MX2008007866A - Diazepinonas - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, a su preparación y a su uso para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en especial tumores y/o enfermedades en cuyo origen o transcurso están implicadas las quinasas.

Description

DIAZEPINONAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, i, nde son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, R6 ,Ar, OR6, SR6 , OAr, SAr, N(R6)2, NHAr, Hal, N02, CN, (CH2)mCOOR6, (CH2)mCOOAr, (CH2)mCON(R6)2, (CH2)mCONAAr, COA, COR6, COAr, S(0)mA, S(0)mAr, NACOA, NACOAr, NAS02A, NAS02Ar, NHCOA, NHCOAr, NHCON(R6)2, NHCONHA, NHCONHAr, S02N(R6)2, S02NAAr, M (CH2) nN (R6) 2 , M(CH2)nNAR6, M(CH2)nNA2, M (CH2) n (R6) n, M(CH2) n (R6) n, M(CH2)n(R6)n, M(CH2)n(R6)n, M ( CH2 ) n-oxopiperazina , M(CH2)n-oxomorfolina, M(CH2)n-oxopirrolidina, M(CH2)nC(CH3)n(CH2)nN(R6)2, M (CH2) nM (R6) nSOmA, M(CH2)nM(R6)nSOmM(R6)n, M (CH2) nM (R6) nSOmAr , (CH2)nM(R6)nSOmA, (CH2)nM(R6)nSOmM(R6)n, (CH2)nM(R6)nSOmAr, M(CH2) nSOmA, M (CH2) nSOmN(R6) nA, REF. : 193111 M(CH2)nSOmAr, (CH2)nSOmA, (CH2) nSOmM (R6) n, (CH2)nSOmAr, en donde dos radicales adyacentes R1 , R1", R1 " o R1 "' pueden formar entre sí un carbociclo o heterociclo de cinco o seis miembros saturado o insaturado, opcionalmente mono- o disustituido con M, R2', R2" son cada uno, de modo independiente entre sí, R6, R6 es H, Hal, OH, CN, NH2, N02, S02, alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C, en donde un grupo CH2 puede estar sustituido con un átomo de O o S y/o con un grupo NH, NA, CONH, NHCO o -CH=CH y/o también 1-4 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, y en donde un grupo CH3 puede estar reemplazado por Hal, OH, CN, NH2, NHR7, NR72 , N02 o S02, en donde R7 = metilo o etilo, en donde dos radicales R6 junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado de cinco o seis miembros, n es O, 1, 2, 3, 4 ó 5, m 0, 1 0 2, A alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-14 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por un átomo de 0 o S y/o por un grupo NH, CONH, NHCO, CO o -CH=CH y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal , y en donde uno o dos grupos CH3 pueden estar reemplazados por R6, Ar es un homo- o heterociclo mono- o bicíclico aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S y 5 a 10 átomos de la estructura, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con el oxígeno del carbonilo, Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02 , CN, OCN, SCN, COOH, COOA, C0NH2 , CONHA, C0NA2 , NHCOA, NHCONH2, NHS02A, CHO, COA, S02NH2 y/o S(0)mA, Hal es F, Cl, Br o I, X es CR1, CHR1, N, NR1, O o S, en donde en cada compuesto de la fórmula I al menos un grupo X es CR1 o CHR1 y en donde además un grupo O o S está unido no directamente con un grupo N, NR1, O o S, Y es NR4, O o S, Z es CR5, CHR5, N, NR5, 0 o S, en donde en cada compuesto de la fórmula I al menos dos grupos Z son CR5 o CHR5 y en donde además un grupo O o S está unido no directamente con un grupo N, NR5, O O s, Q es CR5, CHR5 o un enlace, M es NH, 0, S y es un enlace simple o doble, así como sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . Se halló que los compuestos de la fórmula I pueden inhibir, regular y/o modular la transducción de señales mediada por quinasas. En especial, los compuestos según la invención son apropiados como inhibidores de quinasas. De esta manera, se pueden utilizar de manera eficaz medicamentos y composiciones farmacéuticas según la invención para el tratamiento de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por quinaeas y/o por la transducción de señales mediada por quinasas. De esta manera, los compuestos según la invención son apropiados para el tratamiento y la prevención de cáncer, crecimiento tumoral, arteriosclerosis, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, psoriasis y similares en mamíferos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es una enfermedad cuyas causas deben observarse, por ejemplo, en una transducción de señales alterada. En especial, la transducción de señales desregulada a través de las quinasas desempeña un papel principal en -el origen, el crecimiento y la expansión del cáncer (Blume-Jensen, P. y T. Hunter, Nature 411: 355-365, 2001; Hanahan D. y R. A. Weinberg, Cell 100: 57-70, 2000). Distintas quinasas receptoras y quinasas citoplasmáticas, así como los factores de crecimiento que se unen a ellas pueden estar involucrados de esta forma en una apoptosis desregulada, invasión de tejidos, metástasis y en general en mecanismos de transducción de señales que producen cáncer. Tal como se mencionó recién, uno de los mecanismos principales con los cuales se produce la regulación celular, es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un paso a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una reacción de las células. Estas cascadas de transducción de señales están reguladas hacia arriba y se superponen a menudo, tal como se infiere de la presencia de muchas proteína quinasas y fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece preferentemente en los restos de serina, treonina o tirosina, y por este motivo las proteína quinasas se clasificaron según la especificidad de su lugar de fosforilación, es decir serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Dado que la fosforilación es un proceso en las células ampliamente difundido y como los fenotipos celulares son influidos en gran parte por la actividad de estas vías, se supone en la actualidad que debe atribuirse una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades a la activación discrepante o a las mutaciones funcionales en los componentes 5 moleculares de las cascadas de quinasas. En consecuencia, s.e otorgó gran importancia a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (para artículo de síntesis, véase: einstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279, 2000). Diversas posibilidades para la inhibición, regulación y modulación de quinasas comprenden, por ejemplo, la preparación de anticuerpos, ribozimas antisentido e inhibidores. En la investigación oncológica, en especial las tirosina quinasas son blancos muy prometedores. De esta manera, numerosas pequeñas moléculas sintéticas son útiles como inhibidores de tirosina quinasas para el tratamiento de cáncer en el desarrollo clínico, por ejemplo, Iressa o Gleevec . Sin embargo, aquí se deben solucionar aún numerosos problemas, tales como efectos secundarios, dosificación, resistencia del ^? tumor, especificidad del tumor y selección de los pacientes. En el caso de las serina/treonina quinasas se trata de una clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina a radicales -de serina o treonina en sustratos de proteínas. Se supone que a 2D las serina/treonina quinasas se les adjudica un papel esencial en la transducción de señales en diversas funciones celulares a través de la fosforilación del sustrato. A pesar de que los mecanismos precisos de la transducción de señales todavía no son claros, se demostró que, además de las tirosina quinasas, también las serina/treonina quinasas representan importantes factores en la proliferación celular, la carcinogénesis y la diferenciación celular. Por ello, pueden participar en enfermedades tales como cáncer, psoriasis y reacciones hiperinmunes . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere ahora a compuestos de la fórmula I, con preferencia como reguladores, moduladores o inhibidores de las proteína quinasas, en especial del tipo serina/treonina quinasa, entre las que se cuenta, entre otras, la quinasa dependiente de fosfoinositida (PDK) . Los compuestos según la invención muestran un especial efecto en la inhibición de la serina/treonina quinasa PDKl . PDK1 fosforila y activa un subgrupo de la familia de proteína quinasas AGC, que comprende las isoformas PKB, SGK, S6K y PKC. Estas quinaeas están implicadas en la vía de transmisión de señales de PI3K y controlan las funciones celulares básicas tales como sobreviva, crecimiento y diferenciación. De este modo, la PDKl es un significativo regulador de diversos efectos metabólicos, 'proliferativos y conservadores vitales.

Las enfermedades desencadenadas por PDKl están identificadas por una actividad anómala o hiperactividad de estas proteína quinasas. La actividad anómala se refiere a: (1) la expresión en células que usualmente no expresan estas proteína quinasas; (2) mayor expresión de quinasas que lleva a una proliferación celular no deseada como cáncer; (3) mayor actividad de quinasas que lleva a una proliferación celular no deseada como cáncer y/o a una hiperactividad de las correspondientes proteína quinasas . La hiperactividad se refiere ya sea a una amplificación del gen que codifica una determinada proteína quinasa, o a la generación de un nivel de actividad que se puede correlacionar con una afección de proliferación celular (es decir, con un mayor nivel de quinasa aumenta la gravedad de uno o varios síntomas de la afección de proliferación celular) ,- la disponibilidad biológica de una proteína quinasa también se puede influenciar por la presencia o la ausencia de un grupo de proteínas de unión de esta quinasa . En el caso de PDKl, se ha observado una actividad anormal de los sustratos PKB y S6K de esta quinasa en un sinnúmero de tipos de cáncer, que presentan mutaciones puntuales del gen PTEN, lo cual lleva a una proliferación descontrolada y a un mayor índice de sobrevida. Por ello, los inhibidores de PDKl deberían ser ventajosos en el tratamiento de células cancerosas con quinasas AGC constitutivamente activadas.

