JP2012512871A - 三環式アザインドール - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害薬、このような阻害薬を含む医薬組成物、及びこれらの使用方法に関する。
タンパク質キナーゼは、多種多様な細胞プロセスを調節する上で中心的役割を果たし、ひいては細胞機能の制御を維持する上で広範囲のタンパク質群である。
このようなキナーゼの一部としては、Akt、Axl,Aurora A、Aurora B、Lck、Fyn,Lyn、Yes、dyrk2、cpha2、fgfr3、flt−3、vegfr3、igflr、IKK2、JNK3、Vegfr2、MEK1、MET、p70s6K、Plk1、PSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit,bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM−Alk、c−Abl,BTK,FAK,PDGFR、TAK1、LimK、Flt3,Flt1、PDK1およびErkが挙げられる。
本発明の化合物は、Srcチロシンキナーゼの選択的な、そして極めて強力なアデノシントリホスフェート(ATP)競合的阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物の医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体を、あらゆる比を成すこれらの混合物を含めて提供する。これらの新規の化合物の使用によって治療される疾患は、一次、二次、及び転移癌、例えばメラノーマ、リンパ腫、白血病、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、膵臓、腎臓癌、CNS、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、及び子宮頸癌を含む。さらに、アレルギー、喘息、神経変性疾患、内分泌疾患、免疫疾患、心臓血管疾患、代謝疾患、及び増殖性疾患全てを、本発明の化合物の使用によって治療することができる。
RはH;ハロ;CN;NO2;C1−C6アルキル;CF3;アリール;ヘテロアリール;アラルキル;アルカリル;ヘテロアルキル;炭素環;C(=O)OR’;アルキル−C(=O)−;−C(=O)アリール;−C(=O)ヘテロアリール;−C(=O)NH−アリール;−C(=O)NH−ヘテロアリール;アリール−C(=O);ヘテロアリール−C(=O);OR’;R’−SO2−:SO2−R’;SR’;R’−NH−C(=O)−;アルキル−O−C(=O)−;R’−アルキル−;R’−C(=O);又はNR’R’であり;
R’はH;O;S;CONH2;アルキル;ハロアルキル;アルキルハロ;ハロアリール;ハロヘテロアリール;炭素環;アリール;ヘテロアリール;又はヘテロアリールであり;
YはH;ハロ;アリール;ヘテロアリール;NH−ヘテロアリール;NH−アリール;アリール−C(=O)−NH−NH−アリール−;アリール−C(=O)−NH−;−ヘテロアリール−C(=O)NH;−ヘテロアリール−C(=O)NH−NH−アリール−;−ヘテロアリール−C(=O)NH−NH−ヘテロアリール;−アリール−C(=O)−NH−NH−ヘテロアリール;−アリール−C(=O)−NH−;−ヘテロアリール−C(=O)NH;−アリール−アルキル−NH−;ヘテロアリール−アルキル−NH;アリール−C(=O)−NH−アリール−NH−;ヘテロアリール−C(=O)−NH−アリール−NH;ヘテロアリール−C(=O)−NH−ヘテロアリール−NH;アリール−C(=O)−NH−ヘテロアリール−NH;アルキル−NH−SO2−;R’−NH−;R’−O−R’−NH−;NR’R’−アルキル−;又はR’−アルキル−であり;
-----は二重結合の存在又は不存在を表し;
アリール、ヘテロアリール、又は炭素環は任意に置換型又は無置換型であってよく、そしてアリール、ヘテロアリール、及び/又は炭素環の任意の組み合わせで、単環、二環又は三環構造であってよい。}
で表される化合物、並びに、医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体を、あらゆる比の混合物を含めて提供する。
第1の好ましい実施態様において、式Iに基づく化合物は、1種又は2種以上の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、担体などとともに医薬製剤中に組み込まれる。「希釈剤」、「賦形剤」及び「担体」という用語の重複は当業者には明らかである。
本発明は、タンパク質キナーゼによる、具体的にはSrcキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節、及び/又は変調する化合物に関する。
本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及びキナーゼ関連疾患及び病状の治療に化合物を使用する方法に関する。
第1の態様において、本発明は、式I:
RはH;ハロ;CN;NO2;C1−C6アルキル;CF3;アリール;ヘテロアリール;アラルキル;アルカリル;ヘテロアルキル;炭素環;C(=O)OR’;アルキル−C(=O)−;−C(=O)アリール;−C(=O)ヘテロアリール;−C(=O)NH−アリール;−C(=O)NH−ヘテロアリール;アリール−C(=O)−;ヘテロアリール−C(=O);OR’;R’−SO2−:SO2−R’;SR’;R’−NH−C(=O)−;アルキル−O−C(=O)−;R’−アルキル−;R’−C(=O);又はNR’R’;アリール−C(=O);アリール−NH−C(=O)−;アリール−C(=O)−;OR’;R’−SO2−;SO2−R’;SR’;R’−NH−C(=O)−;アルキル−O−C(=O)−;R’−アルキル−;R’−C(=O);又はNR’R’であり;
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YはH;ハロ;アリール;ヘテロアリール;アリール−NH;NH−ヘテロアリール;NH−アリール;アリール−C(=O)−NH−NH−アリール−;アリール−C(=O)−NH−;−ヘテロアリール−C(=O)NH;−ヘテロアリール−C(=O)NH−NH−アリール−;−ヘテロアリール−C(=O)NH−NH−ヘテロアリール;−アリール−C(=O)−NH−NH−ヘテロアリール;−アリール−C(=O)−NH−;−ヘテロアリール−C(=O)NH;−アリール−アルキル−NH−;ヘテロアリール−アルキル−NH;アリール−C(=O)−NH−アリール−NH−;ヘテロアリール−C(=O)−NH−アリール−NH;ヘテロアリール−C(=O)−NH−ヘテロアリール−NH;アリール−C(=O)−NH−ヘテロアリール−NH;
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-----は二重結合の存在又は不存在を表し;
アリール、ヘテロアリール、又は炭素環は任意に置換型又は無置換型であってよく、そしてアリール、ヘテロアリール、及び/又は炭素環の任意の組み合わせで、単環、二環又は三環構造であってよい。}
の構造を有する化合物、並びに、あらゆる比の混合物を含む、医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体を提供する。
本明細書に使用される本発明の化合物の記述はいずれの事例においても、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、立体異性体、類似体又は誘導体を含み、これらには、あらゆる比を成すこれらの混合物が含まれる。
、例えば−CH2O−は任意には−OCH2−をも示す。
によって示された骨格を意味する。
本発明の化合物は生の化学物質として投与することができるが、これらの化合物を医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明の1態様は、式I化合物又は医薬的に許容されるその塩、水和物又は溶媒和物を、医薬的に許容される1種又は2種以上の担体及び任意には1種又は2種以上の他の治療成分と一緒に含む、医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、またその受容体に有害ではないという意味で「許容される」。「医薬的に許容される担体」という用語は、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、及び、医薬製剤中に組み込むのに適したその他の要素を含む。
別の態様の場合、本発明は、キナーゼ関連の機能不全、特に哺乳動物における血管形成、癌、腫瘍の形成、成長及び増殖、動脈硬化、眼疾患、例えば加齢による黄斑変性症、脈絡膜血管新生、及び糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性疾患、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶反応、代謝疾患、自己免疫疾患、血液病、肝硬変、糖尿病及び血管・免疫疾患から選択された一員である疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供する。この方法は、これを必要とする患者に、治療的に有効量の式I化合物又は医薬的に許容されるその塩、水和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、又はラセミ混合物を投与することを含む。
(i)内科的腫瘍学において使用されるような、抗増殖/抗腫瘍/DNA損傷剤及びこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばcis−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナオトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソウレア;抗代謝剤、例えば抗葉酸剤(例えばフルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシル及びテガフル)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア及びゲムシタビン;抗腫瘍抗生物質、例えばアントラサイクリン(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミトラマイシン;抗有糸分裂剤、例えばビンカアルカロイド(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン)、及びタクソイド(例えばタキソール及びタキソテール);トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシド及びテニポシド)、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びカンプトセシン;及び細胞分化剤、例えばオールトランス・レチノイン酸、13−cis−レチノイン酸及びフェンレチニド;
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン;エストロゲン受容体ダウンレギュレーター、例えばフルベストラント;抗アンドロゲン剤、例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及びシプロテロン酢酸塩;LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト、例えばゴセレリン、ロイプロレリン及びブセレリン;プロゲステロン、例えばメゲストロール酢酸塩;アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン;及び5’−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する物質、例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えばマリマスタート)、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤;
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]及び抗erbb1抗体セツキシマブ[C225];ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、セリン/トレオニン・キナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子群の阻害剤、例えばEGFR群セリン/トレオニン・キナーゼ阻害剤(例えばN(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N(3−エチニルフェニル)−6,7ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI-744)及び6アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033);血小板由来成長因子群の阻害剤;及び肝細胞成長因子群の阻害剤;
(v)抗血管新生剤、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[Avastin(商標)];
