JP5323494B2 - ジアゼピノン - Google Patents

Description

本発明は、医薬品化合物と、医薬として許容しうるその塩、誘導体、溶媒和化合物、および立体異性体、ならびに全ての割合のそれらの混合物とに関する。

本発明は、式ＡＶの化合物と、医薬として許容しうるその塩、誘導体、溶媒和化合物、および立体異性体、ならびに全ての割合のそれらの混合物とに関する。

【０００４】
【０００４】
［式中、Ｒ^1'、Ｒ^1''、Ｒ^1'''、Ｒ^1''''、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ^5'は、互いに独立し
てそれぞれ、Ｈ、Ａ、Ｒ⁶、Ａｒ、ＯＲ⁶、ＳＲ⁶、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ⁶）₂、ＮＨＡｒ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_mＣＯＯＡｒ、（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、（ＣＨ₂）_mＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＡ、ＣＯＲ⁶、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）_mＡ、Ｓ（Ｏ）_mＡｒ、ＮＡＣＯＡ、ＮＡＣＯＡｒ、ＮＡＳＯ₂Ａ、ＮＡＳＯ₂Ａｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂、ＳＯ₂ＮＡＡｒ、Ｍ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ⁶）₂、Ｍ（ＣＨ₂）_nＮＡＲ⁶、Ｍ（ＣＨ₂）_nＮＡ₂、Ｍ（ＣＨ₂）_n（Ｒ⁶）_n、Ｍ（ＣＨ₂）_n−オキソピペラジン、Ｍ（ＣＨ₂）_n−オキソモルフォリン、Ｍ（ＣＨ₂）_n−オキソピロリジン、Ｍ（ＣＨ₂）_nＣ（ＣＨ₃）_n（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ⁶）₂、Ｍ（ＣＨ₂）_nＭ（Ｒ⁶）_nＳＯ_mＡ、Ｍ（ＣＨ₂）_nＭ（Ｒ⁶）_nＳＯ_mＭ（Ｒ⁶）_n、Ｍ（ＣＨ₂）_nＭ（Ｒ⁶）_nＳＯ_mＡｒ、（ＣＨ₂）_nＭ（Ｒ⁶）_nＳＯ_mＡ、（ＣＨ₂）_nＭ（Ｒ⁶）_nＳＯ_mＭ（Ｒ⁶）_n、（ＣＨ₂）_nＭ（Ｒ⁶）_nＳＯ_mＡｒ、Ｍ（ＣＨ₂）_nＳＯ_mＡ、Ｍ（ＣＨ₂）_nＳＯ_mＮ（Ｒ⁶）_nＡ、Ｍ（ＣＨ₂）_nＳＯ_mＡｒ、（ＣＨ₂）_nＳＯ_mＡ、（ＣＨ₂）_nＳＯ_mＭ（Ｒ⁶）_n、（ＣＨ₂）_nＳＯ_mＡｒを表し、
Ｒ^1'、Ｒ^1''、Ｒ^1'''またはＲ^1''''の２個の隣接基が一緒になって、飽和または不飽和の、５員または６員の、炭素環または複素環を形成してもよく、
Ｒ^2'、Ｒ^2''は、互いに独立してそれぞれＲ⁶を示し、
Ｒ⁶は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＳＯ₂、１〜４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを表し、該アルキルにおいて、１個のＣＨ₂基が、ＯもしくはＳ原子、および／またはＮＨ、ＮＡ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−の基で代替されてもよく、ならびに／あるいは、さらに１〜４個のＨ原子が、Ｈａｌで代替されてもよく、１個のＣＨ₃基が、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ＮＨＲ₇、ＮＲ⁷ ₂、ＮＯ₂またはＳＯ₂で代替されてもよく、但し、Ｒ⁷はメチルまたはエチルであり、２個のＲ⁶基が、それに結合した原子と共に、飽和または不飽和の、５員または６員の炭素環または複素環を形成してもよく、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ａは、１〜１４個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを表し、該アルキルにおいて、１個または２個のＣＨ₂基が、ＯもしくはＳ原子、および／またはＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−の基で代替されてもよく、ならびに／あるいは、さらに１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌで代替されてもよく、１個または２個のＣＨ₃基が、Ｒ⁶で代替されてもよく、
Ａｒは、環骨格が５〜１０個の原子からなる、単環または二環の芳香環または複素芳香環（１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する）を表し、カルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂ＮＨ₂および／またはＳ（Ｏ）_mＡにより非置換でも、一置換、二置換または三置換されてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｘは、ＣＲ¹（ＣにＲ^1'、Ｒ^1''、Ｒ^1'''およびＲ^1''''のいずれかが結合した形態で示したものであり、便宜的にＲ^1'、Ｒ^1''、Ｒ^1'''またはＲ^1''''をＲ¹と表してある）を表し、
Ｙは、ＮＲ⁴、ＯまたはＳを表し、
Ｍは、ＮＨ、Ｏ、Ｓを表す］。

式ＡＶの化合物は、キナーゼによって仲介されるシグナル伝達を阻止、制御、および／または調節できることが判明した。特に、本発明による化合物は、キナーゼの阻害剤に適している。したがって、本発明による薬剤および医薬組成物は、キナーゼおよび／またはキナーゼ仲介シグナル伝達により発症、媒介および／または伝搬される疾患の治療に効果的に利用することができる。したがって本発明による化合物は、哺乳動物における癌、腫瘍増殖、動脈硬化症、糖尿病網膜症、炎症性疾患、乾癬などの治療および予防に適している。

発明の背景
癌は、とりわけシグナル伝達の異常が原因とされる疾患である。特にキナーゼを介した無制御のシグナル伝達は、癌の発症、増殖、および移動に中心的役割を果たす（Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ、Ｐ．およびＴ．Ｈｕｎｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ４１１：３５５〜３６５、２００１；Ｈａｎａｈａｎ Ｄ．およびＲ．Ａ．Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ｃｅｌｌ １００：５７〜７０、２０００）。したがって様々な受容体キナーゼおよび細胞質キナーゼならびにこれらに結合している増殖因子が、無制御のアポトーシス、組織浸潤、移動、一般的には癌に繋がるシグナル伝達機序に関与し得る。

すでに記述したように、細胞制御が生じる主な機序の１つは、膜を通過する細胞外シグナルの伝達であり、このシグナルが順次細胞内の生化学的経路を調節する。タンパク質のリン酸化は、それが細胞内シグナルを分子から分子へ伝播させ、最後に細胞性応答となる１つのコースを表している。これらシグナル伝達カスケードは、ホスファターゼばかりでなく多くのタンパク質キナーゼが存在することから明らかであるように、高度に制御され、互いに頻繁に影響し合っている。タンパク質のリン酸化は、セリン、スレオニン、またはチロシンの残基において発生し、したがってタンパク質キナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼ内のリン酸化部位の特異性に従って分類されてきた。リン酸化は、細胞内の非常に広範に渡るプロセスであり、細胞表現型はこれら経路の活動に大いに影響されたので、多数の病状および／または疾患が、キナーゼカスケードの分子構成要素の異常活性化または機能変異のいずれかに起因すると現在では信じられている。それ故にそれらの活動を調節することができるこれらのタンパク質および化合物の特徴づけにかなりの注目が集まっている（総論：Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ等、Ｐｈａｒｍａ．＆Ｔｈｅｒａｐ．８８：２２９〜２７９、２０００を参照）。キナーゼの阻止、制御および調節の様々な可能性は、例えば、抗体、アンチセンスリボザイム、抑制因子の供給を包含する。腫瘍研究において、特にチロシンキナーゼは、今まで極めて前途有望な目標とされてきた。したがって、数々の合成小分子が、癌治療のためのチロシンキナーゼ阻害薬、例えばＩｒｅｓｓａ（登録商標）またはＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）として臨床開発が行われている。しかし、副作用、投与量、腫瘍の耐性、腫瘍特異性、および患者選択などおびただしい数の問題が未だ解決されていない。

セリン／スレオニンのキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端リン酸の、タンパク質基質内のセリンまたはスレオニンの残基への移動を触媒する酵素の一種である。セリン／スレオニンのキナーゼは、基質のリン酸化を通じて、多くの細胞機能へのシグナル伝達に重要な役割を果たすと考えられる。シグナル伝達の正確な機序は未だに明白ではないが、チロシンキナーゼに加えセリン／スレオニンのキナーゼが、細胞増殖、発癌、および細胞分化の重大な要因であることが示されている。