Los inhibidores de PDKl se revelan, por ejemplo, en el documento WO 04/048343 o en el documento WO 05/054238. Los tipos de cáncer más importantes que se pueden tratar con el uso de un compuesto según la invención comprenden cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mieloma múltiple, así como el carcinoma de células renales y el carcinoma de endometrio, en las que está mutado PTEN, entre otros, cáncer de mama, cáncer de próstata y glioblastoma. Además, se pueden usar los compuestos según la invención para lograr efectos aditivos o sinérgicos en determinadas quimioterapias e irradiaciones contra el cáncer y/o para recomponer la eficacia de determinadas quimioterapias e irradiaciones contra el cáncer existentes. Se describió una serie de diazepinonas en el documento WO 04/076424 como inhibidores de quinasas. Por ello, era objeto de la invención hallar nuevas diazepinonas con ventajosas propiedades terapéuticas que se puedan utilizar para preparar medicamentos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se halló que los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas, con una buena tolerancia. En especial se halló que los compuestos de la fórmula I, objetos de la invención, representan sorprendentemente efectivos inhibidores de quinasas, mostrando en especial un efecto inhibidor de las serina/treonina quinasas, y en especial grado, un efecto inhibidor de PDKl. En general vale que todos los radicales que aparecen varias veces pueden ser iguales o distintos, es decir, son independientes entre sí. Previa y posteriormente, los radicales o parámetros tienen los significados indicados para la fórmula I, salvo que expresamente se indique otra cosa. Conforme a ello, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados a continuación. Hal es flúor, cloro, bromo o yodo, en especial flúor o cloro. A es alquilo, es no ramificado (lineal) , ramificado o cíclico y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de C . De esta manera, A es por ejemplo metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter.-butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1, 2 , 2-trimetilpropilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo lineal o ramificado. A es preferentemente alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por átomos de 0 o S y/o por grupos NH, NA, CONH, NHCO o -CH=CH y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1 , 1-difluorometilo, 1 , 1, 1-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi o ter.-butoxi, y en donde uno o dos grupos CH3 pueden estar reemplazados por NH2, NAH, NA2 o CN, como por ejemplo N,N' -dimetilaminoalquilo o cianoalquilo. Cicloalquilo o bien alquilo cíclico es preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo . Ar es, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido, además con preferencia, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo mono-, di- o trisustituido con A, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi , pentiloxi, hexiloxi, nitro, ciano, formilo, acetilo, propionilo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, benciloxi, sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido, butilsulfonamido, dimetilsulfonamido, fenilsulfonamido, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo. Ar es, además, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter. -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino-carbonil) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-carbonilfenilo, o-, m- o p- (N,N-dimetilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N,N-dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N,N-dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfon-il)-fenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromo-fenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2, 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-tri-clorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-dicloro-fenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromo-fenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo.

Ar es además 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 5-, o 6-pirazin-1- o 4-ilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido, por ejemplo, con el oxígeno del carbonilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, fenilo, bencilo, -CH-ciclohexilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino, nitro, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, acetamino, ureído, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, aminosulfonilo y/o metilsulfonilo, además se prefieren 1 , 2 , 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l-, - 3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4- o 5-isoindolilo, 2-, 6- u 8-purinilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1, 3-oxadiazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 4-, 5-, o 6-ftalazinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo. Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados y también son, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1 , 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1, 2, 3 , -tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 2-, 3-, 5- o 6-piperidin-l o 4-ilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1, 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- 1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4] oxazinilo, también se prefieren 2,3-metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, 3,4-(di-fluorometilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, además se prefieren 2,3-dihidro-benzofuranilo o 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo. La denominación "sustituido" se refiere preferentemente a la sustitución con los sustituyentes antes mencionados, en donde son posibles distintos grados de sustitución, siempre que no se indique otra cosa. Están conformes con la invención también todas las sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos de estos compuestos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Los compuestos de la fórmula I según la invención pueden presentar uno o varios centros de quiralidad. Conforme a ello, pueden presentarse en varias formas enantioméricas y en forma racémica u ópticamente activa. Por ello, son objeto de la invención también las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros, así como los hidratos y solvatos de estos compuestos . Como la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención puede diferir, puede desearse el uso de los enantiómeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos intermediarios se pueden separar en compuestos enantioméricos por acciones químicas o físicas conocidas por el especialista en el arte o incluso emplear como tales en la síntesis.

