (10%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.68 (br s, 1H), 9.28 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.56-8.64 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.13 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.29 (br s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.79 (br d, J=11.51 Hz, 2H), 2.67 (br dd, J=1.88, 3.63 Hz, 1H), 2.62-2.66 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.74 (br d, J=11.51 Hz, 2H), 1.37-1.50 (m, 2H); LC-MS: 634.76 [M+H +]。
［實施例 42 ］
(R)-3-(5-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基))甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-((4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl))methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image262
以類似［製備例9］之方法製備(R)-3-(5-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基))甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-((4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl))methyl)-5-methylbenzamide)［實施例42］(84%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.29 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.54-8.60 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94-8.05 (m, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=3.13, 9.63 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.81-6.91 (m,2H), 6.00 (s, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 2.83 (br d, J=11.38 Hz, 2H), 2.43-2.48 (m, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.96 (br t, J=10.82 Hz, 2H), 1.71 (br d, J=12.01 Hz, 2H), 1.30-1.47 (m, 2H); LC-MS: 592.7 [M+H+]。
［實施例 43 ］
(R)-3-(6-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基))甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(6-((4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)methyl)pyridine-3-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl))methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image264
以類似［製備例9］之方法製備(R)-3-(6-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基))甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(6-((4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)methyl)pyridine-3-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl))methyl)-5-methylbenzamide)［實施例43］ (90%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.29 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.54-8.60 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94-8.05 (m, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=3.13, 9.63 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.81-6.91 (m,2H), 6.00 (s, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 2.83 (br d, J=11.38 Hz, 2H), 2.43-2.48 (m, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.96 (br t, J=10.82 Hz, 2H), 1.71 (br d, J=12.01 Hz, 2H), 1.30-1.47 (m, 2H); LC-MS: 592.7 [M+H+]。
［實施例 44 ］
3-[5-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-[(3R)-3-aminopyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)
Figure 02_image266
以類似［實施例１］之方法製備3-[5-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-[(3R)-3-aminopyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)［實施例44］ (86%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (br s, 1H), 9.31 (br d, J=8.13 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17-8.24 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.69, 9.69 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 3H), 3.00 (br dd, J=4.25, 9.63 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.74 (qd, J=6.05, 12.12 Hz, 1H); LC-MS: 537.6 [M+H+]。
［實施例 45 ］
(R)-3-(5-(4-(二乙胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-(diethylamino)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image268
以類似［製備例9］之方法製備(R)-3-(5-(4-(二乙胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-(diethylamino)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)［實施例45］ (96%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.28 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.58-8.66 (m, 3H), 8.22-8.26 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.26 (dd, J=3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 4.02 (br d, J=12.26 Hz, 2H), 2.78-2.94 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 1.92 (br s, 2H), 1.64 (br d, J=10.13 Hz, 2H), 1.05-1.16 (m, 6H); LC-MS: 607.7 [M+H+]。
［實施例 46 ］
N-((R)-(5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(3-甲基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺(N-((R)-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)
Figure 02_image270
以類似［製備例9］之方法製備N-((R)-(5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(3-甲基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺(N-((R)-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)［實施例46］(91%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.26 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.19-8.24 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.33 (dd, J=0.75, 8.00 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J=1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 3H), 3.07 (br s, 2H), 2.53 (br s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.90 (br d, J=11.63 Hz, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.72 (br d, J=11.51 Hz, 1H); LC-MS: 577.6 [M+H+]。
［實施例 47 ］
