JP5529761B2 - プロテイン・キナーゼ阻害剤とその利用法 - Google Patents
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Description
Wは、Hal、Ar-alk、Het-alk、O、OH、SH、S(O)mZ、S(O)mAr、S(O)mHet、Z、OZ、OAr、OHet、OAlk、NRR'の中から選択され;
Qは、必要な価数に応じてNまたはNHであり;
Xは、Nまたは[N+-O-]であり;
- - - - -は、単結合または二重結合の存在を表わし;
R1、R2、R3、R4、R5、R6は、独立に、水素、Hal、Z、OZ、OAr、OHet、OH、NRR'、Ar、Ar-alk、Het、Het-alk、S(O)mZ、S(O)mAr、S(O)mHet、C(O)mOR、NRC(O)mR'、NRSO2R'、NRC(O)mNR'、(CH2)nOZ、C(O)NRR'の中から選択され;
RとR'は、独立に、水素、Z、Ar、Ar-alk、Het、Het-alk、OZ、OAr、S(O)mZ、S(O)mAr、S(O)mHetの中から選択され;
Zは、1〜10個のC原子を有する分岐していないか分岐したアルキルであって、その中の1〜7個のH原子が、F、Clおよび/またはBrで置換されていてもよいもの、および/または1個のCH2基または隣り合っていない2個のCH2基が、O、N、NH、S、SO、SO2、および/またはCH=CH基で置換されていてもよいものを表わすか、3〜7個のC原子を有する環式アルキルを表わし;
Arは、フェニル、ナフチル、ビフェニルのいずれかを表わし、そのそれぞれは、置換されていないか、一置換、または二置換、または三置換されており、その置換基は、Hal、Z、OR、N(R)2、SR、NO2、CN、COOR、CON(R)2、NRCOZ、NRSO2Z、SO2N(R)2、S(O)mZ、CO-Het、Het、O[C(R)2]nN(R)、O[C(R)2]nHet、NHCOOZ、NHCON(R)2、NHCOO[C(R)2]nN(R)2、NHCOO[C(R)2]pHet、NHCONH[C(R)2]nN(R)2、NHCONH[C(R)2]pHet、OCONH[C(R)2]nN(R)2、OCONH[C(R)2]pHet、CHO、および/またはCOZであり;
Halはハロゲンを表わし、Cl、Br、I、Fのいずれかであることが好ましく;
Hetは、独立に、1〜4個のN原子、O原子および/またはS原子を有する飽和、不飽和、芳香族の単環、二環、三環いずれかの複素環を表わし、その環は、置換されていないか、一置換、または二置換、または三置換されていてもよく、その置換基は、Hal、Z、OR、(CH2)pN(R)2、SR、NO2、CN、COOR、CON(R)2、O[C(R)2]nN(R)、O[C(R)2]nHet1、NHCOOZ、NHCON(R)2、NHCOO[C(R)2]nN(R)2、NHCOO[C(R)2]nHet、NHCONH[C(R)2]nN(R)2、NHCONH[C(R)2]pHet、OCONH[C(R)2]nN(R)2、OCONH[C(R)2]pHet、NRCOZ、NRSO2Z、SO2N(R)2、S(O)mZ、CO-Het、CHO、COZ、=S、=NH、=NZ、オキシ(-O-)、および/または=O(カルボニル酸素)であり;
alkは、1〜10個のC原子を有する分岐しているか分岐していないアルキレンを表わし、その中の1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClおよび/またはBrで置換されていてもよい、および/または1個のCH2基または隣り合っていない2個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NZ、CH=CH、および/またはC≡Cで置換されていてもよく、そのアルキレンは、Hal、および/またはOR、SR、Ar、および/または=Oで置換されていてもよく;
mは0、1、2のいずれかであり;
nは0、1、2、3、4、5、6のいずれかであり;
pは0、1、2、3、4のいずれかである。
R7は、水素、Hal、Z、OZ、OH、NRR'、Ar、Het、スルファニル、C(O)OR、NRC(O)R'、NRSO2R'、NRC(O)NR'、C(O)NRR'のいずれかを表わし、qは1〜5の整数である化合物に関する。
R4、R5、R6は上に定義した通りであり、
R9は、Ar、Het、3〜7個のC原子を有する環式アルキルのいずれかであり、これらはどれも、置換されていなくても、R8で置換されていてもよく、
R8は、H、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、OH、CN、NO2、トリフルオロメチル、Halのいずれかを表わし、HまたはFであることが好ましい。
下位一般式(A)では、
R9は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルであり、
R8はHまたはFであり、
R4、R5、R6のうちの1つは、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4、R5、R6のうちの残りの2つはHであり、
下位一般式(B)では、
R9は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルであり、
R8はHであり、
R4、R5、R6のうちの1つは、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4、R5、R6のうちの残りの2つはHであり、
下位一般式(C)では、
R9は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルのいずれかであり、
R8はHであり、
R4、R5、R6はHであり、
下位一般式(D)では、
R9はフェニルであり、
R8はHであり、
R4、R5、R6のうちの1つは、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、カルボン酸2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4、R5、R6のうちの残りの2つはHであり、
下位一般式(E)では、
R9は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルであり、
R8はHであり、
R4は、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R5とR6はHであり、
下位一般式(F)では、
R9は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルであり、
R8はHであり、
R5は、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4とR6はHであり、
下位一般式(G)では、
R9は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルのいずれかであり、
R8はHであり、
R6は、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4とR5はHであり、
下位一般式(H)では、
R9は、CF3とFによって置換されたフェニルであり、
R8はHであり、
R4、R5、R6のうちの1つは、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4、R5、R6のうちの残りの2つはHであり、
下位一般式(J)では、
R9は、CF3とFによって置換されたフェニルであり、
R8はHであり、
R6は、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4とR5はHであり、
下位一般式(K)では、
R9はフェニルであり、
R8はHであり、
R5とR6は、独立に、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4はHであり、
下位一般式(L)では、
R9は、シクロヘキシル、フェニルアミノ、(トリフルオロメチル)ピリジルのいずれかであり、
R8はHであり、
R4、R5、R6のうちの1つは、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4、R5、R6のうちの残りの2つはHであり、
下位一般式(M)では、
R9は、置換されていないフェニル、一置換されたフェニルであるか、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルであり、
R8はHであり、
R4とR5はメトキシであり、
R6はHである。
疾患、症候群、症状、病気、異常、副作用いずれかの治療、治癒、予防、除去が改善される量、または疾患、病気、異常いずれかの進行が遅くなる量を表わす。
(a)本発明による一般式(I)の化合物および/またはその薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体(これらのあらゆる割合の混合物が含まれる)の有効量のパックと、
(b)別の医薬活性成分のパックが別々になったものからなるセット(キット)にも関する。
(i)腫瘍医学で用いられる抗増殖剤/抗新生物剤/DNA損傷剤とこれらの組み合わせ(アルキル化剤(例えばシス-プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン・マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア)、抗代謝剤(例えば抗葉酸塩(5-フルオロウラシルやテガフルなどのフルオロピリミジン)、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン)、抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン-C、ダクチノマイシン、ミトラマイシンなどのアントラサイクリン)、抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイドや、タキソール、タキソテールなどのタキソイド)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド、テニポシドなどのエピポドフィロトキシンや、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン)、細胞分化剤(例えば全トランス-レチノイン酸、13-シス-レチノイン酸、フェンレチニド)など);
(ii)細胞分裂抑制剤(抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリン、ブセレリン)、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、5'-レダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)など);
(iii)がん細胞の侵入を抑制する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤であるマリマスタットや、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベータ受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤(そのような阻害剤として、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))と抗erbb1抗体セツキシマブ(C225))、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、セリン/トレオニン・キナーゼ阻害剤(例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリーのセリン/トレオニン・キナーゼ阻害剤であるN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、
N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)、
6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI 1033)))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤);
(v)抗血管新生剤(血管内皮増殖因子の効果を抑制するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(登録商標)))、公開国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、WO 98/13354に開示されている化合物、他のメカニズムによって機能する化合物(例えばリノミド、インテグリン機能の阻害剤、アンギオスタチン));
(vi)血管損傷剤(コンブレタスタチンA4や、国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、WO 02/08213に開示されている化合物);
(vii)アンチセンス療法(例えば上にリストにして示した標的に向けたアンチセンス療法(抗RasアンチセンスであるISIS 2503));
(viii)遺伝子療法のアプローチ(例えば異常な遺伝子(異常なp53、異常なBRCA1、BRCA2、GDEPTなど)を置換するアプローチ、遺伝子を対象とする酵素プロドラッグ療法のアプローチ(シトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いるものなど)、化学療法または放射線療法に対する患者の許容度を増大させるアプローチ(多剤耐性遺伝子療法など)など);
(ix)免疫療法のアプローチ(例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる生体外と生体内のアプローチ(インターロイキン2、インターロイキン4、顆粒球-マクロファージ・コロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなど)、T細胞のアネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ(サイトカインをトランスフェクトされた樹状細胞)、サイトカインをトランスフェクトされた腫瘍細胞系を用いるアプローチ、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチなど)。
2-アミノ-3-ブロモピリジン(173mg、1.00ミリモル)、2-メトキシカルボニル-フェニルボロン酸(225mg、1.25ミリモル)、Pd(OAc)2(9mg、0.04ミリモル)、S-ホス(33mg、0.08ミリモル)、K2CO3(414mg、3.00ミリモル)をジオキサン/H2O(2.0ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、1が固形物として得られた(75mg、収率38%)。LC-MS(M+H=197、観測値=197)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.08 (s, 1H)、8.83 (d, 1H)、8.55 (d, 1H)、8.49 (d,d 1H)、8.42 (d, 1H)、7.90 (t, 1H)、7.70 (t, 1H)、7.33 (dd, 1H)。
2-アミノ-3-ヨード-5-ブロモピリジン(299mg、1.00ミリモル)、2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(189mg、1.05ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(33mg、0.08ミリモル)、炭酸カリウム(414mg、3.00ミリモル)をジオキサン/H2O(2.0ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、2が固形物として得られた(6mg、収率7%)。LC-MS(M+H=275、観測値=275)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.22 (s, 1H)、9.11 (d, 1H)、8.64 (d, 1H)、8.61 (d, 1H)、8.33 (d, 1H)、7.91 (t, 1H)、7.73 (t, 1H)。
2-アミノ-3-ブロモピリジン(87mg、0.50ミリモル)、4-フルオロ-2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(149mg、0.75ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(5mg、0.02ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(16mg、0.04ミリモル)、炭酸カリウム(207mg、1.50ミリモル)をジオキサン/H2O(1.65ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、3が固形物として得られた(34mg、収率32%)。LC-MS(M+H=215、観測値=215)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.22 (s, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.66 (dd, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.00 (d, 1H)、7.81 (t, 1H)、7.34 (dd, 1H)。
2-アミノ-3-ブロモピリジン(87mg、0.50ミリモル)、5-フルオロ-2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(149mg、0.75ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(5mg、0.02ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(16mg、0.04ミリモル)、炭酸カリウム(207mg、1.50ミリモル)をジオキサン/H2O(1.65ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、4が固形物として得られた(35mg、収率33%)。LC-MS(M+H=215、観測値=215)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.12 (s, 1H)、8.84 (d, 1H)、8.53 (d, 1H)、8.43 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、7.53 (t, 1H)、7.33 (dd, 1H)。
2-アミノ-3-ブロモピリジン(87mg、0.50ミリモル)、4-クロロ-2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸(149mg、0.65ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(5mg、0.02ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(16mg、0.04ミリモル)、炭酸カリウム(207mg、1.50ミリモル)をジオキサン/H2O(1.65ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、5が固形物として得られた(33mg、収率29%)。LC-MS(M+H=231、観測値=231)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.27 (s, 1H)、8.83 (d, 1H)、8.61 (d, 1H)、8.52 (dd, 1H)、8.27 (d, 1H)、7.96 (dd, 1H)、7.37 (dd, 1H)。
2-アミノ-3-ブロモピリジン(87mg、0.50ミリモル)、5-クロロ-2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸(149mg、0.65ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(5mg、0.02ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(16mg、0.04ミリモル)、炭酸カリウム(207mg、1.50ミリモル)をジオキサン/H2O(1.65ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、6が固形物として得られた(29mg、収率25%)。LC-MS(M+H=231、観測値=231)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.18 (s, 1H)、8.91 (dd, 1H)、8.68 (d, 1H)、8.54 (dd, 1H)、8.32 (d, 1H)、7.74 (dd, 1H)、7.34 (dd, 1H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(20mg、0.11ミリモル)とN-ブロモスクシンイミド(48mg、0.22ミリモル)をジオキサンに懸濁させ、100℃にて2日間にわたって撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、H2O/EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の0〜85%EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、7が白色の固形物として得られた(10mg、収率30%)。LC-MS(M+H=293、観測値=293)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.29 (s, 1H)、9.12 (d, 1H)、8.63 (d, 1H)、8.52 (dd, 1H)、8.38 (dd, 1H)、7.58 (dt, 1H)。
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(25mg、0.11ミリモル)、モルホリン(14mg、0.16ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(1mg、0.005ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(4mg、0.01ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(21mg、0.22ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O/EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の0〜85%EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、8が黄色の固形物として得られた(5mg、収率16%)。LC-MS(M+H=282、観測値=282)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.93 (s, 1H)、8.69 (dd, 1H)、8.39 (m, 2H)、7.68 (d, 1H)、7.59 (dd, 1H)、7.28 (dd, 1H)、3.79 (m, 4H)、3.32 (m, 4H)。
2-アミノ-3-ブロモ-5-クロロピリジン(0.40g、1.93ミリモル)、2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(0.42g、2.31ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(20mg、0.08ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(60mg、0.16ミリモル)、炭酸カリウム(0.80g、5.78ミリモル)をジオキサン/H2O(3.3ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、9が茶色の固形物として得られた(145mg、収率33%)。LC-MS(M+H=231、観測値=231)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ8.94 (d, 1H)、8.59 (d, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.33 (dd, 1H)、7.86 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)。
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、モルホリン(28mg、0.33ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(8mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(42mg、0.43ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O/EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、10が黄色の固形物として得られた(6mg、収率10%)。LC-MS(M+H=282、観測値=282)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.84 (s, 1H)、8.64 (d, 1H)、8.31 (m, 1H)、7.88 (t, 1H)、7.68 (t, 1H)、3.81 (m, 4H)、3.26 (m, 4H)。
2-アミノ-3,5-ジブロモピリジン(252mg、1.00ミリモル)、2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(216mg、1.2ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(33mg、0.08ミリモル)、炭酸カリウム(415mg、3.00ミリモル)をジオキサン/H2O(2.2ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させ、分離用LC-MSで精製すると、11が白色の固形物として得られた(4mg、収率2%)。LC-MS(M+H=331、観測値=331)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ8.89 (d, 1H)、8.62 (d, 1H)、8.45 (m, 2H)、7.92 (d, 1H)、7.88 (t, 1H)、7.72 (m, 2H)、7.60 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)。
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、アニリン(40mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、12が白色の固形物として得られた(39mg、収率63%)。LC-MS(M+H=288、観測値=288)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.94 (s, 1H)、8.45 (d, 1H)、8.41 (d, 1H)、8.32 (m, 2H)、7.87 (dt, 1H)、7.69 (dt, 1H)、7.27 (dd, 2H)、7.09 (dd, 2H)、6.82 (t, 1H)。
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、ベンジルアミン(46mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(8mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、13が白色の固形物として得られた(19mg、収率29%)。LC-MS(M+H=302、観測値=302)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.66 (s, 1H)、8.38 (d, 1H)、8.29 (dd, 1H)、8.04 (dd, 1H)、7.85 (m, 2H)、7.64 (dt, 1H)、7.45 (d, 2H)、7.33 (t, 2H)、7.22 (dd, 1H)、 6.44 (t, 1H)、4.43 (d, 2H)。
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、4-メトキシフェニルボロン酸(66mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-トジメトキシビフェニル(9mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン/H2O(2.2ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、14が白色の固形物として得られた(10mg、収率15%)。LC-MS(M+H=303、観測値=303)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.12 (s, 1H)、9.03 (d, 1H)、8.79 (m, 2H)、8.33 (d, 1H)、7.91 (t, 1H)、7.85 (d, 2H)、7.71 (t, 1H)、7.10 (d, 2H)、3.82 (s, 3H)。
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、4-メトキシフェニルボロン酸(66mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-トジメトキシビフェニル(9mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン/H2O(2.2ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、15が白色の固形物として得られた(10mg、収率15%)。LC-MS(M+H=303、観測値=303)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.11 (s, 1H)、8.84 (d, 1H)、8.61 (d, 1H)、8.52 (dd, 1H)、8.18 (dd, 1H)、7.80 (d, 2H)、7.34 (dd, 1H)、7.10 (d, 2H)、6.93 (s, 3H)、3.83 (s, 3H)。
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、4-フルオロフェニルボロン酸(61mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(7mg、0.02ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をジオキサン/H2O(2.2ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、16が白色の固形物として得られた(10mg、収率16%)。LC-MS(M+H=291、観測値=291)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.15 (s, 1H)、8.88 (dd, 1H)、8.64 (d, 1H)、8.54 (dd, 1H)、8.52 (dd, 1H)、8.22 (dd, 1H)、7.90 (m, 2H)、7.37 (m, 3H)。
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、アニリン(40mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(8mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、17が褐色の固形物として得られた(25mg、収率40%)。LC-MS(M+H=288、観測値=288)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.91 (s, 1H)、8.78 (s, 1H)、8.62 (dd, 1H)、8.38 (m, 2H)、7.94 (d, 1H)、7.54 (dd, 1H)、7.35 (m, 2H)、7.27 (dd, 1H)、7.21 (m, 2H)、6.98 (t, 1H)。
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、2-フルオロアニリン(48mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(8mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、18が褐色の固形物として得られた(25mg、収率38%)。LC-MS(M+H=306、観測値=306)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.92 (s, 1H)、8.66 (dd, 1H)、8.58 (s, 1H)、8.39 (m, 2H)、7.75 (d, 1H)、7.44 (m, 2H)、7.32 (dd, 1H)、7.28 (dd, 1H)、7.21 (dt, 1H)、7.11 (m, 1H)。
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、ベンジルアミン(46mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(8mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、19が褐色の固形物として得られた(25mg、収率38%)。LC-MS(M+H=302、観測値=302)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.79 (s, 1H)、8.55 (dd, 1H)、8.32 (dd, 1H)、8.21 (d, 1H)、7.37 (m, 5H)、7.22 (m, 3H)、7.05 (t, 1H)、4.42 (d, 2H)。
2-ベンジルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(100mg、0.33ミリモル)、ギ酸アンモニウム(209mg、3.30ミリモル)、パラジウム/炭素(200mg、10重量%)をMeOH(6ml)に懸濁させ、60℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そのセライトをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、20が黄色の固形物として得られた(10mg、収率14%)。LC-MS(M+H=212、観測値=212)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.63 (s, 1H)、8.31 (d, 1H)、8.28 (d, 1H)、7.96 (d, 1H)、7.85 (m, 2H)、7.64 (t, 1H)、7.31 (m, 1H)、7.24 (m, 1H)。
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、3-メトキシフェニルボロン酸(49mg、0.33ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(7mg、0.02ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をジオキサン/H2O(2.2ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、21が白色の固形物として得られた(11mg、収率17%)。LC-MS(M+H=303、観測値=303)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.13 (s, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.64 (d, 1H)、8.56 (d, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.22 (dd, 1H)、7.41 (m, 4H)、7.02 (dd, 1H)、3.88 (s, 3H)。
6-アミノ-5-ブロモニコチン酸メチル(500mg、2.16ミリモル)、2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(580mg、3.25ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(20mg、0.09ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(70mg、0.17ミリモル)、炭酸カリウム(900mg、6.50ミリモル)をジオキサン/H2O(11ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、22が白色の固形物として得られた(60mg、収率11%)。LC-MS(M+H=241、観測値=241)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ8.98 (d, 1H)、8.87 (d, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.32 (dd, 1H)、7.88 (t, 1H)、7.65 (t, 1H)。
6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸(50mg、0.21ミリモル)、アニリン(39mg、0.42ミリモル)、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィンクロリド(106mg、0.42ミリモル)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14ml、0.83ミリモル)をジオキサンに溶かし、100℃にて48時間にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10%MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製すると、23が白色の固形物として得られた(10mg、収率15%)。LC-MS(M+H=316、観測値=316)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.45 (s, 1H)、9.32 (d, 1H)、9.04 (d, 1H)、8.68 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、7.98 (dt, 1H)、7.80 (m, 3H)、7.41 (d, 2H)、7.14 (t, 1H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、アニリン(30mg、0.33ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(8mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10%MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製すると、24が褐色の固形物として得られた(20mg、収率32%)。LC-MS(M+H=288、観測値=288)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.69 (s, 1H)、8.95 (s, 1H)、8.47 (m, 2H)、8.15 (d, 1H)、7.86 (d, 1H)、7.386 (m, 2H)、7.29 (m, 3H)、7.04 (t, 1H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、ベンジルアミン(35mg、0.33ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(8mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10%MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製すると、25が褐色の固形物として得られた(15mg、収率23%)。LC-MS(M+H=302、観測値=302)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.48 (s, 1H)、8.53 (dd, 1H)、8.41 (dd, 1H)、7.98 (d, 1H)、7.44 (m, 2H)、7.36 (m, 3H)、7.25 (m, 3H)、6.95 (dd, 1H)、4.51 (d, 2H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、モルホリン(28mg、0.33ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(8mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10%MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製すると、26が黄色の固形物として得られた(20mg、収率33%)。LC-MS(M+H=282、観測値=282)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.65 (s, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.44 (dd, 1H)、8.13 (d, 1H)、7.79 (d, 1H)、7.29 (m, 2H)、3.79 (m, 4H)、3.43 (m, 4H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、2-メトキシ-エチルアミン(24mg、0.33ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(8mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10%MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製すると、27が白色の固形物として得られた(20mg、収率34%)。LC-MS(M+H=270、観測値=270)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.48 (s, 1H)、8.67 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.98 (d, 1H)、7.38 (d, 1H)、7.24 (dd, 1H)、6.95 (dd, 1H)、6.67 (t, 1H)、3.55 (t, 2H)、3.42 (t, 2H)、3.30 (s, 3H)。