国際公開第97/22596号、同第97/30035号、同第97/32856号、及び同第98/13354号の各パンフレットに開示されているような化合物、及び他のメカニズムによって働く化合物(例えばリノミド、インテグリン機能の阻害剤、及びアンギオスタチン);
(vi)血管損傷剤、例えばコムブレタスタチンA4及び国際公開第99/02166号、同第00/40529号、同第00/41669号、同第01/92224号、同第02/04434号、及び同第02/08213号の各パンフレットに開示された化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば上記のものを標的としたもの、例えばISIS 2503、抗Rasアンチセンス;
(viii)遺伝子療法アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2の置換アプローチ;遺伝子指向酵素プロドラッグ療法(GDEPT)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ;及び化学療法又は放射線療法に対する患者の耐容度の増大、例えば多剤耐性遺伝子療法;及び
(ix)免疫療法、例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivo及びin-vivoアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション;T細胞アネルギーを低減するためのアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞、例えばサイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞を使用したアプローチ;サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用したアプローチ;及び抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチ。
本発明の組成物は一般に、類似の化合物を合成するための当業者に知られた方法によって調製される。これらは下記一般スキーム、及び下記調製例によって示されている。ほとんどの出発材料は、例えばAldrich Chemicals Co. 又はSigma Chemical Companyのような供給会社から商業的に入手することができる。商業的に入手できない化合物は、 “Organic Reactions”, 第1-40巻, John Wiley & Sons (1991); “Rodd's Chemistry of Carbon Compounds”,第1-5巻及び補足、Eleservier Science Publishers (1989); “Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis”, 第1-15巻, John Wiley & Sons (1991); “Advanced Organic Chemistry”, Jerry March, John Wiley & Sons, 第4版 (1992); Luecking他, ChemMedChem 2007, 2, 63-77; 及びNicolaou他, Agew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490-4527のような参考文献に記載された下記手順によって当業者により合成されてよい。本発明の全ての化合物は、発明者によって開発されたプロセスによって合成した。
例1
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(500mg,1.78mmol)、N−(4−アミノ−フェニル)−ベンズアミド(454mg,2.14mmol)、Pd(OAc)2(20mg,0.09mmol)、X−Phos(85mg,0.18mmol)、及びKOH(300mg,5.35mmol)をtert−ブタノール(9.0mL)中に溶解し、そして100℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いでEtOAc/H2O中に懸濁した。結果として生じた析出物を濾過し、EtOAc/H2Oで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、1(255mg,収率37%)を黄褐色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=384, 観測値=384)。
N−[4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド(40mg,0.1mmol)、無水酢酸(13mg,0.13mmol)、及びトリエチルアミン(0.04mL,0.31mmol)を1,2−ジクロロエタン(2.0mL)中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をBiotageカラムに直接に添加した。粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(9/1,v/v)で溶離するBiotageを介して精製することにより、2(7mg,収率16%)をオフホワイトの固形物として提供した。LC-MS (M+H=426, 観測値=426)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(100mg,0.48mmol)、アニリン(0.13mL,1.44mmol)、Pd(OAc)2(5mg,0.02mmol)、X−Phos(23mg,0.05mmol)、及びKOH(162mg,2.89mmol)をtert−ブタノール(2.0mL)中に溶解し、そして100℃で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈し、そしてExtrelutカラムを通して濾過した。カラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。粗材料をEtOAcと一緒に粉砕し、濾過し、EtOAcで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、黄褐色の固形物として3(63mg,収率50%)を提供した。LC-MS (M+H=265, 観測値=265)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(100mg,0.48mmol)、ベンジルアミン(0.16ml、1.44mmol)、Pd(OAc)2(5mg,0.02mmol)、X−Phos(23mg,0.05mmol)、及びKOH(162mg,2.89mmol)をtert−ブタノール(2.0mL)中に溶解し、そして100℃で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈し、そしてExtrelutカラムを通して濾過した。カラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。粗材料をEtOAcと一緒に粉砕し、濾過し、EtOAcで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、黄褐色の固形物として4(12mg,収率9%)を提供した。LC-MS (M+H=279, 観測値=279)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(100mg,0.48mmol)、4−フルオロアニリン(0.14ml、1.44mmol)、Pd(OAc)2(5mg,0.02mmol)、2−X−Phos(23mg,0.05mmol)、及びKOH(162mg,2.89mmol)をtert−ブタノール(2.0mL)中に溶解し、そして100℃で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈し、そしてExtrelutカラムを通して濾過した。カラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。粗材料をEtOAcと一緒に粉砕し、濾過し、EtOAcで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、褐色の固形物として5(35mg,収率26%)を提供した。LC-MS (M+H=283, 観測値=283)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(100mg,0.48mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(135mg,0.96mmol)、Pd(OAc)2(5mg,0.02mmol)、S−Phos(20mg,0.05mmol)、及びK2CO3(266mg,1.93mmol)をジオキサン/H2O(2.2mL,10/1,v/v)中に溶解し、そして100℃で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈し、そしてExtrelutカラムを通して濾過した。カラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。粗材料をEtOAcと一緒に粉砕し、濾過し、EtOAcで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、褐色の固形物として6(37mg,収率29%)を提供した。LC-MS (M+H=269, 観測値=269)。
フェニル−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン(25mg,0.09mmol)、4−フルオロベンゾイルクロリド(18mg,0.11mmol)、及びトリエチルアミン(0.04mL,0.28mmol)を1,2−ジクロロエタン(2.0mL)中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をBiotageカラムに直接に添加した。粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(9/1,v/v)で溶離するBiotageを介して精製することにより、7(33mg,収率90%)を黄褐色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=388, 観測値=388)。
フェニル−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン(40mg,0.15mmol)、無水酢酸(18mg,0.18mmol)、及びトリエチルアミン(0.06mL,0.45mmol)を1,2−ジクロロエタン(2.0mL)中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をBiotageカラムに直接に添加した。粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(9/1,v/v)で溶離するBiotageを介して精製することにより、8(5mg,収率11%)を黄褐色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=307, 観測値=307)。
フェニル−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン(40mg,0.15mmol)、3−クロロベンゾイルクロリド(32mg,0.18mmol)、及びトリエチルアミン(0.06mL,0.45mmol)を1,2−ジクロロエタン(2.0mL)中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をBiotageカラムに直接に添加した。粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(9/1,v/v)で溶離するBiotageを介して精製することにより、9(16mg,収率26%)を黄褐色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=403, 観測値=403)。
フェニル−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン(40mg,0.15mmol)、3−クロロフェニルイソシアネート(28mg,0.18mmol)、及びトリエチルアミン(0.06mL,0.45mmol)を1,2−ジクロロエタン(2.0mL)中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をBiotageカラムに直接に添加した。粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(9/1,v/v)で溶離するBiotageを介して精製することにより、10(16mg,収率25%)をオフホワイトの固形物として提供した。LC-MS (M+H=418, 観測値=418)。