En el caso de las aminas racémicas, se forman diastereómeros a partir de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Como agentes de resolución son apropiados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas R y S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos apropiadamente protegidos con N (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina) o los diversos ácido canfersulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa una separación cromatográfica de enantiómeros con ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivados quirales fijados en gel de sílice) . Como eluyentes son apropiados para ello mezclas de solventes acuosos o alcohólicos como, por ejemplo, hexano/isopropanol/ acetonitrilo, por ejemplo, en la relación 82:15:3. Un método elegante para la separación de racematos de grupos éster (por ejemplo, éster acetílico) presenta el uso de enzimas, en especial de esterasas. Un grupo preferido de compuestos de la fórmula I responde a la fórmula All en donde R1 ' , R1 " , R1 " ' , R1 " " , R2 ' , R2 " , R3, R4 , R5 ' , R5 " , R5 ' " , R6, Q, X, Y y Z tienen el significado indicado para la fórmula I, así como sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula I responde a la fórmula Allí Allí, en donde R1', R1", R1'", R1"", R2', R2", R3 , R4 , R5', R5", R5'", R6, X, Y y Z tienen el significado indicado para la fórmula I, así como sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula I responde a la fórmula AIV en donde R1 ' , R1 " , R1 " ' , R1 " " , R2 ' , R2 " , R3 , R , R5 ' , R5 " , R5 " ' , R6, X, Y y Z tienen el significado indicado para la fórmula I, así como sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula I responde a la fórmula AV en donde R1 ' , R1 " , R1 " ' , R1 " " , R2 ' , R2 " , R3 , R , R5 ' , R5 " , R5 " ' , R6, X, Y y Z tienen el significado indicado para la fórmula I, así como sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . A continuación, la denominación R1 se usa en representación de uno de los radicales R1', R1 , R1'" o R1 y la denominación R2 se usa en representación de uno de los radicales R2' o R2". Otros subgrupos preferidos de compuestos de la fórmula I, AII y Allí, AIV y AV se pueden expresar por medio de las siguientes subfórmulas Aa a Ah, que responden a las fórmulas I, AII, Allí, AIV o bien AV, pero en donde en la subfórmula Aa X es CR1 o CHR1 y todos los demás radicales tienen el significado indicado para la fórmula I, en la subfórmula Ab uno de los radicales X es N o NR1, los otros tres radicales X son CR1 o CHR1 y todos los demás radicales tienen el significado indicado para la fórmula I, en la subfórmula Ac R5' es metilo y todos los demás radicales tienen el significado indicado para la fórmula I , en la subfórmula Ad R3 es H y todos los demás radicales tienen el significado indicado para la fórmula I, en la subfórmula Ae R2', R2" son H y todos los demás radicales tienen el significado indicado para la fórmula I, en la subfórmula Af es NR* R4 es H o metilo y todos los demás radicales tienen el significado indicado para la fórmula I , en la subfórmula Ag R1', R1" son H, R1 " es H, Hal o metilo, R1 es H, Hal, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, metoxi, CHal3, CF3, OH, OCH2CH2OH, SCH2CH3, NHCH3 , N(CH3)2, CN, COOH, COOCH3/ S02OH, OCHal3, OCF3 , NHCOA, NHCOAr, NHCON(R6)2, NHCONHA, NHCONHAr, en donde A y R6 son H, ciclopentilo, ciciohexilo, n-propilo, 2-propilo, etilo, sec- butilo o ter. -butilo y Ar es tiofen-2 ó 3-ilo, 3 , 5-demimetil-isoxazol-4-ilo, y dos radicales R6 pueden formar junto con el átomo de nitrógeno de la amida un anillo tetrahidropirrol, y todos los demás radicales tienen el significado indicado para la fórmula I, en la subfórmula Ah uno de los radicales X es N o NR1, los otros tres radicales X son CR1 o CHR1, Y es NR4, R4 es H o metilo, R5 ' es metilo, R2 ' , R2 " . R3 son H, R1 ' , R1 " son H, R1 ' " ee¡s H, Hal o metilo, n i ' " . es H, Hal, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, metoxi, CHal3, CF3, OH, OCH2CH2OH, SCH2CH3, NHCH3 , N(CH3)2, CN, COOH, COOCH3 , S02OH, OCHal3, OCF3 , NHCOA, NHCOAr, NHCON(R6)2, NHCONHA, NHCONHAr, en donde A y R6 son H, ciclopentilo, ciciohexilo, n- propilo, 2-propilo, etilo, sec. -butilo o ter . - butilo y Ar es tiofen-2 ó 3-ilo, 3 , 5-demimetil- isoxazol-4-ilo, y dos radicales R6 pueden formar junto con el átomo de nitrógeno de la amida un anillo tetrahidropirrol, y todos los demás radicales tienen el significado indicado para la fórmula I así como sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . Se prefieren en especial los compuestos seleccionados de los compuestos detallados en la tabla 1, así co o sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 111 3,51 366,5 amarillo, floculento 112 3,6 449,6 amarillo, sólido 3,73 404, 5 amarillo, 13 sólido 114 2,61 353,4 amarillo claro, sólido 115 3,4 437,6 amarillo, floculento 121 3,57 404,5 amarillo, sólido 122 2,99 409,5 amarillo, sólido 123 3 , 2 423 , 5 amarillo, sólido 124 3,39 437,5 amarillo, sólido Por derivados farmacéutica o fisiológicamente inocuos se entienden, por ejemplo, sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos profarmacológicos . Tales derivados son conocidos por el especialista. Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principies and Practice, proporciona una síntesis de los derivados fisiológicamente tolerados. Por compuestos profarmacológicos se entienden los compuestos de la fórmula I modificados, p.ej., con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se separan o liberan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. Aquí pertenecen también los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos según la invención, tal como se describe, p.ej., en Int. J. Pharm. 115: 61-67 (1995) . Como sales por adición de ácidos se tienen en cuenta las sales inorgánicas u orgánicas de todos los ácidos fisiológica o farmacológicamente inocuos, por ejemplo, halogenuros, en especial clorhidratos o bromhidratos , lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, maleatos, fumaratos, oxalatos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos o p-toluensulfonatos . Por solvatos de los compuestos de la fórmula I se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos de la fórmula I que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, hidratos, tales como monohidratos o dihidratos o alcoholatos, es decir compuestos por adición con alcoholes, tales como, por ejemplo, con metanol o etanol . La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico. Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno. La denominación "cantidad terapéuticamente efectiva" comprende también las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal. También son objeto de la invención las mezclas de los compuestos de la fórmula I según la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos . Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, así como sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, caracterizado porque se hace reaccionar en una primera etapa un compuesto de la fórmula VIII en donde todos los radicales tienen el significado previamente indicado, con un compuesto de la fórmula VII en donde todos los radicales tienen los significados previamente indicados, en un compuesto de la fórmula VI que se reduce en un compuesto de la fórmula V que luego se saponifica en la siguiente etapa en un compuesto de la fórmula IV que luego se cicla en una diazepinona de la fórmula III que, después de elevar la reactividad del tioéter, por ejemplo por oxidación en una sulfona, se sustituye con un compuesto de la fórmula II obteniendo un compuesto de la fórmula Ib que luego se hace reaccionar, en caso de que los radicales R2P R2" tengan otro significado que H, en un compuesto de la fórmula I Los compuestos de la fórmula VIII, VII y II son en general conocidos. Si son nuevos, se podrán preparar por medio de métodos en sí conocidos, tal como se describe en la literatura (p.ej., en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York) . Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle. Las diazepinonas de la fórmula I se pueden obtener, por ejemplo, procediendo de la siguiente manera: a) Se mezcla un compuesto de la fórmula VIII con un compuesto de la fórmula VIII, en donde opcionalmente se trabaja sin solvente o en un solvente inerte, y la mezcla de reacción se agita a temperatura elevada. Al terminar la reacción, el compuesto de la fórmula VI se aisla de la mezcla de reacción por cromatografía o después de precipitar, como sólido, con preferencia cristalino. b) El producto de (a) se hidrogena por medio de un catalizador apropiado a temperatura ambiente y a presión normal en un compuesto de la fórmula V. c) El producto de reacción de la etapa (b) se saponifica a temperatura elevada y se purifica el compuesto de la fórmula IV obtenido y se separa de la mezcla de reacción. d) El producto de (c) se cicla y purifica ahora con ayuda de reactivos apropiados de acoplamiento en un compuesto de la fórmula III. e) Luego se trata el tioéter obtenido en la etapa (d) para elevar la reactividad con un agente como ácido meta-cloroperbenzoico en THF, diclorometano, yoduro de metilo en acetonitrilo o cloro en THF. f) Por último, el compuesto de la fórmula III tratado previamente de esta manera se sustituye nucleofílicamente con un compuesto de la fórmula II y, en este caso, se obtiene un compuesto de la fórmula I que se purifica, por ejemplo por cromatografía . Las reacciones antes descritas se realizan, en general, en un solvente inerte. Como solventes inertes para las reacciones antes descritas son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, N-metil-pirrolidona (NMP) , dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ,- nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados. Se prefieren los sulfóxidos como el dimetilsulfóxido (DMSO) . La cantidad del solvente no es crítica, se pueden añadir preferentemente 5 g a 500 g de solvente por g del producto por formarse. Por lo general, se trabaja a una presión de 1 a 200 bar, pero preferentemente a presión normal. La temperatura de reacción para las reacciones antes descritas está comprendida, de acuerdo con las condiciones aplicadas, entre aproximadamente -10 y 200 °C, normalmente entre -5 y 100 °C, con preferencia entre 0 y 80 °C. El tiempo de reacción está comprendido, de acuerdo con las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y varios días, con preferencia en el rango de varias horas. La reacción también se puede llevar a cabo en fase heterogénea, usando preferentemente una fase acuosa y una fase de benceno o tolueno, una fase sólida y una fase de diclorometano o cloroformo y una fase de THF. Aquí se usa un catalizador de transferencia de fases como, por ejemplo, yoduro de tetrabutilamonio y eventualmente un catalizador de acilación como, por ejemplo, dimetilaminopiridina. Una base obtenida de la fórmula I se puede convertir con un ácido en la correspondiente sal por adición de ácidos . Para esta reacción son apropiados ácidos que proporcionar sales fisiológicamente inocuas. De esta manera, se pueden usar ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácidos halohídricos como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tales como, por ejemplo, ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, también ácidos orgánicos, en particular ácido carboxílico, sulfónico o sulfúrico monobásicos o polibásicos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan-o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietan-sulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalen-mono- y -disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Si se desea, las bases libres de la fórmula I se pueden liberar de sus sales por tratamiento con bases fuertes, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, siempre que no estén presentes otros grupos ácidos en la molécula. Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener liberándolos de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante. Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxi protegidos en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, preferentemente aquellos que llevan un grupo protector amino en lugar de un átomo de H unido al átomo de N, en especial aquellos que llevan en lugar de un grupo HN un grupo R'-N, en donde R' es un grupo protector amino, y/o aquellos que, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi llevan un grupo protector hidroxi, por ejemplo, aquellos que responden a la fórmula I, pero que, en lugar de un grupo -COOH, llevan un grupo-COOR' ' , en donde R' ' es un grupo protector hidroxi . Las sustancias de partida preferidas son también los derivados de oxadiazol, que se pueden convertir en los correspondientes compuestos de amidino. También es posible para una pluralidad de grupos amino y/o hidroxi protegidos -idénticos o diferentes- estar presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos de protección presentes difieren entre sí, en muchos casos pueden separarse de forma selectiva. El término "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Como los grupos protectores amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-8 átomos de carbono. El término "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicoe, así como, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoílo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo; aroílo como benzoílo y toluilo; ariloxialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (ter.-butil-oxicarbo-nilo) , 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal como Mtr. Los grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo. También se pueden acilar grupos amino de modo usual con un cloruro o anhídrido de ácido o alquilar con un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, o hacer reaccionar con CH3-C (=NH) -OEt, convenientemente en un solvente inerte como diclorometano o THF y / o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas comprendidas entre 60 y +30 °C. El término "grupo protector hidroxi" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero los cuales eon fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la molécula. Son típicos de estos grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo o sililo. La naturaleza y el tamaño de los grupos de protección hidroxi no son cruciales, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de protección hidroxi son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoílo, p-toluensulfonilo, ter. -butilo y acetilo, prefiendo en especial bencilo y ter. -butilo. Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo de protección usado-por ejemplo, con ácidos fuertes, ventajosamente TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensulfónico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, ácidos carboxílicos, por ejemplo, orgánicos, como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, y agua. También son adecuadas las mezclas de los solventes antes mencionados. Se usa TFA, con preferencia, en exceso sin adición de otro solvente, y el ácido perclórico se usa, con preferencia, en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la relación 9:1. Las temperaturas de reacción para el cliva e son ventajosamente de entre alrededor de 0 y alrededor de 50°, con preferencia, de entre 15 y 30° (temperatura ambiente) . Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden ser preferentemente clivados, por ejemplo, usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente HCl 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, y el grupo FMOC puede clivarse usando una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina al 5 - 50% aproximadamente en DMF a 15-30 °C. Los grupos protectores que se pueden eliminar por hidrogenólisis (por ejemplo CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino de su derivado de oxadiazol) se pueden clivar, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (p.ej. un catalizador de metal noble tal como paladio, ventajosamente en un soporte como carbón) . Los solventes apropiados en este caso son aquellos que se indicaron con anterioridad, en particular, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol o etanol, o amidas, tal como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo en general a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia a 20-30° y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, p. ej . , en Pd/C al 5 - 10% en metanol o al usar formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30°. Los esteres se pueden saponificar, por ejemplo, con ácido acético o con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano a temperaturas comprendidas entre 0 y 100 °C. Otros métodos para eliminar grupos protectores están descritos, por ejemplo, en Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Syntheeis, 3rd Edition John Wiley & Sons (1999) . Los compuestoe de la fórmula I según la invención pueden ser quirales de acuerdo con su estructura molecular y, conforme a ello, pueden aparecer en distintas formas enantioméricas . Por ello, pueden exietir en forma racémica u ópticamente activa. Como la eficacia farmacéutica de los racematos o bien de los estereoisómeroe de los compuestos eegún la invención se puede diferenciar, puede ser deseable utilizar los enantiómeros. En estos casos, el producto final o bien ya los productos intermediarios se pueden separar en compuestoe enantioméricoe por medio de accionee químicas, bioquímicas o físicas conocidas por el especialieta o aplicaree ya como tales en la sínteeis. Por medio de etapas de elaboración usuales tales como, por ejemplo, adición de agua a la mezcla de reacción y extracción, se pueden obtener los compuestos de la fórmula I tras eliminar el solvente. Puede resultar ventajoso agregar una deetilación o cristalización a la ulterior purificación del producto . Otro objeto de la invención son medicamentos que contienen al menoe un compueeto eegún la invención y/o sus salee, derivadoe, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sue mezclae en todas las proporciones. Ademáe, una preparación farmacéutica eegún la invención también puede contener otroe excipientes y/o coadyuvantes, así como eventualmente uno u otros principios activos farmacológicoe . Ademáe, ee objeto de la invención un procedimiento para la preparación de un medicamento, caracterizado porque ee lleva un compuesto según la invención y/o una de eus salee, derivadoe, eolvatos y estereoieómeroe fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, junto con un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido a una forma de doeificación apropiada. También es objeto de la invención un set compuesto por envasee separados de a) una cantidad efectiva de un compuesto eegún la invención y/o sus salee, derivadoe, eolvatoe y eetereoieómeroe fieiológicamente inocuos, incluyendo sue mezclas en todas lae proporcionee y b) una cantidad efectiva de otro principio activo farmacológico . El eet contiene recipientee apropiadoe como cajas, frascoe, eachete o ampollae individualee . El eet puede contener, por ejemplo, ampollae eeparadae que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compueeto de acuerdo con la invención y/o sus derivados, solvatoe y estereoisómeroe de utilidad farmacéutica, incluyendo eue mezclae en todas lae proporcionee, y una cantidad efectiva de otro principio activo farmacológico disuelto o de forma liofilizada. Loe medicamentoe pueden adminietrarse en forma de unidades de dosie que contienen por unidad de doeie una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de eete tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el eetado del paciente. Lae formulacionee de unidad de doeie preferidas son aquellas que contienen una dosie diaria o una doeie parcial, tal como ee indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulacionee farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado . Los medicamentos pueden adaptarse para ser administrados por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Los medicamentos de este tipo pueden prepararse con todos loe procedimientoe conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo p. e . el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantee .

Loe medicamentos adaptadoe a la administración por vía oral pueden ser administradoe como unidadee eeparadae como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensionee en líquidos acuosoe o no acuosos ; espumas comestibles o mousses; o emuleionee líquidae de aceite en agua o emuleionee líquidae de agua en aceite. De eeta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispereante y un colorante. Lae cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, p.ej., ácido silícico de alta dispereión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionaree a la mezcla en polvo antee del proceeo de llenado. Aeimismo puede agregarse un desintegrante o un eolubilizante como, p.ej., agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de eodio, a fin de mejorar la dieponibilidad del medicamento deepuée de la ingeeta de la cápeula. Además, en caso de ser deseado o neceeario, pueden incorporaree aglutinantee, lubricantee y deeintegrantee apropiadoe, aeí como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiadoe correeponden almidón, gelatina, azúcaree naturalee talee como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y eintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de eodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantee utilizadoe en eetas formas posológicae pertenecen oleato de eodio, eetearato de eodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A loe deeintegrantee pertenecen, ein limitaree a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos ee formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en eeco, agregando un lubricante y un deeintegrante y comprimiendo todo en tabletas . Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como ee deecribió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilceluloea, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la eolución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la reeorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o foefato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularee humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, paeta, acadia o eolucionee de materiales celulósicoe o poliméricos, y presionándola a travée de un tamiz. Como alternativa para la granulación ee deja paear la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde ee forman grumos moldeados no homogéneoe que ee parten en granuladoe . Loe granuladoe pueden lubricaree por medio de la adición de ácido eeteárico, una sal de eetearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldee fundidoe para comprimidoe . La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestoe eegún la invención pueden combinaree también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirloe directamente en tabletae sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compueeta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A eetos revestimientoe pueden agregaree colorantee para poder diferenciar lae diferentee unidadee de doeie. Loe líquidoe oralee como, por ejemplo, eolucionee, jarabee y elíxiree, pueden prepararee en forma de unidadee de doeie, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compueeto. Loe jarabee pueden prepararee dieolviendo el compueeto en una eolución acuoea con eabor apropiado, mientras que los elíxires ee preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Lae euepensiones pueden formularee por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantee como, por ejemplo, alcoholes ieoeeteáricoe etoxiladoe y éteree de polioxietileneorbitol, coneervantee, aditivoe eaborizantee como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantee naturalee o eacarina u otroe endulzantee artificiales, etc. Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluiree opcionalmente en microcápeulae . La formulación puede prepararse aeí de modo que ee prolongue o retraee la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc. Los compuestoe de acuerdo con la invención, así como eue eales, eolvatoe y derivadoe fieiológicamente funcionalee pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y veeículae multilaminares . Loe liposomae pueden formarse a partir de divereoe foefolípidoe como, por ejemplo, coleeterol, estearilamina o foefatidilcolinae . Loe compueetoe de acuerdo con la invención, aeí como eue eales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser euminietradoe ueando anticuerpoe monoclonalee como soportes individualee, a loe que ee acoplan lae oléculae de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores medicamentoeoe dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilieina de óxido de polietileno, eustituidos con radicalee palmitoílo. Ademáe, los compueetos pueden estar acopladoe a una claee de polímeroe biodegradablee que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoéeteree , poliacetales, polidihidroxipiranoe, policianoacrilatoe y copolímeroe en bloque reticuladoe o antipáticos de hidrogeles . Los medicamentos adaptados a la administración transdérmica pueden administraree como parchee independíentee para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede adminietraree, p.ej., el principio activo del parche por medio de iontoforeeis, tal como ee describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) . Loe medicamentoe adaptados^ a la adminietración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentoe, cremas, euepensiones, lociones, polvos, solucionee, pastae, gelee, epraye, aerosoles o aceites.

Para loe tratamientoe ocularee o de otroe tejidoe externoe, por ejemplo, la boca y la piel, lae formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caeo de formular un ungüento, el principio activo puede aplicaree ya eea con una baee de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una baee de agua en aceite. A loe medicamentos adaptadoe a la aplicación tópica en loe ojoe, pertenecen lae gotae oftálmicae, en donde el principio activo está dieuelto o euspendido en un eoporte apropiado, en eepecial un eolvente acuoeo. Loe medicamentos adaptados a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de dieolución oral, paetillae y enjuaguee bucalee. Loe medicamentos adaptados a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas. Los medicamentos adaptados a la administración nasal, en las cuales la suetancia eoporte ee una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del rango, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que ee administra de la manera en que se aepiraba rapé, ee decir inhalándolo rápidamente a travée de lae víae naealee deede un recipiente con el polvo eostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como epray naeal o gotae nasalee con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite. Los medicamentoe adaptadoe a la adminietración por inhalación comprenden polvoe de partículas finas o neblinae que pueden eer generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores . Loe medicamentoe adaptadoe a la administración vaginal pueden ser administrados como pesarioe, tamponee, cremae, gelee, paetae, eepumae o formulacionee en epray. Entre los medicamentos adaptados a la adminietración parenteral ee cuentan lae eolucionee inyectablee eetérilee acuoeas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffere, bacterioetáticoe y solutos, a través de loe cualee la formulación ee vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; así como suspeneionee estériles acuosae y no acuoeas que pueden contener agentes de euepeneión y eepesantes . Lae formulacionee pueden adminietraree en recipientee de doeie únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenaree en estado liofilizado, de modo que solamente ee requiere la adición del líquido eoporte eetéril, por ejemplo, agua para finee inyectablee, inmediatamente antee de uear. Lae eolucionee inyectables y las eoluciones preparadas eegún la receta pueden prepararee a partir de polvoe, granuladoe y comprimidoe estériles.

Se entiende que loe medicamentoe, además de los componentee mencionadoe en eepecial con anterioridad, pueden contener otroe agentee ueualee en el campo eepecializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la adminietración oral pueden contener eaborizantee . Una cantidad de eficacia terapéutica de un compueeto de acuerdo con la invención depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, aeí como eu gravedad, la naturaleza de la formulación aeí como la vía de adminietración, y en última inetancia ee determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de inteetino grueeo o de mama, varía en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peeo corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De eeta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosie única por día o usualmente en una serie de dosie parcialee (como, por ejemplo, doe, tree, cuatro, cinco o eeie) por día, de modo que la doeie diaria total ee la miema. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fieiológicamente funcionalee puede determinaree per se como parte de la cantidad eficaz del compueeto según la invención. Puede suponerse que similaree doeis eon apropiadae para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados con anterioridad. Los compuestos según la invención presentan una ventajosa actividad biológica que puede ser demostrada fácilmente en ensayoe a baee de enzimae. En talee eneayos a base de enzimas, loe compueetoe según la invención muestran y producen preferentemente un efecto de inhibición que está usualmente documentado por los valores de IC50 en un rango apropiado, con preferencia, en el rango micromolar y, con mayor preferencia, en el rango nanomolar . Son objeto de la presente invención los compuestoe como efectoree, con preferencia como inhibidoree de lae víae de señal descritas en la presente. Un objeto de la invención de eepecial preferencia eon, por tanto, compueetoe según la invención como activadores e inhibidores de tirosina quinasae, con preferencia como inhibidoree de serina/treonina quinasas, en especial de la quinasa dependiente de fosfoinositida (PDK) . Aquí, los compuestoe según la invención mueetran un efecto eepecial en la inhibición de la eerina/treonina quinaea PDKl.

Tal como ee comentó previamente, lae víae de eeñalee afectadae por loe compueetoe según la invención son relevantes para diferentes enfermedades. En consecuencia, los compuestos eegún la invención eon de utilidad en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que dependen de las vías de señalee mencionadae por interacción con una o variae de lae víae de eeñalee mencionadae . Otro objeto de la preeente invención ee, en coneecuencia, el uso de compuestoe eegún la invención y/o eue eales, derivados, solvatos y estereoieómeroe fieiológicamente inocuos, incluyendo sue mezclae en todas las proporciones para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedadee, en eepecial aquellae enfermedadee que eon caueadae, mediadas y/o propagadas por proteína quinaeas y/o por transducción de señales mediadas por quinasas. En este caeo, ee prefieren las serina/treonina quinasae, con preferencia eepecial PDKl. Ademae , loe preeentee compueetoe eon apropiadoe como principios activos farmacéuticos para mamíferos, en eepecial para el eer humano, en el tratamiento de enfermedadee originadae por quinaeae . La expreeión "enfermedadee originadae por quinaeae" ee refiere a eetadoe patológicoe que dependen de la actividad de una o variae proteína quinaeae . Lae proteína quinaeae participan, ya eea directa o indirectamente, en lae víae de traneducción de eeñalee de diversas actividades celulares, entre ellas la proliferación, la adhesión y la migración, así como la diferenciación. Entre lae enfermedades que están asociadas con la actividad de las proteína quinasas, ee cuentan cáncer, crecimiento tumoral, arteriosclerosis , retinopatía diabética y enfermedades inflamatorias. Usualmente, las enfermedades detalladae en la presente se dividen en dos grupos: en enfermedadee hiperproliferativae y enfermedadee no hiperproliferativae. En eete contexto, peoriasis, artritie, inflamaciones, endometriosie, cicatrización, hiperplasia benigna de próstata, enfermedades inmunológicas, enfermedadee autoinmunee y enfermedadee de inmunodeficiencia deben ser consideradae enfermedadee no canceroeae, entre lae cuales la artritis, la inflamación, las enfermedadee inmunológicae, lae enfermedades autoinmunes y las enfermedades de inmunodeficiencia se consideran normalmente enfermedades no hiperproliferativae. En eete contexto, el cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de epitelio eecamoeo, cáncer de vejiga, cáncer gáetrico, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda deben consideraree enfermedadee cancerosas, todas las cualee eon consideradas usualmente enfermedadee hiperproliferativae. En especial, el crecimiento de células cancerosae y eobre todo el crecimiento de célulae cancerosas mediado directa o indirectamente por PDKl es una enfermedad objeto de la presente invención.