(R)-3-(5-(4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-(1H-pyrrole-1-yl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image272
以類似［製備例9］之方法製備(R)-3-(5-(4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-(1H-pyrrole-1-yl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)［實施例47］ (86%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.26 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.19-8.24 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.33 (dd, J=0.75, 8.00 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J=1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 3H), 3.07 (br s, 2H), 2.53 (br s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.90 (br d, J=11.63 Hz, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.72 (br d, J=11.51 Hz, 1H); LC-MS: 601.6 [M+H+]。
［實施例 48 ］
(R)-3-(5-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-(1H-1,2,4-triazole-1-yl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image274
以類似［製備例9］之方法製備(R)-3-(5-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-(1H-1,2,4-triazole-1-yl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)［實施例48］ (78%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.26 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.19-8.24 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.33 (dd, J=0.75, 8.00 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J=1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 3H), 3.07 (br s, 2H), 2.53 (br s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.90 (br d, J=11.63 Hz, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.72 (br d, J=11.51 Hz, 1H); LC-MS: 603.6 [M+H+]。
［實施例 49 ］
(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-(5-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-(5-(4-hydroxypiperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image276
以類似［製備例9］之方法製備(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-(5-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-(5-(4-hydroxypiperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-5-methylbenzamide)［實施例49］ (15%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.26 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.19-8.24 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.33 (dd, J=0.75, 8.00 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J=1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 3H), 3.07 (br s, 2H), 2.53 (br s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.90 (br d, J=11.63 Hz, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.72 (br d, J=11.51 Hz, 1H); LC-MS: 552.6 [M+H+]。
［實施例 50 ］
(R)-3-(5-([1,4'-二哌啶]-1'-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-([1,4'-bipiperidine]-1'-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image278
以類似［製備例9］之方法製備(R)-3-(5-([1,4'-二哌啶]-1'-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-([1,4'-bipiperidine]-1'-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)［實施例50］ (26%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.29 (br d, J=8.38 Hz, 1H), 8.56-8.63 (m, 3H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=0.69, 8.07 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J=1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.94 (br d, J=12.76 Hz, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.47 (br d, J=2.75 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.37-2.42 (m, 1H), 1.82 (br d, J=11.38 Hz, 2H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.48 (br d, J=4.88 Hz, 4H), 1.38 (br d, J=5.13 Hz, 2H); LC-MS: 619.7 [M+H+]。
［實施例 51 ］
(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-(嗎啉基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-(morpholinomethyl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)
Figure 02_image280
以類似［製備例9］之方法製備(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-(嗎啉基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-(morpholinomethyl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)［實施例51］ (100%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.29 (br d, J=8.38 Hz, 1H), 8.56-8.63 (m, 3H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=0.69, 8.07 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J=1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.94 (br d, J=12.76 Hz, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.47 (br d, J=2.75 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.37-2.42 (m, 1H), 1.82 (br d, J=11.38 Hz, 2H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.48 (br d, J=4.88 Hz, 4H), 1.38 (br d, J=5.13 Hz, 2H) ; LC-MS: 635.7 [M+H+]。
［實施例 52 ］
(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-(吡咯啶-1-甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-(pyrrolidine-1-ylmethyl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)
Figure 02_image282
以類似［製備例9］之方法製備(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-(吡咯啶-1-甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-(pyrrolidine-1-ylmethyl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)［實施例52］ (11%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.29 (br d, J=8.38 Hz, 1H), 8.56-8.63 (m, 3H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=0.69, 8.07 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (dt, J=1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 2H), 6.00 (s,1H), 3.94 (br d, J=12.76 Hz, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.47 (br d, J=2.75 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.37-2.42 (m, 1H), 1.82 (br d, J=11.38 Hz, 2H), 1.51-1.60 (m,2H), 1.48 (br d, J=4.88 Hz, 4H), 1.38 (br d, J=5.13 Hz, 2H); LC-MS: 619.7 [M+H+]。