フェニル−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン(40mg,0.15mmol)、3−クロロフェニルスルホニルクロリド(38mg,0.18mmol)、及びトリエチルアミン(0.06mL,0.45mmol)を1,2−ジクロロエタン(2.0mL)中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をBiotageカラムに直接に添加した。粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(9/1,v/v)で溶離するBiotageを介して精製することにより、11(15mg,収率23%)を褐色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=439, 観測値=439)。
N−[4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド(40mg,0.1mmol)、3−クロロベンゾイルクロリド(22mg,0.13mmol)、及びトリエチルアミン(0.04mL,0.31mmol)を1,2−ジクロロエタン(2.0mL)中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をBiotageカラムに直接に添加した。粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(9/1,v/v)で溶離するBiotageを介して精製することにより、12(26mg,収率48%)を褐色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=522, 観測値=522)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(150mg,0.61mmol)、(4−メチルアミノスルホニル)フェニルボロン酸(264mg,1.23mmol)、Pd(OAc)2(7mg,0.03mmol)、S−Phos(25mg,0.06mmol)、及びK2CO3(340mg,2.46mmol)をジオキサン/H2O(2.2mL,10/1,v/v)中に溶解し、そして100℃で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈した。その結果生じた析出物を濾過し、EtOAcで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、黄色の固形物として13(107mg,収率51%)を提供した。LC-MS (M+H=343, 観測値=343)。
N−メチル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(75mg,0.22mmol)、無水酢酸(22mg,0.22mmol)、及びDIEA(0.07mL,0.44mmol)をジオキサン(2.0mL)中に溶解し、そして室温で2時間にわたって攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈した。その結果生じた析出物を濾過し、EtOAcで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、黄褐色の固形物として14(40mg,収率48%)を提供した。LC-MS (M+H=385, 観測値=385)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(150mg,0.61mmol)、5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イルアミン(316mg,1.84mmol)、Pd(OAc)2(7mg,0.03mmol)、X−Phos(29mg,0.06mmol)、及びKOH(276mg,4.92mmol)をtert−ブタノール(2.0mL)中に溶解し、そして100℃で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈し、そしてExtrelutカラムを通して濾過した。カラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。
上記粗生成物、無水酢酸(45mg,0.44mmol)、及びDIEA(0.15mg,0.88mmol)をジオキサン(2.0mL)中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈し、そしてExtrelutカラムを通して濾過した。カラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(9/1,v/v)で溶離するBiotageを介して精製した。MeOH中に溶解し、1.5MメタノールHClを添加し、そして濃縮することにより、精製済材料をHCl塩に変換して、これにより15(20mg,全収率10%)を黄褐色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=385, 観測値=385)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg;0.24mmol)、3−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(56mg;0.29mmol)及びK2CO3(0.04mg;0.72mmol)をDMF(2ml)中に溶解し、そして室温で一晩にわたって攪拌した。調製LC−MS精製は16をオフホワイト粉末(21mg,収率27%)として提供した。LC-MS (M+H=323, 観測値=323)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg;0.24mmol)、3−メトキシベンジルブロミド(0.04mg;0.29mmol)及びK2CO3(0.04ml;0.72mmol)をDMF(2ml)中に溶解し、そして室温で一晩にわたって攪拌した。調製LC−MS精製は17をオフホワイト粉末(14mg,収率18%)として提供した。LC-MS (M+H=328, 観測値=328)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.05mL,0.29mmol)をTHF(2ml)中に溶解し、そして室温で攪拌した。4−クロロベンゾイルクロリド(0.04mL,0.29mmol)を液滴状に添加し、そして反応物を室温で1時間にわたって攪拌した。反応物をH2O(200mL)で急冷した。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で一晩にわたって乾燥させた。析出物をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加し、そして0℃で一晩にわたって冷却することにより、HCl塩を形成した。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、黄色の固形物として18(54mg,収率59%)を提供した。LC-MS (M+H=346, 観測値=346)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.05mL,0.29mmol)をTHF(2ml)中に溶解した。塩化ベンゾイル(0.03mL,0.29mmol)を液滴状に添加し、そして反応物を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で一晩にわたって乾燥させることにより、19(33mg,収率40%)を淡黄色固体として提供した。LC-MS (M+H=312, 観測値=312)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.05mL,0.29mmol)をTHF(2ml)中に溶解した。2−クロロベンゾイルクロリド(0.04mL,0.29mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、20(47mg,収率51%)を淡黄色固体として提供した。LC-MS (M+H=347, 観測値=347)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.05mL,0.29mmol)をTHF(2ml)中に溶解した。3−クロロベンゾイルクロリド(0.04mL,0.29mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、21(56mg,収率61%)を淡黄色固体として提供した。LC-MS (M+H=347, 観測値=347)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.05mL,0.29mmol)をTHF(2ml)中に溶解した。4−シアノベンゾイルクロリド(47.84mL,0.29mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、22(40mg,収率45%)を淡黄色固体として提供した。LC-MS (M+H=337, 観測値=337)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.05mL,0.29mmol)をTHF(2ml)中に溶解した。3−シアノベンゾイルクロリド(48mg,0.29mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、23(25mg,収率28%)を淡黄色固体として提供した。LC-MS (M+H=337, 観測値=337)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.05mL,0.29mmol)をTHF(2ml)中に溶解した。o−アニソイルクロリド(0.04mL,0.29mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、24(48mg,収率53%)をオフホワイトの固体として提供した。LC-MS (M+H=342, 観測値=342)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.05mL,0.29mmol)をTHF(2ml)中に溶解した。m−アニソイルクロリド(0.04mL,0.29mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、25(50mg,収率55%)をオフホワイトの固体として提供した。LC-MS (M+H=342, 観測値=342)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.05mL,0.29mmol)をTHF(2ml)中に溶解した。p−アニソイルクロリド(0.04mL,0.29mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、26(49mg,収率54%)をオフホワイトの固体として提供した。LC-MS (M+H=342, 観測値=342)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.04mL,0.24mmol)をDCM(2ml)中に溶解した。4−メトキシフェニルイソシアネート(0.03mL,0.26mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。追加のエーテルを添加することにより、析出物を形成させた。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、27(15mg,収率16%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=359, 観測値=359)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.04mL,0.24mmol)をDCM(2ml)中に溶解した。4−メトキシフェニルイソシアネート(34mg,0.24mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。追加のエーテルを添加することにより、析出物を形成させた。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、28(60mg,収率64%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=353, 観測値=353)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.04mL,0.24mmol)をDCM(2ml)中に溶解した。4−クロロフェニルイソシアネート(0.03mL,0.26mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。追加のエーテルを添加することにより、析出物を形成させた。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、29(54mg,収率57%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=362, 観測値=362)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.04mL,0.24mmol)をDCM(2ml)中に溶解した。