Ee objeto de la preeente invención, en coneecuencia, el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades, aeí como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades, que comprende la administración de uno o varioe de loe compuestos de acuerdo con la invención a un paciente que necesita de una administración de eete tipo. El receptor o el paciente puede eer de cualquier eepecie mamífera, por ejemplo, de una eepecie de primatee, particularmente humanoe; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modeloe animalee eon de interée para lae investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seree humanoe. La eueceptibilidad de una célula particular al tratamiento con loe compueetoe eegún la invención puede eer determinada por medio de pruebae in vi tro . Típicamente, un cultivo de la célula ee combina con un compueeto eegún la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que loe ingredientee activoe induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera ueual entre aproximadamente una hora y una eemana. Para una prueba in vi tro pueden uearee célulae cultivadae de una mueetra de biopeia. Luego ee cuentan lae célulae viablee que quedaron despuée del tratamiento. La doeie variará eegún el compueeto específico utilizado, la enfermedad específica, el eetado del paciente, etc. Típicamente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir 5 euetancialmente la población celular no deeeable en el tejido blanco, mientrae se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción euetancial, por ejemplo, al menoe aproximadamente 50% de dieminución de la carga celular, y puede continuaree con él haeta que ya no ee detecten máe célulae indeseables en el organismo. Existen numeroeoe eietemas de ensayo para identificar los inhibidores de quinasas. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad con centelleo (por ejemplo, Sorg et al., J. of Biomolecular Screening: 7, 11-19, 2002) o en los ensayoe en placa flaeh se puede medir la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como euetrato con ?ATP. En presencia de un compuesto inhibidor, no ee poeible detectar una eeñal o eolamente ee detectable una eeñal radiactiva menor. Ademáe, ^? lae tecnologíae de traneferencia de energía por reeonancia de fluoreecencia con reeolución temporal homogénea (HTR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (por ejemplo, Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 191-214, 2002) . 2^ Otroe métodos de ensayo no radiactivos basadoe en ELISA emplean foefo-anticuerpos (fosfo-AC) específicos. El fosfo-AC eolamente ee une a un sustrato fosforilado. Esta unión ee detectable con un anticuerpo eecundario anti-oveja conjugado con peroxidaea que ee mide por quimioluminiecencia (Ross et al., Biochem. J., 366: 977-981, 2002). Existen muchas enfermedades y estados patológicos aeociadoe con una deeregulación de la proliferación celular y la muerte celular (apoptoeie) . Las enfermedades y estados patológicos que se pueden tratar, impedir o aliviar por medio de compueetoe según la invención comprenden las enfermedades y estados patológicos enumeradoe a continuación, pero ein eetar limitadoe a ellos. Los compueetoe según la invención son útiles en el tratamiento y/o la prevención de una serie de dietintae enfermedadee y estados patológicos, donde hay proliferación y/o migración de las célulae de la mueculatura liea, y/o célulae inflamatoriae en la capa íntima de un vaso, que resulta en un flujo eanguíneo reetringido a travée de eee vaeo, p.ej., leeionee oclusivas neoíntimas. Entre las enfermedades vasculares oclusivas de trasplante de interés se cuentan aterosclerosie, enfermedad vaecular coronaria deepuée de traeplante, eetenoeis de la vena del injerto, restenosis de injerto protésico perianastomótico, restenosis posangioplastia o colocación del stent, y similaree. La preeente invención comprende el ueo de loe compueetos según la invención para el tratamiento o la prevención del cáncer. Ee objeto de la invención en eepecial el uso de compuestoe según la invención y/o sus salee, derivados, eolvatoe y estereoisómeroe fieiológicamente inocuoe , incluyendo eue mezclae en todae las proporciones para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de tumoree eólidos, en donde el tumor sólido está seleccionado con preferencia especial del grupo compuesto por tumor cerebral, tumor del tracto urogenital, tumor del sistema linfático, tumor de estómago, tumor de laringe, tumor de pulmón. Con preferencia también se pueden tratar tumores sólidos seleccionadoe del grupo compuesto por leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, carcinoma de células renales, carcinoma de endometrio, mieloma múltiple, cáncer de próetata, cáncer colorrectal, cáncer de páncreae, glioblastomas y carcinoma de mama con medicamentos que contienen loe compueetoe eegún la invención. Los preeentes compuestos también son adecuados para combinarlos con agentee anticancerígenoe conocidoe . Entre eetoe conocidoe agentee anticancerígenoe ee cuentan los eiguientee: moduladoree de receptores de estrógenoe, moduladoree de receptoree de andrógenos, moduladores de receptores de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil proteína transferaea, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la tranecriptaea inverea, inhibidores del factor de crecimiento, así como otroe inhibidoree de la angiogéneeie . Loe presentes compuestoe eon adecuadoe, en especial, para usar en común con la radioterapia. La expresión "moduladores de receptores de estrógenoe" ee refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, para ser precisos, independientemente de cómo suceda. Entre loe moduladoree de receptoree de eetrógenoe ee cuentan, p.ej., tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulveetrant, propanoato de 4- [7- (2 , 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenil-2, 2-dimetilo, 4,4' -dihidroxibenzofenon-2 , 4-dinitrofenilhidrazona y SH646, loe cualee no deben representar una limitación. La expresión "moduladores de receptores de andrógenos" se refiere a compuestoe que alteran o inhiben la unión de andrógenos con el receptor, para ser precisoe independientemente de cómo euceda. Entre loe moduladores de receptores de andrógenos se cuentan, por ejemplo, finasterida y otros inhibidores de la 5a-reductaea, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona. La expreeión "moduladoree de receptoree de retinoides" se refi-ere a compuestos que alteran o inhiben la unión con retinoides con el receptor, para ser precisoe independientemente de cómo euceda. Entre talee moduladoree de receptoree de retinoidee ee cuentan, por ejemplo, bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cie-retinoico, ácido 9-cie-retinoico, a- difluorometilornitina, ILX23-7553, trane-N- (4 ' -hidroxi- fenil) retinamida y N-4-carboxifenilretinamida. El término "citotóxicoe" ee refiere a compuestos que en primer lugar llevan a la muerte celular por acción directa sobre la función celular o que inhiben o alteran la mitosie celular, entre elloe agentee alquilantee, factoree de necroeis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoieomeraea. Entre loe citotóxicoe ee cuentan, por ejemplo, tirapazimina, eertenef, caquectina, ifoefamida, taeonermina, *-* lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemuetina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improeulfano, trofoefamida, nimuetina, cloruro de dibroepidio, pumitepa, lobaplatino, eatraplatino, 0 profiromicina, cieplatino, irofulveno, dexifoefamida, cis- amindicloro (2-metilpiridin) latino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de ( trans, trane, trane) -bis- mu- (hexan-1 , 6-diamin) -mu- [diamin-platino (II) ]bis [diamin(cloro)platino (II)], diarizidinilespermina, 5 trióxido de arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3 , 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bieantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3 ' -desamino-3 ' -morfolino-13-deeoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-des-metoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonildaunorrubicina (véase el documento WO 00/50032) , lo cual no debe representar una limitación. Entre loe inhibidores de la microtubulina se cuentan, por ejemplo, paclitaxel, sulfato de vindesina, 3 ' , 4 ' -dideehidro-4 ' -deeoxi-8 ' -norvincaleucoblaetina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5, 6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil ) bencen-sulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida, TDX258 y BMS188797. Los inhibidores de la topoisomeraea son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxi-propionil-3' , 4 ' -0-exo-benciliden-7-chartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo [3 , 4, 5-kl] acridin-2- (6H)propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de]pirano [3 ' , 4 ' :b, 7] indolizino [1, 2b]quinolin-10, 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (N-ieopropilami-no) etil] -(20S) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, foefato de etopósido, tenipósido, eobuzoxano, 2'-dimetilamino-2 ' -desoxi-etopósido, GL331, N- [2- (dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5, 6-dimetil-6H-pirido [4 , 3-b] car-bazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2-(dimetilamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-di-metoxifenil] -5 , 5a, 6 , 8 , 8a, 9- hexohidrofuro (3 ' , 4 ' : 6 , 7 ) nafto (2 , 3-d) -1 , 3-dioxol-6-ona, 2 , 3- (metilendioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6 , 9-bie [ (2-amino-etil) amino]benzo [g] ieoquinolin-5, 10-diona, 5- (3-amino-propilamino) -7 , 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil) -6H-pirazolo [4, 5, l-de]acridin-6-ona, N- [1- [2- (dietilamino) etil-amino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2-(dimetil-amino) -etil ) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) -etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] quinolin-7-ona y dimeena . Entre loe "agentee antiproliferativos" se cuentan los oligonucleótidos antieentido de ARN y ADN como ser G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, aeí como los antimetabolitos como eer enocitabina, carmofur, tegafur, pentoetatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfoefato de citarabina, hidrato eódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2 ' -desoxi-2 ' -metilidencitidina, 2 ' -fluorometilen-2 ' -deeoxicitidina, N- [5- (2 , 3-dihidrobenzofuril) sulfonil] -N' -(3,4-diclorofenil)urea, N6- [4-deeoxi-4- [N2- [2 (E) , 4 (E) -tetradeca-dienoil]glicilamino] -L-glicero-B-L-manoheptopiranoeil]adenina, aplidina, ecteinaecidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5, 4-b] [1,4] tiazin-6-il-(S) -etil] 2 , 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanoeina, éeter del ácido ll-acetil-8-(carbamoiloximetil ) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-l , 11-diaza-tetraciclo (7.4.1.0.0) -tetradeca-2 , 4 , 6-trien-9-ilácetico, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninaea, citoeina de 2 ' -cian-2 ' -deeoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranoeilo y tiosemicarbazona de 3-aminopiridin-2-carboxaldehído. Los "agentes antiproliferativos" también contienen otroe anticuerpos monoclonales contra loe factoree de crecimiento tal como erbitux, traetuzumab, aeí como genee eupreeoree de tumores tales como p53, que pueden daree por transferencia de genes mediada por virus recombinantee (véase, por ejemplo, la patente US N2 6.069.134). Ejemplos de realización Los siguientee ejemploe eirven para aclarar la invención. La invención no está limitada aquí a los ejemploe. En la otra página pueden aplicaree datoe de los ejemplos, en especial reepecto de lae condicionee de reacción, máe allá de loe hechoe deecritoe concretamente en general en el marco de la invención. Ejemplo 1: Preparación de compueetoe de la fórmula I se procede de la siguiente manera de acuerdo con diagrama que figura máe abajo: 1.1 Una mezcla de nitroanilina la (1 equivalente) ee hace reaccionar ein solvente durante 10 minutos a 130 °C con 2 (2 equivalentes) . Del producto crudo que figura más abajo se precipita 3a por adición de acetato de etilo: éster etílico del ácido 4- (4-metoxi-2-nitro-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico, 387 mg (43 %) ; polvo amarillento; HPLC: 2,73 min; LC-MS: 2,023, 365,0 m/z. De forma análoga, ee pueden obtener loe eiguientes compuestos de la fórmula VI: 3b) éster etílico del ácido 4- (4, 5-dimetil-2-nitro-fenil-amino) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico : 335 mg (48 %); polvo amarillento; HPLC: 2,95 min; LC-MS: 2,27 min, 363,0 m/z. 3c) éster etílico del ácido 4- (4-metil-2-nitro-fenilamino) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico : 426 mg (49 %) ; polvo amarillento; HPLC: 2,85 min; LC-MS: 2,170 min, 349,0 m/z. 3d) éeter etílico del ácido 4- (4-cloro-2-nitro-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 1585 mg (72 %) ; polvo amarillento; HPLC: 2,95 min; LC-MS: 2,606 min, 369,0 m/z. 3e) éster etílico del ácido 4- (5-metil-2-nitro-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 784 mg (75 %) ; polvo amarillento; HPLC: 3,03 min; LC-MS: 2,652 min, 349,0 m/z. 3f) éeter etílico del ácido 4- (4-metoxi-2-nitro-fenilamino) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 387 mg (43 %) ; polvo amarillento; HPLC: 2,73 min; LC-MS: 2,023 min, 365,0 m/z. 3g) éster etílico del ácido 4- (4-etoxi-2-nitro-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico 3h) éeter etílico del ácido 2-metileulfanil-4- (3-nitro-piridin-2-ilamino) -pirimidin-5-carboxílico 3i) éeter etílico del ácido 4- (4-bromo-2-nitro-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico 3j) éeter etílico del ácido 2-metileulfanil-4- (4-metil-3-nitro-piridin-2-ilamino) -pirimidin-5-carboxílico 1.2 3a se disuelve en THF y se reduce con la ayuda de Pd/C como catalizador e hidrógeno a temperatura ambiente y presión normal durante 24 h en 4a. El catalizador se filtra, se lava con THF y el producto deseado se obtiene por deetilación del solvente al vacío: éster etílico del ácido 4- (2-amino-4-metoxi-fenilamino) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico : 874 mg (100 %) ; polvo amarillo; HPLC: 2,27 min; LC-MS: 1,38 min, 335,0 m/z. De forma análoga, se pueden obtener los eiguientee compueetoe de la fórmula V: 4b) éeter etílico del ácido 4- (2-amino-4 , 5-dimetil-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 640 mg (100 %) ; polvo amarillo; HPLC: 2,28 min; LC-MS: 1,373 min, 333,0 m/z. 4c) éeter etílico del ácido 4- (2-amino-4-metil-fenilamino) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 686 mg {93 %); polvo amarillo; HPLC: 2,27 min; LC-MS: 1,41 min, 319,0 m/z. 4d) éeter etílico del ácido 4- (2-amino-4-cloro-fenilamino) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 770 mg (97 %) ; polvo amarillo; HPLC: 2,51 min; LC-MS: 2,79 min, 339,0 m/z. 4e) éster etílico del ácido 4- (2-amino-5-metil-fenilamino) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 771 mg (98 %) ; polvo amarillo; HPLC: 2,23 min; LC-MS: 1,29 min, 319,0 m/z. 4f) éster etílico del ácido 4- (2-amino-4-metoxi-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 874 mg (100 %) ; polvo amarillo; HPLC: 2,27 min; LC-MS: 1,38 min, 335,0 m/z. 4g) éeter etílico del ácido 4- (2-amino-4-etoxi-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico 4h) éster etílico del ácido 4- (3-amino-piridin-2-ilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico 4i) éeter etílico del ácido 4- (2-amino-4-bromo-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico 1.3 4a ee saponifica sin ulterior purificación con 1,5 equivalentes de lejía de sodio en dioxano (10 ml / g) a 100 °C (30 min) en un horno de microondae . El producto deeeado (5a) ee precipita por adición de ácido clorhídrico, se filtra por succión, se lava con un poco de agua y se seca: ácido 4- (2-amino-4-metoxi-fenilamino) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 450 mg (98 %) ; polvo blanco triturado; HPLC: 2,08 min; LC-MS: 0,814 min, 307,0 m/z. De forma análoga, ee pueden obtener los siguientes compuestos de la fórmula IV: 5b) ácido 4- (2-amino-4, 5-dimetil-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 911 mg (98 %) ; polvo blanco triturado; HPLC: 2,12 min; LC-MS: 1,523 min, 305,0 m/z. 5c) ácido 4- (2-amino-4-metil-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 625 mg (92 %) ; polvo blanco triturado; HPLC: 2,09 min; LC-MS: 1,440 min, 291,0 m/z. 5d) ácido 4- (2-amino-4-cloro-fenilamino) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 591 mg (84 %) ,- polvo blanco triturado; HPLC: 2,31 min; LC-MS: 1,27 min, 311,0 m/z. 5e) ácido 4- (2-amino-5-metil-fenilamino) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 619 mg (100 %) ; polvo blanco triturado; HPLC: 2,07 min; LC-MS: 0,796 min, 291,0 m/z. 5f) ácido 4- (2-amino-4-metoxi-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico: 450 mg (98 %); polvo blanco triturado; HPLC: 2,08 min; LC-MS: 0,814 min, 307,0 m/z. 5g) ácido 4- (2-amino-4-etoxi-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico 5h) ácido 4- (3-amino-piridin-2-ilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico 5i) ácido 4- (2-amino-4-bromo-fenilamino) -2-metileulfanil-pirimidin-5-carboxílico 1.4 5a ee cicla con la ayuda de 1,2 equivalentee de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, 1,2 equivalentee de HOBt y 2,2 equivalentee de 4-metilmorfolina en 6a y el producto deseado se purifica por cromatografía en columna después de extraer con acetato de etilo/n-butanol con Flash-Maeter II (ver máe abajo) : 8-metoxi-3-metileulfanil-5, 10-dihidro-2 , 4,5, 10-tetraaza-dibenzo [a, ] ciclohepten-11-ona: 263 mg (56 %) ; polvo amarillo; HPLC: 2,21 min; LC-MS: 1,01 min, 289,0 m/z. De forma análoga, ee pueden obtener loe eiguientee compueetoe de la fórmula III: 6b) 7, 8-dimetil-3-metilsulfanil-5, 10-dihidro-2, , 5, 10-tetraaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona: 800 mg (93 %) ; polvo amarillo; HPLC: 2,31 min; LC-MS: 1,769 min, 287,0 m/z. 6c) 8-metil-3-metilsulfanil-5, 10-dihidro-2 , 4,5, 10-tetraaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona: 311 mg (72 %) ; polvo amarillo; HPLC: 2,24 min; LC-MS: 1,158 min, 273,0 m/z. 6d) 8-cloro-3-metileulfanil-5 , 10-dihidro-2 ,4,5, 10-tetraaza-dibenzo[a, d] ciclohepten-11-ona: 108 mg (20 %) ; polvo amarillo; HPLC: 2,38 min; LC-MS: 1,33 min, 293,0 m/z. 6e) 7-metil-3-metilsulfanil-5, 10-dihidro-2 ,4,5, 10-tetraaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona: 617 mg (94 %); polvo amarillo; HPLC: 2,25 min; LC-MS: 1,189 min, 273,0 m/z. 6f) 8-metoxi-3-metilsulfanil-5, 10-dihidro-2 , 4, 5, 10-tetraaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona: 263 mg (56 %) ; polvo amarillo; HPLC: 2,21 min; LC-MS: 1,01 min, 289,0 m/z. 6g) 8-etoxi-3-metileulfanil-5, 10-dihidro-2 ,4,5, 10-tetraaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona 6h) 3-metilsulfanil-5, 10-dihidro-2, 4, 5, 6, 10-pentaaza-dibenzo [a, ] ciclohepten-11-ona 6i) 8-bromo-3-metileulfanil-5, 10-dihidro-2 ,4,5, 10-tetraaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona 1.5 Para preparar la euetitución, ee trata 6a con 4 equivalentee de ácido meta-cloroperbenzoico en una mezcla de THF / diclorometano (relación 1:1) (15 min, 0 °C, 2 h a TA) .

