JP4954973B2 - 癌を治療するためのｉｇｆ−ｒ１阻害剤としての（１ｈ−インドール−７−イル）−（ピリミジン−２−イルアミノ）メタノン誘導体および関連化合物 - Google Patents

Description

本発明は、式Ｉ

［式中、
Ａｒは、非置換であるか、カルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂ＮＨ₂および／またはＳ（Ｏ）_gＡによって一置換、二置換または三置換されていてもよい、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子と５から１０個の骨格原子とを有する、単環式または二環式芳香族同素環または複素環を表し、
Ａは、１個または２個のＣＨ₂基がＯもしくはＳ原子によって、かつ／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、１〜１４個のＣ原子を有する非分岐、分岐または環状アルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｄは、ＮＨ、ＮＨ₂、ＮＡ₂、ＮＨＡ、ＣＨ₂、ＣＨ₃、ＯＨ、ＯＡ、ＯまたはＳを表し、
Ｅは、ＣＨ₂、ＣＨ、ＮＨまたはＮを表し、
Ｙは、Ｅまたは飽和もしくは不飽和結合を表し、
Ｘは、ＣＨ₂、ＯまたはＮＨを表し、
Ｑは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂ＮＨ₂またはＸ−Ｍを表し、
Ｍは、２から４０個の原子からなり、そのうち少なくとも１個の原子は炭素原子でも水素原子でもない有機基を表し、
ｇは、０、１または２を表し、

は単結合または二重結合を表す］の化合物および製薬上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物に関する。

式Ｉの化合物は、キナーゼによって、特に、チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を阻害、制御および／または調節できることがわかっている。特に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼの阻害剤として適している。したがって、本発明の医薬および薬剤組成物は、キナーゼによっておよび／またはキナーゼ媒介性シグナル伝達によって引き起こされ、媒介されおよび／または伝播される疾患の治療のために効果的に使用できる。したがって、本発明の化合物は、哺乳類における癌、腫瘍増殖、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、乾癬などの治療および予防に適している。

発明の背景
癌は、その原因が、とりわけ、シグナル伝達の撹乱に見られる疾患である。特に、チロシンキナーゼによる脱制御されたシグナル伝達が、癌の増殖や広がりに中心的役割を果たしている（Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ、Ｐ.およびＴ.Ｈｕｎｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ ４１１：３５５〜３６５頁、２００１、Ｈａｎａｈａｎ Ｄ.およびＲ.Ａ.Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ｃｅｌｌ １００：５７〜７０頁、２０００）。したがって、チロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼおよびそれらとの増殖因子結合は、脱制御されたアポトーシス、組織浸潤、転移に、および広く、癌につながるシグナル伝達機序に関与している可能性がある。

すでに記載したように、細胞制御が達成される主な機序の１つは、膜を超える細胞外シグナルの伝達であり、次いで、これが細胞内で生化学経路を調節する。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子へ伝播され、最終的に細胞応答をもたらす１つの過程に相当する。これらのシグナル伝達カスケードは高度に制御されており、重複していることが多いことが、多数のプロテインキナーゼならびにホスファターゼの存在からはっきりとわかる。タンパク質のリン酸化は、大部分は、セリン、トレオニンまたはチロシン残基で起こり、そのため、プロテインキナーゼはそのリン酸化部位の特異性、すなわち、セリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼによって分類されている。リン酸化は、細胞内で極めて広範囲に及ぶプロセスであるので、また、細胞の表現型はこれらの経路の活性によって大きく影響を受けるので、多数の状態および／または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常活性化または機能上の突然変異のいずれかに起因すると現在考えられている。その結果、これらのタンパク質およびそれらの活性を調節できる化合物の特性決定にかなりの注目が注がれてきた（総説：Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ.＆.Ｔｈｅｒａｐ．８８、２２９〜２７９頁、２０００参照）。キナーゼの阻害、制御および調節のための種々の可能性は、例えば抗体、アンチセンスリボザイムおよび阻害剤の提供を包含する。腫瘍学の研究では、チロシンキナーゼは、特に高度に有望な標的である。したがって、多数の合成小分子、例えばイレッサ（登録商標）またはグリーベック（登録商標）が、癌の治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤として臨床開発中である。しかし、副作用、投与量、腫瘍の耐性、腫瘍特異性および患者の選択など多数の問題がまだ解決されなければならない。

チロシンキナーゼは、タンパク質基質におけるアデノシン三リン酸の末端リン酸塩のチロシン残基への移動を触媒する酵素の種類である。チロシンキナーゼは、基質リン酸化によって、いくつかの細胞機能のためのシグナル伝達において重要な役割を果たしていると考えられる。シグナル伝達の正確な機序はまだ明らかになっていないが、チロシンキナーゼが細胞増殖、発癌および細胞分化において重要な因子であることはわかっている。

チロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼまたは非受容体チロシンキナーゼとして分類できる。受容体チロシンキナーゼは、細胞外部分と、膜貫通部分と、細胞内部分とを有し、他方、非受容体チロシンキナーゼは全く細胞内にある。

受容体チロシンキナーゼは、種々の生物活性を有する多様な膜貫通型受容体からなる。したがって、受容体チロシンキナーゼの約２０の異なるサブファミリーが同定されている。ＥＧＦＲまたはＨＥＲサブファミリーとして知られる、ある種のチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。受容体のこのサブファミリーに由来するリガンドとしては、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、組織増殖因子（ＴＧＦ−α）、アンフィレギュリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンが挙げられる。これらの受容体チロシンキナーゼのその他のサブファミリーとしてインスリンサブファミリーがあり、これはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αおよび−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。さらに、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）またはＶＥＧＦＲ−２、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１(ｆｌｔ−１)またはＶＥＧＦＲ−１からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦおよびＦＬＫファミリーは、通常、２種の群間の類似性のために、スプリットキナーゼドメイン受容体チロシンキナーゼの群に合わされる(Ｌａｉｒｄ、Ａ.Ｄ.およびＪ.Ｍ.Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｅｘｐｅｒｔ.Ｏｐｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔｉｇ.Ｄｒｕｇｓ １２（１）、５１〜６４頁、２００３）。受容体チロシンキナーゼの詳細な考察については、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ ＆ Ｐ ７（６）、３３４〜３３９頁（１９９４）による論文を参照。

非受容体チロシンキナーゼも、同様に、多様なサブファミリー、例えば、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫからなる。これらのサブファミリーの各々は、種々のサブグループにさらに分割される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは最大サブファミリーの１つである。これは、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は発癌と関係している。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な考察については、Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８、２０２５〜２０３１頁（１９９３）による論文を参照。

受容体チロシンキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼは双方とも、癌、乾癬および過免疫応答などの状態を導く細胞シグナル伝達経路に関与している。

本発明は、好ましくは、インスリン受容体ＩＲ、「インスリン様増殖因子−１受容体」ＩＧＦ−１Ｒおよび「インスリン関連受容体」ＩＲＲをはじめとするインスリンサブファミリーの受容体チロシンキナーゼのレギュレーター、モジュレーターまたは阻害剤としての式Ｉの化合物に関する。本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼＩＧＦ−１Ｒの阻害において特に有効である。