3−メトキシフェニルイソシアネート(0.03mL,0.24mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。追加のエーテルを添加することにより、析出物を形成させた。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、30(28mg,収率30%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=357, 観測値=357)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.04mL,0.24mmol)をDCM(2ml)中に溶解した。3−メトキシフェニルイソシアネート(0.03mL,0.24mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。追加のエーテルを添加することにより、析出物を形成させた。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、31(32mg,収率33%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=357, 観測値=357)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.04mL,0.24mmol)をDCM(2ml)中に溶解した。3−クロロフェニルイソシアネート(0.03mL,0.26mmol)を液滴状に添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(1ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。追加のエーテルを添加することにより、析出物を形成させた。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、32(54mg,収率56%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=361, 観測値=361)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)のピリジン(2mL)中の溶液に、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(56mg,0.26mmol)を添加し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(20mL)に添加し、その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、33(92mg,収率99%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=382, 観測値=382)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)のピリジン(2mL)中の溶液に、3−クロロベンゼンスルホニルクロリド(56mg,0.26mmol)を添加し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(20mL)に添加し、その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、34(34mg,収率37%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=382, 観測値=382)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)のピリジン(2mL)中の溶液に、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(56mg,0.26mmol)を添加し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(20mL)に添加し、その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、35(86mg,収率96%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=382, 観測値=382)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)のピリジン(2mL)中の溶液に、2,5−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド(63mg,0.26mmol)を添加し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(20mL)に添加し、その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、36(94mg,収率96%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=408, 観測値=408)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)のピリジン(2mL)中の溶液に、2,5−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド(63mg,0.26mmol)を添加し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(20mL)に添加し、その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、37(69mg,収率70%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=408, 観測値=408)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)のピリジン(2mL)中の溶液に、3−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.04mg,0.26mmol)を添加し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(20mL)に添加し、その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、38(50mg,収率55%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=379, 観測値=379)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)のピリジン(2mL)中の溶液に、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.04mg,0.26mmol)を添加し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(20mL)に添加し、その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、39(61mg,収率67%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=379, 観測値=379)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)のピリジン(2mL)中の溶液に、3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(53mg,0.26mmol)を添加し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(20mL)に添加し、その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、40(68mg,収率76%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=373, 観測値=373)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)のピリジン(2mL)中の溶液に、3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(53mg,0.26mmol)を添加し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(20mL)に添加し、その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、41(55mg,収率62%)を黄色の固体として提供した。LC-MS (M+H=373, 観測値=373)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(50mg,0.24mmol)、及びDIEA(0.04mL,0.24mmol)をDCM(2ml)中に溶解した。2−クロロフェニルイソシアネート(0.03mL,0.26mmol)を液滴状に添加し、そして反応溶液を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、そして粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そして1M HCl/エーテル(2当量)を添加することにより、HCl塩に変換した。結果としての溶液を一晩にわたって冷凍した。追加のエーテルを添加することにより、析出物を形成させた。その結果生じた析出物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、42(52mg,収率55%)を提供した。LC-MS (M+H=361, 観測値=361)。
3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg,0.32mmol)、4−フェノキシアニリン(120mg,0.65mmol)、Pd(OAc)2(3mg,0.01mmol)、X−Phos(12mg,0.03mmol)、及びKOH(0.03ml,0.97mmol)をtert−アミルアルコール(2mL)中に懸濁し、そして95℃で一晩攪拌した。粗混合物をBiotageカラムに直接に添加した。粗生成物を、ヘキサン中0〜100%の勾配のEtOAcで溶離するBiotageを介して精製することにより、43(39mg,収率26%)を褐色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=457, 観測値=457)。
3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg,0.32mmol)、p−アニシジン(48mg,0.39mmol)、Pd(OAc)2(3mg,0.01mmol)、X−Phos(12mg,0.03mmol)、及びKOH(0.03ml,0.97mmol)をtert−アミルアルコール(2mL)中に懸濁し、そして95℃で一晩攪拌した。粗混合物をBiotageカラムに直接に添加した。粗生成物を、ヘキサン中0〜100%の勾配のEtOAcで溶離するBiotageを介して精製することにより、44(16mg,収率13%)を褐色の油として提供した。LC-MS (M+H=395, 観測値=395)。
3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg,0.32mmol)、o−アニシジン(48mg,0.39mmol)、Pd(OAc)2(3mg,0.01mmol)、X−Phos(12mg,0.03mmol)、及びKOH(0.03ml,0.97mmol)をtert−アミルアルコール(2mL)中に懸濁し、そして95℃で一晩攪拌した。粗混合物をBiotageカラムに直接に添加した。粗生成物を、ヘキサン中〜100%の勾配のEtOAcで溶離するBiotageを介して精製することにより、45(9mg,収率7%)を褐色の油として提供した。LC-MS (M+H=395, 観測値=395)。
3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg,0.32mmol)、m−アニシジン(0.04mL,0.39mmol)、Pd(OAc)2(3mg,0.01mmol)、X−Phos(12mg,0.03mmol)、及びKOH(0.03ml,0.97mmol)をtert−アミルアルコール(2mL)中に懸濁し、そして95℃で一晩攪拌した。粗混合物をBiotageカラムに直接に添加した。粗生成物を、ヘキサン中0〜100%の勾配のEtOAcで溶離するBiotageを介して精製することにより、46(9mg,収率5%)を褐色の油として提供した。LC-MS (M+H=395, 観測値=395)。