［實施例 53 ］
3-[5-[(3R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)
Figure 02_image284
以類似［製備例9］之方法製備3-[5-[(3R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)［實施例53］(33%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.67 (br d, J=0.75 Hz, 1H), 9.28 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21-8.26 (m, 3H), 7.76 (d, J=0.63 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=0.75, 8.13 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J=1.19, 7.00, 8.07 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 6.78-6.89 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.58 (dd, J=7.19, 9.57 Hz, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.14-2.20 (m, 1H), 1.83 (qd, J=9.32, 12.07 Hz, 1H); LC-MS: 565.65 [M+H+]。
［實施例 54 ］
(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-(甲胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-(methylamino)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)
Figure 02_image286
以類似［實施例1］之方法製備(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-(甲胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-(methylamino)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)［實施例54］ (10%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.10 (s, 1H), 9.61-9.73 (m, 1H), 9.21-9.39 (m, 1H), 8.64 (s, 3H), 8.23-8.26 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 5.98-6.03 (m, 1H), 4.01 (br d, J=12.88 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.17 (d, J=5.25 Hz, 1H), 2.90 (br s, 2H), 2.58-2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 3H), 1.53-1.62 (m, 2H); LC-MS: 565.6 [M+H+]。
［實施例 55 ］
(R)-1-(2-(3-(((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)胺甲醯基)-5-甲基苯基)嘧啶-5-基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺((R)-1-(2-(3-(((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)carbamoyl)-5-methylphenyl)pyrimidine-5-yl)-N-phenylpiperidine-4-carboxamide)
Figure 02_image288
以類似［製備例9］之方法製備(R)-1-(2-(3-(((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)胺甲醯基)-5-甲基苯基)嘧啶-5-基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺((R)-1-(2-(3-(((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)carbamoyl)-5-methylphenyl)pyrimidine-5-yl)-N-phenylpiperidine-4-carboxamide)［實施例55］ (10%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (d, J=1.63 Hz, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.29 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.58-8.66 (m, 3H), 8.26 (d, J=0.63 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 4H), 6.91-7.08 (m, 4H), 6.77-6.89 (m, 2H), 5.96-6.04 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.18 (d, J=5.00 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.92 (br s, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H) ; LC-MS: 656.7 [M+H+]。
［實施例 56 ］
(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-(5-(4-(4-(2-甲氧乙氧)苯基)哌口井-1-基)嘧啶-2-基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-(5-(4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)piperazine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image290
以類似［製備例9］之方法製備(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-(5-(4-(4-(2-甲氧乙氧)苯基)哌口井-1-基)嘧啶-2-基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-(5-(4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)piperazine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-5-methylbenzamide)［實施例56］ (10%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (d, J=1.63 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.30 (d, J=8.50 Hz, 1H), 8.62-8.68 (m, 3H), 8.27 (d, J=0.63 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=0.81, 8.07 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=3.19, 9.82 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J=1.19, 7.10, 8.10 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 3H), 6.94-6.95 (m, 1H), 6.81-6.89 (m, 4H), 5.99-6.03 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 4.03 (q, J=7.05 Hz, 5H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.19 (br d, J=4.88 Hz, 4H), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.18 (t, J=7.13 Hz, 6H) ; LC-MS: 687.7 [M+H+]。
［實施例 57 ］
(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)
Figure 02_image292
以類似［實施例1］之方法製備(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)［實施例57］ (81%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.35 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.94-9.07 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.92-7.07 (m, 3H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.53 (br s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.40-3.44 (m, 2H), 2.95 (t, J=5.50 Hz, 2H), 2.46-2.48 (m, 3H), 2.38-2.44 (m, 2H); LC-MS: 534.6 [M+H+]。
［實施例 58 ］
(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(piperidine-4-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)
Figure 02_image294