したがって、これらは、癌、乾癬、過免疫反応に関与し得る。

そこで本発明は、式ＡＶの化合物、好ましくは、タンパク質キナーゼの調整剤、モジュレーター、または阻害剤、特にそのセリン／スレオニンのキナーゼ種に関し、中でもホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ）を含む。本発明による化合物は、特にセリン／スレオニンのキナーゼＰＤＫ１の阻止に有効である。

ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣイソフォームを含むＡＧＣタンパク質キナーゼファミリーのサブグループをリン酸化および活性化する。これらのキナーゼは、Ｐ１３Ｋシグナル伝達経路に関与し、生存、成長および分化などの基本的細胞機能を制御する。したがって、ＰＤＫ１は、代謝、増殖および生命維持の様々な効果の重要な調節因子である。

ＰＤＫ１などのタンパク質キナーゼに起因する疾患は、そのようなタンパク質キナーゼの異常活動または活動過剰という特徴がある。異常活動は、（１）このようなタンパク質キナーゼが通常発現しない細胞内での発現、（２）癌などの望まない細胞増殖をもたらすキナーゼ活性の増加、（３）癌などの望まない細胞の増殖および／または対応するタンパク質キナーゼの活動過剰をもたらすキナーゼ活性の増加のうちのいずれかに関連している。活動過剰は、あるタンパク質キナーゼをコード化する遺伝子の増幅または細胞増殖性疾患と相関づけられるような活動レベルの発生（例えば細胞増殖性疾患の１種または複数の徴候の重度が、キナーゼレベルの増加に伴って増加する）のいずれかに関連し、タンパク質キナーゼの生体利用効率が、このキナーゼの結合タンパク質の一組が存在するかしないかによっても影響され得る。

ＰＤＫ１の場合、このようなキナーゼの基質ＰＫＢおよびＳ６Ｋの異常活動は、ＰＴＥＮ遺伝子の点突然変異を示す多種の癌において観察され、これによって無制御な増殖および生存率の増加が起こる。したがってＰＤＫ１阻害薬は、構成的に活性化したＡＧＣキナーゼを有する癌細胞の治療に有効であることが立証されることになる。

ＰＤＫ１阻害剤は、例えばＷＯ０４／０４８３４３またはＷＯ０５／０５４２３８において開示されている。

本発明による化合物を用いて治療することができる最も重要な種類の癌は、直腸結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、加えて腎細胞癌および子宮内膜癌、特にＰＴＥＮが変異する種類の癌、とりわけ乳癌、前立腺癌、およびグリア芽細胞腫なども含む。

さらに、本発明による化合物は、現在のある種の癌化学療法および癌放射線療法における付加的もしくは相乗的な効果を達成するため、ならびに／または現在のある種の癌化学療法および癌放射線療法の効果を増強させるために使用することができる。

一連のジアゼピノンは、ＷＯ０４／０７６４２４において、キナーゼ阻害剤として記載されている。

本発明は、今回、薬剤の調製のために使用することができる、有利な治療特性を有するさらなるジアゼピノンを発見する目的に基づいた。

発明の説明
式ＡＶの化合物およびその塩は、良好な耐容性を示す一方で、非常に貴重な薬理学的特性を備えていることが判明した。特に、本発明による式ＡＶの化合物は、驚くことに効果的なキナーゼ阻害剤であり、特にセリン／スレオニンキナーゼ阻害作用、特にＰＤＫ１阻害作用を示すことが判明した。

一般的に、一度ならず何度も発生する全ての基は、同一でも異なってもよい、すなわち互いに独立していてもよい。特に明示的に指示しない限り、上と下の基および変数は、式ＡＶ用に示された意味を有する。

したがって、本発明は、特に式ＡＶの化合物に関し、式中では、前記の基の少なくとも１つが、以下に示す好ましい意味の１つを有する。

Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を表す。

Ａは、非分枝状（線状）、分枝状、または環状アルキルであり、１〜１４個のＣ原子を有する。

したがって、Ａは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−，２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、線状または分枝状のヘプチル、オクチル、ノニルもしくはデシルを表す。

Ａは好ましくは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、１個または２個のＣＨ₂基がＯ原子またはＳ原子によって、および／またはＮＨ、ＮＡ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基で、および／あるいは、さらに１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置換されてもよい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシなどのアルキル、ならびに１個または２個のＣＨ₃基がＮＨ₂、ＮＡＨ、ＮＡ₂、またはＣＮで置換されてもよい、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノアルキルもしくはシアノアルキルなどのアルキルを表す。

シクロアルキルまたは環状アルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを表す。

Ａｒは、例えば、非置換のフェニル、ナフチル、またはビフェニル、さらに好ましくは、例えば、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルなどで１〜３置換されているフェニル、ナフチル、またはビフェニルを表す。

Ａｒはさらに、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、または２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。

さらにＡｒは、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、５−または６−ピラジン−１−または−４−イル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−または５−イソインドリル、２−、６−または８−プリニル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、４−、５−または６−フタラジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、または２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを表し、各基は、非置換、または、例えば、カルボニル酸素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ₂−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニルおよび／またはメチルスルホニルにて１〜３置換されている。

複素環基は、部分的または完全に水素化されていてもよく、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、２−、３−、５−または６−ピペリジン−１−または−４−イル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフロロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イルも、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを表す。

「置換」という用語は、好ましくは上記の置換基による置換に関するが、特に指示しない限り、程度の異なる複数の置換が可能である。

これらの化合物の全ての生理学的に許容しうるその塩、誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、ならびに全ての割合のそれらの混合物も本発明に合致する。

式ＡＶの化合物は、キラリティーの中心を１個または複数有し得る。したがって、このような化合物は、様々な鏡像異性体の形態で発生し、ラセミ体または任意選択で活性体であってよい。したがって本発明は、これら化合物の光学活性体（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物、ならびに溶媒和化合物にも関する。

本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬剤活性は異なる可能性があるので、鏡像異性体を使用するのが望ましいこともある。この場合、最終生成物または中間物でさえ、当業者に公知の化学的または物理的手段で、鏡像異性体化合物へ分離することができるか、または合成でそのように使用することさえできる。

ラセミ体のアミンの場合、ジアステレオ異性体は、光学活性な分割剤を用いて反応により混合物から形成される。適切な分割剤の例は、光学活性な酸、例えばＲおよびＳ形の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸であり、Ｎ−保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または様々な光学活性のカンファースルホン酸が適切である。光学活性な分割剤を利用してのクロマトグラフィーによる鏡像異性体分割も有利である（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース、または炭水化物の他の誘導体またはシリカゲルにより固定することにより、キラルに誘導化したメタクリル樹脂）。この目的に適した溶離剤は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトルの、例えば８２：１５：３の比率での、水性またはアルコール性の溶媒混合液である。

エステル基（例えばアセチルエステル）を含有するラセミ体の分解のための洗練された方法は、特定のエステラーゼ酵素の使用である。

用語Ｒ¹は、Ｒ^1'、Ｒ^1''、Ｒ^1'''、またはＲ^1''''の基の１つの代表として以下で使用されており、用語Ｒ²は、Ｒ^2'またはＲ^2''の基の１つの代表として以下で使用されている。

式ＡＶのさらに好ましい化合物のサブグループは、以下の下位式Ａｃ〜Ａｆにより表すことができる（これら下位式は、式ＡＶと、医薬として許容しうるその塩、誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、ならびに全ての割合のそれらの混合物とに相当する）。
下位式Ａｃ：Ｒ ^5' はメチルを表し、他の全ての基は式ＡＶに示す意味を有する。
下位式Ａｄ：Ｒ ³ はＨを表し、他の全ての基は式ＡＶに示す意味を有する。
下位式Ａｅ：Ｒ ^2' およびＲ ^2'' はＨを表し、他の全ての基は式ＡＶに示す意味を有する。
下位式Ａｆ：ＹはＮＲ ⁴ を表し、Ｒ ⁴ はＨまたはメチルを表し、他の全ての基は式ＡＶに示す意味を有する。
下位式Ａｇ：Ｒ ^1' およびＲ ^1'' はＨであり、Ｒ ^1''' はＨ、Ｈａｌまたはメチルであり、Ｒ ^1'''' はＨ、Ｈａｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ＣＨａｌ ₃ 、ＣＦ ₃ 、ＯＨ、ＯＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＯＨ、ＳＣＨ ₂ ＣＨ ₃ 、ＮＨＣＨ ₃ 、Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、ＣＮ、ＣＯＯＨ，ＣＯＯＣＨ ₃ 、ＳＯ ₂ ＯＨ、ＯＣＨａｌ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ ⁶ ） ₂ 、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒであり、このうちＡおよびＲ ⁶ はＨ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｎ−プロピル、２−プロピル、エチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ａｒは、チオフェン−２または３−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルであり、２個のＲ ⁶ 基はアミド窒素原子と共にテトラヒドロピロール環を形成してもよく、他の全ての基は式ＡＶに示す意味を有する。