2-アミノ-3-ブロモピリジン(500mg、2.89ミリモル)、4,5-ジメトキシ-2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(1.04g、4.33ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(30mg、0.12ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(90mg、0.23ミリモル)、炭酸カリウム(1.2g、8.67ミリモル)をジオキサン/H2O(11ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、28が白色の固形物として得られた(600mg、収率81%)。LC-MS(M+H=257、観測値=257)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ8.83 (dd, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.92 (s, 1H)、7.71 (s, 1H)、7.29 (m, 1H)、4.04 (s, 3H)、3.91 (s, 3H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、4-メトキシ-アニリン(24mg、0.20ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(1mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(5mg、0.015ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(38mg、0.39ミリモル)をジオキサン(1ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10%MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、29が黄色の固形物として得られた(20mg、収率43%)。LC-MS(M+H=318、観測値=318)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.60 (s, 1H)、8.44 (dd, 1H)、8.39 (dd, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.68 (d, 1H)、7.23 (m, 3H)、7.14 (dd, 1H)、6.97 (m, 2H)、3.77 (s, 3H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、2-メトキシ-アニリン(24mg、0.20ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(1mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(5mg、0.015ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(38mg、0.39ミリモル)をジオキサン(1ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10%MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、30が黄色の固形物として得られた(21mg、収率46%)。LC-MS(M+H=318、観測値=318)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.61 (s, 1H)、8.44 (dd, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.72 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.27 (dd, 1H)、7.20 (dd, 1H)、7.13 (m, 2H)、7.00 (m, 1H)、3.82 (s, 3H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、3-フルオロ-アニリン(22mg、0.20ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(1mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(5mg、0.015ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(38mg、0.39ミリモル)をジオキサン(1ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10%MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、31が黄色の固形物として得られた(17mg、収率38%)。LC-MS(M+H=306、観測値=306)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.73 (s, 1H)、8.55 (dd, 1H)、8.47 (dd, 1H)、8.19 (d, 1H)、7.95 (d, 1H)、7.38 (m, 2H)、7.29 (dd, 1H)、7.12 (dd, 1H)、7.07 (m, 1H)、6.80 (dt, 1H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、2-フルオロ-アニリン(22mg、0.20ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(1mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(5mg、0.015ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(38mg、0.39ミリモル)をジオキサン(1ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10%MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、32が黄色の固形物として得られた(18mg、収率45%)。LC-MS(M+H=306、観測値=306)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.70 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)、8.44 (m, 2H)、8.12 (d, 1H)、7.72 (d, 1H)、7.49 (dt, 1H)、7.22 (m, 5H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.17ミリモル)、4-メトキシ-ベンジルアミン(36mg、0.26ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(7mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(50mg、0.52ミリモル)をジオキサン(1ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10%MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、33が黄色の固形物として得られた(5mg、収率8%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.49 (s, 1H)、8.58 (dd, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.98 (d, 1H)、7.38 (m, 3H)、7.25 (dd, 1H)、6.95 (m, 3H)、4.41 (s, 2H)、3.72 (s, 3H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.17ミリモル)、2-メトキシ-ベンジルアミン(36mg、0.26ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(7mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(50mg、0.52ミリモル)をジオキサン(1ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、34が黄色の固形物として得られた(10mg、収率16%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.48 (s, 1H)、8.53 (dd, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.98 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.32 (dd, 1H)、7.25 (m, 2H)、7.03 (d, 1H)、6.91 (m, 2H)、4.43 (s, 2H)、3.88 (s, 3H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.17ミリモル)、3-フルオロ-ベンジルアミン(33mg、0.26ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(7mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(50mg、0.52ミリモル)をジオキサン(1ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、35が黄色の固形物として得られた(10mg、収率16%)。LC-MS(M+H=320、観測値=320)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.48 (s, 1H)、8.57 (dd, 1H)、8.41 (dd, 1H)、7.99 (d, 1H)、7.39 (m, 2H)、7.25 (m, 3H)、7.08 (m, 1H)、6.93 (m, 1H)、4.52 (s, 2H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.17ミリモル)、4-メトキシ-フェネチルアミン(40mg、0.26ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(7mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(50mg、0.52ミリモル)をジオキサン(1ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、36が黄色の固形物として得られた(11mg、収率17%)。LC-MS(M+H=346、観測値=346)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.47 (s, 1H)、8.66 (dd, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.99 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、7.24 (m, 3H)、6.91 (dd, 1H)、6.88 (m, 2H)、3.71 (s, 3H)、3.43 (t, 2H)、2.87 (t, 2H)。
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、4-メトキシ-ベンジルアミン(59mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(8mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、37が黄色の固形物として得られた(10mg、収率14%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ8.38 (d, 1H)、8.29 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、7.88 (d, 1H)、7.39 (m, 3H)、6.99 (m, 2H)、6.89 (d, 1H)、3.75 (s, 3H)、3.71 (s, 2H)。
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、3-メトキシ-ベンジルアミン(59mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(8mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、38が黄色の固形物として得られた(10mg、収率12%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.68 (s, 1H)、8.38 (d, 1H)、8.29 (dd, 1H)、8.05 (d, 1H)、7.91 (d, 1H)、7.84 (dt, 1H)、7.63 (t, 1H)、7.25 (t, 1H)、7.05 (m, 2H)、6.80 (d, 1H)、3.78 (s, 2H)、3.71 (s, 3H)。
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、2-メトキシ-ベンジルアミン(59mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(8mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、39が黄色の固形物として得られた(6mg、収率8%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.68 (s, 1H)、8.37 (d, 1H)、8.31 (d, 1H)、8.05 (d, 1H)、7.91 (d, 1H)、7.85 (t, 1H)、7.64 (t, 1H)、7.36 (m, 1H)、7.24 (m, 1H)、7.02 (m, 1H)、6.89 (t, 1H)、4.32 (s, 2H)、3.88 (s, 3H)。
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、4-フルオロ-ベンジルアミン(54mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(8mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、40が黄色の固形物として得られた(5mg、収率6%)。LC-MS(M+H=320、観測値=320)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.65 (s, 1H)、8.38 (d, 1H)、8.29 (d, 1H)、8.04 (d, 1H)、7.88 (m, 2H)、7.64 (m, 1H)、7.49 (m, 2H)、7.14 (m, 2H)、4.42 (s, 2H)。
2-アミノ-3-ブロモ-5-ニトロピリジン(1.00g、4.59ミリモル)、4-ジメチルアミノピリジン(1.12g、9.17ミリモル)、ジ炭酸ジ-t-ブチル(1.20g、5.50ミリモル)をCH2Cl2(22ml)に溶かし、室温にて48時間にわたって撹拌した。この反応混合物を0.1MのHClとブラインで洗浄した。有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の0〜65%EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、(3-ブロモ-5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルが白色の固形物として得られた(600mg、収率41%)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、3-メトキシ-ベンジルアミン(60mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl/エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、42が黄色の固形物として得られた(15mg、収率19%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.48 (s, 1H)、8.58 (d, 1H)、8.41 (dd, 1H)、7.99 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.33 (t, 1H)、7.25 (m, 2H)、7.09 (m, 1H)、7.03 (m, 2H)、6.95 (dd, 1H)、6.81 (m, 1H)、4.47 (s, 2H)、3.75 (s, 3H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、4-フルオロ-ベンジルアミン(54mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl/エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、43が黄色の固形物として得られた(20mg、収率26%)。LC-MS(M+H=320、観測値=320)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.48 (s, 1H)、8.58 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.99 (d, 1H)、7.48 (m, 3H)、7.38 (d, 1H)、7.24 (m, 2H)、7.18 (m, 2H)、6.94 (d, 1H)、4.49 (s, 2H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、2-フルオロ-ベンジルアミン(54mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl/エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、44が黄色の固形物として得られた(19mg、収率25%)。LC-MS(M+H=320、観測値=320)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.48 (s, 1H)、8.59 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.00 (d, 1H)、7.48 (m, 1H)、7.42 (d, 1H)、7.32 (m, 1H)、7.22 (m, 2H)、7.19 (m, 2H)、6.98 (d, 1H)、4.55 (s, 2H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、1-ナフタレンメチルアミン(68mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl/エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、45が黄色の固形物として得られた(19mg、収率25%)。LC-MS(M+H=352、観測値=352)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.50 (s, 1H)、8.60 (d, 1H)、8.42 (m, 2H)、8.20 (d, 1H)、7.99 (m, 2H)、7.88 (d, 1H)、7.61 (m, 3H)、7.51 (m, 2H)、7.23 (dd, 1H)、7.01 (dd, 1H)、4.97 (s, 2H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、2-メチルベンジルアミン(53mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl/エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、46が黄色の固形物として得られた(25mg、収率33%)。LC-MS(M+H=316、観測値=316)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.50 (s, 1H)、8.59 (dd, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.00 (d, 1H)、7.41 (d, 1H)、7.33 (dd, 1H)、7.22 (m, 4H)、6.98 (dd, 1H)、4.45 (s, 2H)、2.37 (s, 3H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、3-メチルベンジルアミン(53mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl/エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、47が黄色の固形物として得られた(18mg、収率24%)。LC-MS(M+H=316、観測値=316)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.48 (s, 1H)、8.58 (dd, 1H)、8.41 (m, 1H)、7.99 (d, 1H)、7.38 (m, 1H)、7.22 (m, 4H)、7.08 (m, 1H)、6.95 (dd, 1H)、4.45 (s, 2H)、2.28 (s, 3H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、2-トリフルオロメチルベンジルアミン(76mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl/エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、48が黄色の固形物として得られた(22mg、収率25%)。LC-MS(M+H=370、観測値=370)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.52 (s, 1H)、8.46 (dd, 1H)、8.41 (m, 1H)、8.02 (d, 1H)、7.79 (d, 1H)、7.64 (m, 3H)、7.50 (m, 1H)、7.33 (d, 1H)、7.24 (dd, 1H)、6.95 (dd, 1H)、4.67 (s, 2H)。
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(100mg、0.43ミリモル)をオキシ塩化リン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をロータリー・エバポレータで濃縮すると、白色の固形物が得られた。この固形物をH2Oで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させると、49が白色の固形物として得られた(25mg、収率23%)。LC-MS(M+H=249、観測値=249)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.38 (dd, 1H)、9.10 (dd, 1H)、9.06 (d, 1H)、8.49 (d, 1H)、8.21 (dd, 1H)、7.88 (dd, 1H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(100mg、0.43ミリモル)をオキシ塩化リン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をロータリー・エバポレータで濃縮すると、白色の固形物が得られた。この固形物をH2Oで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させると、50が白色の固形物として得られた(105mg、収率97%)。LC-MS(M+H=249、観測値=249)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.42 (dd, 1H)、9.17 (d, 1H)、9.09 (dd, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.03 (dd, 1H)、7.88 (dd, 1H)。
6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸フェニルアミド(40mg、0.13ミリモル)をオキシ塩化リン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をロータリー・エバポレータで濃縮すると、白色の固形物が得られた。この固形物をH2Oで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させると、51が白色の固形物として得られた(18mg、収率43%)。LC-MS(M+H=334、観測値=334)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.82 (s, 1H)、9.88 (d, 1H)、9.50 (d, 1H)、9.15 (d, 1H)、8.56 (d, 1H)、8.22 (dt, 1H)、8.07 (dt, 1H)、7.88 (d, 2H)、7.42 (d, 2H)、7.18 (t, 1H)。
8,9-ジメトキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(200mg、0.78ミリモル)をオキシ塩化リン(4ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をロータリー・エバポレータで濃縮すると、白色の固形物が得られた。この固形物をH2Oで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させると、52が白色の固形物として得られた(219mg、収率98%)。LC-MS(M+H=275、観測値=275)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.51 (dd, 1H)、9.08 (dd, 1H)、8.34 (s, 1H)、7.89 (dd, 1H)、7.73 (s, 1H)、4.13 (s, 3H)、4.05 (s, 3H)。
9-ベンジルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(100mg、0.33ミリモル)をオキシ塩化リン(4ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をロータリー・エバポレータで濃縮すると、白色の固形物が得られた。この固形物をH2Oで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させると、53がオレンジ色の固形物として得られた(100mg、収率94%)。LC-MS(M+H=320、観測値=320)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.28 (d, 1H)、9.00 (d, 1H)、8.18 (d, 1H)、7.82 (m, 2H)、7.77 (d, 1H)、7.47 (d, 2H)、7.35 (m, 3H)、7.28 (m, 1H)、4.62 (s, 2H)。
6,8-ジクロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(25mg、0.10ミリモル)とアニリン(11mg、0.12ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、54が白色の固形物として得られた(10mg、収率33%)。LC-MS(M+H=306、観測値=306)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.11 (s, 1H)、9.32 (d, 1H)、9.01 (d, 1H)、8.89 (d, 1H)、8.78 (d, 1H)、8.10 (dd, 1H)、8.04 (d, 2H)、7.62 (m, 1H)、7.46 (m, 2H)、7.21 (t, 1H)。
6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸フェニルアミド(15mg、0.04ミリモル)とアニリン(8mg、0.09ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、55が黄色の固形物として得られた(5mg、収率29%)。LC-MS(M+H=391、観測値=391)。
6,9-ジクロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(20mg、0.08ミリモル)とアニリン(15mg、0.16ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、56が黄色の固形物として得られた(12mg、収率49%)。LC-MS(M+H=306、観測値=306)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.08 (s, 1H)、9.33 (d, 1H)、8.98 (d, 1H)、8.85 (d, 1H)、8.78 (dd, 1H)、8.02 (m, 3H)、7.59 (m, 1H)、7.46 (m, 2H)、7.20 (t, 1H)。
6,9-ジクロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(20mg、0.08ミリモル)と3-エチニルアニリン(19mg、0.16ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、57が黄色の固形物として得られた(15mg、収率57%)。LC-MS(M+H=330、観測値=330)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.40 (s, 1H)、9.48 (d, 1H)、9.04 (d, 1H)、8.92 (d, 1H)、8.81 (d, 1H)、8.14 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)、8.05 (dd, 1H)、7.70 (dd, 1H)、7.48 (t, 1H)、7.33 (dd, 1H)、4.28 (s, 1H)。
6,9-ジクロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(20mg、0.08ミリモル)と3-クロロ-4-フルオロアニリン(24mg、0.16ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、58が黄色の固形物として得られた(18mg、収率63%)。LC-MS(M+H=358、観測値=358)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.75 (s, 1H)、9.63 (dd, 1H)、9.07 (d, 1H)、8.99 (d, 1H)、8.86 (dd, 1H)、8.33 (dd, 1H)、8.09 (dd, 1H)、8.04 (m, 1H)、7.80 (dd, 1H)、7.52 (t, 1H)。
6,9-ジクロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(20mg、0.08ミリモル)と3-ブロモアニリン(24mg、0.16ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、59が黄色の固形物として得られた(18mg、収率63%)。LC-MS(M+H=384、観測値=384)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.63 (s, 1H)、9.61 (d, 1H)、9.08 (d, 1H)、8.95 (d, 1H)、8.84 (dd, 1H)、8.25 (d, 1H)、8.09 (m, 2H)、7.79 (dd, 1H)、7.43 (m, 2H)。
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(15mg、0.05ミリモル)とアニリン(10mg、0.11ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、CH2Cl2/MeOH(9/1)を用いて溶離させてバイオタージで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、60が黄色の固形物として得られた(8mg、収率40%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.47 (s, 1H)、9.65 (d, 1H)、8.70 (d, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.22 (s, 1H)、7.85 (d, 2H)、7.75 (dd, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.31 (t, 1H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)。
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(15mg、0.05ミリモル)と4-メトキシアニリン(14mg、0.11ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、61が黄色の固形物として得られた(10mg、収率46%)。LC-MS(M+H=362、観測値=362)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.48 (s, 1H)、9.60 (dd, 1H)、8.66 (d, 1H)、8.26 (s, 1H)、8.22 (s, 1H)、7.71 (m, 3H)、7.09 (m, 2H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)。
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(15mg、0.05ミリモル)と3-フルオロアニリン(12mg、0.11ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、62が黄色の固形物として得られた(16mg、収率76%)。LC-MS(M+H=350、観測値=350)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.52 (s, 1H)、9.69 (dd, 1H)、8.79 (dd, 1H)、8.30 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.03 (m, 1H)、7.81 (dd, 1H)、7.72 (dd, 1H)、7.52 (m, 1H)、7.10 (dt, 1H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)。
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(15mg、0.05ミリモル)と3-クロロ-4-フルオロアニリン(16mg、0.11ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、CH2Cl2/MeOH(9/1)を用いて溶離させてバイオタージで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、63が黄色の固形物として得られた(19mg、収率91%)。LC-MS(M+H=384、観測値=384)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.69 (s, 1H)、9.68 (dd, 1H)、8.76 (dd, 1H)、8.33 (s, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.23 (dd, 1H)、7.98 (m, 1H)、7.79 (dd, 1H)、7.54 (t, 1H)、7.21 (t, 1H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)。
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(15mg、0.05ミリモル)と4-t-ブチルアニリン(16mg、0.11ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、CH2Cl2/MeOH(9/1)を用いて溶離させてバイオタージで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、64が黄色の固形物として得られた(13mg、収率61%)。LC-MS(M+H=388、観測値=388)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.52 (s, 1H)、9.63 (dd, 1H)、8.68 (dd, 1H)、8.29 (m, 2H)、7.76 (m, 3H)、7.52 (m, 2H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)、1.35 (s, 9H)。
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(15mg、0.05ミリモル)と3-ブロモアニリン(19mg、0.11ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、CH2Cl2/MeOH(9/1)を用いて溶離させてバイオタージで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、65が黄色の固形物として得られた(23mg、収率94%)。LC-MS(M+H=410、観測値=410)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.68 (s, 1H)、9.68 (dd, 1H)、8.78 (dd, 1H)、8.33 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.15 (m, 1H)、8.08 (m, 1H)、7.80 (dd, 1H)、7.46 (m, 1H)、7.18 (m, 2H)、6.99 (m, 1H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)。
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(15mg、0.05ミリモル)と3-ニトロアニリン(15mg、0.11ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、CH2Cl2/MeOH(9/1)を用いて溶離させてバイオタージで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、66が黄色の固形物として得られた(22mg、収率98%)。LC-MS(M+H=377、観測値=377)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.91 (s, 1H)、9.69 (d, 1H)、8.81 (d, 1H)、8.73 (d, 1H)、8.63 (d, 1H)、8.38 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.09 (dd, 1H)、7.81 (m, 2H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)。
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(15mg、0.05ミリモル)と3-フルオロベンジルアミン(14mg、0.11ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、CH2Cl2/MeOH(9/1)を用いて溶離させてバイオタージで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、67が黄色の固形物として得られた(21mg、収率96%)。LC-MS(M+H=364、観測値=364)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.02 (m, 1H)、9.53 (dd, 1H)、8.62 (dd, 1H)、8.18 (s, 2H)、7.64 (dd, 1H)、7.40 (m, 3H)、7.21 (m, 1H)、7.11 (m, 1H)、4.96 (d, 2H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)。
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(15mg、0.05ミリモル)と3-フルオロフェネチルアミン(14mg、0.11ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl/エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、68が黄色の固形物として得られた(17mg、収率75%)。LC-MS(M+H=378、観測値=378)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.50 (d, 2H)、8.66 (d, 1H)、8.18 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、7.62 (dd, 1H)、7.38 (m, 1H)、7.22 (m, 2H)、7.08 (m, 1H)、4.08 (s, 3H)、3.99 (s, 3H)、3.91 (m, 2H)、3.11 (m, 2H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、3-トリフルオロメチルベンジルアミン(76mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、MeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl/エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、69が黄色の固形物として得られた(20mg、収率23%)。LC-MS(M+H=370、観測値=370)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.49 (s, 1H)、8.58 (dd, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.01 (d, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.74 (d, 1H)、7.60 (m, 3H)、7.42 (d, 1H)、7.25 (dd, 1H)、6.97 (dd, 1H)、4.62 (s, 2H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(150mg、0.65ミリモル)、リチウムビス(トリメチルシリルアミド)(1.3ml、1.3ミリモル、THF中に1M)、酢酸パラジウム(II)(6mg、0.03ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(25mg、0.06ミリモル)をジオキサン(3ml)に懸濁させ、100℃にて48時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた沈殿物を1MのHCl/EtOAcに懸濁させ、濾過すると、70である9-アミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンが得られた。LC-MS(M+H=212、観測値=212)。
9-アミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(15mg、0.07ミリモル)、塩化3-メトキシベンゾイル(18mg、0.11ミリモル)、DIEA(40μl、0.21ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、60℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHでクエンチさせ、分離用LC-MSで精製すると、71が白色の固形物として得られた(5mg、収率20%)。LC-MS(M+H=346、観測値=346)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.71 (s, 1H)、8.93 (d, 1H)、8.57 (d, 1H)、8.52 (m, 1H)、8.31 (d, 1H)、8.06 (dd, 1H)、7.62 (dd, 1H)、7.58 (m, 1H)、7.51 (t, 1H)、7.37 (dd, 1H)、7.21 (dd, 1H)、3.88 (s, 3H)。