先に記載したように、インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、膜貫通型チロシンキナーゼ受容体のファミリー、例えば、血小板由来増殖因子受容体、上皮成長因子受容体およびインスリン受容体に属する。ＩＧＦ−１Ｒ受容体には２種の既知リガンド、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２がある。本明細書において、用語「ＩＧＦ」とは、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２の双方を指す。インスリン様成長因子ファミリーのリガンド、受容体および結合タンパク質についての総説は、ＫｒｙｗｉｃｋｉおよびＹｅｅ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、２２、７〜１９頁、１９９２に示されている。

ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ誘発性疾患は、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの異常活性または機能亢進を特徴とする。異常ＩＧＦ活性とは、（１）通常、ＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒを発現しない細胞におけるＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒの発現、（２）癌などの望ましくない細胞増殖を導くＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒ発現の増加、（３）癌などの望ましくない細胞増殖を導くＩＧＦもしくはＩＧＦ−１Ｒ活性の増大および／またはＩＧＦもしくはＩＧＦ−１Ｒの機能亢進のいずれかを指す。ＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒの機能亢進は、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＧＦ１Ｒをコードする遺伝子の増幅または細胞増殖性疾患と関連があり得る（すなわち、ＩＧＦレベルが高いほど、細胞増殖性疾患の１つまたは複数の症状の重篤度が上がる）レベルのＩＧＦ活性の生成のいずれかを指し、また、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２のバイオアベイラビリティーは、６種が知られているＩＧＦ結合タンパク質（ＩＧＦ−ＢＰ）のセットの有無によって影響を受け得る。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの機能亢進はまた、ＩＧＦ−２結合ドメインを含むが細胞内キナーゼドメインを含まないＩＧＦ−２のダウンレギュレーションに起因する場合もある。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ誘発性疾患の例としては、Ｃｕｌｌｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、９（４）、４４３〜４５４頁、１９９１に概説される種々のＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ関連ヒト悪性腫瘍が挙げられる。骨芽細胞機能の制御におけるＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの臨床上の重要性および役割については、Ｓｃｈｍｉｄ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２３４、５３５〜５４２頁、１９９３を参照。

したがって、ＩＧＦ−１Ｒの活性としては、（１）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質のリン酸化、（２）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質基質のリン酸化、（３）ＩＧＦアダプタータンパク質との相互作用、（４）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質表面発現が挙げられる。さらに、ＩＧＦ−１Ｒタンパク質活性は、標準技術を用いて同定できる。ＩＧＦ−１Ｒ活性は、以下の活性のうち１以上を測定することによってアッセイできる：（１）ＩＧＦ−１Ｒのリン酸化、（２）ＩＧＦ−１Ｒ基質のリン酸化、（３）ＩＧＦ−１Ｒアダプター分子の活性化および（４）下流シグナル伝達分子の活性化および／または（５）細胞分裂の増加。これらの活性は、以下に記載される当技術分野で公知の技術を用いて測定できる。

ＩＧＦ−１Ｒは、いくつかの細胞種においてｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで形質転換された表現型を確立および維持するのに必須であると見なされている（Ｒ.Ｂａｓｅｒｇａ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５、２４９〜２５２頁、１９９５）。ハービマイシンＡは、ヒト乳癌細胞においてＩＧＦ−１Ｒタンパク質チロシンキナーゼおよび細胞増殖を阻害すると考えられている(Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏら、Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｕｐｐｌ.１８ｂ、２４６頁、１９９４)。アンチセンス戦略、ドミナントネガティブ突然変異およびＩＧＦ−１Ｒに対する抗体を用いた形質転換においてＩＧＦ−１Ｒの役割を研究する実験によって、ＩＧＦ−１Ｒは治療的介入の好ましい標的であり得るという仮説が導かれている。

ＩＧＦ−１Ｒは、栄養補給におけるおよびＩＩ型糖尿病におけるその役割に加え、いくつかの種類の癌とも関係がある。例えば、ＩＧＦ−１は、いくつかの腫瘍種、例えばヒト乳癌癌細胞（Ａｒｔｅａｇｏら、Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ．、８４、１４１８〜１４２３頁、１９８９）および小肺腫瘍細胞（Ｍａｃａｕｌｅｙら、Ｃｅｎｃｅｒ Ｒｅｓ.、５０、２５１１〜２５１７頁、１９８９）のための自己分泌増殖因子と関係があるとされている。ＩＧＦ−１はさらに、神経系の正常な成長および分化に完全に関与する一方で、ヒト神経膠腫の自己分泌刺激装置でもあるようである。Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｎｏｒｄｑｖｉｓｔら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５３、２４７５〜２４７８頁（１９９３）。

結腸直腸癌におけるＩＧＦ−２の関与の可能性の一例を、正常結腸組織と比較した結腸腫瘍におけるＩＧＦ−２ ｍＲＮＡのアップレギュレーションに見出すことができる（Ｚｈａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７６、１２６８〜１２７２頁、１９９７）。ＩＧＦ−２は、腫瘍の低酸素症誘発性血管新生においても役割を果たしている可能性がある（Ｍｉｎｅｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５、２５３〜２５９頁、２０００）。ＩＧＦ−２はまた、インスリン受容体イソ型Ａの活性化による腫瘍形成においても役割を果たしている可能性がある。インスリン受容体イソ型ＡのＩＧＦ−２活性化は、細胞生存シグナル伝達経路を活性化するが、現時点では、腫瘍細胞増殖および生存に対するその相対的寄与率はわかっていない。インスリン受容体イソ型Ａのキナーゼドメインは、標準インスリン受容体のものと同一である（Ｓｃａｌｉａら、Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ.８２、６１０〜６１８頁、２００１）。

培養細胞種（線維芽細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、Ｔ−リンパ球、骨髄系細胞、軟骨細胞および骨芽細胞（骨髄の幹細胞））におけるＩＧＦ−１Ｒおよびそのリガンドの重要性は、細胞成長および増殖を刺激するＩＧＦ−１の能力によって示されている（ＧｏｌｄｒｉｎｇおよびＧｏｌｄｒｉｎｇ、Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、１、３０１〜３２６頁、１９９１）。一連の最近の刊行物では、Ｂａｓｅｒｇａらが、ＩＧＦ−１Ｒは形質転換の機序において中心的な役割を果たしており、そのようなものとして、広範囲のヒト悪性疾患における治療的介入の好ましい標的であり得ると示唆している(Ｂａｓｅｒｇａ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５５、２４９〜２５２頁、１９９５、Ｂａｓｅｒｇａ、Ｃｅｌｌ、７９、９２７〜９３０頁、１９９４、Ｃｏｐｐｏｌａら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.、１４、４５８８〜４５９５頁、１９９４、Ｂａｓｅｒｇａ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１４、１５０〜１５２頁、１９９６、Ｈ.Ｍ.Ｋｈａｎｄｗａｌａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２１、２１５〜２４４頁、２０００）。

本発明の化合物を用いて治療できる最も重要な種類の癌として、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫および腎細胞癌および子宮内膜癌が挙げられる。

ＩＧＦ−１はまた、レチナール血管新生と関係している。増殖性糖尿病性網膜症は、高レベルＩＧＦ−１を有する何人かの患者で観察されている(Ｌ.Ｅ.Ｓｍｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５、１３９０〜１３９５頁、１９９９）。