4−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg,0.32mmol)、p−アニシジン(80mg,0.65mmol)、Pd(OAc)2(3mg,0.01mmol)、X−Phos(12mg,0.03mmol)、及びKOH(55mg,0.97mmol)をtert−アミルアルコール(2mL)中に懸濁し、そして95℃で一晩攪拌した。粗混合物を調製LC−MSを介して直接に精製することにより、47(3mg,収率3%)を褐色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=295, 観測値=295)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール・ビスヒドロクロリド(200mg,0.71mmol)、2−メチル−3−(トリフルオロメチル)アニリン(150mg,0.86mmol)、Pd(OAc)2(8mg,0.04mmol)、X−Phos(34mg,0.07mmol)、及びKOH(240mg,4.28mmol)をtert−ブタノール(3mL)中に懸濁し、そして100℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、そして反応混合物をDMSO(1mL)及びH2O(15mL)中に懸濁した。結果として生じる析出物を濾過し、そしてMeOH(2ml)中、及びエーテル中の2M HCl(3当量)中に溶解した。エーテル(10mL)を溶液に液滴状に添加することにより、析出物を形成させた。その結果としての析出物を濾過することにより、48(109mg,収率36%)を黄色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=347, 観測値=347)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール・ビスヒドロクロリド(200mg,0.71mmol)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(0.11mL,0.86mmol)、Pd(OAc)2(8mg,0.04mmol)、X−Phos(34mg,0.07mmol)、及びKOH(240mg,4.28mmol)をtert−ブタノール(3mL)中に懸濁し、そして100℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、そして反応混合物をDMSO(1mL)及びH2O(15mL)中に懸濁した。結果として生じる析出物を濾過し、そしてMeOH(2ml)中、及びエーテル中の2M HCl(3当量)中に溶解した。エーテル(10mL)を溶液に液滴状に添加することにより、析出物を形成させた。その結果としての析出物を濾過することにより、49(18mg,収率6%)を灰色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=333, 観測値=333)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール・ビスヒドロクロリド(200mg,0.71mmol)、3−フルオロ−4−メチルアニリン(0.10mL,0.86mmol)、Pd(OAc)2(8mg,0.04mmol)、X−Phos(34mg,0.07mmol)、及びKOH(240mg,4.28mmol)をtert−ブタノール(3mL)中に懸濁し、そして100℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、そして反応混合物をDMSO(1mL)及びH2O(15mL)中に懸濁した。結果として生じる析出物を濾過し、そしてMeOH(2ml)中、及びエーテル中の2M HCl(3当量)中に溶解した。エーテル(10mL)を溶液に液滴状に添加することにより、析出物を形成させた。その結果としての析出物を濾過することにより、50(6mg,収率2%)を灰色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=297, 観測値=297)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール・ビスヒドロクロリド(200mg,0.71mmol)、o−アニシジン(0.10mL,0.86mmol)、Pd(OAc)2(8mg,0.04mmol)、X−Phos(34mg,0.07mmol)、及びKOH(240mg,4.28mmol)をtert−ブタノール(3mL)中に懸濁し、そして100℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、そして反応混合物をDMSO(1mL)及びH2O(15mL)中に懸濁した。結果として生じる析出物を濾過し、そしてMeOH(2ml)中、及びエーテル中の2M HCl(3当量)中に溶解した。エーテル(10mL)を溶液に液滴状に添加することにより、析出物を形成させた。その結果としての析出物を濾過することにより、51(20mg,収率8%)を灰色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=295, 観測値=295)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール・ビスヒドロクロリド(200mg,0.71mmol)、2−アミノピリジン(81mg,0.86mmol)、Pd(OAc)2(8mg,0.04mmol)、X−Phos(34mg,0.07mmol)、及びKOH(240mg,4.28mmol)をtert−ブタノール(3mL)中に懸濁し、そして100℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、そして反応混合物をDMSO(1mL)及びH2O(15mL)中に懸濁した。結果として生じる析出物を濾過し、そしてMeOH(2ml)中、及びエーテル中の2M HCl(3当量)中に溶解した。エーテル(10mL)を溶液に液滴状に添加することにより、析出物を形成させた。その結果としての析出物を濾過することにより、52(32mg,収率13%)を淡褐色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=266, 観測値=266)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール・ビスヒドロクロリド(200mg,0.71mmol)、3−フルオロアニリン(0.08mL,0.86mmol)、Pd(OAc)2(8mg,0.04mmol)、X−Phos(34mg,0.07mmol)、及びKOH(240mg,4.28mmol)をtert−ブタノール(3mL)中に懸濁し、そして100℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、そして反応混合物をDMSO(1mL)及びH2O(15mL)中に懸濁した。結果として生じる析出物を濾過し、そしてMeOH(2ml)中、及びエーテル中の2M HCl(3当量)中に溶解した。エーテル(10mL)を溶液に液滴状に添加することにより、析出物を形成させた。その結果としての析出物を濾過することにより、53(41mg,収率16%)を褐色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=282, 観測値=282)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール・ビスヒドロクロリド(200mg,0.71mmol)、3−(トリフルオロメチル)−4−メチルアニリン(0.12mL,0.86mmol)、Pd(OAc)2(8mg,0.04mmol)、X−Phos(34mg,0.07mmol)、及びKOH(240mg,4.28mmol)をtert−ブタノール(3mL)中に懸濁し、そして100℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、そして反応混合物をDMSO(1mL)及びH2O(15mL)中に懸濁した。結果として生じる析出物を濾過し、そしてMeOH(2ml)中、及びエーテル中の2M HCl(3当量)中に溶解した。エーテル(10mL)を溶液に液滴状に添加することにより、析出物を形成させた。その結果としての析出物を濾過することにより、54(31mg,収率10%)を灰色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=347, 観測値=347)。
4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール・ビスヒドロクロリド(200mg,0.71mmol)、3,4−(メチレンジオキシ)アニリン(117mg,0.86mmol)、Pd(OAc)2(8mg,0.04mmol)、X−Phos(34mg,0.07mmol)、及びKOH(240mg,4.28mmol)をtert−ブタノール(3mL)中に懸濁し、そして100℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、そして反応混合物をDMSO(1mL)及びH2O(15mL)中に懸濁した。結果として生じる析出物を濾過し、そしてMeOH(2ml)中、及びエーテル中の2M HCl(3当量)中に溶解した。エーテル(10mL)を溶液に液滴状に添加することにより、析出物を形成させた。その結果としての析出物を濾過することにより、54(33mg,収率12%)を褐色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=309, 観測値=309)。
ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン(50mg,0.16mmol)、無水酢酸(18μL、0.19mmol)、及びトリエチルアミン(67μL、0.49mmol)を1,2−ジクロロエタン(2mL)中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をBiotageカラムに直接に添加した。粗生成物を、DCM中0〜10%の勾配のMeOHで溶離するBiotageを介して精製した。精製済生成物を凍結することにより、56(25mg,収率44%)を黄褐色の粉末として提供した。LC-MS (M+H=351, 観測値=351)。
ナフタレン−1−イル−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン(40mg,0.13mmol)、無水酢酸(12μL、0.13mmol)、及びトリエチルアミン(53μL、0.38mmol)を1,2−ジクロロエタン(2mL)中に溶解し、そして室温で3時間にわたって攪拌した。反応混合物をBiotageカラムに直接に添加した。粗生成物を、DCM中0〜10%の勾配のMeOHで溶離するBiotageを介して精製した。精製済生成物を凍結することにより、57(10mg,収率22%)を黄褐色の粉末として提供した。LC-MS (M+H=357, 観測値=357)。
(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン(50mg,0.17mmol)、無水酢酸(17μL、0.17mmol)、及びトリエチルアミン(70μL、0.51mmol)を1,2−ジクロロエタン(2mL)中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。反応物をH2Oで急冷し、その結果としての材料を、Extrelutカラムを通して濾過した。ExtrelutカラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。粗生成物を、DCM中0〜10%の勾配のMeOHで溶離するBiotageを介して精製した。精製済生成物を凍結することにより、58(9mg,収率14%)を黄褐色の粉末として提供した。LC-MS (M+H=339, 観測値=339)。
(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミン(75mg,0.24mmol)、無水酢酸(25μL、0.24mmol)、及びトリエチルアミン(98μL、0.71mmol)を1,2−ジクロロエタン(2mL)中に溶解し、そして室温で30分間にわたって攪拌した。反応物をH2Oで急冷し、その結果としての材料を、Extrelutカラムを通して濾過した。ExtrelutカラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。粗材料を、DCM中0〜10%の勾配のMeOHで溶離するBiotageを介して精製した。精製済生成物を凍結することにより、59(22mg,収率26%)を黄褐色の粉末として提供した。LC-MS (M+H=361, 観測値=361)。
ナフタレン−2−イル−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン(79mg,0.25mmol)、無水酢酸(25μL、0.25mmol)、及びトリエチルアミン(104μL、0.75mmol)を1,2−ジクロロエタン(2mL)中に溶解し、そして室温で30分間にわたって攪拌した。反応物をH2Oで急冷し、その結果としての材料を、Extrelutカラムを通して濾過した。カラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。粗材料を、DCM中0〜10%の勾配のMeOHで溶離するBiotageを介して精製した。精製済生成物を凍結することにより、60(24mg,収率26%)を黄褐色の粉末として提供した。LC-MS (M+H=357, 観測値=357)。