De esta manera, se obtiene, tras añadir una solución al 20% de sulfito de sodio, un precipitado que se filtra por eucción y ee lava con un poco de agua. Eete precipitado contiene aproximadamente en el 58 % (eegún HPLC) el producto de oxidación 7a. Éete ee calienta sin ulterior purificación con 1,2 equivalentes de metil- (l-metil-piperidin-4-il) -amina A con la adición de 0,1 equivalentes de yoduro de potasio y 1,5 equivalentes de carbonato de potaeio durante 30 minutoe hasta 100 °C. El producto deseado 8a se puede purificar después de filtrar y concentrar al vacío por cromatografía en columna por medio de HPLC preparativa: 8-metoxi-3- (1-metil-piperidin-4-ilamino) -5, 10-dihidro- 2, 4, 5, 10-tetraaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-ll-ona: 23 mg (100 %) ; sólido marrón anaranjado; HPLC: 2,01 min; LC-MS: 0,458 min, 355,2 m/z. De forma análoga se pueden obtener loe eiguientee productoe intermediarioe : 8b) 7 , 8-dimetil-3- [metil- (l-metil-piperidin-4-il) -amino] -5, 10-dihidro-2, 4,5, 10-tetraaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona: 11 mg (3 % del teórico); sólido marrón anaranjado; HPLC: 2,06 min; LC-MS: 1,387 min, 367,2 m/z. 8c) 8-cloro-3- [metil- (l-metil-piperidin-4-il) -amino] -5,10-dihidro-2 ,4,5, 10-tetraaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona: 58 mg (47 % del teórico); sólido marrón anaranjado; HPLC: 2,08 min; LC-MS: 0,678 min, 373,0 m/z. 8d) 8-metoxi-3- [metil- (l-metil-piperidin-4-il) -amino] -5, 10-dihidro-2, 4,5, 10-tetraaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona: 31 mg (9 % del teórico); sólido marrón anaranjado; HPLC: 2,01 min; LC-MS: 1,229 min, 369,2 m/z. 8e) 8-metil-3- [metil- (l-metil-piperidin-4-il) -amino] -5,10-dihidro-2, 4,5, 10-tetraaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona: 20 mg (5 % del teórico); eólido marrón anaranjado; HPLC: 2,02 min; LC-MS: 1,275 min, 353,2 m/z. 8f) 8-metoxi-3- (l-metil-piperidin-4-ilamino) -5, 10-dihidro- 2 , 4 , 5, 10-tetraaza-dibenzo [a, ] ciclohepten-11-ona: 23 mg (100 % del teórico); eólido marrón anaranjado; HPLC: 2,01 min; LC-MS: 0,458 min, 355,2 m/z. 8g) 7-metil-3- [metil- (l-metil-piperidin-4-il) -amino] -5, 10-dihidro-2 , 4, 5, 10-tetraaza-dibenzo [a, d]ciclohepten-ll-ona: 13 mg (9 % del teórico); eólido marrón anaranjado; HPLC: 1,92 min; LC-MS: 1,273 min, 353,2 m/z. 8h) 7-metil-3- (l-metil-piperidin-4-ilamino) -5, 10-dihidro-2 , 4 , 5, 10-tetraaza-dibenzo [a, d] ciclohepten-11-ona: 5 mg (2 % del teórico); eólido marrón anaranjado; HPLC: 1,96 min; LC-MS: 1,253 min, 339,2 m/z. 8i) 7 , 8-dimetil-3- (l-metil-piperidin-4-ilamino) -5 , 10-dihidro-2, 4, 5, 10-tetraaza-dibenzo[a,d] ciclohepten-11-ona: 70 mg (21 i del teórico); eólido marrón anaranjado; HPLC: 1,96 min; LC-MS 1,338 min, 353,2 m/z.