しかし、本発明の化合物は、老化防止剤としても適したものであり得る。ＩＧＦシグナル伝達と加齢の間に関連があるということが観察されている。実験によって、カロリーを制限した哺乳類は低レベルのインスリンおよびＩＧＦ−１を有し、寿命がより長いということが示されている。昆虫の場合においても、同様の観察がなされている(Ｃ.Ｋｅｎｙｏｎ、Ｃｅｌｌ、１０５、１６５〜１６８頁、２００１、Ｅ.Ｓｔｒａｕｓｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９２、４１〜４３頁、２００１、Ｋ.Ｄ.Ｋｉｍｕｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、９４２〜９４６頁、１９９７、Ｍ.Ｔａｔａｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９２、１０７〜１１０頁、２００１参照）。

したがって、本発明はまた、脱制御されているか、撹乱された受容体活性と関連している疾患の予防および／または治療のための式Ｉの化合物の使用に関する。したがって、特に、本発明の化合物を特定の型の癌、例えば、乳癌、前立腺癌、腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫および腎細胞癌および子宮体部癌の治療において使用できる。

また、糖尿病性網膜症の治療のための、または加齢プロセスを遅延させるための本発明の化合物の使用も考えられる。特に、脱制御されているか、撹乱されたＩＧＦ−１Ｒ活性と関連している疾患の診断法における使用に適している。

さらに、本発明の化合物を用いて、特定の既存の癌化学療法および放射線療法において相加効果または相乗効果を達成でき、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を回復させるために使用できる。

例えば、ＷＯ０３／０１８０２１、ＷＯ０３／０１８０２１またはＷＯ０４／０５６８０７において、これまでにいくつかのアザ−複素環式化合物がキナーゼ阻害剤として記載されている。

したがって、本発明は、医薬の調製に使用できる有利な治療特性を有する新規化合物を見出すという目的に基づいていた。

したがって、チロシンキナーゼシグナル伝達を特異的に阻害、制御および／または調節する化合物の同定および提供が望ましく、したがって本発明の目的である。

本発明の説明
式Ｉの化合物およびその塩は極めて有益な薬理学的特性を有し、一方で、耐容性が良好であることがわかった。特に、驚くべきことに、本発明の式Ｉの化合物は、有効なキナーゼ阻害剤であり、特にチロシンキナーゼ阻害作用、特にＩＧＦ−Ｒ１阻害作用を示すことがわかった。

概して、１回を超えて現れるすべての基は同一である場合もあるし、異なる場合もある。すなわち互いに独立している。上記および下記で、基およびパラメータは、特に断りのない限り、式Ｉについて示される意味を有する。

したがって、本発明は、特に、前記基のうち少なくとも１つが以下に示される好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。

Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を表す。

Ａは、アルキルを表し、非分岐（直鎖）、分岐または環状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個のＣ原子を有する。

Ａはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１,１−、１,２−もしくは２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−もしくは３,３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−もしくは１,２,２−トリメチルプロピル、直鎖もしくは分岐ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルを表すことが好ましい。

Ａは、１個または２個のＣＨ₂基がＯまたはＳ原子によって、および／もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてもよく、かつ／または、さらに１〜７個のＨ原子がＦおよび／もしくはＣｌによって置換されていてもよい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１,１−ジフルオロメチルもしくは１,１,１−トリフルオロエチルなどの、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表すことが極めて特に好ましい。

シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すことが好ましい。

ＯＡは、メトキシ、さらにまた、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシまたはｔ−ブトキシであることが好ましい。

Ａｒは、例えば非置換フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、さらに好ましくは、各々、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルによって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表す。

Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(メチルスルホニル)フェニルを表し、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジブロモフェニル、２,４−もしくは２,５−ジニトロフェニル、２,５−もしくは３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−もしくは３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを表すことがさらに好ましい。

Ａｒは、さらに好ましくは２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニルを表し、各々、非置換であるか、例えば、カルボニル酸素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ₂−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニルおよび／またはメチルスルホニルによって一置換、二置換または三置換されている、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−もしくは５−イソインドリル、２−、６、−もしくは８−プリニル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンザ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、４−、５−もしくは６−フタラジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを表すことがさらに好ましく、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２,１,３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを表すことがさらに好ましい。

複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよく、また、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを表し、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルを表すこともさらに好ましく、２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを表すことがさらにより好ましい。

用語「置換された」とは、上記の置換基による置換に関することが好ましく、ここでは、特に断りのない限り、複数の種々の程度の置換があり得る。

これらの化合物のすべての生理学上許容される塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物も本発明に従う。

式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラリティーの中心を有し得る。したがって、それらは種々の鏡像異性体の型で生じる可能性があり、ラセミ体または光学的に活性な型であり得る。したがって、本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な型（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物に関する。

本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬剤活性は異なり得るので、鏡像異性体を用いることが望ましい場合がある。これらの場合では、最終生成物を、または中間体であっても、当業者に公知の化学的または物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離でき、または合成においてそのようなものとして用いることさえもできる。

ラセミアミンの場合には、光学的に活性な分割剤との反応によって混合物からジアステレオマーを形成する。適した分割剤の例として、光学的に活性な酸、例えば、ＲおよびＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸があり、Ｎ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸が適している。また、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートまたはその他の炭水化物の誘導体またはシリカゲル上に固定されたキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）を用いるクロマトグラフィーによる鏡像異性体分割も有利である。この目的に適した溶出剤としては、水性またはアルコール溶媒混合物、例えば８２：１５：３の比の、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどがある。

エステル基を含むラセミ化合物（例えば、アセチルエステル）を分割するための洗練された方法は、酵素、特にエステラーゼの使用である。

ＱがＸ−Ｍを表し、ＸがＮＨを表す式Ｉの化合物の好ましい基は、式ＩＩに従う

［式中、Ａｒ、ＡおよびＭは、式Ｉについて示される意味を有し、
Ｒ¹は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡまたはＳＯ₂ＮＨ₂を表す。好ましい意味では、Ｒ¹は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣＮである］。

式ＩＩの化合物では、
Ａｒは、式Ｉについて示されるように、各々非置換であるか、置換されているナフチル、ビフェニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニルまたはフタラジニル表すことが好ましく、
Ｒ¹は、Ｈを表すことが好ましく、
Ｍは、Ａ、各々、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＯＨまたはＮＨ₂によって一置換または多置換されているＡまたはシクロアルキル、各々、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂ＮＨ₂、フェニル、フリル、フェニルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ナフチルカルボニル、キノリニル−もしくはイソキノリニルカルボニル、インドリル−もしくはイソインドリルカルボニルによって一置換もしくは多置換されているフェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルを表すことが好ましく、ここで、Ｍは、２〜４０個の原子からなり、そのうち少なくとも１個の原子は炭素原子でも水素原子でもない。Ｍはキノリニルまたは以下に示される基のうち１つであることが極めて特に好ましい

［式中、各場合における式ＩＩの親構造との結合は上を向いている結合を介して起こり、これはメチル基ではない］。

式ＩＩの化合物のさらに好ましいサブグループは、式ＩＩに従う以下の部分式ＩＩａからＩＩｄおよび製薬上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物によって表すことができ、下記式中、
Ｒ²'、Ｒ²''は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡまたはＳＯ₂ＮＨ₂およびイミダゾール、フラン、チオフェンまたはオキサジアゾールを表し、ここで、より詳細に指定されない基は、式ＩＩについて示される意味を有するが、
以下の部分式ＩＩａでは、

ＵはＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨであり、
ＶはＵであるか、存在せず、

は単結合または二重結合であり、
Ｒ¹、Ｒ²'、Ｒ²''はＨであることが好ましく、
以下の部分式ＩＩｂでは、

は単結合または二重結合であり、
Ｒ¹、Ｒ²'、Ｒ²''はＨであることが好ましく、
以下の部分式ＩＩｃでは、

は単結合または二重結合であり、
Ｒ¹、Ｒ²'、Ｒ²''はＨであることが好ましく、
以下の部分式ＩＩｄでは、

は単結合または二重結合であり、
Ｒ¹、Ｒ²'、Ｒ²''はＨであることが好ましい。

Ｑが、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡまたはＳＯ₂ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物の同様の好ましいグループは、式ＩＩＩに従う

［式中、Ａｒ、Ａ、Ｍ、Ｒ¹およびＲ²、Ｒ²''は、式ＩＩについて示される意味を有する］。

式ＩＩＩの化合物のさらに好ましいサブグループは、式ＩＩＩに従う以下の部分式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｄおよび製薬上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物によって表すことができ、下記式中より詳細に指定されない基は、式ＩＩＩについて示される意味、特に、好ましいものとして特徴づけられる意味を有するが、
以下の部分式ＩＩＩａでは、

ＵはＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨであり、
ＶはＵであるか、存在せず、

は単結合または二重結合であり、
Ｒ¹、Ｒ²'、Ｒ²''はＨであることが好ましく、
ＱはＨａｌであることが好ましく、
以下の部分式ＩＩＩｂでは、

は単結合または二重結合であり、
Ｒ¹、Ｒ²'、Ｒ²''はＨであることが好ましく、
ＱはＨａｌであることが好ましく、
以下の部分式ＩＩＩｃでは、

は単結合または二重結合であり、
Ｒ¹、Ｒ²'、Ｒ²''はＨであることが好ましく、
ＱはＨａｌであることが好ましく、
以下の部分式ＩＩＩｄでは、

は単結合または二重結合であり、
Ｒ¹、Ｒ²’、Ｒ²’’はＨであることが好ましく、
ＱはＨａｌであることが好ましい。

表１に列挙される化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物が特に好ましい。

製薬上または生理学上許容される誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものとする。このような誘導体は当業者には公知である。生理学上許容される誘導体についての総説は、Ｂｕｒｇｅｒ'ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第５版、第１巻：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅに示されている。プロドラッグ化合物は、例えば、アルキル基またはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生物において迅速に切断されるか遊離されて、本発明の有効な化合物を生じる式Ｉの化合物を意味するものとする。これらとしてはまた、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１〜６７頁（１９９５）に記載される本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。

適した酸付加塩としては、すべての生理学上または薬理学上許容される酸の無機塩または有機塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩または臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩がある。

式Ｉの化合物の溶媒和物は、相互の引力のために形成される、式Ｉの化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味するものとする。溶媒和物としては、例えば水和物、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコラート、すなわち、アルコールを含む、例えばメタノールもしくはエタノールを含むなどの付加化合物がある。

表現「有効量」とは、例えば、研究者または医師によって求められるか、望ましい生物学的反応または医薬反応を、組織、系、動物またはヒトにおいて引き起こす医薬または薬剤有効成分の量を表す。

さらに、表現「治療上有効な量」とは、この量を受け取っていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を表す：
治療の改善、治癒、疾患、症候群、状態、愁訴、障害の予防もしくは排除または副作用の予防または同様に疾患、状態もしくは障害の進行の低下。用語「治療上有効な量」とはまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量を包含する。

本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００またはｌ：１０００の比の、例えば２種のジアステレオマーの混合物に関する。

これらは立体異性体化合物の特に好ましい混合物である。

本発明はさらに、式Ｖ

［式中、ＥおよびＱは上記の意味を有し、Ｌ［欠文］脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレート、フェニルスルホネートまたはトリフルオロアセテートなど］の化合物を、式ＩＶ

［式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、ＡｒおよびＤは上記の意味を有する］の化合物と反応させること、および／または式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする、式Ｉの化合物および生理学上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の調製方法に関する。

式ＶおよびＩＶの化合物は一般に公知である。それらが新規である場合には、文献に(例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ,Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ,Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的著作物に）記載される、それ自体公知の方法によって調製できる。

式Ｉの化合物およびまたその調製のための出発材料は、文献に(例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ,Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的著作物に）記載される、反応条件下で的確であると知られており、前記反応に適した、それ自体公知の方法によって調製する。本明細書ではより詳細には記載されない、それ自体公知の変法もここで使用できる。

特許請求される方法のための出発材料はまた、反応混合物からそれらを単離することによってではなく、代わりに、それらをさらに式Ｉの化合物に直ちに変換することによって、その場で形成できる。他方、反応を段階的に実施することも可能である。

式Ｉのアザ−複素環式化合物は、以下のように式Ｖの出発材料を式ＩＶの出発材料と反応させることによって得られることが好ましい。

式Ｖの化合物を、式ＩＶの化合物とともに不活性溶媒に溶解し、続いて、高温で撹拌する。続いて、この反応混合物を精製し、生成物を好ましくは結晶型の固体として単離する。

式ＶおよびＩＶの出発材料は、通常公知であり、市販されている。公知でない式ＶおよびＩＶの化合物は、公知の化合物と同様に容易に調製できる。式Ｖの化合物(２−クロロピリミジン−４−イル)キノリン−３−イルアミンおよび式ＩＶの化合物(４−アミノフェニル)−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル)メタノンの調製は、実施例１および２に記載されており、(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル)−[４−[４−(キノリン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ]フェニル｝メタノンの調製は実施例３に記載されている。

上記の反応は、通常不活性溶媒中で実施する。前記反応に適した不活性溶媒としては、例えば炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物がある。スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)が好ましい。

溶媒の量は重大ではなく、形成される式Ｉの化合物１ｇあたり５ｇ〜５００ｇの溶媒を加えられることが好ましい。

概して、本方法は、１〜２００バールの圧力で実施するが、大気圧で実施することが好ましい。

用いる条件に応じて、上記の反応のための反応温度は、約−１０°〜２００°の間で変わるが、通常６０°〜１８０°の間であり、８０°〜１２０°の間が好ましい。

用いる条件に応じて反応時間は数分から数日の間で変わるが、数時間の領域が好ましい。

本反応はまた異種相で実施でき、この場合には水相およびベンゼンまたはトルエン相を用いることが好ましい。ここでは、相間移動触媒、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウムなどと、場合によりアシル化触媒、例えばジメチルアミノピリジンなどとを用いる。

得られた式Ｉの塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に変換できる。この反応に適したものは、生理学上許容される塩を生じる酸である。したがって、無機酸、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、硝酸、スルファミン酸、さらに有機酸、詳細には脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ)、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ラウリル硫酸を使用できる。

分子中にその他の酸性基が存在しない限り、必要に応じて、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを用いる処理によって、式Ｉの遊離塩基をその塩から遊離させることができる。

式Ｉの化合物はさらに、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いる処理によってその機能的誘導体の１つから遊離させることによって得ることができる。

加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発材料としては、そうでなければ式Ｉに従うが、１個または複数の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護アミノおよび／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくはＮ原子と結合しているＨ原子の代わりにアミノ保護基を保持するもの、特に、ＨＮ基の代わりにＲ'−Ｎ基（式中、Ｒ'はアミノ保護基を表す）を保持するものおよび／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシ保護基を保持するもの、例えば式Ｉに従うが−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ''基(式中、Ｒ''はヒドロキシル保護基を表す)を保持するものがある。