(3−フルオロ−フェニル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン(15mg,0.05mmol)、無水酢酸(53μL、0.05mmol)、及びトリエチルアミン(22μL、0.16mmol)を1,2−ジクロロエタン(2mL)中に溶解し、そして室温で30分間にわたって攪拌した。反応物をH2Oで急冷し、その結果としての材料を、Extrelutカラムを通して濾過した。ExtrelutカラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。粗材料を、DCM中0〜10%の勾配のMeOHで溶離するBiotageを介して精製した。精製済生成物を凍結することにより、61(3mg,収率15%)を油性残留物として提供した。LC-MS (M+H=325, 観測値=325)。
(4−フルオロ−フェニル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン(45mg,0.16mmol)、無水酢酸(16μL、0.16mmol)、及びトリエチルアミン(66μL、0.48mmol)を1,2−ジクロロエタン(2mL)中に溶解し、そして室温で30分間にわたって攪拌した。反応物をH2Oで急冷し、その結果としての材料を、Extrelutカラムを通して濾過した。ExtrelutカラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。粗材料を、DCM中0〜10%の勾配のMeOHで溶離するBiotageを介して精製した。精製済生成物を凍結することにより、62(7mg,収率13%)を油性残留物として提供した。LC-MS (M+H=325, 観測値=325)。
(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(40mg,0.12mmol)、無水酢酸(12μL、0.12mmol)、及びトリエチルアミン(50μL、0.36mmol)を1,2−ジクロロエタン(2mL)中に溶解し、そして室温で30分間にわたって攪拌した。反応物をH2Oで急冷し、その結果としての材料を、Extrelutカラムを通して濾過した。ExtrelutカラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。粗材料を、DCM中0〜10%の勾配のMeOHで溶離するBiotageを介して精製した。精製済生成物を凍結することにより、63(7mg,収率16%)を油性残留物として提供した。LC-MS (M+H=375, 観測値=375)。
インダン−5−イル−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン(75mg,0.25mmol)、無水酢酸(25μL、0.25mmol)、及びトリエチルアミン(102μL、0.74mmol)を1,2−ジクロロエタン(2mL)中に溶解し、そして室温で30分間にわたって攪拌した。反応物をH2Oで急冷し、その結果としての材料を、Extrelutカラムを通して濾過した。ExtrelutカラムをEtOAcで洗浄し、そして濾液を濃縮した。粗材料を、DCM中0〜10%の勾配のMeOHで溶離するBiotageを介して精製した。精製済生成物を凍結することにより、64(21mg,収率25%)を油性残留物として提供した。LC-MS (M+H=347, 観測値=347)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(100mg,0.48mmol)、2−ジエチルアミノエチルクロリドヒドロクロリド(91mg,0.53mmol)、K2CO3(0.08mL,1.44mmol)、及びNaI(0.02mL,0.53mmol)をDMF(2mL)中に懸濁し、そして室温で一晩攪拌した。反応溶液をH2Oで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗材料をMeOH(2ml)中に溶解し、そしてエーテル中の2M HCl(2当量)を液滴状に添加することにより、粗生成物をHCl塩に変換した。その結果としての析出物を濾過することにより、65(54mg,収率37%)を白色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=307, 観測値=307)。
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(100mg,0.48mmol)、4−(2−クロロエチル)モルホリンヒドロクロリド(99mg,0.53mmol)、K2CO3(0.08mL,1.44mmol)、及びNaI(0.02mL,0.53mmol)をDMF(2mL)中に懸濁した。反応溶液をH2Oで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮することにより、66(66mg,収率43%)を黄色の固形物として提供した。LC-MS (M+H=321, 観測値=321)。
(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル]−アミン(100mg,0.29mmol)、及びDIEA(0.15mL,0.88mmol)を1,2−ジクロロエタン(2ml)中に溶解し、そして室温で攪拌した。塩化ベンゾイル(0.03mL,0.35mmol)を液滴状に添加し、そして反応物を室温で1時間にわたって攪拌した。反応溶液を濃縮した。粗材料をDMSO(3mL)中に溶解し、そして濾過した。濾液を調製LC−MSを介して直接に精製することにより、67(13mg,収率10%)を白い綿毛状固形物として提供した。LC-MS (M+H=447, 観測値=447)。
(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル]−アミン(100mg,0.29mmol)、及びDIEA(0.15mL,0.88mmol)を1,2−ジクロロエタン(2ml)中に溶解し、そして室温で攪拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド(0.03mL,0.35mmol)を液滴状に添加し、そして反応物を室温で1時間にわたって攪拌した。反応物を濃縮した。粗材料をDMSO(3mL)中に溶解し、そして濾過した。濾液を調製LC−MSを介して直接に精製することにより、68(42mg,収率35%)を白い綿毛状固形物として提供した。LC-MS (M+H=411, 観測値=411)。
(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル]−アミン(100mg,0.29mmol)、及びDIEA(0.15mL,0.88mmol)を1,2−ジクロロエタン(2ml)中に溶解し、そして室温で攪拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド(0.04mL,0.35mmol)を液滴状に添加し、そして反応物を室温で1時間にわたって攪拌した。反応物を濃縮した。粗材料をDMSO(3mL)中に溶解し、そして濾過した。濾液を調製LC−MSを介して直接に精製することにより、69(37mg,収率30%)を白い綿毛状固形物として提供した。LC-MS (M+H=425, 観測値=425)。
(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル]−アミン(100mg,0.29mmol)、及びDIEA(0.15mL,0.88mmol)を1,2−ジクロロエタン(2ml)中に溶解し、そして室温で攪拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド(0.04mL,0.35mmol)を液滴状に添加し、そして反応物を室温で1時間にわたって攪拌した。反応物を濃縮した。粗材料をDMSO(3mL)中に溶解し、そして濾過した。濾液を調製LC−MSを介して直接に精製することにより、70(43mg,収率33%)を白い綿毛状固形物として提供した。LC-MS (M+H=439, 観測値=439)。
(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル]−アミン(75mg,0.22mmol)、及びDIEA(0.11mL,0.66mmol)を1,2−ジクロロエタン(2ml)中に溶解し、そして室温で攪拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド(0.04mL,0.26mmol)を液滴状に添加し、そして反応物を室温で1時間にわたって攪拌した。反応物を濃縮した。粗材料をDMSO(3mL)中に溶解し、そして濾過した。濾液を調製LC−MSを介して直接に精製することにより、71(43mg,収率33%)を白い綿毛状固形物として提供した。LC-MS (M+H=453, 観測値=453)。
(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル]−アミン(75mg,0.22mmol)、及びDIEA(0.11mL,0.66mmol)を1,2−ジクロロエタン(2ml)中に溶解し、そして室温で攪拌した。イソブチリルクロリド(0.03mL,0.26mmol)を液滴状に添加し、そして反応物を室温で1時間にわたって攪拌した。反応物を濃縮した。粗材料をDMSO(3mL)中に溶解し、そして濾過した。濾液を調製LC−MSを介して直接に精製することにより、72(14mg,収率15%)を白い綿毛状固形物として提供した。LC-MS (M+H=413, 観測値=413)。
中間体73.1:3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール
3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g;3.25mmol)のメタノール(50mL)中の溶液に、塩化水素(16.3ml;2M;32.5mmol)のジエチルエーテル溶液を添加した。黄色の溶液を3日間にわたって25℃で攪拌し、ベージュの析出物をゆっくり形成させる。エーテル(50mL)を添加し、そしてベージュの懸濁液を15分間にわたって攪拌した。析出物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、中間体1.1(992mg,98%)の塩酸塩をベージュの固形物として提供した(HPLC:99.9%,RT:1.18分)。1H NMR (DMSO−d6)δ11.99(br s,1H),9.68(br s,2H),8.17(d,J=2.6Hz,1H),8.08(d,J=2.2Hz,1H),4.26(br s,2H),3.45(br q,J=5.9Hz,2H),3.05(br t,J=5.9Hz,2H),MS(m/z)208[M+H]+(35Cl)。
中間体1.1(100mg;0.36mmol)及び3−クロロプロピオンアミド(42.2mg;0.39mmol)の無水DMF(2mL)中の懸濁液に、炭酸カリウム(148mg;1.07mmol)及びヨウ化ナトリウム(59mg;0.39mmol)を添加した。結果として生じた反応混合物を3日間にわたって50℃の温度で攪拌し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として使用して、Isoleraシステムを備えたBiotage KP-KHカラム上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することにより、標題化合物(59mg,59%)を白色固形物(HPLC:91%,RT:0.54分)を提供した。
1H NMR (DMSO−d6,回転異性体)δ11.58(br s,1H,メジャー回転異性体),11.52(br s,1H,マイナー回転異性体),8.06(dd,J=4.8,2.2Hz,1H),7.85(d,J=2.2Hz),7.40(br s,1H),6.80(br s,1H),3.81(br s,2H,マイナー回転異性体),3.56(br s,2H,メジャー回転異性体),3.02(t,J=5.9Hz,2H,マイナー回転異性体),2.78(s,3H),2.76(t,J=6.7Hz,2H,マイナー回転異性体),2.67(t,J=5.5Hz,2H,メジャー回転異性体),2.32(t,J=7.0Hz,2H,メジャー回転異性体);回転異性体比は20℃でほぼ57:43;MS(m/z)279[M+H]+(35Cl)。
中間体1.1及び4−(3−クロロプロピル)モルホリンから、例1に関して記載した手順に従って、53%の収率で標題化合物を得た(HPLC:91%,RT:2.18分)。1H NMR (DMSO−d6)δ11.56(br s,1H),8.06(d,J=2.6Hz,1H),7.88(d,J=2.6Hz,1H),3.57(t,J=4.4Hz,4H),3.53(s,2H),2.77(s,4H),2.54(t,J=7.0Hz,2H),2.37−2.29(m,6H),1.69(quint., J=7.1Hz,2H);MS(m/z)235[M+H]+(35Cl)。