9-アミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(15mg、0.07ミリモル)、塩化4-ブロモベンゼンスルホニル(27mg、0.11ミリモル)、DIEA(40μl、0.21ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、60℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHでクエンチさせ、分離用LC-MSで精製すると、72が白色の固形物として得られた(10mg、収率33%)。LC-MS(M+H=430、観測値=430)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.81 (s, 1H)、8.44 (m, 2H)、8.12 (d, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.75 (m, 4H)、7.33 (m, 2H)、6.52 (s, 1H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.23ミリモル)、4-メトキシフェノール(87mg、0.70ミリモル)、炭酸カリウム(161mg、1.17ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、73が褐色の固形物として得られた(40mg、収率54%)。LC-MS(M+H=319、観測値=319)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.92 (s, 1H)、8.68 (dd, 1H)、8.49 (dd, 1H)、8.29 (d, 1H)、8.03 (d, 1H)、7.28 (dd, 1H)、7.16 (m, 3H)、7.05 (m, 2H)、3.79 (s, 3H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.19ミリモル)、3-クロロフェノール(72mg、0.56ミリモル)、炭酸カリウム(129mg、0.93ミリモル)をDMF(1.5ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、74が褐色の固形物として得られた(50mg、収率83%)。LC-MS(M+H=323、観測値=323)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.05 (s, 1H)、8.78 (dd, 1H)、8.51 (dd, 1H)、8.35 (d, 1H)、8.19 (d, 1H)、7.49 (t, 1H)、7.29 (m, 4H)、7.12 (dd, 1H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.19ミリモル)、4-クロロフェノール(72mg、0.56ミリモル)、炭酸カリウム(129mg、0.93ミリモル)をDMF(1.5ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、75が褐色の固形物として得られた(59mg、収率98%)。LC-MS(M+H=323、観測値=323)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.02 (s, 1H)、8.77 (dd, 1H)、8.51 (dd, 1H)、8.33 (d, 1H)、8.15 (d, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.23 (m, 4H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.19ミリモル)、4-シアノフェノール(67mg、0.56ミリモル)、炭酸カリウム(129mg、0.93ミリモル)をDMF(1.5ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、76が褐色の固形物として得られた(47mg、収率80%)。LC-MS(M+H=314、観測値=314)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.05 (s, 1H)、8.79 (dd, 1H)、8.52 (dd, 1H)、8.39 (d, 1H)、8.30 (d, 1H)、7.92 (m, 2H)、7.39 (dd, 1H)、7.28 (m, 3H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.19ミリモル)、3-メトキシフェノール(70mg、0.56ミリモル)、炭酸カリウム(129mg、0.93ミリモル)をDMF(1.5ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。この沈殿物をMeOHで研和し、濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、77が茶色の固形物として得られた(22mg、収率37%)。LC-MS(M+H=319、観測値=319)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.99 (s, 1H)、8.73 (dd, 1H)、8.50 (dd, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.14 (d, 1H)、7.38 (t, 1H)、7.30 (dd, 1H)、7.22 (dd, 1H)、6.83 (dd, 1H)、6.77 (t, 1H)、6.71 (dd, 1H)、3.77 (s, 3H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.19ミリモル)、3-フルオロフェノール(63mg、0.56ミリモル)、炭酸カリウム(129mg、0.93ミリモル)をDMF(1.5ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、78が褐色の固形物として得られた(52mg、収率91%)。LC-MS(M+H=307、観測値=307)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.00 (s, 1H)、8.77 (dd, 1H)、8.51 (dd, 1H)、8.36 (d, 1H)、8.21 (d, 1H)、7.50 (t, 1H)、7.30 (m, 2H)、7.09 (m, 2H)、7.02 (dd, 1H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.19ミリモル)、4-t-ブチルフェノール(84mg、0.56ミリモル)、炭酸カリウム(129mg、0.93ミリモル)をDMF(1.5ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。この沈殿物をMeOHで研和し、濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、79が褐色の固形物として得られた(32mg、収率50%)。LC-MS(M+H=345、観測値=345)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.98 (s, 1H)、8.75 (dd, 1H)、8.50 (dd, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.18 (d, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.31 (dd, 1H)、7.16 (dd, 1H)、7.11 (m, 2H)、1.32 (s, 9H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.19ミリモル)、2-フルオロフェノール(63mg、0.56ミリモル)、炭酸カリウム(129mg、0.93ミリモル)をDMF(1.5ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。この沈殿物をMeOHで研和し、濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、80が褐色の固形物として得られた(23mg、収率40%)。LC-MS(M+H=307、観測値=307)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.99 (s, 1H)、8.74 (dd, 1H)、8.50 (dd, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.14 (d, 1H)、7.49 (m, 1H)、7.33 (m, 4H)、7.18 (dd, 1H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.19ミリモル)、N-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(85mg、0.56ミリモル)、炭酸カリウム(129mg、0.93ミリモル)をDMF(1.5ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。この沈殿物をMeOHで研和し、濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、81が褐色の固形物として得られた(48mg、収率74%)。LC-MS(M+H=346、観測値=346)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.92 (s, 1H)、10.04 (s, 1H)、8.69 (dd, 1H)、8.50 (dd, 1H)、8.30 (d, 1H)、8.05 (d, 1H)、7.68 (m, 2H)、7.29 (dd, 1H)、7.16 (m, 3H)、2.08 (s, 3H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.19ミリモル)、4-ヒドロキシベンズアミド(77mg、0.56ミリモル)、炭酸カリウム(129mg、0.93ミリモル)をDMF(1.5ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。この沈殿物をMeOHで研和し、濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、82が褐色の固形物として得られた(41mg、収率66%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.00 (s, 1H)、10.04 (s, 1H)、8.77 (dd, 1H)、8.51 (dd, 1H)、8.37 (d, 1H)、8.21 (d, 1H)、7.98 (m, 2H)、7.33 (s, 1H)、7.30 (m, 2H)、7.21 (m, 2H)。
4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン(500mg、1.96ミリモル)、2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(442mg、2.46ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(18mg、0.08ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(65mg、0.16ミリモル)、炭酸カリウム(814mg、5.89ミリモル)をジオキサン/H2O(11.0ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、83が白色の固形物として得られた(44mg、収率10%)。LC-MS(M+H=231、観測値=231)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.29 (s, 1H)、9.34 (d, 1H)、8.45 (d, 1H)、8.40 (d, 1H)、8.93 (dt, 1H)、7.79 (t, 1H)、7.48 (d, 1H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、(s)-(-)-α-メチルベンジルアミン(53mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、84が油として得られた(3mg、収率5%)。LC-MS(M+H=316、観測値=316)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.08 (s, 1H)、8.83 (dd, 1H)、8.57 (d, 1H)、8.51 (dd, 1H)、8.34 (dd, 1H)、7.91 (dt, 1H)、7.69 (m, 3H)、7.35 (m, 2H)、7.25 (m, 1H)、4.14 (q, 1H)、0.87 (d, 3H)。
2,6-ジクロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(25mg、0.10ミリモル)とアニリン(19mg、0.20ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、85が固形物として得られた(7mg、収率42%)。LC-MS(M+H=306、観測値=306)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.92 (s, 1H)、9.25 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.79 (m, 2H)、8.04 (m, 3H)、7.92 (dt, 1H)、7.43 (m, 2H)、7.19 (t, 1H)。
4-フルオロフェノール(58mg、0.5ミリモル)と水素化ナトリウム(17mg、0.70ミリモル)をジオキサンに懸濁させ、室温にて30分間にわたって撹拌した。9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.23ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、分離用LC-MSで精製すると、86が褐色の固形物として得られた(5mg、収率7%)。LC-MS(M+H=307、観測値=307)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ8.72 (dd, 1H)、8.50 (dd, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.30 (m, 5H)、7.21 (s, 1H)。
ベンジルアルコール(50mg、0.47ミリモル)と水素化ナトリウム(17mg、0.70ミリモル)をジオキサンに懸濁させ、室温にて30分間にわたって撹拌した。9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.23ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、分離用LC-MSで精製すると、87が固形物として得られた(15mg、収率21%)。LC-MS(M+H=303、観測値=303)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ8.86 (dd, 1H)、8.83 (dd, 1H)、8.52 (d, 1H)、8.49 (dd, 1H)、8.43 (dd, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.25 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.55 (m, 2H)、7.43 (m, 1H)、7.33 (m, 2H)、5.36 (s, 2H)。
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、4-メトキシアニリン(32mg、0.26ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(6mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(38mg、0.39ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、88が固形物として得られた(15mg、収率36%)。LC-MS(M+H=318、観測値=318)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.86 (s, 1H)、8.33 (dd, 1H)、8.22 (m, 2H)、7.88 (dt, 1H)、7.68 (m, 1H)、7.11 (d, 2H)、6.91 (d, 2H)、3.73 (s, 3H)。
9-アミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(15mg、0.07ミリモル)、塩化2-ナフチルスルホニル(24mg、0.11ミリモル)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.04ml、0.21ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、60℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、89が固形物として得られた(5mg、収率17%)。LC-MS(M+H=402、観測値=402)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.89 (s, 1H)、11.22 (s, 1H)、8.72 (d, 1H)、8.47 (d, 2H)、8.19 (d, 1H)、8.16 (dd, 1H)、8.12 (dd, 1H)、8.08 (dd, 1H)、7.99 (dd, 1H)、7.78 (dd, 1H)、7.65 (m, 2H)、7.42 (dd, 1H)、7.32 (m, 1H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.23ミリモル)とナトリウムt-ブトキシド(112mg、1.17ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で150℃にて15分間にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、90が固形物として得られた(10mg、収率16%)。LC-MS(M+H=269、観測値=269)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.91 (s, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.49 (d, 1H)、8.23 (d, 1H)、7.98 (d, 1H)、7.30 (m, 2H)、1.43 (s, 9H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.19ミリモル)、3-ブロモベンジルアルコール(105mg、0.56ミリモル)、炭酸カリウム(129mg、ミリモル)をDMF(1ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で150℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、91が固形物として得られた(2mg、収率3%)。LC-MS(M+H=381、観測値=381)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.88 (s, 1H)、8.88 (dd, 1H)、8.50 (dd, 1H)、8.26 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、7.77 (m, 1H)、7.56 (m, 2H)、7.38 (m, 3H)、5.38 (s, 2H)。
6-クロロ-9-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(21mg、0.06ミリモル)とN,N-ジメチルエチレンジアミン(8mg、0.09ミリモル)をイソプロパノール(1ml)に懸濁させ、100℃にて4時間にわたって撹拌した。この粗反応溶液を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換すると、92が油として得られた(8mg、収率25%)。LC-MS(M+H=389、観測値=389)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.23 (d, 1H)、9.13 (s 1H)、8.76 (dd, 1H)、8.44 (d, 1H)、8.28 (d, 1H)、7.58 (m, 1H)、7.43 (dd, 2H)、7.16 (d, 2H)、7.07 (d, 2H)、4.00 (m, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.49 (m, 2H)、2.95 (s, 6H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.19ミリモル)、4-ブロモフェノール(97mg、0.56ミリモル)、炭酸カリウム(129mg、0.93ミリモル)をジメチルアセトアミド(2ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で200℃にて30分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、93が褐色の固形物として得られた(2mg、収率3%)。LC-MS(M+H=367、観測値=367)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.02 (s, 1H)、8.75 (dd, 1H)、8.51 (dd, 1H)、8.33 (d, 1H)、8.18 (d, 1H)、7.65 (d, 2H)、7.28 (m, 2H)、7.18 (d, 2H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.19ミリモル)、3-ブロモフェノール(97mg、0.56ミリモル)、炭酸カリウム(129mg、0.93ミリモル)をジメチルアセトアミド(2ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で200℃にて30分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、94が固形物として得られた(2mg、収率3%)。LC-MS(M+H=367、観測値=367)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.01 (s, 1H)、8.78 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、8.35 (d, 1H)、8.22 (d, 1H)、7.43 (m, 3H)、7.29 (m, 2H)、7.18 (m, 1H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、アニリン(40mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(83mg、0.87ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O/EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl/エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物(Pd塩)をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl/エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、95が油として得られた(8mg、収率11%)。LC-MS(M+H=288、観測値=288)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.66 (s, 1H)、8.75 (d, 1H)、8.33 (dd, 1H)、8.12 (d, 1H)、7.80 (dt, 1H)、7.66 (m, 1H)、7.40 (m, 2H)、7.28 (d, 2H)、7.18 (t, 1H)、6.97 (d, 1H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、ベンジルアミン(46mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(83mg、0.87ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O/EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl/エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物(Pd塩)をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮すると、96が褐色の固形物として得られた(35mg、収率48%)。LC-MS(M+H=302、観測値=302)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ8.86 (s, 1H)、8.66 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.04 (dd, 1H)、7.96 (dt, 1H)、7.72 (t, 1H)、7.44 (m, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.28 (m, 1H)、6.71 (d, 1H)、4.73 (d, 2H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、4-メトキシベンジルアミン(60mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(83mg、0.87ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O/EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl/エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物(Pd塩)をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、97が黄色の固形物として得られた(15mg、収率20%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.02 (s, 1H)、8.62 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.96 (dt, 1H)、7.70 (m, 1H)、7.40 (d, 2H)、6.92 (d, 2H)、6.77 (m, 1H)、4.69 (d, 2H)、3.73 (s, 3H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.22ミリモル)、3-メトキシベンジルアミン(48mg、0.35ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(7mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(67mg、0.69ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O/EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl/エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物(Pd塩)をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHClを添加し、蒸発させることによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物をCH2Cl2で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、98が黄色の固形物として得られた(10mg、収率16%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.10 (s, 1H)、8.63 (d, 1H)、8.38 (d, 1H)、8.08 (d, 1H)、7.98 (t, 1H)、7.71 (m, 2H)、7.29 (t, 1H)、7.05 (m, 2H)、6.87 (dd, 1H)、6.74 (d, 1H)、4.76 (d, 2H)、3.72 (s, 3H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.22ミリモル)、2-メトキシベンジルアミン(48mg、0.35ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(7mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(67mg、0.69ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O/EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl/エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物(Pd塩)をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHClを添加し、蒸発させることによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物をCH2Cl2で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、99が黄色の固形物として得られた(20mg、収率32%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.08 (s, 1H)、8.61 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.97 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.32 (m, 2H)、7.10 (d, 1H)、6.92 (dt, 1H)、6.72 (d, 1H)、4.68 (d, 2H)、3.93 (s, 3H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.22ミリモル)、4-フルオロベンジルアミン(43mg、0.35ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(7mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(67mg、0.69ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O/EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl/エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物(Pd塩)をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHClを添加し、蒸発させることによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物をCH2Cl2で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、100が黄色の固形物として得られた(13mg、収率22%)。LC-MS(M+H=320、観測値=320)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ8.88 (s, 1H)、8.66 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.05 (d, 1H)、7.96 (dt, 1H)、7.71 (m, 2H)、7.50 (m, 2H)、7.20 (m, 2H)、6.71 (d, 1H)、4.72 (d, 2H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.22ミリモル)、2-フルオロベンジルアミン(43mg、0.35ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(7mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(67mg、0.69ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O/EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl/エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物(Pd塩)をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHClを添加し、蒸発させることによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物をCH2Cl2で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、101が黄色の固形物として得られた(28mg、収率48%)。LC-MS(M+H=320、観測値=320)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.04 (s, 1H)、8.61 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.12 (d, 1H)、7.95 (dt, 1H)、7.70 (m, 2H)、7.40 (m, 2H)、7.28 (m, 1H)、7.19 (dt, 1H)、6.79 (d, 1H)、4.81 (d, 2H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.22ミリモル)、3-トリフルオロメチルベンジルアミン(61mg、0.35ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(7mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(67mg、0.69ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O/EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl/エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物(Pd塩)をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl/エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、102が油として得られた(9mg、収率13%)。LC-MS(M+H=370、観測値=370)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ8.91 (s, 1H)、8.68 (d, 1H)、8.39 (d, 1H)、8.08 (d, 1H)、7.96 (dt, 1H)、7.85 (s, 1H)、7.70 (m, 4H)、6.73 (d, 1H)、4.88 (d, 2H)。
1-ベンジルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(18mg、0.06ミリモル)をPOCl3(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、103が黄色の固形物として得られた(8mg、収率38%)。LC-MS(M+H=320、観測値=320)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.71 (s, 1H)、9.08 (m, 1H)、8.64 (d, 1H)、8.25 (d, 1H)、8.05 (m, 1H)、7.70 (m, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.39 (m, 2H)、7.31 (m, 1H)、7.04 (m, 1H)、4.90 (d, 2H)。
9-(3-クロロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(36mg、0.11ミリモル)をPOCl3(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、104が褐色の固形物として得られた(36mg、収率95%)。LC-MS(M+H=341、観測値=341)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.28 (dd, 1H)、9.06 (dd, 1H)、8.63 (d, 1H)、8.53 (d, 1H)、7.79 (dd, 1H)、7.62 (dd, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.36 (m, 2H)、7.21 (m, 1H)。
9-(4-クロロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(47mg、0.15ミリモル)をPOCl3(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、105が褐色の固形物として得られた(43mg、収率87%)。LC-MS(M+H=341、観測値=341)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.25 (dd, 1H)、9.06 (dd, 1H)、8.58 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、7.78 (dd, 1H)、7.59 (dd, 1H)、7.56 (m, 2H)、7.29 (d, 2H)。
9-(4-シアノ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(37mg、0.12ミリモル)をPOCl3(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、106が褐色の固形物として得られた(28mg、収率71%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.29 (dd, 1H)、9.08 (dd, 1H)、8.72 (d, 1H)、8.58 (d, 1H)、7.96 (d, 2H)、7.79 (dd, 1H)、7.71 (d, 1H)、7.38 (d, 2H)。
9-(4-メトキシ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(18mg、0.06ミリモル)をPOCl3(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、107が褐色の固形物として得られた(13mg、収率68%)。LC-MS(M+H=337、観測値=337)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.16 (dd, 1H)、9.05 (dd, 1H)、8.49 (d, 1H)、8.42 (d, 1H)、7.77 (dd, 1H)、7.48 (dd, 1H)、7.22 (d, 2H)、7.09 (d, 2H)、3.81 (s, 3H)。
9-(3-メトキシ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(18mg、0.06ミリモル)をPOCl3(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、108が褐色の固形物として得られた(13mg、収率68%)。LC-MS(M+H=337、観測値=337)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.22 (dd, 1H)、9.05 (dd, 1H)、8.54 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、7.78 (dd, 1H)、7.53 (dd, 1H)、7.41 (t, 2H)、6.89 (dd, 1H)、6.84 (dd, 1H)、6.77 (dd, 1H)、3.78 (s, 3H)。
ベンジル-(6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-アミン(5mg、0.02ミリモル)とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(4mg、0.05ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に溶かし、110℃にて一晩にわたって撹拌した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換すると、109が油として得られた(3mg、収率27%)。LC-MS(M+H=372、観測値=372)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.19 (t, 1H)、9.12 (t, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、8.12 (m, 1H)、8.00 (m, 1H)、7.82 (t, 1H)、7.47 (d, 2H)、7.39 (t, 2H)、7.30 (m, 1H)、6.72 (d, 1H)、4.81 (d, 2H)、3.95 (m, 2H)、2.90 (m, 2H)、2.82 (s, 6H)。
6-クロロ-9-(3-クロロ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(25mg、0.07ミリモル)とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(19mg、0.22ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に溶かし、110℃にて一晩にわたって撹拌した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換すると、110が油として得られた(39mg、収率86%)。LC-MS(M+H=393、観測値=393)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.48 (s, 1H)、9.82 (t, 1H)、9.43 (d, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.74 (d, 1H)、8.44 (d, 1H)、7.67 (dd, 1H)、7.57 (dd, 1H)、7.51 (t, 1H)、7.34 (dd, 1H)、7.28 (d, 1H)、7.14 (dd, 1H)、4.05 (m, 2H)、3.55 (m, 2H)、2.92 (s, 6H)。
6-クロロ-9-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(25mg、0.07ミリモル)とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(19mg、0.22ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に溶かし、110℃にて一晩にわたって撹拌した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換すると、111が油として得られた(25mg、収率55%)。LC-MS(M+H=393、観測値=393)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.38 (s, 1H)、9.72 (t, 1H)、9.43 (dd, 1H)、8.76 (d, 2H)、8.41 (d, 1H)、7.66 (dd, 1H)、7.54 (m, 3H)、7.22 (d, 2H)、4.05 (m, 2H)、3.55 (m, 2H)、2.91 (s, 6H)。
6-クロロ-9-(3-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(10mg、0.03ミリモル)とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(8mg、0.09ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に溶かし、110℃にて一晩にわたって撹拌した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換すると、112が油として得られた(18mg、収率98%)。LC-MS(M+H=389、観測値=389)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.40 (s, 1H)、9.73 (t, 1H)、9.42 (d, 1H)、8.75 (d, 1H)、8.41 (d, 1H)、7.67 (dd, 1H)、7.50 (dd, 1H)、7.39 (t, 1H)、6.88 (dd, 1H)、6.77 (dd, 1H)、6.74 (dd, 1H)、4.05 (m, 2H)、3.77 (s, 3H)、3.54 (m, 2H)、2.90 (s, 6H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、4-メトキシアニリン(53mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(83mg、0.87ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、MeOH/2MのHClで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl/エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、113が油として得られた(16mg、収率21%)。LC-MS(M+H=318、観測値=318)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.02 (s, 1H)、8.71 (d, 1H)、8.35 (dd, 1H)、8.04 (d, 1H)、7.88 (dt, 1H)、7.70 (m, 1H)、7.30 (d, 2H)、7.06 (d, 2H)、6.74 (d, 1H)、3.78 (s, 3H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、2-メトキシアニリン(53mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(83mg、0.87ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、MeOH/2MのHClで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl/エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、114が油として得られた(38mg、収率50%)。LC-MS(M+H=318、観測値=318)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.71 (s, 1H)、8.68 (d, 1H)、8.36 (d, 1H)、8.05 (d, 1H)、7.86 (t, 1H)、7.69 (t, 1H)、7.34 (m, 1H)、7.24 (d, 2H)、7.04 (t, 1H)、6.46 (d, 1H)、3.83 (s, 3H)。