オキサジアゾール誘導体もまた好ましい出発材料であり、これは対応するアミジノ化合物に変換できる。

出発材料の分子中に、複数の、同一または異なる保護アミノ基および／またはヒドロキシル基が存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、多くの場合は、選択的に切断除去できる。

一般に、表現「アミノ保護基」は公知であり、アミノ基を化学反応から保護する（ブロックする）のに適しているが、分子中のほかの所で所望の化学反応が実施された後に除去するのは容易である基に関する。このような基の代表的なものとして、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基がある。アミノ保護基は、所望の反応（または反応シークエンス）後に除去されるので、それらの種類および大きさは、さらに重大ではないが、１〜２０個、特に、１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。表現「アシル基」は、本方法に関連して広い意味で理解されなければならない。脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環カルボン酸またはスルホン酸、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、とりわけ、アラルコキシカルボニル基に由来するアシル基を含む。このようなアシル基の例として、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ(ｔ−ブトキシカルボニル)および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ(「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシ−ベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；アリールスルホニル、例えばＭｔｒがある。好ましいアミノ保護基としては、ＢＯＣおよびＭｔｒがあり、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルがある。

さらに、遊離アミノ基は、酸塩化物あるいは酸無水物を用いた従来法でアシル化されるか、非置換あるいは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化されるか、またはＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはＴＨＦ中、および／または塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、−６０〜＋３０°の間の温度で反応される。

表現「ヒドロキシル保護基」は、同様に、一般に言えば公知であり、化学反応からヒドロキシル基を保護するのに適しているが、分子中のほかの所で所望の化学反応が実施された後に除去するのは容易である基に関する。このような基の代表的なものとして、上記の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基があり、さらにまた、アルキル基またはシリル基がある。ヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または反応シークエンス後にやはり除去されるので、それらの性質および大きさは重大ではないが、１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例としては、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔ−ブチルおよびアセチルがあり、ベンジルおよびｔ−ブチルが特に好ましい。

式Ｉの化合物は、用いた保護基に応じて、例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、その他の強力な無機酸、例えば塩酸または硫酸、強力な有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いてその機能的誘導体から遊離される。さらなる不活性溶媒の存在もあり得るが、必ずしも必要ではない。適した不活性溶媒としては、有機、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水が好ましい。上記の溶媒の混合物もさらに適している。ＴＦＡは、さらなる溶媒を添加せず、過剰に用いることが好ましく、過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸の９：１比の混合物の形で用いることが好ましい。開裂のための反応温度は、約０〜約５０℃の間が有利であり、１５〜３０℃の間（室温）が好ましい。

ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、ジクロロメタン中、ＴＦＡを用いて、または１５〜３０℃でジオキサン中、約３〜５ＮのＨＣｌを用いて開裂除去できることが好ましく、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃でＤＭＦ中、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％溶液を用いて開裂除去できる。

水素化分解によって除去できる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジルまたはアミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの遊離）は、例えば触媒（例えば、炭素などの支持体上であることが有利であるパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で水素での処理によって切断除去できる。ここで、適した溶媒としては、上記で示されるもの、特に、例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはアミド、例えばＤＭＦがある。通常、水素化分解は、約０〜１００°の間の温度および約１〜２００バールの間の圧力で実施し、２０〜３０°および１〜１０バールが好ましい。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば２０〜３０°で、メタノール中、５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中、Ｐｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いてうまく成功する。

エステルは、例えば、０〜１００°の間の温度で、酢酸を用いて、または水、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサン中、ＮａＯＨもしくはＫＯＨを用いてけん化できる。

保護基を除去するためのさらなる方法は、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ.Ｇｒｅｅｎ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ(１９９９)に記載されている。

本発明の式Ｉの化合物は、その分子構造のためにキラルであり得、それに応じて種々のエナンチオマーの形で生じ得る。したがって、それらは、ラセミ体または光学的に活性な形で存在し得る。

本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬剤活性は異なり得るので、エナンチオマーを用いることが望ましい場合がある。これらの場合には、最終生成物を、または中間体であっても、当業者に公知の化学的、生化学的もしくは物理的手段によってエナンチオマー化合物に分離でき、または合成においてそのようなものとして使用することさえもできる。

式Ｉの化合物は、溶媒を除去した後、従来の後処理ステップ、例えば、反応混合物への水の添加および抽出などによって得ることができる。続いて、生成物のさらなる精製のために蒸留または結晶化を実施することが有利であり得る。

本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物および／またはその生理学上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む薬剤に関する。

本発明の薬剤組成物は、さらなる賦形剤および／またはアジュバントと、場合により、１つまたは複数のさらなる医薬有効成分とをさらに含み得る。

本発明はさらに、本発明の化合物および／またはその生理学上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物のうちの１つを、固体、液体または半液体賦形剤もしくはアジュバントとともに適した投与形態にすることを特徴とする薬剤の調製方法に関する。

本発明はまた、
（ａ）有効量の本発明の化合物および／またはその生理学上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、
（ｂ）有効量のさらなる医薬有効成分
の分離パックからなるセット（キット）に関する。

このセットは、適した容器、例えば箱、個別の瓶、バッグまたはアンプルを含む。このセットは、例えば、各々、溶解された形または凍結乾燥された形の、有効量の本発明の化合物および／または製薬上使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、有効量のさらなる医薬有効成分を含む分離アンプルを含み得る。

薬剤は、投与単位あたり所定量の有効成分を含む投与単位の形で投与できる。このような単位は、治療される状態、投与方法ならびに患者の年齢、性別、体重および状態に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含み得る。好ましい投与単位製剤としては、上記に示されるような１日用量もしくは部分用量またはその対応する画分の有効成分を含むものがある。さらに、この種の薬剤は、通常、製薬の技術分野で公知のプロセスを用いて調製できる。

薬剤は、いずれかの所望の適した方法による、例えば経口（口内または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口内、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）法による投与に適合させることができる。このような薬剤は、製薬の技術分野で公知のすべてのプロセスを用い、例えば有効成分と賦形剤（類）またはアジュバント（類）を混合することによって調製できる。

経口投与に適合させた薬剤は、例えばカプセル剤または錠剤、散剤または顆粒剤、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液、食用泡沫もしくは泡沫食品または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションなどの分離単位として投与できる。

したがって、例えば、錠剤またはカプセル剤の形での経口投与の場合には、有効成分の成分を、経口用の、非毒性で、かつ製薬上許容される不活性賦形剤、例えば、エタノール、グリセロール、水などと混合することができる。散剤は、化合物を適した細径に粉末状にし、同様に粉末状にした薬剤賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールなどとそれを混合することによって調製する。香料、保存料、分散剤および色素も同様に存在し得る。

カプセル剤は、上記の散剤混合物を調製し、成形したゼラチンシェルにそれを充填することによって製造する。流動促進剤および滑沢剤、例えば高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体の形のポリエチレングリコールなどを散剤混合物に加え、その後充填工程を行うことができる。カプセル剤が摂取された後の薬剤の有効性を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなども同様に加えることができる。

さらに、必要に応じて、または必要ならば、適した結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに色素も同様に混合物に組み込むことができる。適した結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシ製の甘味料など、天然および合成ゴム、例えば、アラビアガム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形態に用いる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、それらに制限されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。