表１に示す化合物から選択される化合物、医薬として許容しうるその塩、誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、ならびに全ての割合のそれらの混合物が特に好ましい。

医薬的または生理学的に許容しうる誘導体とは、例えば、本発明による化合物の塩、加えていわゆるプロドラッグと呼ばれる化合物を意味する。そのような誘導体は、当業者には公知である。生理学的に許容できる誘導体の論評がＢｕｒｇｅｒ著によるＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、第１巻：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅに記載されている。プロドラッグ化合物とは、例えばアルキル基もしくはアシル基、砂糖、またはオリゴペプチドで修飾されていて、生体中で急速に開裂もしくは遊離することによって本発明の効果的な化合物を生成する式ＡＶの化合物を意味する。これらは、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５：６１〜６７（１９９５）に記載の、本発明による化合物の生物分解性ポリマー誘導体を含む。

適切な酸付加塩は、全ての生理学的および薬理学的に許容しうる酸の無機塩または有機塩であり、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。

式ＡＶの化合物の溶媒和化合物とは、互いの引付け力によって形成する式ＡＶの化合物上への不活性な溶媒分子のアダクトを意味する。溶媒和化合物は、一水和物や二水和物のような水和物や、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコールが付加した化合物である、アルコール和物である。

「有効量」という表現は、組織、体系、動物もしくはヒトの中で、例えば研究者もしくは医師によって探求もしくは切望されている生物学的もしくは医学的反応を引き起こす、薬剤または医薬的活性成分の量を意味する。

さらに、「治療有効量」という表現は、同量を与えられていない相当する被検者と比較して、以下の結果を生ずる量を表す：疾患、症候群、病状、病訴、障害の治療、治癒、予防または除去の改善、または副作用の予防、または疾患、病状もしくは障害の進行の遅延。「治療有効量」という用語はまた、正常な生理機能を向上させるのに有効な量を包含する。

本発明はまた、本発明による式ＡＶの化合物の混合物、例えば２個のジアステレオマーの混合物の割合が、例えば１：１、１：２，１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、または１：１０００である混合物に関する。これらは、特に立体異性化合物の混合物であることが好ましい。

本発明は、さらに式ＡＶの化合物および生理学的に許容し得るその塩、誘導体、溶媒和化合物および立体異性体を調製するための方法に関する。

すなわち、該式ＡＶの化合物の製造方法は、下記ステップを含む：
１）式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応して、式ＶＩの化合物を得る；
２）式ＶＩの化合物を還元して式Ｖの化合物とする；
３）式Ｖの化合物をけん化して式ＩＶの化合物とする；
４）式ＩＶの化合物を環化して式ＩＩＩのジアゼピノンとする；
５）式ＩＩＩのジアゼピノンのチオエーテル基の反応性を増加させた後、式ＩＩの化合物で置換して、式Ｉｂの化合物を得る；および
６）最後に、もしＲ ^2' およびＲ ^2'' がＨ以外の意味を有する場合、これを式ＶＡの化合物へ転換する。

（上記式中のＲ ^1' 、Ｒ ^1'' 、Ｒ ^1''' 、Ｒ ^1'''' 、Ｒ ^2' 、Ｒ ^2'' 、Ｒ ³ 、Ｒ ^5' 、ＸおよびＹは、式ＡＶで示したと同じ意味を有する。）

式ＶＩＩＩ、ＶＩＩおよびＩＩの化合物は一般によく知られている。これらの化合物が新規である場合には、文献（例えば一般的な出版物である、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなど）に記載の、それ自体公知の方法で調製することができる。

式ＡＶの化合物およびこれらを調製するための出発物質も、文献（例えば標準的著作である、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなど）に記載の通り、それ自体公知の方法によって、正確には上記反応に対して既知であり適切な反応条件下で調製される。本明細書では詳細に記述しないが、それ自体公知の変法を本発明で使用することもできる。

式ＡＶのジアゼピノンは、以下の手順で取得することが好ましい。

ａ）式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩの化合物に添加するが、この添加は溶媒なしか、または不活性溶媒中で行う場合もあり、反応混合物は高温で攪拌する。反応が完了したら、式ＶＩの化合物を、クロマトグラフィーにより、または固体好ましくは結晶として析出後に、反応混合物から単離する。

ｂ）（ａ）で得た生成物を、式Ｖの化合物を生成するために、室温および大気圧で、適切な触媒を用いて水素化する。

ｃ）段階（ｂ）からの反応生成物を高温でけん化し、生成した式ＩＶの化合物を精製し、反応混合物から分離する。

ｄ）次いで（ｃ）からの生成物を適切なカップリング試薬を用いて環化し、式ＩＩＩの化合物を生成し、それを精製する。

ｅ）続いて段階（ｄ）で得たチオエーテルを、反応性を上げるために、ＴＨＦ中のメタクロロ過安息香酸、アセトニトリル中のジクロロメタンおよびヨウ化メチル、またはＴＨＦ中の塩素などの物質で処理する。

ｆ）最後に、この方法で前処理した式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩの化合物で求核的に置換し、式ＡＶの化合物を生成し、それを例えばクロマトグラフィーで精製する。

上記に記載した反応は、一般的に不活性溶媒中で行う。上に記載の反応に適切な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；三塩化エチレン、１，２−ジクロロエチレン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；アセトン、ブタノンなどのケトン；アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸、酢酸などのカルボン酸；ニトロメタン、ニトロベンゼンなどのニトロ化合物；エチルアセテートなどのエステル、または上記溶媒の混合物である。好ましいのは、ジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドである。

溶媒の量は断定的ではないが、形成する生成物１ｇに対して、５ｇ〜５００ｇの溶媒を用いることが好ましい。

一般的に、プロセスは１〜２００バールの気圧下、しかし好ましくは大気圧下で行う。

使用する条件によって、上記の反応物に対する反応温度は、約−１０〜２００℃の間、通常−５〜１００℃の間、好ましくは０〜８０℃の間である。

使用する条件によって、反応時間は数分〜数日の間、好ましくは数時間の範囲内である。

反応は、異質相において行うこともでき、この場合、水性相およびベンゼン相またはトルエン相、固形相およびジクロロメタン相またはクロロホルム相、ならびにＴＨＦ相を使用することが望ましい。ここでは、相間移動触媒、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウムなど、任意選択でアシル化触媒、例えばジメチルアミノピリジンなどを使用する。

得られた式ＡＶの塩基は、酸を用いて関連する酸付加塩へ転換することができる。この反応に適切なのは、生理学的に許容しうる塩を生成する酸である。したがって、無機酸、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、硝酸、スルファミン酸など、さらに有機酸、詳しくは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニル酪酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−スルホン酸、エタン−スルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ラウリル硫酸などの脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式の一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸を使用できる。

必要に応じて、他の酸性基が分子中に存在しない限り、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの強塩基での処理により、式ＡＶの遊離塩基をその塩から遊離することができる。

式ＡＶの化合物はさらに、加溶媒分解剤または水素化分解剤による処理で遊離塩基をその官能性誘導体の１つから遊離することにより得ることもできる。

加溶媒分解または水素化分解の好ましい出発原料は、式ＡＶに相当するものの他に、１個または複数の遊離アミノ基および／または遊離ヒドロキシル基の代わりに、相当する保護されたアミノ基および／または保護されたヒドロキシル基を含有し、これらは好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基を表すＲ’−Ｎ基を有するような基、ならびに／あるいはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有する基であり、例えば式ＡＶに相当し、しかも−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ’’がヒドロキシル保護基を表す−ＣＯＯＲ’’基を有する基である。