9-(3-フルオロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(40mg、0.13ミリモル)をPOCl3(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、115が褐色の固形物として得られた(38mg、収率90%)。LC-MS(M+H=325、観測値=325)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.26 (dd, 1H)、9.05 (d, 1H)、8.61 (d, 1H)、8.53 (d, 1H)、7.77 (dd, 1H)、7.63 (dd, 1H)、7.54 (m, 1H)、7.16 (m, 2H)、7.08 (dd, 1H)。
9-(4-t-ブチル-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(25mg、0.07ミリモル)をPOCl3(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、116が褐色の固形物として得られた(24mg、収率91%)。LC-MS(M+H=363、観測値=363)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.25 (dd, 1H)、9.05 (d, 1H)、8.57 (d, 1H)、8.50 (d, 1H)、7.79 (dd, 1H)、7.50 (m, 3H)、7.17 (m, 2H)、1.30 (s, 9H)。
9-(2-フルオロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(15mg、0.05ミリモル)をPOCl3(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、117が褐色の固形物として得られた(11mg、収率69%)。LC-MS(M+H=325、観測値=325)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.23 (dd, 1H)、9.05 (dd, 1H)、8.54 (d, 1H)、8.51 (d, 1H)、7.78 (dd, 1H)、7.48 (m, 5H)。
6-クロロ-9-(4-t-ブチル-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(15mg、0.04ミリモル)とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(11mg、0.12ミリモル)をイソプロパノール(2ml)に溶かし、110℃にて一晩にわたって撹拌した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換すると、118が固形物として得られた(5mg、収率19%)。LC-MS(M+H=415、観測値=415)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.78 (t, 1H)、9.43 (d, 1H)、8.81 (d, 1H)、8.74 (d, 1H)、8.46 (d, 1H)、7.68 (dd, 1H)、7.51 (d, 2H)、7.43 (dd, 1H)、7.11 (d, 2H)、4.05 (m, 2H)、3.55 (m, 2H)、2.81 (s, 6H)、1.32 (s, 9H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、4-t-ブチルアニリン(65mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(83mg、0.87ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、MeOH/2MのHCl/エーテルで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl/エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、119が濃い色の固形物として得られた(7mg、収率9%)。LC-MS(M+H=344、観測値=344)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.65 (s, 1H)、8.77 (d, 1H)、8.36 (d, 1H)、8.07 (d, 1H)、7.82 (t, 1H)、7.68 (m, 2H)、7.45 (d, 2H)、7.25 (d, 2H)、6.93 (d, 1H)、1.25 (s, 9H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、4'-アミノベンズアニリド(92mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(83mg、0.87ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、MeOH/2MのHCl/エーテルで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl/エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、120が濃い色の固形物として得られた(22mg、収率23%)。LC-MS(M+H=407、観測値=407)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.33 (s, 1H)、9.52 (s, 1H)、8.78 (d, 1H)、8.36 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.96 (d, 2H)、7.81 (d, 2H)、7.55 (m, 5H)、7.26 (d, 2H)、6.93 (d, 1H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、4-フェノキシアニリン(80mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(83mg、0.87ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、MeOH/2MのHCl/エーテルで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl/エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、121が濃い色の固形物として得られた(45mg、収率50%)。LC-MS(M+H=380、観測値=380)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.20 (s, 1H)、8.66 (d, 1H)、8.35 (d, 1H)、8.14 (d, 1H)、7.84 (t, 1H)、7.68 (m, 2H)、7.40 (m, 4H)、7.15 (m, 5H)、6.92 (d, 1H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、3-アミノピリジン(41mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(83mg、0.87ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、MeOH/2MのHCl/エーテルで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl/エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、122が褐色の固形物として得られた(14mg、収率20%)。LC-MS(M+H=289、観測値=289)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.13 (s, 1H)、10.02 (s, 1H)、8.70 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、8.36 (m, 3H)、8.08 (dd, 1H)、7.83 (dd, 1H)、7.72 (dt, 1H)、7.66 (dt, 1H)、7.23 (d, 1H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、1-ピリジン-3-イルメタンアミン(47mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(83mg、0.87ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製すると、123が褐色の固形物として得られた(8mg、収率12%)。LC-MS(M+H=303、観測値=303)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.50 (s, 1H)、8.68 (d, 1H)、8.61 (dd, 1H)、8.47 (dd, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.02 (d, 1H)、7.83 (dt, 1H)、7.41 (dt, 1H)、7.38 (dd, 1H)、7.26 (m, 2H)、6.98 (d, 1H)、4.55 (d, 2H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、1-ピリジン-4-イルメタンアミン(47mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(83mg、0.87ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製すると、124が褐色の固形物として得られた(10mg、収率15%)。LC-MS(M+H=303、観測値=303)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.50 (s, 1H)、8.52 (m, 3H)、8.41 (d, 1H)、8.01 (dd, 1H)、7.42 (d, 2H)、7.35 (m, 2H)、7.24 (m, 2H)、6.95 (d, 1H)、4.58 (d, 2H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、4-メトキシフェノール(48mg、0.39ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75%EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、125が固形物として得られた(3mg、収率7%)。LC-MS(M+H=319、観測値=319)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.11 (s, 1H)、9.09 (d, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.27 (d, 1H)、7.89 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.29 (d, 2H)、7.10 (d, 2H)、6.48 (d, 1H)、3.80 (s, 3H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、3-メトキシフェノール(48mg、0.39ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75%EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、126が固形物として得られた(4mg、収率10%)。LC-MS(M+H=319、観測値=319)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.14 (s, 1H)、9.04 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.30 (d, 1H)、7.87 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.45 (t, 1H)、6.94 (m, 2H)、6.87 (dd, 1H)、6.58 (d, 1H)、3.79 (s, 3H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、3-フルオロフェノール(44mg、0.39ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75%EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、127が固形物として得られた(4mg、収率10%)。LC-MS(M+H=307、観測値=307)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.17 (s, 1H)、9.00 (d, 1H)、8.43 (dd, 1H)、8.33 (d, 1H)、7.88 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.58 (t, 1H)、7.36 (t, 1H)、7.20 (m, 2H)、6.64 (d, 1H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、2-フルオロフェノール(44mg、0.39ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75%EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、128が固形物として得られた(2mg、収率5%)。LC-MS(M+H=307、観測値=307)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.18 (s, 1H)、9.05 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.31 (d, 1H)、7.90 (m, 2H)、7.72 (t, 1H)、7.55 (m, 2H)、7.42 (m, 2H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、3-クロロフェノール(50mg、0.39ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75%EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、129が固形物として得られた(5mg、収率12%)。LC-MS(M+H=323、観測値=323)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.18 (s, 1H)、8.98 (d, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.33 (d, 1H)、7.87 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.54 (m, 2H)、7.42 (dd, 1H)、7.33 (dd, 1H)、6.63 (d, 1H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、4-ブロモフェノール(68mg、0.39ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75%EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、130が固形物として得られた(5mg、収率11%)。LC-MS(M+H=367、観測値=367)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.17 (s, 1H)、8.99 (d, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.31 (d, 1H)、7.88 (dt, 1H)、7.72 (m, 3H)、7.33 (d, 2H)、6.60 (d, 1H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、3-ブロモフェノール(68mg、0.39ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75%EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、131が固形物として得られた(5mg、収率11%)。LC-MS(M+H=367、観測値=367)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.15 (s, 1H)、8.99 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.33 (d, 1H)、7.87 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.66 (d, 1H)、7.56 (dd, 1H)、7.51 (t, 1H)、7.38 (dd, 1H)、6.63 (d, 1H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、4-シアノフェノール(47mg、0.39ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75%EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、132が固形物として得られた(5mg、収率12%)。LC-MS(M+H=314、観測値=314)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.23 (s, 1H)、8.89 (d, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.38 (d, 1H)、8.01 (d, 2H)、7.85 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.52 (d, 2H)、6.74 (d, 1H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、3-アミノフェノール(43mg、0.39ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、133が固形物として得られた(3mg、収率8%)。LC-MS(M+H=304、観測値=304)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.09 (s, 1H)、9.04 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.28 (d, 1H)、7.78 (dt, 1H)、7.69 (t, 1H)、7.13 (t, 1H)、6.63 (d, 1H)、6.52 (dd, 1H)、6.39 (m, 2H)、5.54 (s, 2H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、2-アミノフェノール(43mg、0.39ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、134が固形物として得られた(5mg、収率12%)。LC-MS(M+H=304、観測値=304)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.72 (s, 1H)、9.68 (s, 2H)、8.88 (d, 1H)、8.35 (d, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.01 (d, 1H)、7.76 (t, 1H)、7.58 (t, 1H)、7.02 (m, 2H)、6.78 (t, 1H)、6.48 (d, 1H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、4-ヒドロキシベンズアミド(54mg、0.39ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、135が固形物として得られた(2mg、収率5%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.18 (s, 1H)、9.00 (d, 1H)、8.48 (s, 1H)、8.42 (d, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.05 (m, 2H)、7.88 (dt, 1H)、7.70 (t, 1H)、7.44 (s, 1H)、7.38 (d, 2H)、6.63 (d, 1H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、N-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(59mg、0.39ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、136が固形物として得られた(3mg、収率7%)。LC-MS(M+H=346、観測値=346)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.14 (s, 1H)、10.15 (s, 1H)、9.08 (d, 1H)、8.42 (d, 1H)、8.29 (d, 1H)、7.88 (t, 1H)、7.73 (m, 3H)、7.28 (d, 2H)、6.52 (d, 1H)、2.09 (s, 3H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(30mg、0.13ミリモル)、4-(ベンジルアミノ)フェノール(78mg、0.39ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、137が固形物として得られた(8mg、収率20%)。LC-MS(M+H=304、観測値=304)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.06 (s, 1H)、9.11 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.26 (d, 1H)、7.82 (d, 1H)、6.99 (d, 2H)、6.70 (m, 3H)、6.48 (d, 1H)、6.42 (s, 2H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(80mg、0.35ミリモル)とリチウムフェノキシド(1ml、1.04ミリモル、THF中の1M溶液)をDMAC(2ml)に懸濁させ、100℃にて4時間にわたって撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、138が褐色の固形物として得られた(22mg、収率22%)。LC-MS(M+H=289、観測値=289)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.12 (s, 1H)、9.08 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.28 (d, 1H)、7.88 (td, 1H)、7.70 (t, 1H)、7.55 (m, 2H)、7.35 (m, 3H)、6.55 (d, 1H)。
1-フェニルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(240mg、0.84ミリモル)をPOCl3(4ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、139が黄色の固形物として得られた(250mg、収率87%)。LC-MS(M+H=306、観測値=306)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.18 (d, 1H)、8.64 (dd, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.19 (dt, 1H)、8.06 (t, 1H)、7.58 (m, 2H)、7.49 (m, 2H)、7.40 (t, 1H)、7.20 (d, 1H)、6.92 (s, 1H)。
1-フェノキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(17mg、0.06ミリモル)をPOCl3(2ml)に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、140が褐色の固形物として得られた(17mg、収率94%)。LC-MS(M+H=307、観測値=307)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.51 (d, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.62 (dd, 1H)、8.16 (dt, 1H)、8.04 (t, 1H)、7.64 (m, 2H)、7.44 (m, 3H)、6.99 (d, 1H)。
1-ベンジルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(170mg、0.51ミリモル)をTFA(3ml)に溶かし、室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、生成物をMeOHの中で研和した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、141が濃い色の固形物として得られた(130mg、収率78%)。LC-MS(M+H=212、観測値=212)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ8.48 (d, 1H)、8.34 (dd, 1H)、7.94 (d, 2H)、7.88 (dt, 1H)、7.68 (t, 1H)、6.76 (d, 1H)。
(6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-フェニル-アミン(25mg、0.08ミリモル)とN-(3-アミノプロピル)モルホリン(18mg、0.12ミリモル)をiPrOH(2ml)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をメタノール性HClに溶かし、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、142が濃い色の固形物として得られた(5mg、収率12%)。LC-MS(M+H=414、観測値=414)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.32 (s, 1H)、9.31 (t, 1H)、8.87 (d, 1H)、8.58 (d, 1H)、8.09 (t, 1H)、7.89 (t, 1H)、7.80 (t, 1H)、7.49 (m, 2H)、7.40 (d, 2H)、7.32 (t, 1H)、6.90 (d, 1H)、3.95 (d, 2H)、3.86 (d, 2H)、3.75 (m, 2H)、3.46 (m, 2H)、3.28 (m, 2H)、3.08 (m, 2H)、2.22 (m, 2H)。
(6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-フェニル-アミン(25mg、0.08ミリモル)と4-(2-アミノエチル)モルホリン(16mg、0.12ミリモル)をiPrOH(2ml)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をメタノール性HClに溶かし、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、143が固形物として得られた(4mg、収率10%)。LC-MS(M+H=400、観測値=400)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.37 (s, 1H)、9.45 (t, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.66 (d, 1H)、8.14 (t, 1H)、7.90 (t, 1H)、7.81 (t, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.42 (d, 2H)、7.32 (t, 1H)、6.93 (d, 1H)、4.06 (m, 4H)、3.86 (m, 2H)、3.66 (m, 2H)、3.55 (m, 2H)、3.42 (m, 2H)。
(6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-フェニル-アミン(25mg、0.08ミリモル)とN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン(12mg、0.12ミリモル)をiPrOH(2ml)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をメタノール性HClに溶かし、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、144が濃い色の固形物として得られた(6mg、収率15%)。LC-MS(M+H=372、観測値=372)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.57 (s, 1H)、10.34 (s, 1H)、9.38 (t, 1H)、8.86 (d, 1H)、8.63 (d, 1H)、8.10 (t, 1H)、7.88 (t, 1H)、7.79 (t, 1H)、7.49 (m, 2H)、7.40 (d, 2H)、7.32 (t, 1H)、6.91 (d, 1H)、3.74 (m, 2H)、3.22 (m, 2H)、2.77 (s, 6H)、2.18 (m, 2H)。
(6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-フェニル-アミン(25mg、0.08ミリモル)とN,N-ジメチルエチレンジアミン(11mg、0.12ミリモル)をiPrOH(2ml)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をメタノール性HClに溶かし、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、145が固形物として得られた(9mg、収率24%)。LC-MS(M+H=358、観測値=358)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ10.60 (s, 1H)、10.40 (s, 1H)、9.55 (t, 1H)、8.86 (d, 1H)、8.71 (d, 1H)、8.13 (t, 1H)、7.89 (t, 1H)、7.79 (t, 1H)、7.49 (m, 2H)、7.41 (d, 2H)、7.32 (t, 1H)、6.94 (d, 1H)、4.01 (m, 2H)、3.56 (m, 2H)、2.91 (s, 6H)。
6-クロロ-1-フェノキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン(15mg、0.05ミリモル)とN,N-ジメチルエチレンジアミン(6mg、0.07ミリモル)をiPrOH(1.5ml)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をメタノール性HClに溶かし、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、146が固形物として得られた(2mg、収率10%)。LC-MS(M+H=359、観測値=359)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.68 (s, 1H)、9.30 (d, 1H)、8.78 (d, 1H)、8.55 (d, 1H)、8.06 (t, 1H)、7.96 (t, 1H)、7.65 (m, 2H)、7.48 (m, 3H)、6.78 (d, 1H)、4.06 (m, 2H)、3.54 (m, 2H)、2.96 (s, 6H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(100mg、0.43ミリモル)、4-フルオロフェニルボロン酸(121mg、0.87ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(5mg、0.02ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(18mg、0.04ミリモル)、炭酸カリウム(180mg、1.3ミリモル)をジオキサン/H2O(2.2ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、147が白色の固形物として得られた(20mg、収率16%)。LC-MS(M+H=291、観測値=291)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.15 (s, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.32 (dd, 1H)、7.56 (dt, 1H)、7.44 (m, 5H)、7.21 (d, 1H)、7.09 (d, 1H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、N-(4-アミノフェニル)-2-メトキシベンズアミド(105mg、0.43ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02ミリモル)、ナトリウムt-ブトキシド(63mg、0.65ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、H2O/EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させると、148が固形物として得られた(36mg、収率38%)。LC-MS(M+H=437、観測値=437)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.81 (s, 1H)、10.10 (s, 1H)、8.84 (s, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.77 (dt, 1H)、7.70 (d, 2H)、7.65 (dd, 1H)、7.60 (t, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.18 (m, 3H)、7.05 (t, 1H)、6.91 (d, 1H)、3.91 (s, 3H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、4-メトキシフェニルボロン酸(49mg、0.33ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01ミリモル)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(9mg、0.02ミリモル)、炭酸カリウム(90mg、0.65ミリモル)をジオキサン/H2O(2.2ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、H2O/MeOHで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで研和し、再び濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、149が濃い色の固形物として得られた(20mg、収率31%)。LC-MS(M+H=303、観測値=303)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.10 (s, 1H)、8.45 (d, 1H)、8.32 (dd, 1H)、7.54 (t, 1H)、7.42 (t, 1H)、7.33 (m, 3H)、7.11 (d, 2H)、7.06 (d, 1H)、3.86 (s, 3H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(50mg、0.22ミリモル)、4-フルオロフェノール(73mg、0.65ミリモル)、炭酸カリウム(150mg、1.08ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、H2Oで希釈し、得られた沈殿物を濾過した。その沈殿物をH2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、150が褐色の固形物として得られた(14mg、収率21%)。LC-MS(M+H=307、観測値=307)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.15 (s, 1H)、9.05 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.29 (d, 1H)、7.88 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.40 (m, 4H)、6.52 (d, 1H)。
1-アミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン(25mg、0.12ミリモル)、4-クロロ安息香酸(23mg、0.15ミリモル)、DIEA(0.06ml、0.36ミリモル)、BOP-CI(60mg、0.24ミリモル)をDCMに懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を1MのHClで酸性化し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをDCMで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、151が固形物として得られた(3mg、収率7%)。LC-MS(M+H=350、観測値=350)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ8.45 (d, 1H)、8.35 (m, 2H)、8.02 (d, 1H)、7.93 (m, 3H)、7.69 (t, 1H)、7.57 (d, 2H)、6.81 (d, 1H)。
化合物83(50mg、0.22ミリモル)、3-メトキシフェニルボロン酸(49mg、0.33ミリモル)、Pd(OAc)2(2mg、0.01ミリモル)、S-ホス(9mg、0.02ミリモル)、K2CO3(90mg、0.65ミリモル)をジオキサン/H2O(2.2ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮した。ヘキサン中の25〜85%EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで直接精製すると、152が白色の固形物として得られた(11mg、収率17%)。LC-MS(M+H=303、観測値=303)。
化合物83(50mg、0.22ミリモル)、2-フルオロフェニルボロン酸(46mg、0.33ミリモル)、Pd(OAc)2(2mg、0.01ミリモル)、S-ホス(9mg、0.02ミリモル)、K2CO3(90mg、0.65ミリモル)をジオキサン/H2O(2.2ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、MeOH/DMSOで希釈し、濾過した。濾液を分離用LC-MSで精製した。生成物をMeOHで研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、153が白色の固形物として得られた(6mg、収率10%)。LC-MS(M+H=291、観測値=291)。
実施例153の調製について記述した手続きに従い、化合物83(50mg、0.22ミリモル)と4-クロロフェニルボロン酸(44mg、0.33ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、154が白色の固形物として得られた(6mg、収率9%)。LC-MS(M+H=307、観測値=307)。
実施例153の調製について記述した手続きに従い、化合物83(50mg、0.22ミリモル)と3-クロロ-フェニルボロン酸(44mg、0.33ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、155が白色の固形物として得られた(9mg、収率14%)。LC-MS(M+H=307、観測値=307)。
化合物83(100mg、0.43ミリモル)、3-クロロ-4-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イルスルファニル)-フェニルアミン(156mg、0.65ミリモル)、Pd(OAc)2(5mg、0.02ミリモル)、X-ホス(21mg、0.04ミリモル)、KOH(97mg、1.73ミリモル)をt-アミルアルコール(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、MeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、156が固形物として得られた(4mg、収率2%)。LC-MS(M+H=434、観測値=434)。
実施例113の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と2-アミノ-6-メトキシ-ベンゾニトリル(77mg、0.52ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、157が黄色の固形物として得られた(128mg、収率86%)。LC-MS(M+H=343、観測値=343)。
化合物83(100mg、0.43ミリモル)、5-アミノ-2,4-ジフルオロ-N-メトキシ-ベンズアミド(124mg、0.52ミリモル)、Pd(OAc)2(5mg、0.02ミリモル)、X-ホス(21mg、0.04ミリモル)、NaOtBu(125mg、1.30ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。DCM中の0〜10%MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、158が白色の固形物として得られた(5mg、収率3%)。LC-MS(M+H=397、観測値=397)。
化合物83(100mg、0.43ミリモル)、1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-尿素(136mg、0.52ミリモル)、Pd(OAc)2(5mg、0.02ミリモル)、X-ホス(21mg、0.04ミリモル)、KOH(73mg、1.30ミリモル)をt-アミルアルコール(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、159が褐色の固形物として得られた(40mg、収率28%)。LC-MS(M+H=330、観測値=330)。
化合物83(100mg、0.43ミリモル)、Pd(OAc)2(5mg、0.02ミリモル)、X-ホス(21mg、0.04ミリモル)、Cs2CO3(424mg、1.30ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、室温にて20分間にわたって撹拌した。次いで1-エチニル-3-メトキシ-ベンゼン(86mg、0.65ミリモル)を添加し、得られた溶液を100℃にて3時間にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、160が明るい黄色の固形物として得られた(80mg、収率56%)。LC-MS(M+H=327、観測値=327)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)とエチニルベンゼン(66mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、161が明るい黄色の固形物として得られた(87mg、収率67%)。LC-MS(M+H=297、観測値=297)。
化合物160(45mg、0.14ミリモル)、ギ酸アンモニウム(100mg、1.60ミリモル)、Pd/炭素(100mg、10重量%、湿潤)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、70℃にて4時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、ヘキサン中の25〜75%EtOAcの勾配を用いて溶離させてバイオタージで精製すると、162が白色の固形物として得られた(14mg、収率31%)。LC-MS(M+H=331、観測値=331)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、表題の化合物を合成した。化合物83(100mg、0.43ミリモル)を用い、次いで1-エチニル-4-メトキシ-ベンゼン(86mg、0.65ミリモル)を添加し、得られた溶液を100℃にて3時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、EtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、163が明るい白色の固形物として得られた(101mg、収率71%)。LC-MS(M+H=327、観測値=327)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と1-エチニル-2-メトキシ-ベンゼン(86mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、164が白色の固形物として得られた(101mg、収率71%)。LC-MS(M+H=327、観測値=327)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と1-エチニル-3-クロロ-ベンゼン(88mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、165が白色の固形物として得られた(103mg、収率72%)。LC-MS(M+H=331、観測値=331)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と1-エチニル-3-フルオロ-ベンゼン(78mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、166が白色の固形物として得られた(96mg、収率70%)。LC-MS(M+H=315、観測値=315)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と3-エチニル-チオフェン(70mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、167が白色の固形物として得られた(93mg、収率71%)。LC-MS(M+H=303、観測値=303)。