在氫氣環境(hydrogen)與室溫下，使(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)［實施例57］ (150 mg, 0.28 mmol)和10%鈀/碳(palladium/carbon) (15 mg, 0.14 mmol)在甲醇與二氯甲烷(1:1)中攪拌24小時。以矽藻土(celite)過濾反應溶液，接著濃縮濾液。以MPLC純化殘餘物，以產生白色固體的(R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(piperidine-4-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide) ［實施例58］ (70 mg, 46%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.35 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.94-9.07 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.92-7.07 (m, 3H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.53 (br s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.40-3.44 (m, 2H), 2.95 (t, J=5.50 Hz, 2H), 2.46-2.48 (m, 3H), 2.38-2.44 (m, 2H); LC-MS: 536.6 [M+H+]。
［實施例 59 ］
3-[5-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]- 5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-(3-aminoazetidine-1-yl)pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)
Figure 02_image296
以類似［實施例1］之方法製備3-[5-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-(3-Aminoazetidine-1-yl)pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)［實施例59］(54%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17-8.25 (m, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=0.75, 8.13 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=3.13, 9.76 Hz, 1H), 6.91-7.07 (m, 3H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.99-6.02 (m, 1H), 4.20 (t, J=7.44 Hz, 2H), 3.89 (quin, J=6.50 Hz, 1H), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)); LC-MS: 523.58 [M+H+]。
［實施例 60 ］
3-[5-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺 (3-[5-[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)
Figure 02_image298
以類似［製備例9］之方法製備3-[5-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)［實施例60］ (28%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 11.13 (br s, 1H), 9.31 (br d,  J=8.76 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17-8.29 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.33 (dd,  J=0.81, 8.07 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=3.25, 9.76 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J=1.13, 7.04, 8.10 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.14-2.20 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H); LC-MS: 565.65 [M+H+]。
［實施例 61 ］
3-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-[(3S)-3-aminopyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)
Figure 02_image300
以類似［實施例1］之方法製備3-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-[(3S)-3-aminopyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)［實施例61］ (21%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (d, J=1.25 Hz, 1H), 9.26 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17-8.26 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.26 (dd, J=3.13, 9.76 Hz, 1H), 7.04 (dt, J=1.13, 7.57 Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.66 (br d, J=5.25 Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 3H), 3.07 (br dd, J=4.25, 9.88 Hz, 1H), 2.53 (br s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H); LC-MS: 537.61 [M+H+]。
［實施例 62 ］
(R)-3-(5-(氮雜環丁烷-3-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺 ((R)-3-(5-(azetidine-3-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)
Figure 02_image302
以類似［實施例1］之方法製備(R)-3-(5-(氮雜環丁烷-3-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(azetidine-3-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)［實施例62］(5%) 。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 10.53 (br s, 1H), 9.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H),7.00-6.85 (m, 4H),6.21 (s, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 5H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 508.35 [M+H+]。
實施例1-62製備的化合物之結構統整於下表1。
［表1］
實施例 結構 實施例 結構
1
Figure 02_image180
 2
Figure 02_image182
3
Figure 02_image184
 4
Figure 02_image186
5
Figure 02_image188
 6
Figure 02_image190
7
Figure 02_image192
 8
Figure 02_image194
9
Figure 02_image196
 10
Figure 02_image198
11
Figure 02_image200
 12
Figure 02_image202
13
Figure 02_image204
 14
Figure 02_image206
15
Figure 02_image208
 16
Figure 02_image210
17
Figure 02_image212
 18
Figure 02_image214
19
Figure 02_image216
 20
Figure 02_image218
21
Figure 02_image220
 22
Figure 02_image222
23
Figure 02_image224
 24
Figure 02_image226
25
Figure 02_image228
 26
Figure 02_image329
27
Figure 02_image331
 28
Figure 02_image234
29
Figure 02_image236
 30
Figure 02_image238
31
Figure 02_image240
 32
Figure 02_image242
33
Figure 02_image338
 34
Figure 02_image246
35
Figure 02_image341
 36
Figure 02_image343
37
Figure 02_image345
 38
Figure 02_image347
39
Figure 02_image256
 40
Figure 02_image258
41
Figure 02_image351
 42
Figure 02_image353
43
Figure 02_image355
 44
Figure 02_image266
45
Figure 02_image268
 46
Figure 02_image270
47
Figure 02_image360
 48
Figure 02_image362
49
Figure 02_image276
 50
Figure 02_image365
51
Figure 02_image367
 52
Figure 02_image369
53
Figure 02_image284
 54
Figure 02_image286
55
Figure 02_image373
 56
Figure 02_image375
57
Figure 02_image292
 58
Figure 02_image294
59
Figure 02_image296
 60
Figure 02_image298
61
Figure 02_image300
 62
Figure 02_image302
＜實驗例 1 ＞評估 BaF3 細胞過度表現 (overexpressing) 野生型 (wild type; WT) 和突變型 EGFR 中的細胞生長抑制能力