好ましい出発物質は、オキサジアゾール誘導体でもあり、このオキサジアゾール誘導体は、相当するアミジノ化合物に変換することができる。

同一かまたは異なる保護されたアミノ基および／または保護されたヒドロキシル基が複数で出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合は、多くの場合選択的に分割することができる。

「アミノ保護基」という表現は、一般用語で知られており、化学反応からアミノ基を保護（遮断）するのに適切でありながら、分子中のどこかで行われた所望の化学反応後に容易に除去される基に関する。そのような基の典型が、特に非置換または置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキルの各基である。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）後に除去されるので、その種類や寸法はあまり重要ではないが、好ましいのは、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものである。「アシル基」という表現は、本発明の方法に関連して、広範囲の意味で理解されるものとする。これには、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環のカルボン酸またはスルホン酸、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアラルコキシカルボニルの各基由来のアシル基が含まれる。そのようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイル、トリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基はＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル、およびアセチルである。

さらに遊離アミノ基は、好適には、ジクロロメタン、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下に−６０〜＋３０℃の間の温度で、従来の方法で酸塩化物や無水物を用いてアシル化するか、非置換または置換されたハロゲン化アルキルを用いてアリキル化するか、ＣＨ₃−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。

「ヒドロキシル保護基」という表現は同様に、一般用語で知られており、化学反応からヒドロキシル基を保護するのに適切でありながら、分子中のどこかで行われた所望の化学反応後に容易に除去される基に関する。そのような基の典型は、上記の非置換または置換されたアリール、アラルキルまたはアシルの各基、さらにアルキルまたはシリルの各基でもある。ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは、所望の化学反応または一連の反応後に再び除去されるので重要ではない。好ましいヒドロキシル保護基は、１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の例は、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびアセチルで、中でもベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。

式ＡＶの化合物は、その官能性誘導体から、使用する保護基にもよるが、例えば強酸、ＴＦＡもしくは過塩素酸を優位に用いて、さらに塩酸もしくは硫酸などの他の強無機酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて遊離する。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要ではない。適切な不活性溶媒は、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素さらに、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、および水が好ましい。上記溶媒の混合物はさらに適切である。ＴＦＡは好ましくは、さらなる溶媒の添加なしに過剰に使用することが好ましく、過塩素酸は、酢酸と７０％の過塩素酸との割合が９：１の混合物という形態で使用することが好ましい。分解の反応温度は、約０〜約５０℃の間、好ましくは１５〜３０℃の間（室温ＲＴ）が好適である。

ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒの各基は、好ましくは例えばジクロロメタン中にＴＦＡを用いて、またはジオキサン中に約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で分離させることが可能であり、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中の約５〜５０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの液剤を用いて、１５〜３０℃で分離させることが可能である。

水素化分解により除去できる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジル、またはオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば触媒（例えば、有利に炭素などに担持したパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で水素を用いる処置で分離することができる。この場合の適切な溶媒は、上記の、特に例えばメタノール、エタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は通常、約０〜１００℃の間の温度、約１〜２００ｂａｒの間の圧力、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で好結果を得る。

エステルは、例えば酢酸を用いて、または水、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンの中でＮａＯＨやＫＯＨを用いて、０〜１００℃の間の温度でけん化することができる。

保護基の別の除去方法は、例えばＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）に記載されている。

本発明による式ＡＶの化合物は、その分子構造によりキラルであってもよい、したがって様々な鏡像異性体の形態で発生し得る。したがって、これらの化合物は、ラセミ体、または任意選択で、活性体で存在することができる。本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の医薬的活性は異なる可能性があるので、鏡像異性体を使用することが望ましい。この場合、最終生成物または中間物さえも、当業者に公知の化学的、生化学的、もしくは物理的方法で鏡像異性体化合物へと分離することもできるし、またはそのようなものとして合成に使用することもできる。

溶媒を除去した後、例えば反応混合物に水を添加し抽出するなど、従来の作業方法で式ＡＶの化合物を得ることができる。続いて蒸留または結晶化することにより、生成物をさらに精製するのが有利であり得る。

さらに本発明は、本発明による化合物および／または生理学的に許容しうるその塩、誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、ならびに全ての割合のそれらの混合物を少なくとも１種含む薬剤に関する。

本発明による医薬組成物は、さらなる賦形剤および／または補助剤をさらに含んでもよく、任意選択で１種または複数のさらなる薬剤活性成分を含んでもよい。

本発明は、さらに薬剤の調製の方法に関し、本発明による化合物および／または生理学的に許容しうるその塩、誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、ならびに全ての割合のそれらの混合物の１種が、固体、液体または半液体の賦形剤または補助剤と共に適切な剤形になることを特徴とする。

本発明はまた、以下のものの別梱包からなるセット（キット）に関する。
ａ）本発明による化合物および／または生理学的に許容しうるその塩、誘導体、溶媒和化合物、および立体異性体、ならびに全ての割合のそれらの混合物の有効量、
ｂ）さらなる薬剤活性成分の有効量。

該セットは、箱、個別の瓶、包み、またはアンプルなどの適切な容器を含む。該セットは、例えば個別のアンプルを含んでもよく、各アンプルは、本発明による化合物および／または医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、ならびに全ての割合のそれらの混合物の有効量、ならびに溶解または凍結乾燥の形態でのさらなる薬剤活性成分の有効量を含有している。

薬剤は、投与単位という形態で投与されることができ、投与単位当りに所定量の活性成分を含む。そのような単位は、治療条件、投与方法、ならびに患者の年齢、性別、体重および病状にもよるが、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含み得る。好ましい投与単位製剤は、上記の１日量もしくは分割投与量、または活性成分のその相応する割合を含むものである。さらにこの種の薬剤は、医薬分野で一般的に知られている方法を用いて調製できる。

薬剤は、例えば経口（口腔もしくは舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（口腔、舌下もしくは経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を含む）の方法など、如何なる所望の適切な方法による投与にも適合させることができる。そのような薬剤は、医薬分野で知られている全ての方法、例えば活性成分を賦形剤（複数可）または補助剤（複数可）と組み合わせることによって調製できる。

経口投与に適合させた薬剤は、例えばカプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性の液体中の液剤または懸濁剤；食用発泡剤または発泡食品；または水中油型液状乳濁液、油中水型液状乳濁液などの個別の単位として投与することができる。

したがって、例えば錠剤やカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素は、経口で、無毒性、および医薬的に許容しうる不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な微細寸法に粉砕し、それを同様の方法で粉砕した医薬的賦形剤、例えば可食の炭水化物、例えばデンプン、マンニトールなどと混合することによって調製する。香料、保存料、分散剤、および色素が同様に存在してもよい。

カプセルは、上で述べたように散剤混合物を調製し、それを成形したゼラチン殻に充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば高度な分散性のあるケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固形ポリエチレングリコールなどを、充填操作前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどを同様に、カプセル剤を服用した後での薬剤の効能を向上するために添加してもよい。

さらに、要求または必要に応じて、適切なバインダー、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を同様に混合物に組込むことができる。適切なバインダーは、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばブドウ糖、またはベータラクトーセなど、トウモロコシから作った甘味料など、天然および合成のゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用する潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば散剤混合物を調製し、この混合物を顆粒状にするかまたは乾式加圧成形を行い、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を加圧して錠剤とすることにより処方される。散剤混合物は、上記の通り、希釈剤もしくは基剤を用いて、任意選択でバインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば第４級塩など、ならびに／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどを、適切な方法で粉砕した化合物に混合することにより調製する。該散剤混合物は、それをバインダー、例えばシロップ剤、でんぷん糊、アラビアゴム粘性物、またはセルロースもしくはポリマー材料の液剤などで濡らし、加圧してふるいに通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒状にする代わりに、該散剤混合物を錠剤成形機に通し、不均一な形状の塊を得て、それを粉砕して粒剤を形成することができる。粒剤は、錠剤が鋳型へ粘着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することにより潤滑化することができる。潤滑化した混合物はその後、加圧して錠剤を生成する。本発明による化合物は流動性の不活性賦形剤と合わせ、粒状化または乾式加圧成形の工程なしで、直接錠剤を生成することもできる。シェラックの密閉層と、糖または樹脂材料の層と、ワックスの光沢層とからなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。これらの被膜に色素を加えて、異なる投薬単位を区別できるようにしてもよい。