実施例162の調製について記述した手続きに従い、化合物161(60mg、0.20ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、168が明るい黄色の固形物として得られた(48mg、収率79%)。LC-MS(M+H=301、観測値=301)。
実施例162の調製について記述した手続きに従い、化合物163(70mg、0.21ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、169が白色の固形物として得られた(40mg、収率56%)。LC-MS(M+H=331、観測値=331)。
実施例162の調製について記述した手続きに従い、化合物164(70mg、0.21ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、170が白色の固形物として得られた(27mg、収率38%)。LC-MS(M+H=331、観測値=331)。
化合物83(100mg、0.43ミリモル)、4-(N,N-ジメチルスルホンアミドフェニル)ボロン酸(198mg、0.87ミリモル)、Pd(OAc)2(5mg、0.02ミリモル)、S-ホス(18mg、0.04ミリモル)、K2CO3(299mg、2.17ミリモル)をジオキサン/H2O(2.2ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O/EtOAcで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、H2O/EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させると、171が灰色の固形物として得られた(120mg、収率73%)。LC-MS(M+H=380、観測値=380)。
実施例162の調製について記述した手続きに従い、化合物166(65mg、0.21ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、172が白色の固形物として得られた(4mg、収率6%)。LC-MS(M+H=319、観測値=319)。
化合物137(50mg、0.16ミリモル)、2,3-ジクロロ-ベンゼンスルホニルクロリド(45mg、0.18ミリモル)、Et3N(0.07ml、0.49ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、80℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を1MのHClで酸性化し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の25〜100%EtOAcを用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、173が白色の固形物として得られた(14mg、収率17%)。LC-MS(M+H=512、観測値=512)。
化合物83(100mg、0.43ミリモル)、4-(2-ヒドロキシエチルスルファモイル)フェニルボロン酸(212mg、0.87ミリモル)、Pd(OAc)2(5mg、0.02ミリモル)、S-ホス(18mg、0.04ミリモル)、K2CO3(299mg、2.17ミリモル)をジオキサン/H2O(2.2ml、10/1, v/v)に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O/EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。CH2Cl2中の0〜10%MeOHを用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製した。得られた材料をMeOHで研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、174が明るい黄色の固形物として得られた(6mg、収率4%)。LC-MS(M+H=396、観測値=396)。
実施例171の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と4-(N-メチルスルホンアミドフェニル)ボロン酸(187mg、0.87ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、175が灰色の固形物として得られた(83mg、収率52%)。LC-MS(M+H=366、観測値=366)。
実施例171の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と4-(4-ボロンベンゼンスルホニル)モルホリン(235mg、0.87ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、176が灰色の固形物として得られた(145mg、収率79%)。LC-MS(M+H=422、観測値=422)。
実施例171の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と4-(アミノスルホニル)ベンゼンボロン酸(174mg、0.87ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、177が灰色の固形物として得られた(2mg、収率2%)。LC-MS(M+H=352、観測値=352)。
化合物83(100mg、0.43ミリモル)、1-Boc-ピペラジン(161mg、0.87ミリモル)、Pd(OAc)2(5mg、0.02ミリモル)、X-ホス(21mg、0.04ミリモル)、NaOtBu(167mg、1.73ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の50〜100%EtOAcを用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、178が黄色の固形物として得られた(70mg、収率42%)。LC-MS(M+H=381、観測値=381)。
化合物178(70mg、0.18ミリモル)を1.5MのHCl/MeOH(5ml)に溶かし、60℃にて4時間にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた沈殿物を真空下で乾燥させると、179が白色の固形物として得られた(60mg、収率92%)。LC-MS(M+H=281、観測値=281)。
化合物137(40mg、0.13ミリモル)、2,5-ジクロロ-ニコチノイルクロリド(28mg、0.13ミリモル)、DIEA(0.02ml、0.13ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、180が白色の固形物として得られた(40mg、収率64%)。LC-MS(M+H=478、観測値=478)。
化合物137(40mg、0.13ミリモル)、1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(37mg、0.16ミリモル)、BOP-CI(50mg、0.20ミリモル)、DIEA(0.07ml、0.40ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、181が白色の固形物として得られた(42mg、収率61%)。LC-MS(M+H=519、観測値=519)。
化合物83(250mg、1.08ミリモル)、4-アミノ-2-フルオロ-フェノール(276mg、2.17ミリモル)、炭酸セシウム(1.41g、4.34ミリモル)をDMF(5ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で120℃にて30分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過した。この沈殿物をMeOHで研和し、濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、182が固形物として得られた(312mg、収率90%)。LC-MS(M+H=322、観測値=322)。
実施例180の調製について記述した手続きに従い、化合物182(50mg、0.16ミリモル)と2,5-ジクロロ-ニコチノイルクロリド(36mg、0.17ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、183が濃い色の固形物として得られた(35mg、収率45%)。LC-MS(M+H=496、観測値=496)。
実施例181の調製について記述した手続きに従い、化合物182(50mg、0.16ミリモル)と1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(44mg、0.19ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、184が濃い色の固形物として得られた(75mg、収率90%)。LC-MS(M+H=537、観測値=537)。
実施例182の調製について記述した手続きに従い、化合物83(250mg、1.08ミリモル)と4-アミノ-3-フルオロ-フェノール(276mg、2.17ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、185が固形物として得られた(290mg、収率83%)。LC-MS(M+H=322、観測値=322)。
実施例180の調製について記述した手続きに従い、化合物185(50mg、0.16ミリモル)と2,5-ジクロロ-ニコチノイルクロリド(36mg、0.17ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、186が濃い色の固形物として得られた(37mg、収率48%)。LC-MS(M+H=496、観測値=496)。
実施例181の調製について記述した手続きに従い、化合物185(50mg、0.16ミリモル)と1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(44mg、0.19ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、187が濃い色の固形物として得られた(65mg、収率78%)。LC-MS(M+H=537、観測値=537)。
化合物83(250mg、1.08ミリモル)、5-クロロ-ベンゾ[1, 3]ジオキソル-4-イルアミン(279mg、1.63ミリモル)、Pd(OAc)2(12mg、0.05ミリモル)、X-ホス(52mg、0.11ミリモル)、NaOtBu(312mg、3.25ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、188が白色の固形物として得られた(301mg、収率76%)。LC-MS(M+H=366、観測値=366)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と2-フルオロアニリン(96mg、0.87ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、189が白色の固形物として得られた(98mg、収率74%)。LC-MS(M+H=306、観測値=306)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と3-フルオロアニリン(96mg、0.87ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、190が白色の固形物として得られた(86mg、収率65%)。LC-MS(M+H=306、観測値=306)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と3-クロロアニリン(83mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、191が白色の固形物として得られた(96mg、収率68%)。LC-MS(M+H=322、観測値=322)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と4-クロロアニリン(83mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、192が白色の固形物として得られた(136mg、収率97%)。LC-MS(M+H=322、観測値=322)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と3-メトキシアニリン(107mg、0.87ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、193が白色の固形物として得られた(107mg、収率78%)。LC-MS(M+H=318、観測値=318)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と3-(トリフルオロメチル)アニリン(140mg、0.87ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、194が白色の固形物として得られた(52mg、収率34%)。LC-MS(M+H=356、観測値=356)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と4-クロロ-2-フルオロアニリン(95mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、195が白色の固形物として得られた(116mg、収率79%)。LC-MS(M+H=340、観測値=340)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イルアミン(150mg、0.87ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、196が白色の固形物として得られた(122mg、収率77%)。LC-MS(M+H=368、観測値=368)。
化合部179(50mg、0.14ミリモル)、1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼン(34mg、0.21ミリモル)、DIEA(0.07ml、0.42ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、80℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を1MのHClでクエンチさせ、EtOAcで希釈した。この混合物をエクトレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の75〜100%EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、197が黄色の固形物として得られた(40mg、収率64%)。LC-MS(M+H=442、観測値=442)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と2-エトキシアニリン(119mg、0.87ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、198が白色の固形物として得られた(123mg、収率86%)。LC-MS(M+H=332、観測値=332)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と2,5-ジ-クロロアニリン(105mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、199が白色の固形物として得られた(50mg、収率32%)。LC-MS(M+H=356、観測値=356)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と2,5-ジ-メトキシアニリン(133mg、0.87ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、200が白色の固形物として得られた(114mg、収率76%)。LC-MS(M+H=348、観測値=348)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と2,4-ジ-クロロ-5-メトキシアニリン(125mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、201が白色の固形物として得られた(77mg、収率56%)。LC-MS(M+H=386、観測値=386)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と4-フルオロアニリン(96mg、0.87ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、202が白色の固形物として得られた(93mg、収率70%)。LC-MS(M+H=306、観測値=306)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と4-クロロ-2,5-ジ-メトキシアニリン(122mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、203が白色の固形物として得られた(80mg、収率48%)。LC-MS(M+H=382、観測値=382)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と2,4-ジ-クロロアニリン(105mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、204が白色の固形物として得られた(20mg、収率12%)。LC-MS(M+H=356、観測値=356)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と5-クロロ-2-フルオロアニリン(82mg、0.56ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、205が白色の固形物として得られた(70mg、収率48%)。LC-MS(M+H=340、観測値=340)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と5-クロロ-2-メチルアニリン(80mg、0.56ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、206が白色の固形物として得られた(113mg、収率78%)。LC-MS(M+H=336、観測値=336)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と2-クロロ-6-フルオロアニリン(82mg、0.56ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、207が白色の固形物として得られた(101mg、収率69%)。LC-MS(M+H=340、観測値=340)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と2-クロロ-5-メトキシアニリン(109mg、0.56ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、208が白色の固形物として得られた(92mg、収率60%)。LC-MS(M+H=352、観測値=352)。
化合物137(50mg、0.16ミリモル)、1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(57mg、0.26ミリモル)、BOP-CI(63mg、0.25ミリモル)、DIEA(0.08ml、0.49ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。CH2Cl2中の0〜10%MeOHの勾配を用いて溶離させて粗材料をバイオタージで精製すると、209が白色の固形物として得られた(28mg、収率30%)。LC-MS(M+H=576、観測値=576)。
実施例209の調製について記述した手続きに従い、化合物182(55mg、0.17ミリモル)と1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(60mg、0.21ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、210が白色の固形物として得られた(34mg、収率33%)。LC-MS(M+H=594、観測値=594)。
実施例1の調製について記述した手続きに従い、2-アミノ-3-ヨード-4-クロロピリジン(1.0g、3.93ミリモル)と3,4-ジ-メトキシ-2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(1.41g、5.89ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、211が白色の固形物として得られた(616mg、収率54%)。LC-MS(M+H=291、観測値=291)。
化合物211(50mg、0.17ミリモル)、5-クロロ-ベンゾ[1, 3]ジオキソル-4-イルアミン(38mg、0.22ミリモル)、Pd(OAc)2(2mg、0.01ミリモル)、X-ホス(8mg、0.02ミリモル)、NaOtBu(50mg、0.52ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈し、濾過した。得られた沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄した後、メタノール性HClに懸濁させた。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、212が白色の固形物として得られた(2mg、収率3%)。LC-MS(M+H=426、観測値=426)。
実施例212の調製について記述した手続きに従い、化合物211(50mg、0.17ミリモル)と4-クロロアニリン(29mg、0.22ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、213が白色の固形物として得られた(20mg、収率30%)。LC-MS(M+H=382、観測値=382)。
実施例212の調製について記述した手続きに従い、化合物211(50mg、0.17ミリモル)と3-メトキシアニリン(27mg、0.22ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、214が白色の固形物として得られた(4mg、収率6%)。LC-MS(M+H=378、観測値=378)。
実施例212の調製について記述した手続きに従い、化合物211(50mg、0.17ミリモル)と4-フルオロアニリン(25mg、0.22ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、215が白色の固形物として得られた(2mg、収率2%)。LC-MS(M+H=366、観測値=366)。
実施例212の調製について記述した手続きに従い、化合物211(50mg、0.17ミリモル)と2-フルオロアニリン(25mg、0.22ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、216が白色の固形物として得られた(2mg、収率3%)。LC-MS(M+H=366、観測値=366)。
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン(500mg、1.96ミリモル)と2-メトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-フェニルボロン酸(765mg、2.75ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、217が白色の固形物として得られた(83mg、収率17%)。LC-MS(M+H=247、観測値=247)。
実施例182の調製について記述した手続きに従い、化合物83(250mg、1.08ミリモル)と3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-オール(328mg、2.17ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、218が褐色の固形物として得られた(276mg、収率74%)。LC-MS(M+H=346、観測値=346)。
化合物218(50mg、0.14ミリモル)、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルクロリド(49mg、0.22ミリモル)、DIEA(0.07ml、0.43ミリモル)をジオキサン(2ml)に溶かし、室温にて1時間にわたって撹拌した。この反応物をH2Oでクエンチさせ、EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の0〜100%EtOAcを用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、219が褐色の固形物として得られた(28mg、収率36%)。LC-MS(M+H=536、観測値=536)。
化合物218(50mg、0.14ミリモル)、1-クロロ-4-イソシアナト-ベンゼン(33mg、0.22ミリモル)、DIEA(0.07ml、0.43ミリモル)をジオキサン(2ml)に溶かし、マイクロ波の中で100℃にて30分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O/EtOAcで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させると、220が褐色の固形物として得られた(51mg、収率71%)。LC-MS(M+H=499、観測値=499)。
化合物218(50mg、0.14ミリモル)、1-クロロ-3-イソシアナト-ベンゼン(17mg、0.11ミリモル)、DIEA(0.04ml、0.22ミリモル)をジオキサン(2ml)に溶かし、マイクロ波の中で100℃にて30分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O/EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の50〜100%EtOAcを用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、221が褐色の固形物として得られた(8mg、収率22%)。LC-MS(M+H=499、観測値=499)。
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン(65mg、0.26ミリモル)と5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル(110mg、0.28ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、222が白色の固形物として得られた(6mg、収率6%)。LC-MS(M+H=360、観測値=360)。
実施例221の調製について記述した手続きに従い、化合物218(50mg、0.14ミリモル)とイソシアナトベンゼン(26mg、0.22ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、223が褐色の固形物として得られた(5mg、収率7%)。LC-MS(M+H=465、観測値=465)。
実施例221の調製について記述した手続きに従い、化合物218(50mg、0.14ミリモル)と1-イソシアナト-3-トリフルオロメチル-ベンゼン(41mg、0.22ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、224が褐色の固形物として得られた(17mg、収率22%)。LC-MS(M+H=533、観測値=533)。
実施例212の調製について記述した手続きに従い、化合物222(90mg、0.25ミリモル)と5-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イルアミン(56mg、0.33ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、225が白色の固形物として得られた(8mg、収率6%)。LC-MS(M+H=568、観測値=568)。
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン(350mg、1.38ミリモル)と5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル(697mg、1.72ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、226が白色の固形物として得られた(120mg、収率23%)。LC-MS(M+H=374、観測値=374)。
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と3-ベンジルオキシ-フェニルアミン(130mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、227が褐色の固形物として得られた(121mg、収率71%)。LC-MS(M+H=394、観測値=394)。
実施例181の調製について記述した手続きに従い、化合物218(40mg、0.12ミリモル)と1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(41mg、0.17ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、228が褐色の固形物として得られた(54mg、収率83%)。LC-MS(M+H=561、観測値=561)。
実施例182の調製について記述した手続きに従い、化合物83(50mg、0.22ミリモル)とキノリン-7-オール(63mg、0.43ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、229が褐色の固形物として得られた(51mg、収率69%)。LC-MS(M+H=340、観測値=340)。
化合物137(50mg、0.16ミリモル)、(5-t-ブチル-2-m-トリル-2H-ピラゾル-3-イル)-カルバミン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(80mg、0.20ミリモル)、DIEA(0.08ml、0.49ミリモル)をDMSO(2ml)に懸濁させ、60℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をH2O/EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の25〜100%EtOAcを用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、230が褐色の固形物として得られた(22mg、収率24%)。LC-MS(M+H=559、観測値=559)。
化合物6(50mg、0.22ミリモル)、Pd(OAc)2(4mg、0.02ミリモル)、X-ホス(17mg、0.03ミリモル)、NaOtBu(125mg、1.30ミリモル)、m-アニシジン(0.04ml、0.33ミリモル)をジオキサン(2ml)に溶かし、100℃にて72時間にわたって撹拌した。CH2Cl2中の0〜10%MeOHの勾配を用いて溶離させて粗材料をバイオタージで直接精製すると、231が白色の固形物として得られた(14mg、収率19%)。LC-MS(M+H=318、観測値=318)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(50mg、0.22ミリモル)と3-アミノピリジン(61mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、232が白色の固形物として得られた(31mg、収率54%)。LC-MS(M+H=289、観測値=289)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.74 (s, 1H)、9.10 (s, 1H)、8.54 (m, 2H)、8.47 (dd, 1H)、8.23 (dd, 1H)、8.19 (d, 1H)、7.91 (d, 1H)、7.75 (m, 1H)、7.39 (m, 1H)、7.30 (m, 2H)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(50mg、0.22ミリモル)と3-アミノベンゾニトリル(38mg、0.33ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、233が白色の固形物として得られた(11mg、収率16%)。LC-MS(M+H=313、観測値=313)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(50mg、0.22ミリモル)とN-(4-アミノ-フェニル)-アセトアミド(38mg、0.33ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、234が茶色の固形物として得られた(10mg、収率17%)。LC-MS(M+H=345、観測値=345)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(50mg、0.22ミリモル)と4-フルオロアニリン(0.03ml、0.33ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、235が緑/茶色の固形物として得られた(17mg、収率23%)。LC-MS(M+H=306、観測値=306)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(50mg、0.22ミリモル)と4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン(0.03ml、0.33ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、236が茶色の固形物として得られた(14mg、収率17%)。LC-MS(M+H=370、観測値=370)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.73 (s, 1H)、9.11 (s, 1H)、8.52 (dd, 1H)、8.47 (dd, 1H)、8.18 (d, 1H)、7.90 (d, 1H)、7.54 (dd, 1H)、7.43 (m, 2H)、7.28 (m, 2H)、2.41 (s, 3H)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(50mg、0.22ミリモル)と2-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン(0.03ml、0.33ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、237が茶色の固形物として得られた(23mg、収率28%)。LC-MS(M+H=370、観測値=370)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(50mg、0.22ミリモル)とp-トルイジン(35mg、0.33ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、238が黒色の固形物として得られた(14mg、収率21%)。LC-MS(M+H=302、観測値=302)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.64 (s, 1H)、8.82 (s, 1H)、8.44 (m, 2H)、8.12 (d, 1H)、7.78 (d, 1H)、7.27 (m, 1H)、7.22 (dd, 1H)、7.19 (s, 3H)、2.30 (s, 4H)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(50mg、0.22ミリモル)と3-(トリフルオロメチル)アニリン(0.04ml、0.33ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、239が茶色の固形物として得られた(2mg、収率3%)。LC-MS(M+H=356、観測値=356)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(100mg、0.43ミリモル)とo-トルイジン(0.07ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、240が黄/緑色の粉末として得られた(31mg、収率21%)。LC-MS(M+H(親)=302、観測値=302)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.63 (s, 1H)、8.44 (dd, 1H)、8.37 (s, 1H)、8.33 (dd, 1H)、8.10 (d, 1H)、7.55 (d, 1H)、7.33 (m, 2H)、7.25 (m, 2H)、7.11 (m, 1H)、7.07 (dd, 1H)、2.24 (s, 3H)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(100mg、0.43ミリモル)とm-トルイジン(0.07ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、241が黒色の粉末として得られた(29mg、収率20%)。LC-MS(M+H(親)=302、観測値=302)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(100mg、0.43ミリモル)と4-イソプロピルアニリン(0.09ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、242が茶色の固形物として得られた(24mg、収率15%)。LC-MS(M+H(親)=330、観測値=330)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(100mg、0.43ミリモル)と4-プロピルアニリン(0.10ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、243が茶色の固形物として得られた(23mg、収率15%)。LC-MS(M+H(親)=330、観測値=330)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(100mg、0.43ミリモル)と4-エチルアニリン(0.08ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、244が濃い茶色の固形物として得られた(4mg、収率15%)。LC-MS(M+H(親)=316、観測値=316)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(100mg、0.43ミリモル)と5-フェニル-o-トルイジン(119mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、245が茶色の固形物として得られた(25mg、収率14%)。LC-MS(M+H(親)=378、観測値=378)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ11.63 (s, 1H)、8.45 (m, 2H)、8.37 (d, 1H)、8.13 (d, 1H)、7.63 (m, 3H)、7.58 (s, 1H)、7.44 (m, 4H)、7.34 (m, 1H)、7.26 (m, 1H)、7.14 (dd, 1H)、2.28 (s, 3H)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(100mg、0.43ミリモル)と3-フルオロ-4-メチルアニリン(0.07ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、246が茶色の固形物として得られた(31mg、収率20%)。LC-MS(M+H(親)=321、観測値=321)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(100mg、0.43ミリモル)と5-アミノインダン(87mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、247が茶色の固形物として得られた(41mg、収率26%)。LC-MS(M+H(親)=328、観測値=328)。
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6(50mg、0.22ミリモル)と5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルアミン(96mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、248が茶色の固形物として得られた(49mg、収率27%)。LC-MS(M+H(親)=343、観測値=343)。
4-[(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イル)アミノ]ベンゾニトリル(40mg、0.13ミリモル)とNaOH(1.3ml、1.00M;1.28ミリモル)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で120℃にて120分間にわたって撹拌した。粗材料を分離用LC-MSで直接精製すると、249が茶色の固形物として得られた(2mg、収率6%)。LC-MS(M+H=331、観測値=331)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と1-エチニル-4-フルオロベンゼン(0.07ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、250が褐色の固形物として得られた(74mg、収率54%)。LC-MS(M+H=315、観測値=315)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と1,3-エチニル-α,α,α-トリフルオロトルエン(0.09ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、251が褐色の固形物として得られた(109mg、収率69%)。LC-MS(M+H=365、観測値=365)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と1-エチニル-2,4-ジフルオロベンゼン(90mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、252が褐色の固形物として得られた(91mg、収率63%)。LC-MS(M+H=333、観測値=333)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と1-エチニルナフタレン(0.09ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、253が褐色の固形物として得られた(99mg、収率66%)。LC-MS(M+H=333、観測値=333)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.25 (s, 1H)、9.89 (d, 1H)、8.55 (d, 1H)、8.46 (d, 2H)、8.16 (d, 1H)、8.10 (m, 2H)、8.01 (m, 1H)、7.75 (m, 5H)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と2-エチニル-α,α,α-トリフルオロトルエン(0.09ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、254が褐色の固形物として得られた(18mg、収率12%)。LC-MS(M+H=365、観測値=365)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.62 (d, 1H)、8.50 (d, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.08 (d, 1H)、7.95 (d, 1H)、7.86 (m, 2H)、7.74 (m, 2H)、7.39 (d, 1H)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と4-エチニル-α,α,α-トリフルオロトルエン(0.11ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、255が褐色の固形物として得られた(75mg、収率48%)。LC-MS(M+H=365、観測値=365)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と3-エチニルトルエン(0.08ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、256が褐色の固形物として得られた(80mg、収率60%)。LC-MS(M+H=311、観測値=311)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と2-エチニルトルエン(0.08ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、257が褐色の固形物として得られた(88mg、収率65%)。LC-MS(M+H=311、観測値=311)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ9.79 (d, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.95 (m, 1H)、7.75 (m, 2H)、7.46 (m, 3H)、7.36 (m, 1H)、2.61 (s, 3H)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と4-エチニルトルエン(0.08ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、258が茶色の固形物として得られた(85mg、収率64%)。LC-MS(M+H=311、観測値=311)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と1-エチニル-2-フルオロベンゼン(0.07ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、259が褐色の固形物として得られた(101mg、収率75%)。LC-MS(M+H=315、観測値=315)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と3-エチニルアニリン(0.07ml、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、260が茶色の固形物として得られた(100mg、収率74%)。LC-MS(M+H=312、観測値=312)。