中間体1.1及び1−(3−クロロプロピル)−4−メチルピペラジンジヒドロクロリドから、例1に関して記載した手順に従って、58%の収率で標題化合物を得た(HPLC:93%,RT:2.25分)。1H NMR (DMSO−d6)δ11.56(br s,1H),8.06(d,J=2.6Hz,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),3.53(s,2H),2.77(s,4H),2.30(t,J=7.0Hz,6H),2.55−2.50(m,6H),2.14(s,3H),1.68(quint., J=7.0Hz,2H);MS(m/z)248[M+H]+(35Cl)。
中間体1.1(50mg;0.18mmol)、3−チエニルボロン酸(46mg;0.36mmol)、酢酸パラジウム(II)(2mg;0.01mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(11mg;0.03mmol)、及び炭酸カリウム(99mg;0.71mmol)の、ジオキサン(2mL)及び水(0.2mL)中の懸濁液を、マイクロ波管内に入れた。管をシーリングし、そして黄色の懸濁液を100℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として使用して、Isoleraシステムを備えたBiotage KP-KHカラム上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することにより、標題化合物(76mg,88%)を白色固形物(HPLC:99%,RT:2.39分)を提供した。1H NMR (DMSO−d6)δ11.78(br s,1H),9.13(br s,2H),8.61(d,J=2.2Hz,1H),8.27(d,J=2.2Hz,1H),7.87(dd,J=2.9,1.5Hz,1H),7.69(dd,J=5.1,2.9Hz,1H),7.62(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),4.36(s,2H),3.53(br q,J=5.5Hz,2H),3.04(br t,J=5.7Hz,2H),MS(m/z)256[M+H]+。
中間体77.1:4−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール
4−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g;3.25mmol)のメタノール(50mL)中の溶液に、塩化水素(16.25ml;2.00M;32.49mmol)のジエチルエーテル溶液を添加した。黄色の溶液を室温で一晩攪拌し、ベージュの析出物をゆっくり形成させる。エーテル(50mL)を添加し、そして黄色の懸濁液を15分間にわたって攪拌した。析出物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、中間体5.1(877mg,96%)の塩酸塩をベージュの固形物として提供した。1H NMR (DMSO−d6)δ12.21(br s,1H),9.73(br s,2H),8.15(d,J=5.1Hz,1H),7.20(d,J=5.1Hz,1H),4.46(br s,2H),3.46(br q,J=6.2Hz,2H),3.07(br t,J=5.9Hz,2H),MS(m/z)208[M+H]+(35Cl)。
中間体1.5(100mg;0.36mmol)、2−アミノ−n−メチルベンズアミド(64mg;0.43mmol)、酢酸パラジウム(II)(4mg;0.02mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(26mg;0.05mmol)、及び水酸化カリウム(80mg;1.43mmol)のtert−ブタノール(2mL)中の懸濁液を、マイクロ波管内に入れた。管をシーリングし、そして黄色の懸濁液を100℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン及びメタノール中の1%アンモニアを溶離剤として使用して、Isoleraシステムを備えたBiotage KP-KHカラム上のクロマトグラフィによって、残留物を精製することにより、標題化合物(34mg,28%)を黄色固形物(HPLC:93%,RT:3.97分)を提供した。1H NMR (DMSO−d6)δ11.13(br s,1H),10.17(br s,1H),8.66(q,J=4.8Hz,1H),7.85(d,J=5.5Hz,1H),7.68(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.56(d,J=7.3Hz,1H),7.43(td,J=7.3,1.5Hz,1H),6.98(t,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=5.5Hz,1H),4.15(s,2H),2.99(br t,J=5.7Hz,2H),2.78(d,J=4.8Hz,1H),2.63(br t,J=5.1Hz,2H);MS(m/z)322[M+H]+。
中間体5.1及びN−(3−アミノメチル−ピリジン−2−イル)−n−メチル−メタンスルホンアミドから、例5に関して記載した手順に従って、7%の収率で標題化合物を得た(HPLC:99%,RT:2.13分)。1H NMR (DMSO−d6)δ9.39(br s,1H),8.49(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),7.97(d,J=7.0Hz,1H),7.94(t,J=6.6Hz,1H),7.79(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.43(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),6.29(d,J=7.3Hz,1H),4.78(d,J=5.9Hz,2H),4.62(s,2H)、3.50(br q,J=5.1Hz,2H),3.28(s,3H),3.18(s,3H),3.03(t,J=5.5Hz,2H),2.63(br t,J=5.1Hz,2H);MS(m/z)387[M+H]+。
本発明による化合物を用いた治療に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって見極めた。典型的には、活性物質が細胞死を誘発し得るのに十分な時間、又は移動を阻害するのに十分な時間、通常は約1時間〜1週間にわたって、種々の濃度で細胞の培養物を本発明による化合物と組み合わせた。生検試料からの培養細胞を使用して、in vitro試験を実施した。次いで、処理後に残った生存細胞をカウントした。
例において記載された式I化合物は、下記アッセイによって試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見いだされた。他のアッセイが文献より知られており、当業者によって容易に実施することができる(例えばDhanabal他, Cancer Res. 59:189-197; Xin他, J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu他, Aticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk他, Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbrone他, J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia他, In Vitro 18:538-549参照)。
Claims (24)
- 式I:
RはH;ハロ;CN;NO2;C1−C6アルキル;CF3;アリール;ヘテロアリール;アラルキル;アルカリル;ヘテロアルキル;炭素環;C(=O)OR’;アルキル−C(=O);アリール−C(=O);−C(=O)アリール;−C(=O)ヘテロアリール;−C(=O)NH−アリール;−C(=O)NH−ヘテロアリール;アリール−C(=O)−;ヘテロアリール−C(=O);OR’;R’−SO2−:SO2−R’;SR’;R’−NH−C(=O)−;アルキル−O−C(=O)−;R’−アルキル−;R’−C(=O);又はNR’R’;アリール−NH−C(=O)−;アリール−C(=O)−;OR’;R’−SO2−;SO2−R’;SR’;R’−NH−C(=O)−;アルキル−O−C(=O)−;R’−アルキル−;R’−C(=O);又はNR’R’であり;
R’はH;O;S;CONH2;アルキル;ハロアルキル;アルキルハロ;ハロアリール;ハロヘテロアリール;シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロアルキル;又はヘテロアリールであり;
YはH;ハロ;アリール;ヘテロアリール;NH−ヘテロアリール;NH−アリール;アリール−C(=O)−NH−NH−アリール−;アリール−C(=O)−NH−;−ヘテロアリール−C(=O)NH;−ヘテロアリール−C(=O)NH−NH−アリール−;−ヘテロアリール−C(=O)NH−NH−ヘテロアリール;−アリール−C(=O)−NH−NH−ヘテロアリール;−アリール−C(=O)−NH−;−ヘテロアリール−C(=O)NH;−アリール−アルキル−NH−;ヘテロアリール−アルキル−NH;アリール−C(=O)−NH−アリール−NH−;ヘテロアリール−C(=O)−NH−アリール−NH;ヘテロアリール−C(=O)−NH−ヘテロアリール−NH;アリール−C(=O)−NH−ヘテロアリール−NH;アルキル−NH−SO2−;R’−NH−;R’−O−R’−NH−;NR’R’−アルキル−;又はR’−アルキル−であり;
-----は二重結合の存在又は不存在を表し;
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はシクロアルキルは任意に置換型又は無置換型であってよく、そしてアリール、ヘテロアリール、及び/又はシクロアルキル環の任意の組み合わせで、単環、二環又は三環構造であってよい。}
で表される化合物、並びに、あらゆる比の混合物を含む、医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体。 - Rはメタノンであり、そしてYは、H;ハロ;アリール;ヘテロアリール;NH−アリール;アリール−C(=O)−NH−NH−アリール−;−アリール−C(=O)−NH−;ヘテロアリール−C(=O)NH;−ヘテロアリール−C(=O)−NH−NH−アリール;−ヘテロアリール−C(=O)NH−NH−ヘテロアリール;−アリール−C(=O)−NH−NH−ヘテロアリール;−アリール−C(=O)−NH−;−ヘテロアリール−C(=O)NH;−アリール−アルキル−NH−;ヘテロアリール−アルキル−NH;アリール−C(=O)−NH−アリール−NH−;ヘテロアリール−C(=O)−NH−アリール−NH;ヘテロアリール−C(=O)−NH−ヘテロアリール−NH;アリール−C(=O)−NH−ヘテロアリール−NH;アルキル−NH−SO2−;R’−NH−;R’−O−R’−NH−;NR’R’−アルキル−;及びR’−アルキル−から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Yはアリール−C(=O)−NH−アリール−NH−であり、そしてアリールはフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- YはR’−NH又はR’である、請求項2に記載の化合物。
- R’はハロヘテロアリールである、請求項4に記載の化合物。
- Rはシクロアルキルメタノンであり、そしてYはR’−NH−である、請求項1に記載の化合物。
- Rはシクロブチルメタノンであり、そしてYは5−クロロ−ベンゾ−ジオキソイル−4−アミノである、請求項6に記載の化合物。
- Rはシクロヘキシルメタノンであり、そしてYは5−クロロ−ベンゾ−ジオキソイル−4−イルアミノである、請求項6に記載の化合物。
- RはR’−SO2−であり、そしてYはR’−NHである、請求項1に記載の化合物。
- Rは3−クロロベンゼンスルホニルであり、そしてYはフェニルアミンである、請求項9に記載の化合物。
- N−[4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド;
N−[4−(6−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド;
フェニル−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン;
ベンジル−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン;
(4−フルオロ−フェニル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン;
4−(4−フルオロ−フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール;
(4−フルオロ−フェニル)−(4−フェニルアミノ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル)−メタノン;
1−(4−フェニルアミノ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル)−エタノン;
(3−クロロ−フェニル)−(4−フェニルアミノ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル)−メタノン;