経口液剤、例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などは、所与の量が事前に指定された量の化合物を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、適当な香料と共に水液剤中に化合物を溶解することによって調製することができるが、エリキシル剤は、無毒性のアルコール性媒体を用いて調製する。懸濁剤は、非毒性媒体中に化合物を分散することによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシ化したイソステアリルアルコール、およびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、防腐料、香味添加剤、例えばハッカ油など、または天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料なども同様に添加できる。

必要に応じて、経口投与のための投与単位製剤は、マイクロカプセル中にカプセル化できる。製剤は、例えばポリマー、ワックスなどの微粒子状の原料を被覆または埋め込むことにより、放出が延長または遅延するように調製することもできる。

本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和化合物および生理機能性誘導体は、リポソーム送達システム、例えば小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞などの形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどから形成することができる。

本発明による化合物、ならびにその塩、溶媒和化合物および生理機能性誘導体は、単クロ−ン抗体を、化合物分子が結合している個々の担体として使用して送達することもできる。化合物は、標的とされた薬剤担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。化合物はさらに、生体分解性ポリマー類に結合してもよく、これら生体分解性ポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性のブロックコポリマーなどは、薬剤の徐放を達成するのに適している。

経皮投与に適合させた薬剤は、受容者の表皮に広がり密着するための独立した硬膏剤として投与できる。したがって、例えば活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）：３１８（１９８６）の一般用語で記載のイオン浸透療法により硬膏剤から送達できる。

局所投与に適合させた薬剤は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油として処方することができる。

眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療には、製剤は、局所用の軟膏またはクリームとして塗布するのが好ましい。軟膏を生成する処方の場合、活性成分は、パラフィン系かまたは水と相溶性であるかのいずれかのクリーム基剤と共に使用することができる。代わりに、活性成分を、水中油クリーム基剤または油中水基剤でクリームを生成するように処方することができる。

眼への局所施用に適合させた薬剤は点眼薬を含み、この点眼薬中には活性成分が適切な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁されている。

口への局所施用に適合させた薬剤は、トローチ、パステル剤、および洗口剤を包含する。

直腸内投与に適合させた薬剤は、坐薬またはかん腸剤の形態で投与できる。

担体物質が固体である、経鼻投与に適合させた薬剤は、粒径が例えば２０〜５００μの範囲である粗い粉末を含み、これは鼻から吸い込む方法、すなわち散剤を含有する容器を鼻に近づけ、容器から鼻孔を通して素早く吸入することによって投与される。担体物質に液体を用いたスプレー式点鼻薬または点鼻薬としての投与に適切な製剤は、水または油の中の活性成分溶液を包含する。

吸入による投与に適合させた薬剤は、微粒子状の浮遊物または霧を包含し、これらはエアロゾル剤を有する様々な種類の加圧ディスペンサー、噴霧器、または吸入器により発生させることができる。

経腔投与に適合させた薬剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤またはスプレー製剤として投与できる。

非経口投与に適合させた薬剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および治療される受容者の血液と製剤を等浸透圧にする溶質を含有する水性および非水性の無菌注射液剤、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の無菌懸濁剤を含む。製剤は、単回投与または多回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびバイアルなどで投与することができ、注射目的で無菌担体液、例えば水などを使用直前に添加するだけでよいように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。処方箋に従い調製される注射液剤および懸濁剤は、無菌の散剤、顆粒、および錠剤から調製することができる。

言うまでもなく、本発明による薬剤は、上に詳しく記述した構成要素の他に、医薬的製剤の特定の種類に関する、当業界では一般的な他の物質も含み得るので、例えば経口投与に適当な薬剤は、香料を含んでもよい。

本発明の化合物の治療有効量は、例えば、受容者の年齢および体重、治療を要する厳密な状況およびその重度、製剤の性質ならびに投与方法を含めたいくつかの要因に依存し、最終的には治療にあたる医師または獣医師によって決定される。しかしながら、本発明による式ＡＶの化合物の、疾患治療のための有効量は、一般的に１日当り受容者（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に通常は、１日当り体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって体重７０ｋｇの成熟哺乳動物に対する１日当りの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇの間であり、この場合、この量を１日に１回の投与量として個別に投与するか、またはさらにより一般的には、１日の投与量の合計が同じになるように、１日当り一連の分割投与量で（例えば、２回、３回、４回、５回、または６回など）投与することができる。本発明による化合物の塩もしくは溶媒和化合物、またはその生理機能性誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の分率として求めることができる。

本発明による化合物は、酵素アッセイで容易に検出することができる有利な生物学的活性を示す。そのような酵素に基づくアッセイにおいて、本発明による化合物は、抑制効果を示し、それを発生させることが好ましく、この抑制効果は通常、適当な領域、好ましくはミクロモルの領域、さらに好ましくはナノモルの領域でのＩＣ₅₀値で記録される。

本発明は、エフェクター、好ましくは本明細書に記載の信号伝達通路の阻害剤としての本発明による化合物に関する。したがって本発明は、特に好ましくは、タンパク質キナーゼの活性剤および阻害剤としての、好ましくはセリン／スレオニンのキナーゼ阻害剤としての、特にホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ）としての本発明による化合物に関する。本発明による化合物は、特にこのセリン／スレオニンのキナーゼＰＤＫ１の阻害に効果的である。

上で考察したように、本発明による化合物により影響される信号伝達通路は、様々な疾患に関連する。したがって、本発明による化合物は、１種または複数の前記信号伝達通路との相互作用を通じて前記信号伝達通路に依存する疾患の予防および／または治療に有用である。

したがって本発明は、疾患、特にタンパク質キナーゼにより、および／もしくはキナーゼ仲介の信号伝達経路により発症、仲介、および／もしくは繁殖する疾患の治療ならびに／または予防のための薬剤の調合のための、本発明による化合物ならびに／または生理学的に許容しうるその塩、誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、ならびに全ての割合のそれらの混合物に関する。ここで好ましいのは、セリン／スレオニンキナーゼ、特に好ましいのがＰＤＫ１である。

さらに本発明の化合物は、キナーゼ誘発性疾患の治療において、動物、特にヒト用の医薬的活性成分として適切である。「キナーゼ誘発性疾患」という表現は、１種または複数のタンパク質キナーゼの活性に依存する病態を指す。タンパク質キナーゼは、増殖、癒着および移動、ならびに分化を含む、多様な細胞活動のシグナル変換経路に、直接的または間接的に関与する。タンパク質キナーゼ活性に関連する疾患は、癌、腫瘍増殖、動脈硬化、糖尿病網膜症および炎症性疾患を含む。

ここで考察している疾患は一般的に、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の２群に分けられる。これに関連して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、傷、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患、および免疫不全症は非癌と見なされ、このうち関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、および免疫不全症は一般的に非過剰増殖性疾患と見なされる。

これに関連して、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝臓癌、腎臓癌、腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、および急性白血病は癌性疾患と見なされ、この全てが一般的に、過剰増殖性疾患の群の中に入る。特に癌性細胞増殖、特にＰＤＫ１により直接的または間接的に仲介される癌性細胞増殖は、本発明の対象となる疾患である。

したがって本発明は、前記疾患の治療および／または予防のための薬剤の調製を目的とする本発明による化合物の使用、また１種または複数の本発明による化合物をそのような投与を必要としている患者に投与することを含む、前記疾患の治療のための方法に関する。

受容者または患者は、あらゆる哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラット、およびハムスターを含めた齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、実験的研究にとって重要であり、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。

本発明による化合物を用いる治療に対する、特定の細胞の反応性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験によって求めることができる。通常、細胞の培養物を、活性成分による細胞死の誘発または移動の阻止を可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間の間、様々な濃度での本発明による化合物でインキュベーションする。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、生検試料からの培養細胞を用いて行うことができる。次いで、処置後に残存する生存細胞を計数する。

投与量は、使用する具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などによって変わる。治療量は通常、患者の生存が維持されたまま、標的組織内の望ましくない細胞集団を有意に減少させるのに十分な量である。治療は一般的に、有意な減少が起こるまで、例えば特定細胞計数に少なくとも約５０％の減少が起こるまで継続するが、本質的に体内に望ましくない細胞がそれ以上検出されなくなるまで継続してもよい。