為了確認本發明之一方面提供的由化學式1所表示的化合物作為抗野生型和突變型EGFR之別構抑制劑(allosteric inhibitor)，在BaF3細胞過度表現野生型和突變型EGFR中評估細胞生長抑制效果。
具體而言，本發明之化合物對BaF3細胞株過度表現野生型和突變型EGFR的細胞生長抑制能力使用Promega的CellTiter 96　AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay系統評估如下。存在細胞培養狀態的活細胞中的粒線體(mitochondria)分泌的還原酶(reductase)使MTS (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium)轉變為甲䐶(Formazan)，AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay係為測量顯色程度(degree of color development)以確認細胞生長抑制能力的方法。用於本發明之Ba/F3 EGFR 野生型和Ba/F3 EGFR del19/T790M/C797S (DTC)、Ba/F3 EGFR L858R (L)、Ba/F3 EGFR L858R/T790M (LT)、以及Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S (LTC)突變細胞株購自延世大學(Yonsei University)的Byung-cheol Cho教授。所有細胞株培養於添加10% FBS、1%盤尼西林-鏈黴素(penicillin-streptomycin)和1 μg/ml嘌呤黴素(puromycine)的RPMI培養基，且在37
Figure 02_image155
、5% CO 2培養箱內培養。
藉由以下分析方法分析根據每一EGFR突變的化合物之細胞存活抑制效果。
將BaF3細胞以2000~10000 細胞/100 微升/孔的密度分配於96孔細胞培養盤，並培養24小時。然後，本發明的一方面提供的由化學式1所表示的化合物的濃度被製備為最終濃度的雙倍0.1 nM、1 nM、10 nM、100 nM、1000 nM、以及10000 nM，將化合物加入培養盤中（100微升/孔）。將培養盤放入37
Figure 02_image155
培養箱中反應72小時。接著，將MTS加入培養盤中（20微升/孔），使培養盤在37
Figure 02_image155
下培養2至4小時。最後，使用微量盤分析儀(microplate reader)測量對490 nm的吸光度之後，可得到相較於0 nM (% Control)的相對值，以確認化合物的細胞生長抑制能力。使用Prism程式（version 8.0, Graphpad Software, Inc.）分析測量值，並計算IC 50值（抑制濃度50），其為化合物之細胞生長抑制能力的指標。
結果如下表2所示。
〔表2〕
實施例 Ba/F3 EGFR雙重突變 L858R/T790M, IC 50(nM) Ba/F3 EGFR三重突變 L858R/T790M/C797S, IC 50(nM)
1 +++ +++
2 + +
3 + +
4 + +
5 +++ +
6 + +
7 + +
8 + +
9 + +
10 +++ ++
11 + +
12 ++ +
13 + +
14 ++ +
15 + +
16 +++ ++
17 +++ +++
18 +++ +++
19 +++ +++
20 ++ +
21 +++ +++
22 +++ +++
23 +++ +++
24 +++ +++
25 +++ +++
26 +++ ++
27 ++ +
28 + +
29 +++ ++
30 + +
31 + +
32 +++ +++
33 +++ +++
34 +++ ++
35 + +++
36 +++ +++
37 ++ +++
38 + +
39 +++ +++
40 +++ ++
41 +++ +++
42 +++ ++
43 +++ ++
44 +++ +++
45 +++ +++
46 - +++
47 - +
48 - ++
49 - +++
50 - +++
51 - +
52 - +
53 - +++
54 - +++
55 - +
56 - +
+++: ＜ 30 nM, ++: 30-200 nM, +:＞200 nM
如表2所示，已發現本發明之化合物對於抗EGFR L858R/T790M和L858R/T790M/C797S突變展現優異活性。
如上所述，已透過多個較佳製備例、實施例與實驗例詳細描述本發明，但本發明之範圍不限於具體示例，且應藉由隨附申請專利範圍來解讀本發明之範圍。此外，本發明所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解到，在不背離本發明之範圍的情況下，仍可能進行許多修改與變化。

Claims (15)

  1. 一種由以下化學式1所表示的化合物、其光學異構物(optical isomer)、其溶劑合物(solvate)、其水合物(hydrate)或其藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt) ［化學式1］
    Figure 03_image383
    ， 其中在化學式1中， X、Y和Z係獨立地為碳原子或氮原子； R 1係為-H、-OH、鹵素、未取代的C 1-10烷基或以一或更多的鹵素取代的C 1-10烷基、硝基(nitro)、C 1-10烷基硫烷基(alkylsulfanyl)、氰基(cyano)、胺基(amino)、C 1-10烷胺基(alkylamino)或五至六元的雜芳基(5-6 membered heteroaryl)； R 2係為取代的C 6-10芳基或取代的五至十元雜芳基(substituted 5-10 membered heteroaryl)， 其中取代的C 6-10芳基或取代的五至十元雜芳基係獨立地為以選自由鹵素、未取代或取代的C 1-10烷基、以及未取代或取代的四至十元完全飽和或部分飽和雜環烷基(unsubstituted or substituted 4-10 membered fully or partially saturated heterocycloalkyl)所構成的群組中的一或更多的取代基取代的芳基或雜芳基， 其中取代的C 1-10烷基係以五至六元雜環烷基取代，其中1或2個C 1-5烷基係以取代的胺基取代， 取代的四至十元完全飽和或部分飽和雜環烷基係為以選自由-OH、鹵素、未取代的C 1-5烷基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷基、以五至六元雜環烷基取代的C 1-5烷基、未取代的C 1-5烷氧基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷氧基、硝基、C 1-5烷基硫烷基、氰基、未取代的胺基或以一或二個C 1-5烷基取代的胺基、未取代的五至六元雜環烷基或以C 1-5烷基取代的五至六元雜環烷基、C 1-5烷氧羰基(alkoxycarbonyl)、五至六元雜芳基、C 6-10芳基胺基羰基(arylaminocarbonyl)、以及C 1-5烷氧基-C 1-5烷氧基-C 6-10芳基所構成的群組中的一或更多的取代基取代的四至十元雜環烷基； R 3係為鹵素； R 4係為-OH、鹵素或C 1-15烷氧基； R 5係為-H、-OH、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；以及 R 6係為-H、-OH、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基。
  2. 如請求項1所述之化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽，其中 X、Y和Z獨立地為碳原子或氮原子； R 1係為-H、-OH、鹵素、未取代的C 1-5烷基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷基、未取代的C 1-5烷氧基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷氧基、硝基、C 1-5烷基硫烷基、氰基、胺基、C 1-5烷胺基、或五至六元的雜芳基(5-6 membered heteroaryl)； R 2係為取代的C 6-10芳基或取代的五至六元雜芳基， 其中取代的C 6-10芳基或取代的五至六元雜芳基係獨立地為以選自由鹵素、未取代或取代的C 1-5烷基、以及包含至少一氮(N)的未取代或取代的四至八元完全飽和或部分飽和雜環烷基所構成的群組中的一或更多的取代基取代的芳基或雜芳基， 其中取代的C 1-5烷基係以六元雜環烷基取代，其中2個C 1-5烷基係以取代的胺基取代， 取代的四至八元完全飽和或部分飽和雜環烷基係為以選自由-OH、鹵素、未取代的C 1-5烷基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷基、以五至六元雜環烷基取代的C 1-5烷基、未取代的C 1-5烷氧基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷氧基、硝基、C 1-5烷基硫烷基、氰基、未取代的胺基或以一或二個C 1-5烷基取代的胺基、未取代的五至六元雜環烷基或以C 1-5烷基取代的五至六元雜環烷基、C 1-5烷氧羰基、五至六元雜芳基、C 6-10芳基胺基羰基、以及C 1-5烷氧基-C 1-5烷氧基-C 6-10芳基所構成的群組中的一或更多的取代基取代的四至八元雜環烷基； R 3係為鹵素； R 4係為-OH、鹵素或C 1-10烷氧基； R 5係為-H、-OH或鹵素；以及 R 6係為-H、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基。
  3. 如請求項1所述之化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽，其中 X、Y和Z係獨立地為碳原子或氮原子； R 1係為-H、-OH、鹵素、未取代的C 1-5烷基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷基、未取代的C 1-5烷氧基或以一或更多的鹵素取代的C 1-5烷氧基、硝基、C 1-5烷基硫烷基、氰基、胺基、C 1-5烷胺基或包含至少一氮(N)的五元的雜芳基； R 2係為取代的苯基(phenyl)或包含至少一氮(N)的取代的六元雜芳基， 其中取代的苯基或取代的六元雜芳基係獨立地為以選自由鹵素、未取代或取代的C 1-3烷基、以及包含至少一氮(N)的未取代或取代的四至八元完全飽和或部分飽和雜環烷基所構成的群組中的一或更多的取代基取代的苯基或雜芳基， 其中取代的C 1-3烷基係以六元雜環烷基取代，其中2個C 1-3烷基係以取代的胺基取代， 取代的四至八元雜環烷基係為以選自由-OH、未取代的C 1-3烷基或以五至六元雜環烷基取代的C 1-3烷基、未取代的胺基或以一或二個C 1-3烷基取代的胺基、未取代的五至六元雜環烷基或以C 1-3烷基取代的五至六元雜環烷基、C 1-4烷氧羰基、包含至少一氮(N)的五元雜芳基、苯基胺基羰基、以及C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基-苯基所構成的群組中的一或更多的取代基取代的四至八元雜環烷基； R 3係為鹵素； R 4係為-OH、鹵素或C 1-5烷氧基； R 5係為-H、-OH或鹵素；以及 R 6係為-H、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基。