錠剤は、例えば、散剤混合物を調製し、混合物を造粒または乾燥圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって製剤する。散剤混合物は、適した方法で粉末状にした化合物を、上記の希釈剤または基剤と、および場合により、結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば第四級塩などおよび／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウムなどと混合することによって調製する。散剤混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセルロースの溶液またはポリマー物質などで湿潤させ、篩を通して圧縮することによって造粒できる。造粒の代替法として、散剤混合物を打錠機に通して、不均一な形の塊を得、これを分割して顆粒剤を形成することができる。顆粒剤は、錠剤注型用金型への粘着を防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって滑らかにすることができる。次いで、滑らかにした混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明の化合物はまた、易流動性の不活性賦形剤と混合し、次いで、造粒または乾燥圧縮ステップを実施することなく、直接圧縮して錠剤を得ることもできる。セラック密封層からなる透明または不透明な保護層、糖またはポリマー物質の層およびワックスの光沢層が存在し得る。種々の投与単位間を区別できるように、これらの被膜に色素を加えることもできる。

経口液体、例えば溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、所与の量が事前に指定した量の化合物を含むような投与単位の形で調製できる。シロップ剤は、化合物を適した香料を含む水性溶液に溶解することによって調製でき、他方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤できる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、保存料、香味用添加物、例えばペパーミントオイルまたは天然甘味料またはサッカリンまたはその他の人工甘味料なども同様に添加できる。

経口投与用投与単位製剤は、必要に応じて、マイクロカプセル中に封入できる。この製剤はまた、放出が延長または遅延されるような方法で、例えば被覆することまたはポリマー、ワックスなどの中に個々の物質を埋め込むことなどによって調製できる。

本発明の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は、リポソーム送達系の形、例えば小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクルなどでも投与できる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成できる。

本発明の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合している個々の担体として用いて送達できる。本化合物はまた、標的医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイル基によって置換された、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。本化合物はさらに、医薬の制御放出を達成するのに適している生分解性ポリマーの種類、例えばポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と結合させることもできる。

経皮投与に適合させた薬剤は、レシピエントの表皮と広範な、密接な接触をさせるための個々の絆創膏として投与できる。したがって、例えば一般論としてＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に記載されるように、有効成分をイオン泳動によって絆創膏から送達できる。

局所投与に適合させた薬剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤またはオイル剤として製剤できる。

眼またはその他の外組織、例えば口および皮膚の治療には、製剤を局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布することが好ましい。軟膏を得るための製剤の場合には、有効成分を、パラフィン基剤または水混和性クリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。あるいは、クリームを得るために、有効成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともに製剤できる。

眼への局所適用に適合させた薬剤としては、有効成分が適した担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。

口中での局所適用に適合させた薬剤は、ロゼンジ、トローチ剤およびマウスウォッシュを包含する。

直腸投与に適合させた薬剤は、坐剤または浣腸の形で投与できる。

担体物質が固体である経鼻投与に適合させた薬剤は、嗅ぎ薬が摂取される方法で、すなわち、鼻に近づけた、散剤を含有する容器から鼻腔を経た迅速吸入によって投与される、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含む。担体物質として液体を含む点鼻薬または点鼻液としての投与に適した製剤は、水またはオイル中の有効成分溶液を包含する。

吸入による投与に適合させた薬剤は、種々の種類の、エアゾールを含む加圧型ディスペンサー、ネブライザーまたは吸入器によって発生させることができる微粒子のダストまたはミストを包含する。

経膣投与に適合させた薬剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与できる。

非経口投与に適合させた薬剤としては、抗酸化物質、バッファー、静菌剤および治療されるレシピエントの血液との等張性を製剤に付与する溶質を含む水性および非水性滅菌注射用溶液、ならびに懸濁媒質および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。これらの製剤は、単回用量容器または複数回用量容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアルに入れて投与でき、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射用水の添加のみが必要であるような、凍結−乾燥（凍結乾燥）状態で保存できる。処方に従って調製される注射用溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。

本発明の薬剤は、上記の詳しく記載した成分の他にも、薬剤製剤の個々の種類に関して当技術分野で有用なその他の薬剤も含み得るということは言うまでもなく、したがって、例えば経口投与に適している医薬は、香料を含み得る。

本発明の化合物の治療上有効な量は、いくつかの因子、例えばレシピエントの年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与方法などに応じて変わり、最終的に、治療医師または獣医によって決定される。しかし、本発明の疾患を治療するための式Ｉの化合物の有効量は、概して、０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇ／日の範囲であり、特に、通常、１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳類のための１日あたりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇの間であり、この量は、１日あたりの単一の用量として、または、通常、総１日用量が同一であるような、１日あたり一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６などの）で投与できる。その塩または溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明の化合物自体の有効量の割合として決定できる。

本発明の化合物は、酵素アッセイにおいて容易に検出できる有利な生物活性を示す。このような酵素ベースのアッセイでは、本発明の化合物は、通常、適した範囲の、好ましくはマイクロモル範囲の、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ₅₀値によって実証される阻害作用を示し、引き起こすことが好ましい。

本発明は、本明細書に記載されるシグナル伝達経路のエフェクターとしての、好ましくは阻害剤としての本発明の化合物に関する。したがって、本発明は、チロシンキナーゼの活性剤および阻害剤としての、好ましくは、特にＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１ＲおよびＩＲ−Ｒを含むインスリンサブファミリーに由来する受容体チロシンキナーゼの阻害剤としての本発明の化合物に関することが特に好ましい。本発明の化合物は、ここで、受容体チロシンキナーゼＩＧＦ−１Ｒの阻害において特に有効である。

上記で論じたように、本発明の化合物によって影響を受けるシグナル伝達経路は、種々の疾患と関連がある。したがって、本発明の化合物は、１つまたは複数の前記シグナル伝達経路との相互作用によって、前記シグナル伝達経路に応じて変わる疾患の予防および／または治療において有用である。

したがって、本発明はさらに、疾患、特に、キナーゼによっておよび／またはキナーゼ媒介性シグナル伝達によって引き起こされる、媒介されるおよび／または広められる疾患の治療および／または予防用の薬剤の調製のための、本発明の化合物および／またはその生理学上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用に関する。ここで、受容体チロシンキナーゼの群から選択されるチロシンキナーゼが好ましい。ここで、ＩＧＦ−１Ｒが特に好ましい。

さらに、本化合物は、チロシンキナーゼ誘発性疾患の治療における、哺乳類のための、特に、ヒトのための薬剤有効成分として適している。表現「チロシンキナーゼ誘発性疾患」とは、１つまたは複数のチロシンキナーゼの活性に応じて変わる病的状態に関する。チロシンキナーゼは、種々の細胞活性、例えば、増殖、接着および移動ならびに分化のシグナル伝達経路に直接的または間接的にのいずれかで関与する。チロシンキナーゼ活性と関連のある疾患としては、癌、腫瘍増殖、動脈硬化症、糖尿病性網膜症および炎症性疾患が挙げられる。

本明細書で論じた疾患は、通常、２つの群、過剰増殖性および非過剰増殖性疾患に分けられる。これに関連して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、非癌性疾患と見なされ、そのうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、通常、非過剰増殖性疾患と見なされる。

これに関連して、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎癌、腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は癌性疾患と見なされるべきであり、そのすべては、通常、過剰増殖性疾患の群に数えられる。とりわけ、癌性細胞増殖、とりわけ、ＩＧＦ−１Ｒによって直接的にまたは間接的に媒介される癌性細胞増殖は、本発明の標的である疾患である。

したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防のための薬剤の調製のための本発明の化合物の使用に、ならびに１つまたは複数の本発明の化合物を、このような投与を必要とする患者へ投与することを含む前記疾患の治療方法にも関する。

レシピエントまたは患者は、いずれかの哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト、げっ歯類、例えばマウス、ラットおよびハムスター、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属するものであり得る。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究にとって興味深いものである。

個々の細胞の、本発明の化合物を用いる治療に対する反応性は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験によって調べることができる。通常、細胞の培養物を、種々の濃度の本発明の化合物とともに、有効成分が細胞死を誘導することまたは移動を阻害することを可能にするのに十分である時間の間、通常約１時間〜１週間の間インキュベートする。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験は、生検サンプルから得た培養細胞を用いて実施できる。次いで、処理後に残存している生存細胞を計数する。

用量は、用いる具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などに応じて変化する。治療量は、通常患者の生存能力を維持しながら、標的組織において望ましくない細胞集団を減少させることに相当に十分である量である。通常、治療は相当な減少、例えば指定の細胞数の少なくとも５０％の減少が起こるまで継続され、身体において望ましくない細胞が原則的にもはや検出されなくなるまで継続される場合もある。

キナーゼ阻害剤の同定には種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、７、１１〜１９頁、２００２）およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイでは、基質としてγＡＴＰを用いるタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化が測定される。阻害化合物の存在下では、放射性シグナルの減少または全くないことが検出可能である。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術が、アッセイ法として適している（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、１９１〜２１４頁、２００２）。

その他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法では、特異的ホスホ−抗体（ホスホＡＢ）を用いる。ホスホ−ＡＢはリン酸化された基質とのみ結合する。この結合は、二次ペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いて化学発光によって検出できる（Ｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.３６６、９７７〜９８１頁、２００２）。

細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の脱制御と関連している多数の疾患および状態がある。本発明の化合物によって治療、予防または改善できる疾患および状態としては、それだけには限らないが、以下に列挙する疾患および状態が挙げられる。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の増殖および／または血管内膜層への移動があり、これがその血管を通る血流の制限をもたらす、いくつかの異なる疾患および状態、例えば新生内膜製閉塞性病変の場合における治療および／または予防に適している。注目する閉塞性移植片血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠動脈血管疾患、静脈グラフト狭窄、吻合人工装具周囲の再狭窄、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などが挙げられる。

本発明は、癌の治療または予防のための本発明の化合物の使用を包含する。特に、本発明は、充実腫瘍の治療および／または予防用の薬剤の調製のための、本発明の化合物および／または生理学上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用に関し、ここで、充実腫瘍は脳腫瘍、泌尿生殖路の腫瘍、リンパ系の腫瘍、胃腫瘍、喉頭部腫瘍、肺腫瘍からなる群から選択されることが特に好ましい。単球性白血病、肺腺癌、小細胞および非小細胞肺癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌からなる群から選択される充実腫瘍もまた、本発明の化合物を含む薬剤を用いて治療できることが好ましい。

本発明の化合物は癌の治療のために患者に投与できる。本化合物はＩＧＦ−１Ｒと結合することによって腫瘍血管新生を阻害し、それによって腫瘍の増殖に影響を及ぼす（Ｓ.Ｅ.Ｄｕｎｎら、Ｍｏｌ Ｃａｒｃｉｎｏｇ.２０００年１月、２７（１）、１０−７）。本発明の化合物の後者を行う特性はまた、レチナール血管新生と関係している特定の種類の失明の治療に適していると思われる。

したがって、本発明はまた、血管新生によって引き起こされ、媒介されおよび／または広げられる疾患の治療およびまたは予防用の薬剤の調製のための、本発明の化合物および／または生理学上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用にも関する。

血管新生が関係しているこのような疾患としては、眼疾患、例えばレチナール血管新生、糖尿病性網膜症、加齢誘導性黄斑変性症などがある。

したがって、本発明はまた、上記疾患の治療および／または予防用の薬剤の調製のための本発明の化合物の使用に関する。

炎症性疾患の治療および／または予防用の薬剤の調製のための、本発明の化合物ならびに／または生理学上許容されるその塩および溶媒和物の使用も本発明の範囲内に入る。このような炎症性疾患の例としては、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏症反応などが挙げられる。

過剰増殖性および非過剰増殖性疾患からなる群からの疾患の治療のための使用が好ましい。これらは癌性疾患または非癌性疾患である。

本発明はまた、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる非癌性疾患の群から選択される疾患の治療用の医薬の調製のための、本発明の化合物および／または生理学上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用に関する。

本発明はさらに、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎癌、腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病および急性白血病からなる癌性疾患の群から選択される疾患の治療用の医薬の調製のための、本発明の化合物および／または生理学上許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用に関する。

本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、増殖因子阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。

「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、非限定で、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノアート、４,４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。

「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。

「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４’−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。

「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。

細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス,トランス,トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide）、バイルビシン(valrubicin）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−13−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照）。

マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。

トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,12Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３',４':ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−10,13(９Ｈ,15Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](20Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５aB,８aa,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３',４'：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,10−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,10−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。

「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−フォルミル−６−メトキシ−14−オキサ−１,11−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」としてはまた、増殖因子に対するモノクローナル抗体、例えば、エルビタックス、トラスツズマブおよび組換えウイルス媒介性遺伝子導入によって導くことができる腫瘍サプレッサー遺伝子、例えばｐ５３が挙げられる(例えば、米国特許第６,０６９,１３４号参照）。

実施例
実施例１：（２−クロロピリミジン−４−イル）キノリン−３−イルアミンの調製
エチルジイソプロピルアミン１００ｍｌを含む２−プロパノール４００ｍｌ中、２,４−ジクロロピリミジン５０ｇ(０．３４ｍｏｌ)および３−アミノキノリン５０ｇ(０．３５ｍｏｌ)を合わせ、還流下沸騰で５０時間維持する。反応混合物を３ｌの氷水中に注ぎ入れ、沈殿を吸引して濾去し、水で洗浄する。残渣をアセトンから再結晶化すると、６０ｇの淡灰色の結晶（融点：１４０〜１４３℃）（２−クロロピリミジン−４−イル）キノリン−３−イルアミンが得られる。

実施例２：（４−アミノフェニル）−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノンの調製
トルエン５０ｍｌにインドリン５ｇ(４２ｍｍｏｌ)を溶解する。別のフラスコで、トルエン７０ｍｌを５℃に冷却し、窒素下、この温度で三塩化ホウ素１００ｍｌ(キシレン中１０％溶液)を滴下する。続いて、５〜１０℃でこの溶液にインドリンを滴下し、続いて、４−アミノベンゾニトリル５．４ｇ(４６ｍｍｏｌ)を３０分かけて少しずつ加える。この混合物を５〜１０℃でさらに１５分間撹拌し、次いで、示される温度で塩化アルミニウム６．７ｇ(５０ｍｍｏｌ)を少しずつ加える。この混合物を還流下６時間加熱する。後処理のために、反応混合物を７０℃に冷却し、水１０ｍｌを滴下するが、その間に温度がわずかに上昇し、溶液は濁る。続いて、２Ｎの塩酸６０ｍｌを加えると、その間に透明な溶液が再度形成され、この混合物を還流下で１２時間加温する。反応混合物を、氷水中に注ぎ入れ、濃ＮａＯＨを用いてｐＨ＝１２に調整し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いるカラムでクロマトグラフィーに付す。合わせた生成物画分を石油エーテルから再結晶させると３．８ｇの黄色の結晶（４−アミノフェニル）−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノン（融点１３３〜１３５℃）が得られる。