キナーゼ阻害剤の同定のために様々なアッセイシステムが利用できる。シンチレーション近接アッセイ（Ｓｏｒｇ等、Ｊ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：７、１１〜１９、２００２）およびフラッシュプレートアッセイにおいては、γＡＴＰが付いた基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応を測定する。阻害性化合物の存在下、放射性信号の減少または無信号が検出できる。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）の技術が、アッセイ法として適切である（Ｓｉｌｌｓ等、Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、１９１〜２１４、２００２）。

他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のリン抗体（リン−ＡＢ）を使用する。このリン−ＡＢは、リン酸化した基質のみと結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ抱合型抗ヒツジ抗体を用いて化学発光により検出できる（Ｒｏｓｓ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３６６：９７７〜９８１、２００２）。

細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除に関連した疾患および病状が多数ある。本発明による化合物で治療、予防、または改善できるこのような疾患および病状は、以下に挙げる疾患および病状を含むが、これらに限らない。本発明による化合物は、いつくかの異なる疾患および病状の治療および／または予防に適切であり、これらの疾患および病状において、血管の血管内膜層への平滑筋細胞および／もしくは炎症細胞の増殖ならびに／または移動が起こり、例えば新生内膜の閉塞性病変の場合には、その血管を通る血流が制限されることになる。重要な閉塞性移植血管疾患は、アテローム性動脈硬化、移植後の冠血管疾患、静脈移植片狭窄、吻合部周囲の補綴の再狭窄、血管形成またはステント配置後の再狭窄などを含む。

本発明は、本発明による、癌の治療または予防のための化合物の使用を含有する。特に本発明は、固形腫瘍の治療および／または予防のための薬剤を調製するための、本発明による化合物、ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、ならびに全ての割合のそれらの混合物の使用に関し、この場合固形腫瘍は、特に好ましくは、脳腫瘍、尿生殖路腫瘍、リンパ系腫瘍、胃腫瘍、喉頭腫瘍、肺腫瘍からなる群から選択される。単核球性白血病、肺腺癌、小細胞および非小細胞の肺癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、グリア芽腫、および乳癌からなる群から選択される固形腫瘍も、好ましくは本発明による化合物を含む薬剤で治療することができる。

本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤との組合せに適切である。これら既知の抗癌剤は以下を含む。エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＨＩＶタンパク質分解酵素阻害剤、逆転写酵素阻害剤、成長因子阻害剤および血管形成阻害剤。本発明の化合物は特に、放射線治療と同時に投与することが適切である。

「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、機序にかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）フェニル、２，２−ジメチル−プロパネート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含むが、これらに限らない。

「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機序にかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドおよび他の５ａ−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンを含む。

「レチノイド受容体モジュレーター」は、機序にかかわらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドを含む。

「細胞毒性薬」とは、主として細胞機能に直接作用して細胞死を生ずるか、または細胞有糸分裂を阻害もしくは妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。細胞毒性薬の例は、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デクシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）プラチナ、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）μ［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）を含むが、これらに限らない。

微小管阻害剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカリューコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を含む。

トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’４’−Ｏ−エキソベンジリデンシャールトルーシン（６−ｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎｙｌ−３’，４’−Ｏ−ｅｘｏｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ、１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキシアミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキシアミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。

「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１など、および代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ−（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどを含む。「抗増殖剤」はまた、成長因子に対するモノクローナル抗体、例えばエルビタックス、トラスツズマブ、および組換えウィルスを介する遺伝子導入により送達できるｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子も含む（例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。

実施例
以下の実施例は、本発明を例証するためのものである。本発明は、この実施例に限定されない。一方、実施例からの情報、特に反応条件は、記載された具体的な状況の域を越えて、本発明の目的のために一般的に適応することができる。

実施例１：式ＡＶの化合物の調製
以下の図の通り、下記手順に従う。

１．１ ニトロアニリン１ａ（１当量）の混合物を、化合物２（２当量）と１０分間、１３０℃で、溶媒なしで反応させる。酢酸エチルを加えることにより、生成した粗生成物から化合物３ａを析出させる。エチル ４−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート：３８７ｍｇ（４３％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．７３分；ＬＣ−ＭＳ：２．０２３分、３６５．０ｍ／ｅ。

式ＶＩの以下の化合物を同じように得ることができる。
３ｂ）エチル ４−（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート：３３５ｍｇ（４８％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．９５分；ＬＣ−ＭＳ：２．２７分、３６３．０ｍ／ｅ。
３ｃ）エチル ４−（４−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート：４２６ｍｇ（４９％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．８５分；ＬＣ−ＭＳ：２．１７０分、３４９．０ｍ／ｅ。
３ｄ）エチル ４−（４−クロロ−２−ニトロフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート：１５８５ｍｇ（７２％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．９５分；ＬＣ−ＭＳ：２．６０６分、３６９．０ｍ／ｅ。
３ｅ）エチル ４−（５−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート：７８４ｍｇ（７５％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：３．０３分；ＬＣ−ＭＳ：２．６５２分、３４９．０ｍ／ｅ。
３ｇ）エチル ４−（４−エトキシ−２−ニトロフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート。
３ｈ）エチル ２−メチルスルファニル−４−（３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート。
３ｉ）エチル ４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート。
３ｊ）エチル ２−メチルスルファニル−４−（４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート。

１．２ 化合物３ａをＴＨＦ中に溶解し、Ｐｄ／Ｃを触媒として用い、水素で、２４時間かけ、室温および大気圧で、化合物４ａに還元する。触媒は、ろ過し、ＴＨＦですすぎ、真空中で蒸留により溶媒を除去することにより所望の生成物を得る。エチル ４−（２−アミノ−４−メトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート：８７４ｍｇ（１００％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．２７分；ＬＣ−ＭＳ：１．３８分、３３５．０ｍ／ｅ。

式Ｖの以下の化合物を同じように得ることができる。
４ｂ）エチル ４−（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート：６４０ｍｇ（１００％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．２８分；ＬＣ−ＭＳ：１．３７３分、３３３．０ｍ／ｅ。
４ｃ）エチル ４−（２−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート：６８６ｍｇ（９３％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．２７分；ＬＣ−ＭＳ：１．４１分、３１９．０ｍ／ｅ。
４ｄ）エチル ４−（２−アミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート：７７０ｍｇ（９７％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．５１分；ＬＣ−ＭＳ：２．７９分、３３９．０ｍ／ｅ。
４ｅ）エチル ４−（２−アミノ−５−メチルフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート：７７１ｍｇ（９８％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．２３分；ＬＣ−ＭＳ：１．２９分、３１９．０ｍ／ｅ。
４ｇ）エチル ４−（２−アミノ−４−エトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート。
４ｈ）エチル ４−（３−アミノピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート。
４ｉ）エチル ４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシレート。

１．３ 化合物４ａを、さらに精製することなしに、ジオキサン（１０ｍｌ／ｇ）中の１．５当量の水酸化ナトリウム液剤を用いて、電子レンジ内で１００℃（３０分）で、けん化する。所望の生成物（化合物５ａ）を、塩酸を加えることにより析出させ、吸引濾過し、少量の水ですすいで、乾燥させる。４−（２−アミノ−４−メトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸：４５０ｍｇ（９８％）；オフホワイト色粉末；ＨＰＬＣ：２．０８分；ＬＣ−ＭＳ：０．８１４分、３０７．０ｍ／ｅ。

式ＩＶの以下の化合物を同じように得ることができる。
５ｂ）４−（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸：９１１ｍｇ（９８％）；オフホワイト色粉末；ＨＰＬＣ：２．１２分；ＬＣ−ＭＳ：１．５２３分、３０５．０ｍ／ｅ。
５ｃ）４−（２−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸：６２５ｍｇ（９２％）；オフホワイト色粉末；ＨＰＬＣ：２．０９分；ＬＣ−ＭＳ：１．４４０分、２９１．０ｍ／ｅ。
５ｄ）４−（２−アミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸：５９１ｍｇ（８４％）；オフホワイト色粉末；ＨＰＬＣ：２．３１分；ＬＣ−ＭＳ：１．２７分、３１１．０ｍ／ｅ。
５ｅ）４−（２−アミノ−５−メチルフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸：６１９ｍｇ（１００％）；オフホワイト色粉末；ＨＰＬＣ：２．０７分；ＬＣ−ＭＳ：０．７９６分、２９１．０ｍ／ｅ。
５ｇ）４−（２−アミノ−４−エトキシフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸。
５ｈ）４−（３−アミノピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸。
５ｉ）４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸。