  4. 如請求項1所述之化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽，其中 X、Y和Z係獨立地為碳原子或氮原子； R 1係為-H、-F、-Cl、-OH、-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、異丙基(iso-propyl)、三級丁基(tert-butyl)、-SCH 3、-NO 2、-CN或咪唑(imidazole)， R 2係為
    Figure 03_image004
    、
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    、
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    或
    Figure 03_image084
    ； R 3係為-F或-Cl； R 4係為-OH或-OCH 3； R 5係為-H、-OH、-F、-Cl、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；以及 R 6係為-H、-OH、-F、-Cl、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基。
  5. 如請求項1所述之化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽，其中該由化學式1所表示的化合物係為由以下化學式2所表示的化合物 ［化學式2］
    Figure 03_image424
    ， 其中在化學式2中，X、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6係獨立地如請求項1中化學式1所定義。
  6. 如請求項1所述之化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽，其中 X係為碳原子或氮原子； Y和Z係為碳原子； R 1係為-H、-F、-Cl、-OH、-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、異丙基、三級丁基、-SCH 3、-NO 2、-CN或咪唑， R 2係為
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image006
    、
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    、
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    ,
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    ,
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    、
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    或
    Figure 03_image084
    ； R 3係為-F； R 4係為-OH或-OCH 3； R 5係為-H；以及 R 6係為-H、-F或-Cl。
  7. 如請求項1所述之化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽，其中該由化學式1所表示的化合物係選自由以下化合物所組成的群組： (1) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (2) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-異丙基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-isopropyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (3) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲氧-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (4) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-(三級丁基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-(tert-butyl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (5) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-氟-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-fluoro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (6) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (7) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-硝基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-nitro-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (8) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(甲硫基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(methylthio)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (9) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-氰基-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-cyano-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (10) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-5-氯-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-5-chloro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (11) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (12) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-甲氧苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (13) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(1H-咪唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-(1H-imidazole-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (14) (R)-2-(4-(4-胺基哌啶-1-基)苯基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)異菸鹼酸((R)-2-(4-(4-aminopiperidine-1-yl)phenyl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)isonicotinamide)； (15) (R)-2-(4-(4-胺基哌啶-1-基)苯基)-N-((5-氟-2-甲氧基苯基)(1H-吲哚-2-基)甲基)異菸鹼酸((R)-2-(4-(4-aminopiperidine-1-yl)phenyl)-N-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)isonicotinamide)； (16) (R)-3-(2-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(2-(4-aminopiperidine-1-yl)pyrimidine-5-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (17) (R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)pyridine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (18) (R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)吡口井-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)pyrazine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (19) (R)-3-(6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(6-(4-aminopiperidine-1-yl)pyridine-3-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (20) (R)-3-(6-(4-胺基哌啶-1-基)嗒口井-3-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(6-(4-aminopiperidine-1-yl)pyridazine-3-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (21) (R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (22) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-3'-氟-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-3'-fluoro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (23) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-2',5-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-2',5-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (24) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-2'-氟-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-2'-fluoro-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (25) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3',5-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3