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83(100mg、0.43ミリモル)と4-エチニルアニリン(76mg、0.65ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、261が茶色の固形物として得られた(115mg、収率85%)。LC-MS(M+H=312、観測値=312)。
化合物261(30mg、0.10ミリモル)とTEA(0.04ml、0.29ミリモル)をCH2Cl2(2ml)に溶かし、室温にて20分間にわたって撹拌した。塩化ベンゾイル(0.01ml、0.11ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を40℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、ジエチルエーテルとH2Oに懸濁させた。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させると、262が茶色の固形物として得られた(21mg、収率52%)。LC-MS(M+H=416、観測値=416)。
実施例262の調製について記述した手続きに従い、化合物260(35mg、0.11ミリモル)と塩化ベンゾイル(0.01ml、0.12ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、263が茶色の固形物として得られた(42mg、収率90%)。LC-MS(M+H=416、観測値=416)。1H NMR (400MHz, d6-DMSO):δ12.23 (s, 1H)、10.51 (s, 1H)、9.78 (d, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.45 (d, 1H)、8.31 (s, 1H)、8.06 (m, 1H)、8.01 (d, 2H)、7.93 (d, 1H)、7.81 (m, 1H)、7.58 (m, 6H)。
実施例262の調製について記述した手続きに従い、化合物260(30mg、0.10ミリモル)と無水酢酸(0.01ml、0.11ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、264が茶色の固形物として得られた(7mg、収率21%)。LC-MS(M+H=354、観測値=354)。
実施例262の調製について記述した手続きに従い、化合物261(30mg、0.10ミリモル)と無水酢酸(0.01ml、0.11ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、265が茶色の固形物として得られた(5mg、収率14%)。LC-MS(M+H=354、観測値=354)。
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン(510mg、2.0ミリモル)と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソフタル酸ジメチル(705mg、2.2ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、266が白色の固形物として得られた(280mg、収率48%)。LC-MS(M+H=289、観測値=289)。
化合物266(250mg、0.77ミリモル)、N-(4-アミノフェニル)ベンズアミド(179mg、0.85ミリモル)、HCl(19μl、0.77ミリモル、ジオキサンの中に4.0M)をNMP(5ml)に懸濁させ、115℃にて30時間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、H2OとMeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、267が白色の固形物として得られた(341mg、収率96%)。LC-MS(M+H=465、観測値=465)。
化合物267(220mg、0.47ミリモル)とLiOH(56mg、2.37ミリモル)をTHF(2ml)とH2O(2ml)に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。THFを除去し、得られた混合物をH2Oで希釈し、1MのHClで酸性化してpH=5にした。粗生成物をHP-LCで精製すると、268が白色の固形物として得られた(120mg、収率56%)。LC-MS(M+H=451、観測値=451)。
化合物268(30mg、0.07ミリモル)、DIEA(25mg、0.2ミリモル)、HATU(31mg、0.08ミリモル)、1-メチルピペラジン(20mg、0.2ミリモル)をDMF(1ml)に溶かし、室温にて3時間にわたって撹拌した。粗生成物をHPLCで直接精製すると、269が固形物として得られた(27mg、収率63%)。LC-MS(M+H=533、観測値=533)。
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物268(30mg、0.07ミリモル)とN*1*,N*1*-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、270が得られた。LC-MS(M+H=521、観測値=521)。
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物268(30mg、0.07ミリモル)と2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、271が得られた。LC-MS(M+H=576、観測値=576)。
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物268(30mg、0.07ミリモル)と3-アミノ-プロパン-1,2-ジオールを用いて表題の化合物を合成すると、272が得られた。LC-MS(M+H=524、観測値=524)。
化合物267(100mg、0.22ミリモル)を0℃のTHF(10ml)に溶かして撹拌している中にホウ水素化リチウム(33mg、1.51ミリモル)を添加し、室温にて20分間にわたって撹拌した後、45℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をMeOHとH2Oでクエンチさせ、HCl(1ml、濃)で酸性化し、20分間にわたって撹拌した。粗生成物をHP-LCで精製すると、273が固形物として得られた(29mg、収率31%)。LC-MS(M+H=437、観測値=437)。
化合物273(27mg、0.06ミリモル)をCH2Cl2に溶かした溶液にDIEA(0.03ml、0.19ミリモル)と塩化メタンスルホニル(0.01ml、0.09ミリモル)を添加し、室温にて2時間にわたって撹拌した。2-(エチルアミノ)エタノール(17mg、0.19ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を1時間にわたって撹拌した。粗生成物をHP-LCで直接精製すると、274が固形物として得られた(6mg、収率16%)。LC-MS(M+H=508、観測値=508)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、1,8-ジクロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノフェニル)ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、275が得られた。LC-MS(M+H=442、観測値=442)。
化合物275(44mg、0.10ミリモル)、Pd(OAc)2(6mg、0.02ミリモル)、X-ホス(19mg、0.04ミリモル)、1-メチルピペラジン(0.02ml、0.20ミリモル)をジオキサン(3ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この粗反応混合物をHP-LCで精製すると、276が得られた。LC-MS(M+H=505、観測値=505)。
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミンと2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-テラフタル酸ジメチルエステルを用いて表題の化合物を合成すると、277が得られた。LC-MS(M+H=289、観測値=289)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物277とN-(4-アミノフェニル)ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、278が得られた。LC-MS(M+H=465、観測値=465)。
実施例273の調製について記述した手続きに従い、化合物278を用いて表題の化合物を合成すると、279が得られた。LC-MS(M+H=437、観測値=437)。
実施例274の調製について記述した手続きに従い、化合物279を用いて表題の化合物を合成すると、280が得られた。LC-MS(M+H=436、観測値=436)。
実施例268の調製について記述した手続きに従い、化合物278を用いて表題の化合物を合成すると、281が得られた。LC-MS(M+H=451、観測値=451)。
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281を用いて表題の化合物を合成すると、282が得られた。LC-MS(M+H=450、観測値=450)。
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281とジメチルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、283が得られた。LC-MS(M+H=478、観測値=478)。
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281とエタン-1,2-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、284が得られた。LC-MS(M+H=493、観測値=493)。
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281とN*1*,N*1*-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、285が得られた。LC-MS(M+H=521、観測値=521)。
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281と2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、286が得られた。LC-MS(M+H=576、観測値=576)。
化合物358(40mg、0.14ミリモル)、DIEA(0.07ml、0.41ミリモル)、2-クロロ-N-フェニルプロパンアミド(30mg、0.16ミリモル)をDMSO(1ml)に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この粗反応混合物をHPLCで直接精製すると、287が得られた(8mg、収率13%)。LC-MS(M+H=442、観測値=442)。
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-N-(1-フェニル-エチル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、288が得られた。LC-MS(M+H=456、観測値=456)。
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281と2-アミノ-エタノールを用いて表題の化合物を合成すると、289が得られた。LC-MS(M+H=494、観測値=494)。
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281と1-メチル-ピペラジンを用いて表題の化合物を合成すると、290が得られた。LC-MS(M+H=533、観測値=533)。
実施例274の調製について記述した手続きに従い、化合物279と1-メチル-ピペラジンを用いて表題の化合物を合成すると、291が得られた。LC-MS(M+H=519、観測値=519)。
実施例274の調製について記述した手続きに従い、化合物279とN,N,N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、292が得られた。LC-MS(M+H=521、観測値=521)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、1,9-ジクロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノフェニル)ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、293が得られた。LC-MS(M+H=442、観測値=442)。
実施例276の調製について記述した手続きに従い、化合物293と1-メチル-ピペラジンを用いて表題の化合物を合成すると、294が得られた。LC-MS(M+H=505、観測値=505)。
実施例268の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボン酸メチルを用いて表題の化合物を合成すると、295が固形物として得られた(87mg、収率71%)。LC-MS(M+H=276、観測値=276)。
化合物295(60mg、0.22ミリモル)、DIEA(0.08ml、0.44ミリモル)、CDI(71mg、0.44ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、室温にて4時間にわたって撹拌した。N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(77mg、0.87ミリモル)を添加し、得られた反応混合物をさらに3時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水でクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、MeOHとH2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、296が固形物として得られた(61mg、収率81%)。LC-MS(M+H=345、観測値=345)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物296(40mg、0.12ミリモル)とN-(4-アミノフェニル)-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(36mg、0.12ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、297が得られた(35mg、収率50%)。LC-MS(M+H=607、観測値=607)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物296(40mg、0.12ミリモル)とN-(4-アミノ-フェニル)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミド(36mg、0.12ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、298が得られた。LC-MS(M+H=557、観測値=557)。
化合物296(100mg、0.26ミリモル)と2-(3-アミノ-1H-ピラゾル-1-イル)酢酸メチル(43mg、0.28ミリモル)をNMP(1ml)に懸濁させ、115℃にて2時間にわたって撹拌した。粗生成混合物をHP-LCで直接精製した。
化合物299(18mg、0.04ミリモル)、DIEA(16mg、0.12ミリモル)、BOP-CI(13mg、0.05ミリモル)、3-フルオロアニリン(13mg、0.12ミリモル)をCH2Cl2(1ml)に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この粗反応混合物をHP-LCで直接精製すると、300が固形物として得られた(10mg、収率37%)。LC-MS(M+H=543、観測値=543)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物296(40mg、0.12ミリモル)とN-(3-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、301が得られた。LC-MS(M+H=521、観測値=521)。
化合物83(550mg、2.17ミリモル)、2-(4-アミノフェニル)酢酸メチル(376mg、2.28ミリモル)、HCl(0.65ml、2.17ミリモル、ジオキサンの中に4.0M)をNMP(5ml)に懸濁させ、140℃にて3時間にわたって撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(100ml)でクエンチさせ、30分間にわたって撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させた。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、化合物302(50mg、0.14ミリモル)とアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、303が得られた。LC-MS(M+H=421、観測値=421)。
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(3-アミノ-1H-ピラゾル-1-イル)酢酸メチルを用いて表題の化合物を合成すると、304が得られた。LC-MS(M+H=336、観測値=336)。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、化合物304とアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、305が得られた。LC-MS(M+H=411、観測値=411)。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、化合物304と3,4-ジ-フルオロアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、306が得られた。LC-MS(M+H=447、観測値=447)。
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と3-アミノ-ピラゾール-1-カルボン酸メチルエステルを用いてカルボン酸中間体を合成した。
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と(5-アミノ-3-メチル-ピラゾル-1-イル)酢酸メチルエステルを用いてカルボン酸中間体を合成した。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例308からのカルボン酸中間体と3,4-ジ-フルオロアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、309が得られた。LC-MS(M+H=461、観測値=461)。
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステルを用いてカルボン酸中間体を合成した。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例310からのカルボン酸中間体と2-トリフルオロメチル-ベンジルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、311が得られた。LC-MS(M+H=492、観測値=492)。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例310からのカルボン酸中間体とアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、312が得られた。LC-MS(M+H=410、観測値=410)。
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と(5-アミノ-2H-ピラゾル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いてカルボン酸中間体を合成した。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例313からのカルボン酸中間体と3-フルオロアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、314が得られた。LC-MS(M+H=429、観測値=429)。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例313からのカルボン酸中間体とアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、315が得られた。LC-MS(M+H=411、観測値=411)。
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-アミノ-安息香酸メチルエステルを用いてカルボン酸中間体を合成した。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例316からのカルボン酸中間体とアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、317が得られた。LC-MS(M+H=407、観測値=407)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-N-メチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、318が得られた。LC-MS(M+H=421、観測値=421)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(3-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、319が得られた。LC-MS(M+H=407、観測値=407)。
化合物83(80mg、0.35ミリモル)、N-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェニルアミノ)フェニル)ベンズアミド(96mg、0.42ミリモル)、Pd(OAc)2(12mg、0.05ミリモル)、X-ホス(50mg、0.10ミリモル)、NaOtBu(67mg、0.69ミリモル)からなる反応混合物を含むジオキサン(2ml)を100℃にて2日間にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、320が固形物として得られた(23mg、収率16%)。LC-MS(M+H=425、観測値=425)。
実施例320の調製について記述した手続きに従い、化合物83(80mg、0.35ミリモル)とN-(4-(4-アミノ-3-フルオロフェニルアミノ)フェニル)ベンズアミド(96mg、0.42ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、321が得られた。LC-MS(M+H=425、観測値=425)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-2-メチル-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、322が得られた。LC-MS(M+H=421、観測値=421)。
実施例320の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、323が得られた。LC-MS(M+H=408、観測値=408)。
実施例320の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、324が得られた。LC-MS(M+H=408、観測値=408)。
化合物83(200mg、0.87ミリモル)、4-(アミノメチル)アニリン(169mg、1.39ミリモル)、K2CO3(240mg、1.73ミリモル)をiPrOH(5ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この粗反応混合物を濾過すると、望む中間体が得られた。
実施例325の調製について記述した手続きに従い、アニリン中間体と3,5-ジ-フルオロ安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、326が得られた。LC-MS(M+H=457、観測値=457)。
実施例320の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-ベンジル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、327が得られた。LC-MS(M+H=421、観測値=421)。
実施例320の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-ベンジル)-2-トリフルオロ-メチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、328が得られた。LC-MS(M+H=489、観測値=489)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-ベンジルオキシ-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、329が得られた。LC-MS(M+H=394、観測値=394)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、330が得られた。LC-MS(M+H=412、観測値=412)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と(7-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-フェニル-メタノンを用いて表題の化合物を合成すると、331が得られた。LC-MS(M+H=447、観測値=447)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と(6-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドル-1-イル)-フェニル-メタノンを用いて表題の化合物を合成すると、332が得られた。LC-MS(M+H=433、観測値=433)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と1-ベンジル-1H-インダゾル-5-イルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、333が得られた。LC-MS(M+H=418、観測値=418)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と1-ベンジル-1H-インドル-5-イルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、334が得られた。LC-MS(M+H=417、観測値=417)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、335が得られた。LC-MS(M+H=368、観測値=368)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-オキサゾル-5-イル-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、336が得られた。LC-MS(M+H=355、観測値=355)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-フラン-2-イル-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、337が得られた。LC-MS(M+H=354、観測値=354)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、338が得られた。LC-MS(M+H=385、観測値=385)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-チオフェン-2-イル-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、339が得られた。LC-MS(M+H=370、観測値=370)。
化合物83(500mg、1.87ミリモル)と4-アミノフェニルカルバミン酸t-ブチル(428mg、2.06ミリモル)をNMP(4ml)に懸濁させ、125℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせ、濾過し、H2Oで洗浄した。
化合物340(40mg、0.13ミリモル)、DIEA(34mg、0.26ミリモル)、塩化ベンゼンスルホニル(47mg、0.26ミリモル)をDME(2ml)に懸濁させ、室温にて4時間にわたって撹拌した。反応中に形成された沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させると、341が固形物として得られた(20mg、収率34%)。LC-MS(M+H=443、観測値=443)。
化合物340(40mg、0.13ミリモル)、DIEA(34mg、0.26ミリモル)、イソシアナトメタン(11mg、0.18ミリモル)をDMSO(1ml)に懸濁させ、室温にて4時間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせ、濾過し、H2OとMeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、342が固形物として得られた(23mg、収率46%)。LC-MS(M+H=361、観測値=361)。
実施例342の調製について記述した手続きに従い、化合物340とイソシアナト-ベンゼンを用いて表題の化合物を合成すると、343が得られた。LC-MS(M+H=422、観測値=422)。
化合物340(35mg、0.12ミリモル)、DIEA(0.04ml、0.23ミリモル)、ニコチン酸(17mg、0.14ミリモル)、BOP-CI(44mg、0.17ミリモル)をDMF(1ml)に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この粗生成混合物をHP-LCで直接精製すると、344が得られた(35mg、収率58%)。LC-MS(M+H=408、観測値=408)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、345が得られた。LC-MS(M+H=411、観測値=411)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、346が得られた。LC-MS(M+H=428、観測値=428)。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例316からのカルボン酸中間体と(S)-1-ピロリジン-3-イル-メタノールを用いて表題の化合物を合成すると、347が得られた。LC-MS(M+H=407、観測値=407)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、348が得られた。LC-MS(M+H=399、観測値=399)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミドを用いて表題の化合物を合成すると、349が得られた。LC-MS(M+H=413、観測値=413)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2-フェニル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、350が得られた。LC-MS(M+H=421、観測値=421)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とシクロプロパンカルボン酸(4-アミノ-フェニル)-アミドを用いて表題の化合物を合成すると、351が得られた。LC-MS(M+H=371、観測値=371)。
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2-シクロプロピル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、352が得られた。LC-MS(M+H=385、観測値=385)。
実施例327の調製について記述した手続きに従い、ベンジルアミン中間体と安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、353が得られた。LC-MS(M+H=421、観測値=421)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、354が得られた。LC-MS(M+H=519、観測値=519)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、355が得られた。LC-MS(M+H=519、観測値=519)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、356が得られた。LC-MS(M+H=494、観測値=494)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と2-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、357が得られた。LC-MS(M+H=550、観測値=550)。
化合物83(2.0g、8.67ミリモル)、4-アミノフェニルカルバミン酸t-ブチル(2.6g、13.01ミリモル)、K2CO3(1.8g、13.01ミリモル)をNMP(15ml)に懸濁させ、120℃にて40時間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせ、濾過し、H2Oで洗浄した。
化合物358(50mg、0.17ミリモル)とイソシアナトメタン(15mg、0.25ミリモル)をDCE(2ml)に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この粗材料をHPLCで直接精製すると、359が固形物として得られた(26mg、収率44%)。LC-MS(M+H=351、観測値=351)。
フェニル酢酸(10mg、0.07ミリモル)、DIEA(28mg、0.22ミリモル)、HATU(28mg、0.07ミリモル)をDMF(1ml)に溶かし、室温にて30分間にわたって撹拌した。化合物358(17mg、0.06ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を室温にてさらに1時間にわたって撹拌した。この粗材料をHPLCで直接精製すると、360が固形物として得られた(10mg、収率30%)。LC-MS(M+H=413、観測値=413)。
化合物358(60mg、0.20ミリモル)とベンズアルデヒド(0.03ml、0.26ミリモル)をDCE(4ml)に懸濁させ、室温にて2時間にわたって撹拌した。NaBH(OAc)3(130mg、0.61ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を1NのHClでクエンチさせ、粗材料をHPLCで直接精製すると、361が固形物として得られた(22mg、収率28%)。LC-MS(M+H=385、観測値=385)。
実施例358の調製について記述した手続きに従い、化合物83と3-アミノメチル-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを用いてアミン中間体を合成した。
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と1-アミノメチル-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを用いてカルボン酸中間体を合成した。
実施例358の調製について記述した手続きに従い、化合物83とピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを用いてアミン中間体を合成した。
実施例358の調製について記述した手続きに従い、化合物83と(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いてアミン中間体を合成した。
実施例358の調製について記述した手続きに従い、化合物83と3-アミノ-アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを用いてアミン中間体を合成した。
実施例359の調製について記述した手続きに従い、実施例366からのミン中間体とイソシアナトベンゼンを用いて表題の化合物を合成すると、367が得られた。LC-MS(M+H=386、観測値=386)。
実施例360の調製について記述した手続きに従い、実施例366からのアミン中間体とフェニル酢酸を用いて表題の化合物を合成すると、368が得られた。LC-MS(M+H=385、観測値=385)。
実施例358の調製について記述した手続きに従い、化合物83と3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを用いてアミン中間体を合成した。
実施例366からのアミン中間体(60mg、0.16ミリモル)、K2CO3(33mg、0.24ミリモル)、2-クロロ-N-フェニルアセトアミド(26mg、0.16ミリモル)をMeOH(2ml)に懸濁させ、室温にて40時間にわたって撹拌した。この粗反応混合物をHP-LCで直接精製すると、370が固形物として得られた(5mg、収率6%)。LC-MS(M+H=400、観測値=400)。
実施例370の調製について記述した手続きに従い、実施例369からのアミン中間体と2-クロロ-N-フェニルアセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、371が得られた。LC-MS(M+H=414、観測値=414)。
化合物83(200mg、0.87ミリモル)、2-(4-アミノシクロヘキシル)-N-フェニルアセトアミド・2HCl(278mg、0.91ミリモル)、K2CO3(360mg、2.6ミリモル)をNMP(2ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で130℃にて90分間にわたって撹拌した。この粗反応混合物をHP-LCで直接精製すると、372が固形物として得られた(60mg、収率16%)。LC-MS(M+H=428、観測値=428)。
実施例372の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-N-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、373が得られた。LC-MS(M+H=446、観測値=446)。
実施例372の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、374が得られた。LC-MS(M+H=446、観測値=446)。
実施例372の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-N-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、375が得られた。LC-MS(M+H=496、観測値=496)。
実施例372の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-N-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、376が得られた。LC-MS(M+H=514、観測値=514)。
実施例372の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-N-メチル-N-フェニル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、377が得られた。LC-MS(M+H=442、観測値=442)。