１．４ 化合物５ａは、１．２当量のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１．２当量のＨＯＢｔおよび２．２当量の４−メチルモルホリンを利用して環化することによって化合物６ａを生成し、所望の生成物を酢酸エチル／ｎ−ブタノールで抽出し、Ｆｌａｓｈ−ＭａｓｔｅｒＩＩ（以下参照）を用いて、カラムクロマトグラフィーで浄化する。８−メトキシ−３−メチルスルファニル−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−１１−オン：２６３ｍｇ（５６％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．２１分；ＬＣ−ＭＳ：１．０１分、２８９．０ｍ／ｅ。

式ＩＩＩの以下の化合物を同じように得ることができる。
６ｂ）７，８−ジメチル−３−メチルスルファニル−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン：８００ｍｇ（９３％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．３１分；ＬＣ−ＭＳ：１．７６９分、２８７．０ｍ／ｅ。
６ｃ）８−メチル−３−メチルスルファニル−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン：３１１ｍｇ（７２％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．２４分；ＬＣ−ＭＳ：１．１５８分、２７３．０ｍ／ｅ。
６ｄ）８−クロロ−３−メチルスルファニル−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン：１０８ｍｇ（２０％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．３８分；ＬＣ−ＭＳ：１．３３分、２９３．０ｍ／ｅ。
６ｅ）７−メチル−３−メチルスルファニル−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン：６１７ｍｇ（９４％）；黄色粉末；ＨＰＬＣ：２．２５分；ＬＣ−ＭＳ：１．１８９分、２７３．０ｍ／ｅ。
６ｇ）８−エトキシ−３−メチルスルファニル−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン。
６ｈ）３−メチルスルファニル−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，６，１０−ペンタアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン。
６ｉ）８−ブロモ−３−メチルスルファニル−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン。

１．５ 置換反応に備えて、化合物６ａをＴＨＦ／ジクロロメタン混合物（１：１比）（１５分、０℃、２ｈＲＴ）中の４当量のメタクロロ過安息香酸で処置する。２０％の亜硫酸ナトリウム液剤を加えた後、析出物を得て、それを吸引濾過し、少量の水ですすぐ。この析出物は、約５８％（ＨＰＬＣによる）の酸化生成物７ａを含む。該析出物をさらなる精製を行わずに、１００℃で３０分間、１．２当量のメチル（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミンＡと共に、０．１当量のヨウ化カリウムおよび１．５当量の炭酸カリウムを加えて加熱する。ろ過および真空での凝縮の後、所望する生成物８ａを、分取ＨＰＬＣ手段によってカラムクロマトグラフィーで精製することができる。８−メトキシ−３−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン：３１ｍｇ（理論値の９％）；橙褐色の固体；ＨＰＬＣ：２．０１分；ＬＣ−ＭＳ：１．２２９分、３６９．２ｍ／ｅ。

以下の中間体を同じように得ることができる。
８ｂ）７，８−ジメチル−３−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン：１１ｍｇ（理論値の３％）；橙褐色の固体；ＨＰＬＣ：２．０６分；ＬＣ−ＭＳ：１．３８７分、３６７．２ｍ／ｅ。
８ｃ）８−クロロ−３−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン：５８ｍｇ（理論値の４７％）；橙褐色の固体；ＨＰＬＣ：２．０８分；ＬＣ−ＭＳ：０．６７８分、３７３．０ｍ／ｅ。
８ｅ）８−メチル−３−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン：２０ｍｇ（理論値の５％）；橙褐色の固体；ＨＰＬＣ：２．０２分；ＬＣ−ＭＳ：１．２７５分、３５３．２ｍ／ｅ。
８ｆ）８−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン：２３ｍｇ（理論値の１００％）；橙褐色の固体；ＨＰＬＣ：２．０１分；ＬＣ−ＭＳ：０．４５８分、３５５．２ｍ／ｅ。
８ｇ）７−メチル−３−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン：１３ｍｇ（理論値の９％）；橙褐色の固体；ＨＰＬＣ：１．９２分；ＬＣ−ＭＳ：１．２７３分、３５３．２ｍ／ｅ。
８ｈ）７−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン：５ｍｇ（理論値の２％）；橙褐色の固体；ＨＰＬＣ：１．９６分；ＬＣ−ＭＳ：１．２５３分、３３９．２ｍ／ｅ。
８ｉ）７，８−ジメチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−５，１０−ジヒドロ−２，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン：７０ｍｇ（理論値の２１％）；橙褐色の固体；ＨＰＬＣ：１．９６分；ＬＣ−ＭＳ：１．３３８分、３５３．２ｍ／ｅ。

以下の装置を使用する。

カラムクロマトグラフィーを、Ｆｌａｓｈ−Ｍａｓｔｅｒ ＩＩを用いて行う（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｗｅｄｅｎ）。プラスチック製カートリッジは、粒径０．００３〜０．００６ｍｍを有するシリカゲルを仕込む（Ｍｅｒｃｋ Ｅｕｒｏｌａｂ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）。

分取ＨＰＬＣは、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｒｅｐ（ＲＰ−１８ｅ １００〜２５ｍｍ）カラム、Ｋ−１８００傾斜ポンプおよびＢｕｃｈｉ Ｂ６８４分取装置を用いて行う。分離のために、水／０．１％のＴＦＡ（溶離剤Ａ）とアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ（溶離剤Ｂ）との混合液を、流速３０ｍｌ／分で使用する。

分析用ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣスペクトルは、Ｌｉｃｈｒｏｇｒａｐｈ Ｌ−６２００Ａ傾斜ポンプ、Ｌ−４５００Ａダイオードアレイ検出器、およびＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｓｐｅｅｄ ＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ ５０〜４．６ｍｍカラム（全てＭｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ製）を使用し、Ｄ−６５００ ＤＡＤ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍａｎａｇｅｒ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ１のコンピュータープログラムを利用して、記録され、処理される。ＨＰＬＣ純度は、２２０ｎｍでのＵＶ検出により測定される。純度測定には、水／０．１％のＴＦＡ（溶離剤Ａ）と、アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ（溶離剤Ｂ）との傾斜物を、流速３ｍｌ／分および５分の実行時間で使用する。表１の（１）で表示されたＨＰＬＣデータは、この方法を用いて取得した。（２）に表示のＨＰＬＣデータでは、流速１．５ｍｌ／分および実行時間６分を使用した。２回求められ、アスタリスクで表した保持時間は、配座異性体の存在を表している。

ＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ１１００およびＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｓｐｅｅｄ ＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ ５０〜４．６ｍｍカラムを用いて、記録および測定される。分離には、水／０．１％のＴＦＡ（溶離剤Ａ）と、アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ（溶離剤Ｂ）との傾斜物を、流速２．４ｍｌ／分で使用した。表１に示すＨＰＬＣ−ＭＳデータは、この方法を用いて取得した。

実施例２：ＰＤＫ１（ＩＣ₅₀）の阻害
キナーゼアッセイは、３８４−ウェル フラッシュプレートアッセイとして行うことができる。３．４ｎＭ Ｈｉｓ６−ＰＤＫ１（Δ１−５０）、４００ｎＭ ＰＤＫｔｉｄｅ（ビオチン−ｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ）および４μＭ ＡＴＰ（０．２μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェル）を、３０℃で６０分、検体を含めて、または含めないで（５〜１０の濃度）、総量５０μｌ（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、１０ｍＭ Ｍｇアセテート、０．１％のメルカプトエタノール、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）でインキュベーションする。反応は、２５μｌの２００ｍＭ ＥＤＴＡ液剤を用いて停止し、３０分後に室温で吸入して取り除き、ウェルを１００μｌの０．９％ＮａＣｌ液剤で３回洗浄する。キナーゼ反応（ブランク）の非特異的含量を、１００ｎＭのスタウロスポリンを用いて求める。放射能は、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製、ＵＳＡ）を用いて測定する。ＩＣ５０値は、ＲＳ１コンピュータープログラムを用いて計算する。