',5-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (26) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((6-氟-1H-吲哚-2-yl)(5-氟-2-羥苯)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((6-fluoro-1H-indole-2-yl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (27) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((6-氯-1H-吲哚-2-yl)(5-氟-2-羥苯)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((6-chloro-1H-indole-2-yl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (28) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (29) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-4-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-4-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (30) (R)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((R)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-2-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (31) (S)-4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺((S)-4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (32) 4'-(4-胺基哌啶-1-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺(4'-(4-aminopiperidine-1-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide)； (33) (R)-3-(5-(4-胺基哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-yl)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-aminopiperidine-1-yl)-4-methylpyridine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (34) (R)-3-(2-(4-胺基哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(2-(4-aminopiperidine-1-yl)-4-methylpyrimidine-5-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (35) 三級丁基 (R)-4-(2-(3-(((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)胺甲醯基)-5-甲基苯基)嘧啶-5-基)哌口井-1-羧酸酯(tert-butyl (R)-4-(2-(3-(((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)carbamoyl)-5-methylphenyl)pyrimidine-5-yl)piperazine-1-carboxylate)； (36) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(哌口井-1-基)嘧啶-2-yl)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(piperazine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)； (37) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-甲基哌口井-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-methylpiperazine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)； (38) N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-5-[5-(4-丙基-1-哌啶)嘧啶-2-基]苯甲醯胺(N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[5-(4-propyl-1-piperidyl)pyrimidine-2-yl]benzamide)； (39) 3-[5-[4-(二甲胺基)-1-哌啶]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-[4-(dimethylamino)-1-piperidyl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)； (40) N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-5-[5-(1-哌啶)嘧啶-2-基]苯甲醯胺(N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[5-(1-piperidyl)pyrimidine-2-yl]benzamide)； (41) N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-5-[5-[4-(1-甲基-4-哌啶)哌口井-1-基]嘧啶-2-基]苯甲醯胺(N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[5-[4-(1-methyl-4-piperidyl)piperazine-1-yl]pyrimidine-2-yl]benzamide)； (42) (R)-3-(5-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基))甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-((4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl))methyl)-5-methylbenzamide)； (43) (R)-3-(6-((4-(二甲胺基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基))甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(6-((4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)methyl)pyridine-3-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl))methyl)-5-methylbenzamide)； (44) 3-[5-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥苯)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-[(3R)-3-aminopyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)； (45) (R)-3-(5-(4-(二乙胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-(diethylamino)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (46) N-((R)-(5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(3-甲基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺(N-((R)-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)； (47) (R)-3-(5-(4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-(1H-pyrrole-1-yl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (48) (R)-3-(5-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(4-(1H-1,2,4-triazole-1-yl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (49) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-(5-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-(5-(4-hydroxypiperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-5-methylbenzamide)； (50) (R)-3-(5-([1,4'-二哌啶]-1'-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-([1,4'-bipiperidine]-1'-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (51) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-(嗎啉基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-(morpholinomethyl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)； (52) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-(吡咯啶-1-甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺(R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-(pyrrolidine-1-ylmethyl)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)； (53) 