4−フェニルアミノ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド;
[6−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル]−フェニル−アミン;
N−{4−[6−(3−クロロ−ベンゾイル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド;
N−メチル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−(6−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−[4−(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル)−エタノン;
3−(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イルメチル)−ベンゾニトリル;
3−クロロ−6−(3−メトキシ−ベンジル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール;
(4−クロロ−フェニル)−(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル)−メタノン・塩酸塩;
(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル)−フェニル−メタノン・塩酸塩;
(2−クロロ−フェニル)−(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル)−メタノン・塩酸塩;
(3−クロロ−フェニル)−(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル)−メタノン・塩酸塩;
4−(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボニル)−ベンゾニトリル・塩酸塩;
3−(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボニル)−ベンゾニトリル・塩酸塩;
(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン・塩酸塩;
(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル)−(3−メトキシ−フェニル)−メタノン・塩酸塩;
(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン・塩酸塩;
3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−アミド・塩酸塩;
3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド・塩酸塩;
3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド・塩酸塩;
3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸(3−メトキシ−フェニル)−アミド・塩酸塩;
3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミド・塩酸塩;
3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド・塩酸塩;
3−クロロ−6−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール;
3−クロロ−6−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール;
2−クロロ−6−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール;
3−クロロ−6−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール;
3−クロロ−6−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール;
3−クロロ−6−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール;
3−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール;
3−(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−スルホニル)ベンゾニトリル;
4−(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−スルホニル)ベンゾニトリル;
3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸(2−クロロ−フェニル)−アミド・塩酸塩;
3−(4−フェノキシ−フェニルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(4−メトキシ−フェニル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン;
(2−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン・ビス塩酸塩;
(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン・ビス塩酸塩;
(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン・ビス塩酸塩;
(2−メトキシ−フェニル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン・ビス塩酸塩;
ピリジン−2−イル−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン・ビス塩酸塩;
(3−フルオロ−フェニル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン・ビス塩酸塩;
(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン・ビス塩酸塩;
ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イル)−アミン・ビス塩酸塩;
1−[4−(ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−エタノン;
1−[4−(ナフタレン−1−イルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−エタノン;
1−[4−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−エタノン;
1−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−エタノン;
1−[4−(ナフタレン−2−イルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−エタノン;
1−[4−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−エタノン;
1−[4−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−エタノン;
1−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−エタノン;
1−[4−(インダン−5−イルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−エタノン;
[2−(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル)−エチル]−ジエチル−アミン・塩酸塩;
3−クロロ−6−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール;
[4−(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−フェニル−メタノン;
[4−(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−フェニル−メタノン;
[4−(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−シクロプロピル−メタノン;
[4−(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−シクロブチル−メタノン;
[4−(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−シクロペンチル−メタノン;
[4−(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−シクロヘキシル−メタノン;
1−[4−(5−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イルアミノ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル]−2−メチル−プロパン−1−オン;
3−(3−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−6−イル)−プロピオンアミド;
3−クロロ−6−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール;
3−クロロ−6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール;
3−チオフェン−3−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール;及び
N−メチル−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロル−4−イルアミノ)−ベンズアミド
から成る群から選択された化合物。 - 請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体又は立体異性体、又はその任意の混合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、アジュバント及び/又は希釈剤とを含む医薬組成物又は薬剤。
- 請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物、及び医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、又はその任意の混合物の、タンパク質キナーゼ・シグナル伝達の過剰発現又は異常活性に起因する宿主の疾患を治療する薬剤の製造のための使用。
- 請求項1に記載の化合物の、タンパク質キナーゼの阻害によって改善又は予防される疾患を治療する薬剤の製造のための使用。
- 請求項1に記載の化合物の、Src酵素の阻害によって改善又は予防される疾患を治療する薬剤の製造のための使用。
- 宿主が哺乳動物である、請求項12に記載の使用。
- 該哺乳動物がヒトである、請求項16に記載の使用。
- 治療されるべき疾患が、癌、心筋梗塞、骨粗鬆症、脳卒中、及び炎症から成る群から選択される、請求項14又は15に記載の使用。
- 治療されるべき疾患が癌である、請求項18に記載の使用。
- 治療されるべき疾患が炎症である、請求項18に記載の使用。
- 癌が、メラノーマ、白血病、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓、膀胱癌、脳腫瘍、及び肺癌から成る群から選択される、請求項19に記載の使用。
- 請求項1から11のいずれか1項に記載の一般式Iの少なくとも1種の化合物、及び/又は、任意の混合物を含む、医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体と、少なくとも1種のさらなる薬剤活性物質とを含む、薬剤。
- 請求項1に記載の一般式Iの化合物を製造する方法であって、
(a)X−Phos、Pd(OAc)2、KOH及びt−BuOHの存在において、4−クロロ−ジピリジル−ピロールと第二アミンとを反応させることにより、4−(二置換型アミノ)ジピリジル−ピロールを中間化合物として提供し;そして
(b)工程(a)からの中間化合物を、R−Xと反応させることにより、最終生成化合物をもたらすこと、
を含む、方法。 - (a)有効量の、請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物、又は、あらゆる比の混合物を含む、医薬的に許容されるそのプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体及び立体異性体と、
(b)有効量の第2の薬剤活性成分と
の別々のパックから成るキット。
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