方法1:化合物83(60mg、0.26ミリモル)、N-(4-アミノフェニル)-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(116mg、0.39ミリモル)、Pd(OAc)2(6mg、0.01ミリモル)、X-ホス(10mg、0.02ミリモル)、NaOtBu(100mg、1.04ミリモル)を密封したバイアルの中でジオキサン(2ml)に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させると、378が淡い色の固形物として得られた(10mg、収率14%)。LC-MS(M+H=493、観測値=493)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.21 (d, 2H)、7.67 (m, 4H)、7.79 (m, 4H)、8.08 (d, 1H)、8.30 (d, 1H)、8.81 (d, 1H)、9.07 (s, 1H)、10.56 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、379が得られた。LC-MS(M+H=475、観測値=475)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.92 (d, 2H)、7.22 (d, 2H)、7.67 (m, 4H)、7.79 (m, 4H)、8.08 (d, 1H)、8.30 (d, 1H)、8.84 (d, 1H)、9.11 (s, 1H)、10.56 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-2-フルオロベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、380が得られた。LC-MS(M+H=425、観測値=425)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.92 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.35 (m, 3H)、7.69 (m, 6H)、8.09 (d, 1H)、8.34 (d, 1H)、8.81 (d, 1H)、9.00 (s, 1H)、10.41 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-3-フルオロベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、381が得られた。LC-MS(M+H=425、観測値=425)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.93 (d, 1H)、7.27 (d, 2H)、7.43 (m, 1H)、7.58 (m, 2H)、7.78 (m, 5H)、8.09 (d, 1H)、8.34 (d, 1H)、8.82 (d, 1H)、9.20 (s, 1H)、10.42 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-4-フルオロベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、382が得られた。LC-MS(M+H=425、観測値=425)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.93 (d, 1H)、7.23 (d, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.58 (m, 1H)、7.78 (m, 3H)、8.09 (m, 3H)、8.30 (d, 1H)、8.82 (d, 1H)、9.23 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、383が得られた。LC-MS(M+H=475、観測値=475)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.94 (d, 1H)、7.22 (d, 2H)、7.60 (t, 1H)、7.77 (m, 3H)、8.10 (m, 3H)、8.30 (d, 1H)、8.83 (d, 1H)、9.09 (s, 1H)、10.48 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、384が得られた。LC-MS(M+H=443、観測値=443)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.94 (d, 1H)、7.192 (m, 2H)、7.59 (t, 1H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-3,5-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、385が得られた。LC-MS(M+H=443、観測値=443)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.96 (d, 1H)、7.17 (m, 2H)、7.70 (m, 2H)、7.73 (m, 4H)、8.12 (m, 2H)、8.30 (d, 1H)、8.84 (d, 1H)、8.96 (s, 1H)、10.35 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とシクロヘキサンカルボン酸(4-アミノフェニル)-アミドを用いて表題の化合物を合成すると、386が得られた。LC-MS(M+H=413、観測値=413)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ1.22 (m, 3H)、1.39 (m, 2H)、1.65 (m, 1H)、1.77 (m, 3H)、2.34 (m, 1H)、6.84 (d, 1H)、7.15 (d, 2H)、7.61 (m, 3H)、7.79 (m, 1H)、8.04 (d, 1H)、8.33 (d, 1H)、8.79 (d, 1H)、7.93 (s, 1H)、9.82 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、387が得られた。LC-MS(M+H=493、観測値=493)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.95 (d, 1H)、7.17 (m, 2H)、7.60 (m, 2H)、7.66 (m, 3H)、8.02 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.30 (d, 1H)、8.84 (d, 1H)、8.97 (s, 1H)、10.61 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、388が得られた。LC-MS(M+H=443、観測値=443)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.93 (d, 1H)、7.17 (m, 2H)、7.26 (t, 1H)、7.60 (m, 2H)、7.66 (m, 2H)、7.78 (m, 1H)、8.02 (m, 1H)、8.11 (s, 1H)、8.30 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、9.02 (s, 1H)、10.77 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-4-クロロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、389が得られた。LC-MS(M+H=441、観測値=441)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.93 (d, 1H)、7.18 (m, 2H)、7.62 (m, 3H)、7.73 (m, 2H)、7.98 (m, 1H)、8.10 (m, 1H)、8.30 (m, 1H)、8.85 (d, 1H)、8.89 (s, 1H)、10.31 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-3,5-ジクロロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、390が得られた。LC-MS(M+H=476、観測値=476)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.95 (d, 1H)、7.24 (m, 2H)、7.62 (m, 1H)、7.74 (m, 2H)、7.88 (s, 1H)、7.99 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.36 (m, 1H)、8.88 (d, 1H)、9.23 (s, 1H)、10.46 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2,4-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、391が得られた。LC-MS(M+H=443、観測値=443)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.94 (d, 1H)、7.18 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.59 (m, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.75 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.84 (d, 1H)、8.88 (s, 1H)、10.39 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(2-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、392が得られた。LC-MS(M+H=407、観測値=407)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ7.03 (d, 1H)、7.23 (m, 2H)、7.57 (m, 4H)、7.82 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.35 (m, 1H)、9.00 (d, 1H)、9.84 (s, 1H)、10.51 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-3-クロロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、393が得られた。LC-MS(M+H=441、観測値=441)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.94 (d, 1H)、7.18 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.59 (m, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.75 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.84 (d, 1H)、8.88 (s, 1H)、10.39 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、394が得られた。LC-MS(M+H=421、観測値=421)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ2.39 (s, 2H)、6.92 (d, 1H)、7.17 (m, 2H)、7.32 (m, 2H)、7.59 (m, 1H)、7.74 (m, 2H)、7.86 (m, 2H)、8.09 (s, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.85 (d, 1H)、10.15 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2,6-ジクロロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、395が得られた。LC-MS(M+H=476、観測値=476)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.94 (d, 1H)、7.18 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.59 (m, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.75 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.8630 (d, 1H)、8.89 (s, 1H)、10.71 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、396が得られた。LC-MS(M+H=493、観測値=493)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.97 (d, 1H)、7.00 (m, 2H)、7.592 (m, 1H)、7.72 (m, 3H)、7.97 (d, 1H)、8.16 (d, 1H)、8.84 (m, 1H)、8.92 (d, 1H)、10.50 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、397が得られた。LC-MS(M+H=493、観測値=493)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.97 (d, 1H)、7.20 (m, 2H)、7.59 (m, 1H)、7.72 (m, 3H)、7.97 (d, 1H)、8.16 (d, 1H)、8.84 (m, 1H)、8.92 (d, 1H)、10.50 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-3,4-ジクロロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、398が得られた。LC-MS(M+H=476、観測値=476)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.94 (d, 1H)、7.18 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.59 (m, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.75 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.3543 (m, 1H)、8.86 (d, 1H)、8.89 (s, 1H)、10.71 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2,4-ジ-クロロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、399が得られた。LC-MS(M+H=476、観測値=476)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.94 (d, 1H)、7.18 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.59 (m, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.75 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.86 (d, 1H)、8.89 (s, 1H)、10.71 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-3,5-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、400が得られた。LC-MS(M+H=543、観測値=543)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.98 (d, 1H)、7.20 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.73 (m, 2H)、8.13 (d, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.38 (s, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.92 (s, 1H)、10.64 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、401が得られた。LC-MS(M+H=491、観測値=491)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.98 (d, 1H)、7.20 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.73 (m, 2H)、8.13 (d, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.38 (s, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.92 (s, 1H)、10.64 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-シクロヘキシル)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、402が得られた。LC-MS(M+H=449、観測値=449)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ1.54 (m, 4H)、1.93 (m, 2H)、2.12 (m, 2H)、6.98 (d, 1H)、7.73 (m, 2H)、8.13 (d, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.38 (s, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.92 (s, 1H)、10.64 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-9-トリフルオロメチル-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノフェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、403が得られた。LC-MS(M+H=475、観測値=475)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.25 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-9-トリフルオロメチル-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、404が得られた。LC-MS(M+H=561、観測値=561)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.54 (m, 2H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.25 (s, 1H)。
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、405が得られた。LC-MS(M+H=408、観測値=408)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.94 (d, 1H)、7.19 (m, 2H)、7.59 (m, 2H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-シクロヘキシルメチル)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、406が得られた。LC-MS(M+H=463、観測値=463)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ2.31 (m, 4H)、2.50 (m, 4H)、2.74 (m, 2H)、7.59 (m, 2H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.33 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(3-アミノ-フェニル)-2-フェニル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、407が得られた。LC-MS(M+H=421、観測値=421)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ3.54 (s, 2H)、6.94 (d, 1H)、7.19 (m, 2H)、7.59 (m, 2H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83と(4-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-メタノンを用いて表題の化合物を合成すると、408が得られた。LC-MS(M+H=449、観測値=449)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ1.58 (m, 5H)、1.85 (m, 4H)、2.65 (m, 2H)、6.94 (d, 1H)、7.19 (m, 2H)、7.59 (m, 2H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物211とN-(4-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、409が得られた。LC-MS(M+H=467、観測値=467)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ3.70 (s, 3H)、3.90 (s, 3H)、7.02 (m, 4H)、7.59 (m, 2H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.93 (s, 1H)、10.19 (s, 1H)。
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン(1.20g、4.72ミリモル)と5-フルオロ-2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(1.03g、5.19ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、410が固形物として得られた(250mg、収率21%)。LC-MS(M+H=249、観測値=249)。
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン(1.20g、4.72ミリモル)と4-フルオロ-2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(1.03g、5.19ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、411が固形物として得られた(250mg、収率21%)。LC-MS(M+H=249、観測値=249)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410とN-(4-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、412が得られた。LC-MS(M+H=425、観測値=425)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.25 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410とN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロ-メチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、413が得られた。LC-MS(M+H=511、観測値=511)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.54 (m, 2H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.25 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物411とN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロ-メチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、414が得られた。LC-MS(M+H=511、観測値=511)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.54 (m, 2H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.25 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1,8-ジ-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロ-メチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、415が得られた。LC-MS(M+H=527、観測値=527)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.66 (m, 3H)、7.78 (m, 3H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.87 (d, 1H)、8.93 (s, 1H)、10.56 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物211とN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、416が得られた。LC-MS(M+H=553、観測値=553)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ3.71 (s, 3H)、3.90 (s, 3H)、6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.66 (m, 2H)、7.78 (m, 3H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.97 (s, 1H)、10.56 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410とN-(4-アミノ-フェニル)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、417が得られた。LC-MS(M+H=461、観測値=461)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.92 (d, 1H)、7.16 (d, 2H)、7.46 (m, 1H)、7.63 (m, 1H)、7.71 (m, 2H)、7.85 (m, 1H)、8.04 (m, 1H)、8.14 (d, 1H)、8.37 (s, 1H)、8.56 (d, 1H)、8.95 (s, 1H)、10.31 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410とN-(4-アミノ-フェニル)-2,3-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、418が得られた。LC-MS(M+H=461、観測値=461)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.91 (d, 1H)、7.16 (d, 2H)、7.32 (m, 1H)、7.46 (m, 2H)、7.67 (m, 3H)、8.14 (d, 1H)、8.39 (m, 1H)、8.52 (d, 1H)、8.96 (s, 1H)、10.54 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410とN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、419が得られた。LC-MS(M+H=443、観測値=443)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.90 (d, 1H)、7.15 (d, 2H)、7.35 (m, 2H)、7.44 (m, 1H)、7.72 (d, 2H)、8.04 (m, 2H)、8.14 (d, 1H)、8.34 (m, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.93 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410とN-(4-アミノ-3-フルオロ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、420が得られた。LC-MS(M+H=529、観測値=529)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.53 (d, 1H)、7.23 (m, 1H)、7.39 (m, 1H)、7.49 (m, 1H)、7.68 (m, 1H)、7.85 (m, 1H)、8.11 (d, 1H)、8.42 (m, 1H)、8.53 (m, 1H)、8.88 (s, 1H)、10.82 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410と2-(4-アミノ-ピラゾル-1-イル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、421が得られた。LC-MS(M+H=447、観測値=447)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ5.03 (s, 2H)、6.70 (m, 1H)、7.18 (m, 3H)、7.48 (m, 4H)、7.83 (s, 1H)、8.04 (m, 1H)、8.39 (m, 1H)、8.42 (d, 1H)、8.61 (s, 1H)、10.41 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410と2-(4-アミノ-ピラゾル-1-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、422が得られた。LC-MS(M+H=497、観測値=497)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ5.09 (s, 2H)、6.70 (m, 1H)、7.19 (m, 3H)、7.52 (m, 1H)、7.59 (m, 4H)、7.84 (m, 1H)、8.04 (m, 1H)、8.38 (m, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.59 (s, 1H)、10.72 (s, 1H)、11.80 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸メチルエステルとN-(4-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、423が得られた。LC-MS(M+H=479、観測値=479)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ1.31 (t, 3H)、4.32 (q, 2H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-ピペラジン-1-イル-N-チアゾル-2-イル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、424が得られた。LC-MS(M+H=421、観測値=421)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ2.65 (m, 4H)、2.98 (m, 4H)、3.21 (s, 2H)、7.05 (d, 2H)、7.34 (m, 1H)、7.55 (m, 3H)、7.89 (m, 2H)、8.35 (m, 3H)、9.17 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-フェニル-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、425が得られた。LC-MS(M+H=414、観測値=414)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ2.65 (m, 4H)、2.98 (m, 4H)、3.21 (s, 2H)、7.06 (d, 2H)、7.34 (m, 2H)、7.55 (m, 4H)、7.86 (m, 1H)、8.35 (m, 3H)、9.17 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-メチル-N-フェニル-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、426が得られた。LC-MS(M+H=428、観測値=428)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ2.68 (m, 4H)、2.98 (m, 4H)、3.21 (s, 2H)、4.08 (s, 3H)、7.06 (d, 2H)、7.34 (m, 2H)、7.55 (m, 4H)、7.86 (m, 1H)、8.35 (m, 3H)、9.17 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-ベンジル-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、427が得られた。LC-MS(M+H=427、観測値=427)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ2.65 (m, 4H)、2.98 (m, 4H)、3.43 (s, 2H)、7.06 (d, 2H)、7.34 (m, 2H)、7.55 (m, 4H)、7.86 (m, 1H)、8.35 (m, 3H)、9.17 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-ピペラジン-1-イル-1-ピロリジン-1-イル-エタノンを用いて表題の化合物を合成すると、428が得られた。LC-MS(M+H=392、観測値=392)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ1.81 (m, 4H)、1.83 (m, 4H)、2.65 (m, 4H)、2.98 (m, 4H)、4.34 (s, 2H)、7.06 (d, 1H)、7.68 (m, 1H)、7.86 (m, 1H)、8.35 (m, 2H)、9.17 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-イソプロピル-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、429が得られた。LC-MS(M+H=380、観測値=380)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ1.11 (s, 6H)、3.15 (m, 1H)、3.47 (m, 3H)、3.60 (m, 3H)、3.92 (m, 1H)、4.04 (s, 2H)、7.06 (d, 1H)、7.68 (m, 2H)、8.38 (m, 2H)、8.54 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピラゾル-1-イル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、430が得られた。LC-MS(M+H=429、観測値=429)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ5.03 (s, 2H)、6.72 (m, 1H)、7.19 (m, 3H)、7.52 (m, 1H)、7.59 (m, 4H)、7.84 (m, 1H)、8.01 (m, 1H)、8.38 (m, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピラゾル-1-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、431が得られた。LC-MS(M+H=479、観測値=479)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ5.03 (s, 2H)、6.72 (m, 1H)、7.19 (m, 3H)、7.52 (m, 1H)、7.59 (m, 4H)、7.84 (m, 1H)、8.01 (m, 1H)、8.38 (m, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2,3-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、432が得られた。LC-MS(M+H=443、観測値=443)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.94 (d, 1H)、7.192 (m, 2H)、7.59 (t, 1H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸(4-アミノ-フェニル)-アミドを用いて表題の化合物を合成すると、433が得られた。LC-MS(M+H=449、観測値=449)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ3.30 (2H)、4.76 (2H)、6.94 (d, 1H)、7.19 (m, 2H)、7.59 (t, 1H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
化合物423(200mg、0.42ミリモル)をTHF(5ml)に懸濁させた懸濁液にNaOH(4.2ml、1.00M、4.18ミリモル)を添加し、室温にて一晩にわたって撹拌した。この粗反応混合物をHP-LCで直接精製すると、434が固形物として得られた(17mg)。LC-MS(M+H=451、観測値=451)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
化合物434(20mg、0.04ミリモル)とCDI(14mg、0.09ミリモル)をDMF(1ml)に懸濁させ、2時間にわたって撹拌した。N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(8mg、0.09ミリモル)を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、435が得られた。LC-MS(M+H=521、観測値=521)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ2.19 (s, 6H)、2.49 (4H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 3H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物434とN*1*,N*1*-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、436が得られた。LC-MS(M+H=535、観測値=535)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ1.96 (s, 2H)、2.86 (10H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物434と3-モルホリン-4-イル-プロピルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、437が得られた。LC-MS(M+H=577、観測値=577)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ2.00 (m, 2H)、3.11 (m, 4H)、3.61 (m, 4H)、4.05 (m, 2H)、4.83 (m, 2H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物434と2-アミノ-エタノールを用いて表題の化合物を合成すると、438が得られた。LC-MS(M+H=494、観測値=494)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ3.31 (t, 2H)、3.59 (t, 2H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸メチルエステルとN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いてエチルエステル中間体を合成した。
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物439とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、440が得られた。LC-MS(M+H=606、観測値=606)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ2.97 (s, 6H)、3.37 (m 2H)、3.64 (m 2H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物439とN*1*,N*1*-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、441が得られた。LC-MS(M+H=621、観測値=621)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ1.94 (s, 2H)、2.86 (s, 6H)、3.32 (m, 4H)、6.93 (d, 1H)、7.17 (d, 2H)、7.40 (m, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.1221 (d, 1H)、8.26 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.06 (s, 1H)、9.31 (s, 1H)、10.57 (s, 1H)、11.95 (s, 1H)。
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物439と2-モルホリン-4-イル-エチルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、442が得られた。LC-MS(M+H=649、観測値=649)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ3.3 (m, 2H)、3.47 (m, 2H)、3.65 (m, 4H)、3.90 (m, 2H)、4.03 (m, 2H)、6.93 (d, 1H)、7.40 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物439と3-モルホリン-4-イル-プロピルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、443が得られた。LC-MS(M+H=663、観測値=663)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ2.00 (m, 2H)、3.11 (m, 2H)、3.35 (m, 4H)、3.53 (m, 2H)、3.72 (m, 2H)、4.01 (m, 2H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 1H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物439と2-アミノ-エタノールを用いて表題の化合物を合成すると、444が得られた。LC-MS(M+H=580、観測値=580)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ3.33 (t, 2H)、3.59 (t, 2H)、6.9 (d, 1H)、7.16 (d, 2H)、7.34 (m, 1H)、7.76 (m, 4H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.11 (d, 1H)、8.84 (s, 1H)、9.08 (d, 1H)、10.56 (s, 1H)、11.90 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-7-ヒドロキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いてエチルエステル中間体を合成すると、445が得られた。LC-MS(M+H=509、観測値=509)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.95 (m, 2H)、7.18 (m, 2H)、7.67 (m, 4H)、7.81 (m, 3H)、8.11 (d, 1H)、8.24 (s, 1H)、8.79 (d, 1H)、10.53 (s, 1H)。
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-7-ヒドロキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いてエチルエステル中間体を合成すると、446が得られた。LC-MS(M+H=423、観測値=423)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ6.95 (d, 2H)、7.21 (d, 2H)、7.55 (m, 2H)、7.76 (d, 2H)、7.95 (d, 2H)、8.09 (d, 1H)、8.21 (d, 1H)、8.88 (s, 1H)、10.23 (s, 1H)。
化合物446(50mg、0.12ミリモル)、2-モルホリンエチルアルコール(17mg、0.13ミリモル)、トリフェニルホスフィン(37mg、0.14ミリモル)をCH2Cl2(1ml)に懸濁させ、0℃に冷却した。DIAD(289mg、0.14ミリモル)を一滴ずつ添加した後、得られた反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。粗生成物をHP-LCで直接精製すると、447が得られた(8mg)。LC-MS(M+H=536、観測値=536)。
化合物6(200mg、0.87ミリモル)、N-ベンジルプロパン-2-アミン(0.58ml、3.47ミリモル)、Pd(OAc)2(8mg、0.03ミリモル)、X-ホス(33mg、0.07ミリモル)、NaOtBu(250mg、2.6ミリモル)をジオキサン(3ml)に懸濁させ、マイクロ波の中で150℃にて5分間にわたって撹拌した。この反応溶液をDMSOで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製すると、448が白色の粉末として得られた(21mg、収率7%)。LC-MS(M+H=344、観測値=344)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.45 (m, 1H)、8.53 (m, 1H)、8.38 (m, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.49 (m, 1H)、7.32 (m, 5H)、7.18 (m, 1H)、7.00 (m, 1H)、4.66 (s, 2H)、1.25 (d, J=6.6, 6H)、0.84 (m, 1H)。