このプロトコールによって以下が同様に調製される：
−(４−ベンジルオキシフェニル)−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル)メタノン
−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル)−(４−ヒドロキシフェニル)メタノン
−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル)ピリジン−４−イルメタノン
−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル)ピリジン−３−イルメタノン。

上記のプロセスによって調製されたケトンを、大気圧下、室温で、当業者に公知の触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃなどを用いて、対応するアルコールに還元することができる。ケトンの他にピリジンも、酸化白金（ＩＶ）を用いて還元される。あるいは、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いてカルボニル基を選択的に還元することができる。以下の式Ｉのアルコール誘導体はこのようにして得ることができる：
−(１Ｈ−インドール−７−イル)ピペリジン−４−イルメタノール
−(１Ｈ−インドール−７−イル)ピリジン−４−イルメタノール
−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル)ピペリジン−４−イルメタノール
−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル)ピリジン−４−イルメタノール、
ここで、インドールは場合により、例えば、ＣｒＯ₃を用い酸化によってインドリンから調製してもよい。

実施例３：（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−｛４−［４−（キノリン−３イル−アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノンの調製
ＤＭＳＯ２ｍｌ中、（４−アミノフェニル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノン２００ｍｇ(０．８４ｍｍｏｌ)および（２−クロロピリミジン−４−イル）キノリン−３−イルアミン２１５ｍｇ(０．８４ｍｍｏｌ)を１２０℃で２時間加温する。有機相を酢酸エチルおよび水とともに撹拌し、相分離の後シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、乾燥させ、蒸発させると、５００ｍｇの（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−｛４−［４−（キノリン−３イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン（融点：２３５〜２３８℃）が得られる。

このようにして、以下も調製される：
−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−｛４−［２−（キノリン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝メタノン。

実施例４：ＩＧＦ−１Ｒの阻害（ＩＣ₅₀）
ＩＧＦ１受容体(ＩＧＦ１Ｒ)を発現する培養ヒト腫瘍細胞（例えば、ＭＣＦ−７またはＣａｌｕ−６）を、ヒトＩＧＦ１、ＩＧＦ１Ｒの天然リガンドを用いて刺激する。刺激によって、サイトプラスマチック(cytoplasmatic)ＩＧＦ１Ｒドメイン中のチロシン残基の自己リン酸化が誘導され、これがシグナル伝達カスケードの引き金となり、アポトーシス阻害および細胞増殖をもたらす。

リン酸化されたＩＧＦ１Ｒの量は、受容体特異的捕獲ＥＬＩＳＡまたは類似のＬＵＭＩＮＥＸアッセイによって測定する。細胞溶解物から得たＩＧＦ１Ｒは、特異的抗体によって９６ウェルＥＬＩＳＡプレートまたはＬＵＭＩＮＥＸビーズ（「捕獲」）と結合され、チロシンリン酸化は、ビオチン標識抗ホスホチロシン抗体とストレプトアビジンペルオキシダーゼ結合を用い、化学発光法によって、または蛍光標識抗ホスホチロシン抗体によって検出される。

キナーゼ阻害剤の活性を調べるために、細胞を漸増濃度のこれらの化合物で４５分間前処理し、続いてＩＧＦ１を用いて５分間刺激する。内部対照として、リガンドＩＧＦ１の生物活性を調べ、ＩＧＦ１Ｒ参照阻害剤の濃度シリーズを測定する。

この手順に従って、（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−｛４−［４−（キノリン−３イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝メタノンについて、以下の結果が得られる。この物質は、この化合物が１２０ｎＭという濃度で存在する場合にキナーゼＩＧＦ−１Ｒを５０％という程度まで阻害する。

本発明の化合物のさらなる阻害定数は表１に示されている。

以下の実施例は薬剤組成物に関する。

実施例５ａ：注射用バイアル
１００ｇの本発明の有効成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水の溶液を、２Ｎの塩酸、を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。

実施例５ｂ：坐剤
２０ｇの本発明の有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの有効成分を含有する。

実施例５ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの本発明の有効成分、９．３８ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、２８．４８ｇのＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのｐＨを６．８に調整し、その溶液を１ｌとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。

実施例５ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の有効成分を、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。

実施例５ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムからなる混合物を、従来法で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含むような方法で錠剤を得る。

実施例５ｆ：糖衣錠
錠剤を実施例５ｅと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素からなる被膜を用い、従来法でコーティングする。

実施例５ｇ：カプセル剤
２ｋｇの本発明の有効成分を、各カプセルが２０ｍｇの有効成分を含むような方法で、従来法でハードゼラチンカプセルに入れる。

実施例５ｈ：アンプル剤
６０ｌの再蒸留水中、１ｋｇの本発明の有効成分の溶液を濾過滅菌し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密閉する。各アンプル剤は、１０ｍｇの有効成分を含む。

Claims (10)

1. （２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−｛４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン、
   ［４−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−（１Ｈ−インドール−７−イル）メタノン、
   ［４−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−メタノン、
   （２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−（４−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イルアミノ｝フェニル）メタノン、
   （１Ｈ−インドール−７−イル）−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝メタノン、
   （４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−７−カルボニル）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝フェニル）−（１Ｈ−インドール−７−イル）メタノン、
   （４−｛２−［４−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−カルボニル）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝フェニル）−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノン、
   ３−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−７−カルボニル）フェニルアミノ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピオニトリル、
   （４−｛２−［（３−ヒドロキシシクロブチルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−（１Ｈ−インドール−７−イル）メタノン、
   ｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝−（１Ｈ−インドール−７−イル）メタノン、
   （１Ｈ−インドール−７−イル）−｛３−［４−（キノリン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノン、
   （１Ｈ−インドール−７−イル）−｛４−［２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝メタノン、
   （１Ｈ−インドール−７−イル）−｛４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝メタノン、
   ｛４−［２−（５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−（１Ｈ−インドール−７−イル）メタノン、
   ｛４−［２−（５−ｔｅｒｔブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−（１Ｈ−インドール−７−イル）メタノン、
   （１Ｈ−インドール−７−イル）−｛４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝メタノン、
   （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−｛４−［２−（キノリン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝メタノン、
   からなる群から選択される化合物、および製薬上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
2. 薬剤としての、請求項１に記載の化合物および／または生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
3. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物および／または生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、賦形剤および／またはアジュバントとを含む薬剤。
4. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物および／または生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、少なくとも１つのさらなる医薬有効成分とを含む薬剤。
5. （ａ）請求項１に記載の化合物および／または生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の有効量、ならびに
   （ｂ）さらなる医薬有効成分の有効量
   の分離パックからなるセット（キット）。
6. キナーゼの活性剤または阻害剤としての、請求項１に記載の化合物および生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
7. チロシンキナーゼの活性剤または阻害剤としての、請求項１に記載の化合物および生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
8. 受容体チロシンキナーゼＩＧＦ−１Ｒの阻害剤としての、請求項１に記載の化合物および生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
9. 癌、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、動脈硬化症、糖尿病性網膜症および炎症性疾患の予防または治療のための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物および／または生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用。
10. 乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫および腎細胞癌および子宮内膜癌の予防または治療のための薬剤の調製のための、請求項１に記載の化合物および／または生理学上許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用。