本発明による化合物のさらなる阻害定数を表１に示す。

以下の例は医薬組成物に関する。

実施例３ａ：注射用バイアル
蒸留水３ｌ中に、本発明による活性成分１００ｇと、リン酸水素ニナトリウム５ｇとの液剤を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射瓶に移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌状態で密閉する。各注射バイアルには活性成分５ｍｇが含まれる。

実施例３ｂ：坐薬
本発明による活性成分２０ｇと、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇとの混合物を溶解し、成形枠に流し込み、放冷する。各坐薬には活性成分２０ｍｇが含まれる。

実施例３ｃ：液剤
再蒸留水９４０ｍｌ中で、本発明による活性成分１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏを９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏを２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから液剤を調製する。ｐＨを６．８に調整し、液剤１ｌを作製し、照射殺菌する。この液剤は点眼薬の形態で使用可能である。

実施例３ｄ：軟膏
本発明による活性成分５００ｍｇを、ワセリン９９．５ｇと無菌条件下で混合する。

実施例３ｅ：錠剤
活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を加圧成形して、各錠剤が１０ｇの活性成分を含有するように、従来の方法で錠剤を生成する。

実施例３ｆ：糖衣錠
錠剤を実施例３ｅと同じように加圧成形し、次いで蔗糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜を用いて、従来の方法で被覆する。

実施例３ｇ：カプセル
活性成分２ｋｇを、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。

実施例３ｈ：アンプル
再蒸留水６０ｌ中に本発明による活性成分１ｋｇの液剤を無菌ろ過し、アンプルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌状態で密閉する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含有する。

Claims (9)

1. 式ＡＶの化合物：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^1'、Ｒ^1''、Ｒ^1'''、Ｒ^1''''、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ^5'は、互いに独立してそれぞれ、Ｈ、Ａ、Ｒ⁶、Ａｒ、ＯＲ⁶、ＳＲ⁶、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｎ（Ｒ⁶）₂、ＮＨＡｒ、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_mＣＯＯＡｒ、（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、（ＣＨ₂）_mＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＡ、ＣＯＲ⁶、ＣＯＡｒ、Ｓ（Ｏ）_mＡ、Ｓ（Ｏ）_mＡｒ、ＮＡＣＯＡ、ＮＡＣＯＡｒ、ＮＡＳＯ₂Ａ、ＮＡＳＯ₂Ａｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂、ＳＯ₂ＮＡＡｒ、Ｍ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ⁶）₂、Ｍ（ＣＨ₂）_nＮＡＲ⁶、Ｍ（ＣＨ₂）_nＮＡ₂、Ｍ（ＣＨ₂）_n（Ｒ⁶）_n、Ｍ（ＣＨ₂）_n−オキソピペラジン、Ｍ（ＣＨ₂）_n−オキソモルフォリン、Ｍ（ＣＨ₂）_n−オキソピロリジン、Ｍ（ＣＨ₂）_nＣ（ＣＨ₃）_n（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ⁶）₂、Ｍ（ＣＨ₂）_nＭ（Ｒ⁶）_nＳＯ_mＡ、Ｍ（ＣＨ₂）_nＭ（Ｒ⁶）_nＳＯ_mＭ（Ｒ⁶）_n、Ｍ（ＣＨ₂）_nＭ（Ｒ⁶）_nＳＯ_mＡｒ、（ＣＨ₂）_nＭ（Ｒ⁶）_nＳＯ_mＡ、（ＣＨ₂）_nＭ（Ｒ⁶）_nＳＯ_mＭ（Ｒ⁶）_n、（ＣＨ₂）_nＭ（Ｒ⁶）_nＳＯ_mＡｒ、Ｍ（ＣＨ₂）_nＳＯ_mＡ、Ｍ（ＣＨ₂）_nＳＯ_mＮ（Ｒ⁶）_nＡ、Ｍ（ＣＨ₂）_nＳＯ_mＡｒ、（ＣＨ₂）_nＳＯ_mＡ、（ＣＨ₂）_nＳＯ_mＭ（Ｒ⁶）_nまたは（ＣＨ₂）_nＳＯ_mＡｒを表し、Ｒ^1'、Ｒ^1''、Ｒ^1'''およびＲ^1''''は隣接する２個の基が一緒になって飽和または不飽和の、５員または６員の、炭素環または複素環を形成してもよく、
   Ｒ^2'およびＲ^2''は、互いに独立してそれぞれＲ⁶を示し、
   Ｒ⁶は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＳＯ₂または１〜４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを表し、前記アルキルにおいて、１個のＣＨ₂基が、ＯもしくはＳ原子、および／またはＮＨ、ＮＡ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−の基で代替されてもよく、ならびに／あるいはさらに１〜４個のＨ原子が、Ｈａｌで代替されてもよく、１個のＣＨ₃基が、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ ₂、ＮＯ₂またはＳＯ₂で代替されてもよく、但し、Ｒ⁷はメチルまたはエチルであり、２個のＲ⁶基が、それに結合した原子と共に、飽和または不飽和の、５員または６員の、炭素環または複素環を形成してもよく、
   ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
   ｍは、０、１または２であり、
   Ａは、１〜１４個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを表し、前記アルキルにおいて、１個または２個のＣＨ₂基が、ＯもしくはＳ原子、および／またはＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−の基で代替されてもよく、ならびに／あるいは、さらに１〜７個のＨ原子がＨａｌで代替されてもよく、１個または２個のＣＨ₃基がＲ⁶で代替されてもよく、
   Ａｒは、環骨格が５〜１０個の原子からなる、単環または二環の芳香族環または複素環（１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する）を表し、非置換でも、カルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂ＮＨ₂および／またはＳ（Ｏ）_mＡにより一置換、二置換または三置換されていてもよく、
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
   Ｘは、ＣＲ¹（ＣにＲ^1'、Ｒ^1''、Ｒ^1'''およびＲ^1''''のいずれかが結合した形態で示したものであり、便宜的にＲ^1'、Ｒ^1''、Ｒ^1'''またはＲ^1''''をＲ¹と表す）を表し、
   Ｙは、ＮＲ⁴、ＯまたはＳを表し、
   Ｍは、ＮＨ、Ｏ、Ｓを表す］。
2. 下記ステップを含む式ＡＶの化合物の製造方法：
   １）式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応して、式ＶＩの化合物を得る；
   ２）式ＶＩの化合物を還元して式Ｖの化合物とする；
   ３）式Ｖの化合物をけん化して式ＩＶの化合物とする；
   ４）式ＩＶの化合物を環化して式ＩＩＩのジアゼピノンとする；
   ５）式ＩＩＩのジアゼピノンのチオエーテル基の反応性を増加させた後、式ＩＩの化合物で置換して、式Ｉｂの化合物を得る；および
   ６）最後に、もしＲ^2'およびＲ^2''がＨ以外の意味を有する場合、これを式ＶＡの化合物へ転換する。
   

   

   （上記式中のＲ^1'、Ｒ^1''、Ｒ^1'''、Ｒ^1''''、Ｒ^2'、Ｒ^2''、Ｒ³、Ｒ^5'、ＸおよびＹは、請求項１中で式ＡＶに示したと同じ意味を有する。）
3. 請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を活性成分として含む薬剤。
4. さらに、賦形剤および／または補助剤を含む請求項３に記載の薬剤。
5. 少なくとも１種のさらなる薬剤活性成分を含む請求項３または４に記載の薬剤。
6. ａ）請求項１に記載の化合物の有効量と、
   ｂ）さらなる薬剤活性成分の有効量と
   の別梱包からなるセット（キット）。
7. セリン／スレオニンキナーゼＰＤＫ１の阻害が、臨床像の改善を生ずる疾患の予防または治療用の薬剤の調製のための請求項１に記載の化合物の利用。
8. 癌、腫瘍増殖、腫瘍血管形成、動脈硬化、糖尿病網膜症および炎症性疾患の予防または治療用の薬剤の調製のための請求項１に記載の化合物の利用。
9. 乳癌、前立腺癌、直腸結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性髄腫および腎細胞癌、グリア芽細胞腫および子宮内膜癌の予防または治療用の薬剤の調製のための請求項１に記載の化合物の利用。