3-[5-[(3R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]-N-[(R)-(5-氟-2-羥基-苯基)-(1H-吲哚-2-基)甲基]-5-甲基-苯甲醯胺(3-[5-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-yl]pyrimidine-2-yl]-N-[(R)-(5-fluoro-2-hydroxy-phenyl)-(1H-indole-2-yl)methyl]-5-methyl-benzamide)； (54) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(4-(甲胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(4-(methylamino)piperidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)； (55) (R)-1-(2-(3-(((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)胺甲醯基)-5-甲基苯基)嘧啶-5-基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺((R)-1-(2-(3-(((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)carbamoyl)-5-methylphenyl)pyrimidine-5-yl)-N-phenylpiperidine-4-carboxamide)； (56) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-(5-(4-(4-(2-甲氧乙氧)苯基)哌口井-1-基)嘧啶-2-基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-(5-(4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)piperazine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-5-methylbenzamide)； (57) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide)； (58) (R)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-3-甲基-5-(5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)苯甲醯胺((R)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-3-methyl-5-(5-(piperidine-4-yl)pyrimidine-2-yl)benzamide;)； (59) (R)-3-(5-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(3-aminoazetidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (60) 3-(5-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((R)-(5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺(3-(5-((S)-3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((R)-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)； (61) 3-(5-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-N-((R)-(5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺(3-(5-((S)-3-aminopyrrolidine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((R)-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl) methyl)-5-methylbenzamide)；以及 (62) (R)-3-(5-(氮雜環丁烷-3-基)嘧啶-2-基)-N-((5-氟-2-羥苯)(1H-吲哚-2-基)甲基)-5-甲基苯甲醯胺((R)-3-(5-(azetidine-3-yl)pyrimidine-2-yl)-N-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)(1H-indole-2-yl)methyl)-5-methylbenzamide)。
  8. 一種醫藥組成物，包含如請求項1之由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽作為一有效成分(active ingredient)，用以預防或治療癌症。
  9. 如請求項8所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物抑制表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor; EGFR)突變以預防或治療癌症。
  10. 如請求項9所述之醫藥組成物，其中該表皮生長因子受體突變係為選自由EGFR L858R/T790M突變與EGFR L858R/T790M/C797S突變所構成的群組中的至少一者。
  11. 一種健康功能食品組成物，包含如請求項1之由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽作為一有效成分，用以預防或改善癌症。
  12. 一種組合製劑，包含如請求項1之由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽作為一有效成分，用以預防或治療癌症。
  13. 如請求項12所述之組合製劑，其中該組合製劑和選自由順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥子氣(nitrogen mustard)、美法崙(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、替莫唑胺(temozolamide)、亞硝基脲(nitrosourea)、吉西他濱(gemcitabine)、抗葉酸劑(antifolate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲胺蝶呤(methotrexate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、羥基脲(hydroxyurea)、阿黴素(adriamycin)、博來黴素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、放線菌素(dactinomycin)、光神黴素(mithramycin)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、溫諾平(vinorelbine)、紫杉醇(taxol)、歐洲紫杉醇(taxotere)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓樸替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、泰莫西芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、碘西芬(iodooxyphene)、比卡魯胺(bicalutamide)、弗洛米特(flotamide)、尼魯米特(nilutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、布舍瑞林(buserellin)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、環硼氮烷(borazole)、依西美坦(eximestane)、柔沛(finasteride)、塞卡替尼(saracatinib)、達沙替尼(dasatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、馬立馬司他(marimastat)、西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、帕尼單抗(panitumumab)、奧希替尼(osimertinib)、拉帕替尼(lapatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼祿替尼(nilotinib)、索拉非尼(sorafenib)、替吡法尼(tipifarnib)、洛那法尼(lonafarnib)、貝伐單抗(bevacizumab)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉(4-(4-fluoro-2-methylindole-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidine-1-ylpropoxy)quinazoline)、康布瑞塔卡汀A4 (combretastatin A4)、西波田坦(zibotentan)和阿曲生坦(atrasentan)所構成的群組中的至少一成分一起給藥。
  14. 一種用以預防或治療癌症的方法，包含將如請求項1之由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽對需要的一對象給藥的一步驟。
  15. 一種如請求項1之由化學式1所表示的化合物、其光學異構物、其溶劑合物、其水合物或其藥學上可接受之鹽之用途，是用於製造預防或治療癌症之藥物。
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GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
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ATE482946T1 (de) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür
KR20030013433A (ko) 2000-05-31 2003-02-14 아스트라제네카 아베 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체
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EE200300015A (et) 2000-07-07 2004-10-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid
AU6623301A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
PE20040804A1 (es) * 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
CN107001806B (zh) * 2014-09-29 2020-12-04 斯克利普斯研究院 用于治疗心肺疾病的鞘氨醇-1-磷酸盐受体调节剂

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