実施例448の調製について記述した手続きに従い、化合物6(200mg、0.87ミリモル)とN-ベンジルエチルアミン(0.51ml、3.47ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、449が白色の粉末として得られた(55mg、収率19%)。LC-MS(M+H=330、観測値=330)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.50 (s, 1H)、8.66 (d, J=8.0, 1H)、8.42 (dd, J=1.5, 4.7, 1H)、8.05 (d, J=9.0, 1H)、7.49 (d, J=2.4, 1H)、7.17 (m, 5H)、7.02 (dd, J=2.4, 9.1, 1H)、4.79 (s, 2H)、3.69 (q, J=6.9, 2H)、1.11 (m, 3H)。
実施例448の調製について記述した手続きに従い、化合物6(200mg、0.87ミリモル)とN'-ベンジル-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.67ml、3.47ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、450が白色の粉末として得られた(11mg、収率3%)。LC-MS(M+H=373、観測値=373)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.61 (s, 1H)、9.88 (m, 1H)、8.76 (d, J=7.5, 1H)、8.45 (d, J=3.4, 1H)、8.08 (d, J=9.0, 1H)、7.57 (s, 1H)、7.20 (m, 6H)、7.10 (d, J=7.0, 1H)、4.86 (s, 2H)、4.02 (m, 4H)、2.89 (d, J=4.7, 6H)。
実施例448の調製について記述した手続きに従い、化合物6(230mg、1.0ミリモル)と(3-(トリフルオロ-メチル)フェニル)メタンアミン(350mg、1.00ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、451が白色の粉末として得られた(76mg、収率20%)。LC-MS(M+H=370、観測値=370)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.51 (s, 1H)、8.59 (d, J=8.1, 1H)、8.42 (dd, J=1.6, 4.7, 1H)、8.00 (d, J=8.8, 1H)、7.70 (m, 2H)、7.60 (d, J=6.9, 2H)、7.41 (d, J=2.1, 1H)、7.25 (dd, J=4.7, 8.0, 1H)、6.97 (dd, J=2.2, 8.8, 1H)、4.63 (s, 2H)。
実施例448の調製について記述した手続きに従い、化合物6(100mg、0.43ミリモル)と(4-クロロ-フェニル)メタンアミン(245mg、1.73ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、452が白色の粉末として得られた(20mg、収率14%)。LC-MS(M+H=337、観測値=337)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.49 (s, 1H)、8.56 (d, J=8.3, 1H)、8.41 (s, 1H)、7.99 (d, J=8.8, 1H)、7.44 (dd, J=8.5, 22.3, 2H)、7.37 (s, 2H)、7.25 (d, J=12.5, 2H)、6.95 (s, 1H)、4.51 (s, 2H)。
化合物6(100mg、0.43ミリモル)、4-(アミノメチル)安息香酸(0.19ml、1.30ミリモル)、Pd2(dba)3(16mg、0.02ミリモル)、X-ホス(24mg、0.05ミリモル)、KOH(73mg、1.30ミリモル)をt-ブタノール(3ml)に懸濁させ、マイクロ波で125℃にして10分間にわたって撹拌した。この反応混合物をDMFで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製すると、453が白色の粉末として得られた(11mg、収率7%)。LC-MS(M+H=346、観測値=346)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.49 (s, 0H)、8.55 (s, 2H)、8.41 (s, 1H)、7.95 (d, J=29.0, 3H)、7.56 (s, 2H)、7.38 (s, 2H)、7.25 (s, 1H)、6.97 (s, 1H)、4.60 (s, 2H)。
化合物70(172mg、0.81ミリモル)、4-(ブロモメチル)安息香酸メチル(205mg、0.89ミリモル)、K2CO3(225mg、1.63ミリモル)をDMF(3.00ml)に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで直接精製すると、454が白色の粉末として得られた(34mg、収率11%)。LC-MS(M+H=360、観測値=360)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.49 (s, 1H)、8.51 (m, 1H)、8.41 (d, J=3.0, 1H)、7.97 (dd, J=8.6, 19.3, 2H)、7.58 (d, J=8.2, 2H)、7.38 (m, 1H)、7.37 (s, 1H)、7.24 (dd, J=4.7, 7.9, 1H)、6.95 (d, J=11.0, 1H)、4.62 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)。
実施例454の調製について記述した手続きに従い、化合物70(121mg、0.57ミリモル)と1-(ブロモ-メチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(176mg、0.57ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、455が白色の粉末として得られた(55mg、収率22%)。LC-MS(M+H=438、観測値=438)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.55 (s, 1H)、8.37 (m, 2H)、8.06 (dd, J=7.9, 13.0, 2H)、7.84 (d, J=8.5, 1H)、7.31 (m, 2H)、7.24 (dd, J=4.7, 7.9, 1H)、6.94 (dd, J=2.1, 8.8, 1H)、4.77 (d, J=5.7, 2H)。
化合物6(200mg、0.87ミリモル)、4-(アミノメチル)-N,N-ジメチルアニリンジヒドロクロリド(774mg、3.47ミリモル)、Pd(OAc)2(8mg、0.03ミリモル)、X-ホス(33mg、0.07ミリモル)、KOH(438mg、8ミリモル)をt-ブタノール(3ml)に懸濁させ、マイクロ波で170℃にして5分間にわたって撹拌した。この反応混合物をDMFで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製すると、456が白色の粉末として得られた(6mg、収率2%)。LC-MS(M+H=345、観測値=345)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.46 (s, 1H)、8.58 (d, J=8.0, 1H)、8.42 (d, J=3.3, 1H)、7.97 (d, J=8.8, 2H)、7.38 (s, 1H)、7.26 (t, J=7.7, 2H)、7.08 (s, 1H)、6.71 (d, J=8.6, 2H)、4.35 (d, J=5.6, 2H)、2.85 (s, 6H)。
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6(400mg、1.73ミリモル)と1-ベンジル-ピペリジン-4-アミン(1.31ml、6.94ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、457が白色の粉末として得られた(337mg、収率50%)。LC-MS(M+H=385、観測値=385)。
化合物70(171mg、0.81ミリモル)、3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(0.01ml、0.97ミリモル)、Cs2CO3(791mg、2.43ミリモル)をDMF(3.00ml)に懸濁させ、周囲温度にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで直接精製すると、458が白色の粉末として得られた(130mg、収率44%)。LC-MS(M+H=360、観測値=360)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.53 (dd, J=6.3, 11.9, 2H)、8.06 (d, J=8.7, 1H)、7.86 (s, 1H)、7.80 (d, J=8.0, 1H)、7.56 (d, J=7.6, 1H)、7.44 (d, J=8.5, 2H)、7.31 (m, 1H)、6.91 (d, J=9.0, 1H)、6.22 (s, 1H)、5.71 (s, 2H)、3.80 (s, 3H)。
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70(100mg、0.47ミリモル)と3-ブロモプロパン酸エチル(0.01ml、0.57ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、459が白色の粉末として得られた(97mg、収率66%)。LC-MS(M+H=312、観測値=312)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.54 (dd, J=6.3, 14.0, 1H)、8.03 (d, J=8.7, 1H)、7.29 (m, 2H)、6.88 (d, J=6.8, 1H)、6.17 (s, 1H)、4.68 (t, J=7.5, 2H)、4.01 (q, J=7.1, 2H)、2.63 (dd, J=21.6, 29.0, 4H)、1.10 (t, J=7.1, 3H)。
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70(160mg、0.76ミリモル)と3-ブロモブタン酸エチル(0.01ml、0.91ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、460が白色の粉末として得られた(32mg、収率13%)。LC-MS(M+H=326、観測値=326)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.53 (ddd, J=1.7, 6.4, 9.7, 2H)、8.03 (d, J=8.6, 1H)、7.27 (m, 2H)、6.88 (dd, J=2.1, 8.7, 1H)、6.14 (s, 2H)、4.47 (t, J=6.9, 2H)、3.97 (q, J=7.1, 2H)、2.33 (t, J=7.4, 2H)、1.95 (p, J=7.3, 2H)、1.12 (t, J=7.1, 3H)。
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70(122mg、0.58ミリモル)と2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(179mg、0.70ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、461が白色の粉末として得られた(12mg、収率5%)。LC-MS(M+H=388、観測値=388)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.53 (dd, J=1.7, 8.0, 1H)、8.43 (dd, J=1.6, 4.7, 1H)、8.00 (d, J=8.7, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.63 (d, J=7.8, 1H)、7.46 (dd, J=8.1, 13.2, 1H)、7.40 (d, J=2.1, 1H)、7.32 (dd, J=4.7, 7.9, 2H)、6.88 (dd, J=2.0, 8.7, 1H)、6.20 (s, 2H)、5.90 (s, 1H)。
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70(140mg、0.66ミリモル)と2-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(156mg、0.80ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、462が白色の粉末として得られた(45mg、収率21%)。LC-MS(M+H=327、観測値=327)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.56 (dd, J=1.6, 8.0, 1H)、8.47 (dd, J=1.6, 4.7, 1H)、8.06 (d, J=8.7, 1H)、7.87 (dd, J=1.2, 7.7, 1H)、7.47 (m, 1H)、7.41 (m, 1H)、7.40 (d, J=7.7, 1H)、7.36 (dd, J=4.7, 7.9, 2H)、6.98 (d, J=7.9, 1H)、6.91 (dd, J=2.0, 8.7, 1H)、6.25 (s, 1H)、5.81 (s, 2H)。
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70(141mg、0.67ミリモル)と3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(157mg、0.80ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、463が白色の粉末として得られた(35mg、収率16%)。LC-MS(M+H=327、観測値=327)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.46 (m, 2H)、8.06 (d, J=8.6, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.69 (d, J=7.6, 1H)、7.57 (d, J=8.0, 1H)、7.48 (t, J=7.8, 1H)、7.42 (d, J=2.0, 1H)、7.36 (dd, J=4.7, 7.8, 1H)、6.90 (dd, J=2.1, 8.7, 1H)、6.22 (s, 2H)、5.69 (s, 2H)。
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70(97mg、0.45ミリモル)と2-(ブロモメチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(142mg、0.55ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、464が白色の粉末として得られた(30mg、収率17%)。LC-MS(M+H=388、観測値=388)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.52 (m, 1H)、8.45 (dd, J=1.47, 4.7, 1H)、8.04 (d, J=8.7, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.69 (dd, J=2.6, 9.1, 1H)、7.45 (d, J=1.9, 1H)、7.36 (dd, J=4.7, 7.8, 1H)、7.30 (dd, J=7.2, 9.9, 1H)、6.92 (dd, J=1.9, 8.7, 1H)、6.78 (dd, J=5.4, 8.6, 1H)、6.26 (s, 1H)、5.78 (d, J=8.8, 2H)。
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70(115mg、0.55ミリモル)と3-ニトロ-ベンジルブロミド(113mg、0.66ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、465が白色の粉末として得られた(22mg、収率11%)。LC-MS(M+H=347、観測値=347)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.47 (m, 2H)、8.13 (s, 1H)、8.05 (m, 2H)、7.74 (d, J=7.7, 1H)、7.58 (t, J=7.9, 1H)、7.42 (d, J=2.0, 1H)、7.37 (dd, J=4.7, 7.8, 1H)、6.91 (dd, J=2.0, 8.7, 1H)、6.24 (s, 2H)、5.76 (s, 2H)。
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70(121mg、0.57ミリモル)と2-ニトロ-ベンジルブロミド(118mg、0.69ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、466が白色の粉末として得られた(24mg、収率12%)。LC-MS(M+H=347、観測値=347)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.56 (d, J=6.6, 1H)、8.41 (d, J=3.1, 1H)、8.07 (dd, J=8.3, 15.1, 2H)、7.51 (dt, J=6.5, 14.0, 2H)、7.43 (d, J=1.9, 1H)、7.35 (dd, J=4.7, 7.9, 1H)、7.03 (d, J=7.6, 1H)、6.91 (dd, J=2.0, 8.7, 1H)、6.25 (s, 2H)、5.89 (s, 2H)。
化合物466(21mg、0.6ミリモル)をMeOH(130ml)に溶かした後、H-キューブ装置(Pd/Cカートリッジ、流速1.9ml/分、10バール)の上を流すことによって還元した。この反応溶液を濃縮し、分離用LC-MSで精製すると、467が白色の粉末として得られた(5mg、収率24%)。LC-MS(M+H=317、観測値=317)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.53 (d, J=9.0, 2H)、8.22 (s, 1H)、8.07 (d, J=8.6, 1H)、7.42 (s, 1H)、7.34 (d, J=5.0, 1H)、6.84 (m, 2H)、6.66 (dd, J=7.5, 20.2, 1H)、6.34 (s, 1H)、6.20 (s, 2H)、5.46 (s, 2H)、5.32 (s, 1H)。
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70(88mg、0.42ミリモル)と2-(ブロモ-メチル)-1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(154mg、0.50ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、468が白色の粉末として得られた(28mg、収率15%)。LC-MS(M+H=438、観測値=438)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.60 (d, J=8.0, 1H)、8.45 (d, J=3.3, 1H)、8.00 (m, 2H)、7.86 (d, J=7.7, 1H)、7.32 (m, 2H)、6.87 (m, 2H)、6.30 (s, 2H)、5.87 (s, 2H)。
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70(151mg、0.71ミリモル)と1-(ブロモ-メチル)-2-ブロモベンゼン(214mg、0.86ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、469が白色の粉末として得られた(11mg、収率4%)。LC-MS(M+H=381、観測値=381)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.50 (m, 1H)、8.53 (m, 1H)、8.39 (m, 1H)、8.01 (d, J=8.9, 1H)、7.68 (s, 1H)、7.43 (m, 2H)、7.37 (s, 1H)、7.23 (s, 2H)、6.92 (m, 2H)、4.55 (s, 2H)。
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70(139mg、0.66ミリモル)と1-(ブロモ-メチル)-2-クロロベンゼン(162mg、0.79ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、470が白色の粉末として得られた(14mg、収率6%)。LC-MS(M+H=337、観測値=337)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.51 (s, 1H)、8.56 (d, J=6.8, 1H)、8.42 (dd, J=1.6, 4.7, 1H)、8.01 (d, J=8.8, 1H)、7.44 (m, 2H)、7.39 (d, J=2.1, 1H)、7.29 (m, 2H)、7.18 (m, 2H)、6.95 (dd, J=2.1, 8.8, 1H)、4.58 (d, J=5.9, 2H)。
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70(149mg、0.70ミリモル)と2-(ブロモ-メチル)-1-クロロ-3-フルオロベンゼン(189mg、0.85ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、471が白色の粉末として得られた(14mg、収率6%)。LC-MS(M+H=355、観測値=355)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.53 (s, 1H)、8.64 (m, 1H)、8.45 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.50 (s, 2H)、7.43 (s, 2H)、7.30 (s, 1H)、6.97 (s, 1H)、4.55 (s, 2H)。
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70(162mg、0.77ミリモル)と1-(ブロモ-メチル)-3-クロロベンゼン(189mg、0.92ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、472が白色の粉末として得られた(20mg、収率8%)。LC-MS(M+H=337、観測値=337)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.46 (m, 1H)、8.06 (d, J=8.7, 1H)、7.42 (d, J=1.7, 1H)、7.36 (dd, J=4.7, 7.8, 1H)、7.26 (m, 3H)、7.21 (d, J=6.8, 1H)、6.90 (dd, J=2.0, 8.7, 1H)、6.23 (s, 2H)、5.65 (s, 2H)。
化合物463(48mg、0.15ミリモル)とNaOH(1M、水溶液、0.73ml)をN,N-ジメチルアセトアミド(2ml)に懸濁させ、100℃にて16時間にわたって撹拌した。この反応混合物を分離用LC-MSで直接精製すると、473が白色の粉末として得られた(24mg、収率47%)。LC-MS(M+H=345、観測値=345)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.55 (d, J=7.8, 1H)、8.50 (d, J=4.3, 1H)、8.06 (d, J=8.5, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.74 (s, 1H)、7.69 (d, J=7.5, 1H)、7.43 (s, 1H)、7.35 (dd, J=7.2, 14.4, 2H)、6.91 (d, J=8.8, 1H)、5.70 (s, 2H)。
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6(100mg、0.43ミリモル)と2-ピロリジン-1-イルエタンアミン(0.22ml、1.73ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、474が白色の粉末として得られた(24mg、収率18%)。LC-MS(M+H=309、観測値=309)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.59 (s, 1H)、9.65 (s, 1H)、8.75 (d, J=8.0, 1H)、8.39 (m, 1H)、8.05 (d, J=8.7, 1H)、7.42 (s, 1H)、7.28 (dd, J=4.6, 7.9, 1H)、6.95 (d, J=8.7, 1H)、3.65 (s, 4H)、3.41 (s, 2H)、3.10 (s, 2H)、1.96 (d, J=59.8, 4H)。
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6(100mg、0.43ミリモル)と2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)エタンアミン(0.25ml、1.73ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、475が白色の粉末として得られた(35mg、収率25%)。LC-MS(M+H=322、観測値=322)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.47 (s, 1H)、8.65 (d, J=8.1, 1H)、8.43 (d, J=4.7, 1H)、7.99 (d, J=8.8, 1H)、7.18 (m, 2H)、6.89 (d, J=8.8, 1H)、6.65 (s, 1H)、3.24 (s, 2H)、2.98 (m, 1H)、2.25 (d, J=1.4, 3H)、2.02 (m, 2H)、1.97 (s, 2H)、1.66 (s, 2H)、1.52 (s, 2H)。
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6(266mg、1.15ミリモル)とベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イルメタンアミン(697mg、4.61ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、476が白色の粉末として得られた(67mg、収率17%)。LC-MS(M+H=346、観測値=346)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.49 (s, 1H)、8.58 (d, J=6.6, 1H)、8.42 (dd, J=1.6, 4.7, 1H)、7.98 (d, J=8.7, 1H)、7.37 (d, J=2.1, 1H)、7.26 (dd, J=4.7, 7.9, 1H)、7.17 (t, J=6.1, 1H)、7.00 (d, J=1.5, 1H)、6.91 (m, 2H)、6.88 (d, J=7.9, 1H)、5.97 (s, 2H)、4.40 (d, J=5.9, 2H)。
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6(162mg、0.70ミリモル)と2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン(343mg、2.81ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、477が白色の粉末として得られた(10mg、収率5%)。LC-MS(M+H=317、観測値=317)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.52 (s, 1H)、8.73 (dd, J=6.6, 27.5, 2H)、8.44 (d, J=4.7, 1H)、8.15 (m, 1H)、8.00 (d, J=8.8, 1H)、7.63 (m, 2H)、7.19 (m, 2H)、6.97 (t, J=43.4, 1H)、3.71 (t, J=6.9, 2H)、3.25 (t, J=6.8, 2H)。
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6(171mg、0.74ミリモル)と2-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)エタンアミン(464mg、2.97ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、478が白色の粉末として得られた(23mg、収率9%)。LC-MS(M+H=351、観測値=351)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.58 (s, 1H)、9.48 (s, 1H)、8.73 (d, J=6.7, 1H)、8.46 (dd, J=1.6, 4.7, 1H)、8.06 (d, J=8.7, 1H)、7.42 (d, J=2.1, 1H)、7.29 (dd, J=4.7, 7.9, 1H)、6.96 (dd, J=2.1, 8.8, 1H)、3.70 (s, 2H)、3.52 (d, J=11.1, 2H)、3.30 (d, J=5.3, 2H)、2.56 (dt, J=8.1, 16.4, 2H)、1.89 (s, 2H)、1.77 (d, J=13.0, 1H)、0.91 (t, J=8.4, 6H)、0.80 (dd, J=12.3, 24.8, 1H)。
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6(160mg、0.69ミリモル)と1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オン(395mg、2.78ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、479が白色の粉末として得られた(15mg、収率7%)。LC-MS(M+H=337、観測値=337)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.47 (s, 1H)、8.67 (d, J=7.7, 1H)、8.43 (d, J=3.2, 1H)、7.99 (d, J=8.8, 1H)、7.19 (m, 2H)、6.90 (dd, J=1.9, 8.7, 1H)、6.64 (s, 1H)、3.27 (m, 4H)、3.24 (s, 2H)、2.23 (t, J=8.0, 2H)、1.87 (m, 2H)、1.73 (m, 2H)。
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6(172mg、0.75ミリモル)と1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オン(516mg、2.99ミリモル)を用いて表題の化合物を合成すると、480が白色の粉末として得られた(53mg、収率19%)。LC-MS(M+H=367、観測値=367)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ11.48 (s, 1H)、8.69 (d, J=6.7, 1H)、8.43 (dd, J=1.5, 4.7, 1H)、7.99 (d, J=8.8, 1H)、7.39 (d, J=2.0, 1H)、7.27 (dd, J=4.7, 7.9, 1H)、6.91 (dd, J=2.0, 8.8, 1H)、4.05 (q, J=7.1, 2H)、3.97 (d, J=13.0, 2H)、3.81 (s, 1H)、3.05 (s, 2H)、1.97 (d, J=10.2, 2H)、1.32 (dd, J=9.7, 21.0, 2H)、1.20 (t, J=7.1, 3H)。
化合物462(51mg、0.16ミリモル)とNaOH(1M、水溶液、2ml)をジオキサン(2ml)に懸濁させ、150℃にて30分間にわたって撹拌した。この反応混合物をHCl(ジエチルエーテル中に2M、1.6ml)で酸性化させ、濃縮し、分離用LC-MSで精製すると、481が白色の粉末として得られた(4mg、収率7%)。LC-MS(M+H=345、観測値=345)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.56 (d, J=7.9, 1H)、8.43 (d, J=3.1, 1H)、8.05 (d, J=8.6, 1H)、7.94 (d, J=6.7, 1H)、7.45 (s, 1H)、7.25 (m, 3H)、6.92 (d, J=8.6, 1H)、6.66 (s, 1H)、5.98 (s, 2H)。
化合物460(100mg、0.31ミリモル)とNaOH(2.00M水溶液、1.54ml、3.07ミリモル)をMeOH(2ml)に懸濁させ、100℃にて90分間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮するとカルボン酸中間体が得られた。このカルボン酸中間体、NH4Cl(117mg、3.36ミリモル)、N-{(ジメチルアミノ)[({2-[(Z)-メチルジアゼニル]フェニル}アミノ)オキシ]-メチレン}-N-メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート(159.54mg、0.40ミリモル)、EDCI・HCl(77mg、0.40ミリモル)、DIEA(0.08ml、0.50ミリモル)をDMF(2ml)に懸濁させ、室温にて16時間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O(50ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。有機抽出液を1つにまとめ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製すると、482が白色の粉末として得られた(5mg、収率5%)。LC-MS(M+H=297、観測値=297)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ8.53 (dd, J=6.2, 17.0, 2H)、8.03 (d, J=8.7, 1H)、7.28 (m, 2H)、6.82 (m, 1H)、4.46 (t, J=7.0, 2H)、2.28 (dd, J=14.1, 21.6, 2H)、1.92 (dd, J=7.2, 14.4, 2H)。
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-N-ピリジン-2-イル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、483が得られた。LC-MS(M+H=429、観測値=429)。
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-1-(3-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-エタノンを用いて表題の化合物を合成すると、484が得られた。LC-MS(M+H=438、観測値=438)。
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-N-シクロヘキシル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、485が得られた。LC-MS(M+H=434、観測値=434)。
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、486が得られた。LC-MS(M+H=434、観測値=434)。
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-N-シクロペンチル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、487が得られた。LC-MS(M+H=420、観測値=420)。
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-N-シクロプロピル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、488が得られた。LC-MS(M+H=392、観測値=392)。
実施例359の調製について記述した手続きに従い、化合物358とイソシアナトメチル-ベンゼンを用いて表題の化合物を合成すると、489が得られた。LC-MS(M+H=428、観測値=428)。
実施例359の調製について記述した手続きに従い、化合物358と1-フルオロ-4-イソシアナトメチル-ベンゼンを用いて表題の化合物を合成すると、490が得られた。LC-MS(M+H=446、観測値=446)。
実施例359の調製について記述した手続きに従い、化合物358とイソシアナトメチル-シクロヘキサンを用いて表題の化合物を合成すると、491が得られた。LC-MS(M+H=434、観測値=434)。
実施例342の調製について記述した手続きに従い、化合物340とイソシアナトメチル-シクロペンタンを用いて表題の化合物を合成すると、492が得られた。LC-MS(M+H=415、観測値=415)。
実施例342の調製について記述した手続きに従い、化合物340と2-イソシアナト-2-メチル-プロパンを用いて表題の化合物を合成すると、493が得られた。LC-MS(M+H=402、観測値=402)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-フェニルシクロペンタン-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、494が得られた。LC-MS(M+H=475、観測値=475)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と3,3,3-トリフルオロ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-プロピオン酸を用いて表題の化合物を合成すると、495が得られた。LC-MS(M+H=497、観測値=497)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と3,3,3-トリフルオロ-2-(テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-プロピオン酸を用いて表題の化合物を合成すると、496が得られた。LC-MS(M+H=513、観測値=513)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と(Z)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-ブト-2-エン酸を用いて表題の化合物を合成すると、497が得られた。LC-MS(M+H=439、観測値=439)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と2-トリフルオロメチル-ニコチン酸を用いて表題の化合物を合成すると、498が得られた。LC-MS(M+H=476、観測値=476)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-トリフルオロメチル-シクロヘキサン-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、499が得られた。LC-MS(M+H=481、観測値=481)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-トリフルオロメチル-シクロペンタン-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、500が得られた。LC-MS(M+H=467、観測値=467)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-トリフルオロメチル-シクロプロパン-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、501が得られた。LC-MS(M+H=439、観測値=439)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-フェニルシクロプロパン-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、502が得られた。LC-MS(M+H=447、観測値=447)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340とピラゾル-1-イル-酢酸を用いて表題の化合物を合成すると、503が得られた。LC-MS(M+H=411、観測値=411)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と2-フルオロ-6-メトキシ-安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、504が得られた。LC-MS(M+H=455、観測値=455)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340とフルオロ-フェニル-酢酸を用いて表題の化合物を合成すると、505が得られた。LC-MS(M+H=439、観測値=439)。
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と3-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、506が得られた。LC-MS(M+H=426、観測値=426)。
カラム:ウォーターズ、Xterra MS C18、2.5μm、2.1mm×20mm
移動相:A:水の中に0.1%のギ酸
B:メタノールの中に0.1%のギ酸
勾配:3.2分間で15%Bから95%Bまで増加させ、1.4分間維持する
0.1分間で95%Bから15%Bまで低下させ、2.3分間維持する
実行時間:7分間
流速:0.4ml/分
注入体積:ユーザーが決める
UV:254nm
その後、Finnigan LCQ Duoシステムで質量分析(イオン化のタイプ:ESI、正モード(正に帯電した分析物を分析する))を行なう。
0.067ng/μlのGST-オーロラA(カルナ・バイオサイエンシーズ05-101。完全長オーロラA(1〜403アミノ酸)とのN-末端GST融合体、登録番号NP_940835.1)
15μMのATP(フルカ社、02055)
1mMのDTT(シグマ社、D0632)
1mMのMgCl2(シグマ社、M1028)
1μMの基質ペプチド(配列FITC-LRRASLG-(CONH2))。タフツ・ペプチド合成サービスによって合成された。
100mMのヘペス pH7.5(カルバイオケム社、391338)
0.015%のBrij-35(シグマ社、B4184)
Claims (4)
- 一般式(V)の化合物:
R 9 は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、CF 3 、F、CH 3 、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルであり、
R 8 はHまたはFであり、
R 4 、R 5 、R 6 のうちの1つは、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH 2 、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH 3 、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH 2 CH 3 、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF 3 のいずれかであり、
R 4 、R 5 、R 6 のうちの残りの2つはHである、化合物。 - 請求項1に記載の少なくとも1種類の化合物を含む薬。
- (a)請求項1に記載の化合物を含む薬のパックと、
(b)第2の医薬活性成分を含む薬のパック
が別々のパックになったセット(キット)。 - 1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボン酸メチル
N-(4-(9-(ヒドロキシメチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボン酸
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N,N-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
N-(2-アミノエチル)-1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
N-(4-(9-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド
1-(4-(3,4-ジフルオロベンズアミド)フェニルアミノ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
からなる群から選択される請求項1の一般式(V)の化合物に記載の化合物。
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