Se uean los siguientes equipos La cromatografía en columna se lleva a cabo con el Flash-Maeter II (Biotage, Suecia) . Los cartuchos pláeticoe ee llenan con gel de sílice de granulometría 0,003-0,006 mm (Merck Eurolab, Darmstadt) . La HPLC preparativa se lleva a cabo con una columna Chromolith Prep (RP-18e 100-25 mm) , una bomba de gradiente K-1800 y un Büchi Fraction Collector B684. Para la eeparación se emplea una mezcla de agua / 0,1% de TFA (eluyente A) y acetonitrilo / 0,1% de TFA (eluyente B) con un índice de flujo de 30 ml/min. HPLC analítica: los espectros de HPLC se registran y editan con una bomba de gradiente Lichrograph L-6200A, un detector de haz de diodos L-4500A y una columna Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4,6 mm (todo Merck, Darmetadt) y con ayuda del programa de computadora D-6500 DAD System Manager Revisión 1. Las purezas de HPLC ee miden por medio de detección UV a 220 nm. Para lae determinacionee de pureza ee uea un gradiente de agua / 0,1 % de TFA (eluyente A) y acetonitrilo / 0,1 % de TFA (eluyente B) con un índice de flujo de 3 ml/min y un tiempo de corrida de 5 min. Los datos de HPLC caracterizados en la tabla 1 con (1) ee obtuvieron con eete método. Con loe datoe de HPLC caracterizadoe con (2) se empleó un índice de flujo de 1,5 ml/min y un tiempo de corrida de 6 min. Los tiempoe de retención determinadoe por duplicado, caracterizadoe con un aeterisco, indican la presencia de confórmeros . Los eepectroe de HPLC-MS se registran y miden con el Agilent System 1100 y una columna Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4,6 mm. Para las separaciones se utilizó un gradiente de agua / 0,1 % de TFA (eluyente A) y acetonitrilo / 0,1 % de TFA (eluyente B) con un índice de flujo de 2,4 ml/min. Los datos de HPLC-MS indicados en la tabla 1 ee obtuvieron con este método . Ejemplo 2: Inhibición de PDKl (IC5o) El ensayo de quinasa se puede realizar como ensayo en placa de microtitulación Flashplate de 384 cavidadee . Se incuban 3,4 nM de Hie6-PDK1 (?l-50) , 400 nM de PDKtido (Biotina-bA-bA-KTFCGTPEYL-APEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC) y 4 µM de ATP (con 0,2 µCi de 33P-ATP/cavidad) en un volumen total de 50 µl (50 mM de TRIS, 10 mM de acetato de Mg, 0,1 % de mercaptoetanol, 0,02 % de Brij35, 0,1 % de BSA, pH 7,5) ein euetancia de ensayo o con ella (5-10 concentraciones) durante 60 min a 30 °C. La reacción se detiene con 25 µl de eolución de EDTA 200 mM, a loe 30 min a temperatura ambiente se filtra por succión y las cavidades ee lavan tree veces con 100 µl de eolución al 0,9% de NaCl. La proporción no eepecífica de la reacción de quinaea (blanco) se determina con 100 nM de estaurosporinas . La radiactividad se mide con un contador de centelleo Topcount (PerkinElmer, Estadoe Unidoe) . Loe valores de IC50 ee calculan con el programa para computadora RS1.

En la tabla 1 se detallan otrae constantes de inhibición de los compueetoe según la invención. Los siguientee ejemploe se refieren a preparaciones farmacéuticas : Ejemplo 3a: Frascos-ampolla para inyectables Una solución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrógeno-foefato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se tranefiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones eetérilee y ee eella en forma eetéril. Cada fraeco-ampolla para inyectablee contiene 5 mg de principio activo. Ejemplo 3b: Supoeitorios Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldee y ee deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo. Ejemplo 3c : Solución Se prepara una solución de 1 g de un principio activo eegún la invención, 9,38 g de NaH2P0 • 2 H20, 28,48 g de Na2HP0 • 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bideetilada. La eolución ee ajueta a un valor de pH 6,8, ee completa haeta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

Ejemplo 3d: Ungüento Se mezclan 500 mg de un principio activo eegún la invención con 99,5 g de vaeelina en condiciones asépticae . Ejemplo 3e: Comprimidoe Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo según la invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magneeio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo. Ejemplo F: Grageas Análogamente al ejemplo 3e se prensan los comprimidos que luego ee recubren de manera convencional con una cobertura de eacaroea, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante. Ejemplo 3g: Cápeulae Se colocan 2 kg de principio activo de manera convencional en cápeulae de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo. Ejemplo 3h: Ampollas Una eolución de 1 kg de un principio activo eegún la invención en 60 1 de agua bideetilada ee filtra en forma eetéril, ee tranefiere a ampollas, se liofiliza en condiciones eetérilee y ee eella bajo eeterilidad.

Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo. Se hace conetar que con relación a eeta fecha, el mejor método conocido por la eolicitante para llevar a la práctica la citada invención, ee el que resulta claro de la preeente deecripción de la invención.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES Habiéndoee descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en lae eiguientes reivindicaciones : 1. Compuestoe de la fórmula I, caracterizados porque Rl' , ' , rGY. ' ' ' son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, R6, Ar, OR6, SR6, OAr, SAr, N(R6)2, NHAr, Hal, N02, CN, (CH2)mC00R6, (CH2)mC00Ar, (CH2)mCON(R6)2, (CH2)mCONAAr, COA, COR6, COAr, S(0)mA, S(0)mAr, NACOA, NACOAr, NAS02A, NAS02Ar, NHCOA, NHCOAr, NHCON(R6)2, NHCONHA, NHCONHAr, S02N(R6)2, S02NAAr, M (CH2) nN (R6) 2 , M(CH2)nNAR6, M(CH2)nNA2, M (CH2) n (R6) n, M(CH2)n(R6)n, M(CH2)n(R6)n, M(CH2)n(R6)n, M(CH2)n- oxopiperazina, M(CH2)n-oxomorfolina, M(CH2)n- oxopirrolidina, M(CH2)nC (CH3)n(CH2)nN(R6) 2, M(CH2)nM(R6)nS0mA, M(CH2)nM(R6)nS0mM(R6)n, M(CH2)nM(R6)nSOmAr, (CH2) nM (R6) nSOmA, (CH2)nM(R6)nSOmM(R6)n, (CH2)nM(R6)nSOmAr, M(CH2)nSOmA, M(CH2)nSOmN(R6)nA, M (CH2) nSOmAr, (CH2)nSOmA, (CH2)nSO?nM(R6)n, (CH2)nSOmAr, en donde doe radicalee adyacentee R1' , R1 ', R1"' o R1' '" pueden formar entre eí un carbociclo o heterociclo de cinco o seis miembros eaturado o ineaturado, opcionalmente mono- o disustituido con M, R2P R2'' son cada uno, de modo independiente entre sí, R6, R6 es H, Hal, OH, CN, NH2, N02 , S02 , alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C, en donde un grupo CH2 puede estar euetituido con un átomo de O o S y/o con un grupo NH, NA, CONH, NHCO o -CH=CH y/o también 1-4 átomoe de H pueden estar reemplazados por Hal, y en donde un grupo CH3 puede eetar reemplazado por Hal, OH, CN, NH2, NHR7, NR72, N02 o S02 , en donde R7 = metilo o etilo, en donde dos radicales R6, junto con el átomo al que eetán unidoe, pueden formar un carbociclo o heterociclo eaturado o ineaturado de cinco o eeie miembroe, n ee O, 1, 2, 3, 4 ó 5, m ee 0, 1 ó 2, A es alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-14 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por un átomo de 0 o S y/o por un grupo NH, CONH, NHCO, CO o -CH=CH y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, y en donde uno o dos grupos CH3 pueden estar reemplazados por R6, Ar es un homo- o heterociclo mono- o bicíclico aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S y 5 a 10 átomos de la estructura, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisus i uido con el oxígeno del carbonilo, Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02 , CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2 , CONHA, CONA2 , NHCOA, NHCONH2, NHS02A, CHO, COA, S02NH2 y/o S(0)mA, Hal es F, Cl, Br o I , X ee CR1, CHR1, N, NR1, O o S, en donde en cada compueeto de la fórmula I al menos un grupo X es CR1 o CHR1 y en donde, además, un grupo O o S está unido no directamente con un grupo N, NR1, O o S, Y es NR4, O o S, Z es CR5, CHR5, N, NR5, O o S, en donde en cada compuesto de la fórmula I al menos dos grupos Z eon CR5 o CHR5 y en donde, ademáe, un grupo O o S eetá unido no directamente con un grupo N, NR5, O o S, Q ee CR5, CHR5 o un enlace, M ee NH, O, S y ee un enlace eimple o doble, así como eue sales, derivados, eolvatoe y estereoisómeros farmacéuticamente inocuos, incluyendo eus mezclas en todae las proporcionee .
2. 2. Compueetoe de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadoe porque responden a la fórmula All en donde R1 ' , R1 ' ' , R1 " ' , R1 " " , R2 ' , R2 " , R3 , R , R5 ' , R5 ' ' , R5 " ' , R6, Q, X, Y y Z tienen el significado indicado para la fórmula 1, así como eus ealee, derivadoe, eolvatoe y estereoisómeroe farmacéuticamente inocuoe, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
3. 3. Compuestoe de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque responden a la fórmula Allí Allí, en donde R R1 Rx Rx R¿ ¿ RJ RY RD R3 R3 R6, X, Y y Z tienen el eignificado indicado para la fórmula I, aeí como eus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todae lae proporcionee.
4. 4. Compueetoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 3, caracterizados porque responden a la fórmula AIV en donde R1 ' , R1 ' R 1,,"f R1' R6, x, Y y Z tienen el significado indicado para la fórmula I, así como eue ealee, derivadoe, eolvatoe y estereoisómeroe farmacéuticamente inocuoe, incluyendo sus mezclas en todae las proporciones .
5. 5. Compueetos de conformidad con cualquiera de las reivindicacionee 1 a 4, caracterizadoe porque responden a la fórmula AV en donde R1 ' , R1 " , R1 " ' , R1 ' " ' , R2 ' , R2 ' ' , R3 , R4 , R5 ' , R5 ' ' , R5 " ' , R6, X, Y y Z tienen el significado indicado para la fórmula I, así como eue sales, derivados, solvatoe y eetereoieómeroe farmacéuticamente inocuoe, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
6. 6. Compueetos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los radicales no mencionados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula i, caracterizados porque en la subfórmula Aa X es CR1 o CHR1, en la eubfórmula Ab uno de loe radicalee X ee N o NR1, loe otroe tres radicales X son CR1 o CHR1, en la subfórmula Ac R5' es metilo, en la eubfórmula Ad R3 ee H, en la eubfórmula Ae R2 P R2 " eon H, en la subfórmula Af Y es NR4, R4 ee H o metilo, en la eubfórmula Ag R1"' es H, Hal o metilo, R1 es H, Hal, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, metoxi, CHal3, CF3, OH, OCH2CH2OH, SCH2CH3, NHCH3, N(CH3)2, CN, COOH, COOCH3, S02OH, OCHal3, OCF3 , NHCOA, NHCOAr, NHCON(R6)2, NHCONHA, NHCONHAr, en donde A y R6 son H, ciclopentilo, ciciohexilo, n- propilo, 2-propilo, etilo, sec. -butilo o ter.- butilo y Ar es tiofen-2 ó 3-ilo, 3,5-dimetil- ieoxazol-4-ilo, y doe radicales R6 pueden formar junto con el átomo de nitrógeno de la amida un anillo tetrahidropirrol , en la subfórmula Ah uno de los radicales X es N o NR1, los otroe tree radicalee X eon CR1 o CHR1, Y ee NR4, R4 ee H o metilo, R5' ee metilo, R2 ' , R2 " , R3 son H , R1 ' , R1" son H, R1'" es H, Hal o metilo, R1 es H, Hal, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, metoxi, CHal3, CF3, OH, OCH2CH2OH, SCH2CH3, NHCH3 , N(CH3)2, CN, COOH, COOCH3, S02OH, OCHal3, OCF3 , NHCOA, NHCOAr, NHCON(R6)2, NHCONHA, NHCONHAr, en donde A y R6 son H, ciclopentilo, ciciohexilo, n- propilo, 2-propilo, etilo, sec. -butilo o ter.- butilo y Ar es tiofen-2 ó 3-ilo, 3,5-dimetil- isoxazol-4-ilo, y dos radicalee R6 pueden formar junto con el átomo de nitrógeno de la amida un anillo tetrahidropirrol, aeí como eue sales, derivados, solvatoe y eetereoieómeroe farmacéuticamente inocuoe, incluyendo eue mezclae en todae lae proporcionee .
7. 7. Procedimiento para la preparación de compueetos de la fórmula I, así como sus sales, derivados, solvatos y estereoieómeroe fieiológicamente inocuos, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VIII, en donde todos los radicales tienen el eignificado previamente indicado, con un compueeto de la fórmula VII en donde todoe los radicales tienen los eignificados previamente indicadoe, en un compuesto de la fórmula VI que se reduce en un compuesto de la fórmula V que luego se saponifica en la siguiente etapa en un compuesto de la fórmula IV que luego se cicla en una diazepinona de la fórmula III que, deepuée de elevar la reactividad del tioéter, por ejemplo por oxidación en una eulfona, ee euetituye con un compueeto de la fórmula II obteniendo un compuesto de la fórmula Ib que luego se hace reaccionar, en caso de que los radicalee RP R2'' tengan otro eignificado que H, en un compuesto de la fórmula I y eventualmente se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de eus sales .
8. 8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicacionee 1 a 6 y/o eue sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, caracterizados porque incluyen sus mezclae en todae las proporciones como medicamento .
9. 9. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 6 y/o sus salee, derivadoe, eolvatos y estereoieómeroe fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantee .
10. 10. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sue sales, derivados, solvatoe y eetereoieómeroe fisiológicamente inocuoe, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, aeí como al menos otro principio activo farmacológico.
11. 11. Set caracterizado porque eetá compueeto por eetuchee eeparados de a) una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sue ealee, derivadoe, eolvatoe y eetereoieómeros fieiológicamente inocuoe, incluyendo eus mezclas en todae lae proporciones y b) una cantidad efectiva de otro principio activo farmacológico .
12. 12. Compuestoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 6, aeí como eus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, caracterizados porque incluyen sus mezclas en todas las proporciones como activadores o inhibidores de quinasas, en especial tirosina quinasas.
13. 13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, aeí como sue sales, derivados, solvatoe y estereoisómeroe fieiológicamente inocuos, caracterizados porque incluyen sus mezclas en todas las proporciones como inhibidores de la serina/treonina quinasa PDKl.
14. 14. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sue ealee, derivadoe, solvatos y estereoieómeroe fisiológicamente inocuos, incluyendo eue mezclae en todae lae proporcionee para preparar un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición de la serina/treonina quinasa PDKl lleva a la mejora del cuadro clínico.
15. 15. Uso de compuestoe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sue ealee, derivadoe, eolvatoe y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, incluyendo sue mezclas en todas las proporcionee para preparar un medicamento para la prevención o el tratamiento de cáncer, crecimiento tumoral, angiogéneeie tumoral, arterioesclerosis, retinopatía diabética y enfermedades inflamatorias .
16. 16. Uso de compuestoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 6 y/o sue ealee, derivadoe, solvatos y estereoieómeroe fisiológicamente inocuos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones para preparar un medicamento para la prevención o el tratamiento de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mieloma múltiple, así como carcinoma de células renales, glioblastoma y carcinoma de endometrio.