KR20030022264A - 신생 혈관 형성 억제제인 콜치놀 유도체 - Google Patents

신생 혈관 형성 억제제인 콜치놀 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030022264A
KR20030022264A KR10-2003-7000098A KR20037000098A KR20030022264A KR 20030022264 A KR20030022264 A KR 20030022264A KR 20037000098 A KR20037000098 A KR 20037000098A KR 20030022264 A KR20030022264 A KR 20030022264A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
amino
hydroxy
compound
Prior art date
Application number
KR10-2003-7000098A
Other languages
English (en)
Inventor
아놀드쟝끌로드
Original Assignee
앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드 filed Critical 앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드
Publication of KR20030022264A publication Critical patent/KR20030022264A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 콜치놀 유도체에 관한 것으로서, 여기서, R1, R2및 R3의 2개 이상이 C1-C4알콕시인 경우, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 히드록시, 포스포릴옥시(-OPO3H2), C1-C4알콕시 또는 히드록시의 생체내 가수분해성 에스테르이고; A는 -CO-, -C(O)O-, -CON(R8)-이고(여기서, R8은 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 아미노C1-C3알킬 또는 히드록시C1-C3알킬임); a는 1~4(1 및 4 포함)의 정수이고; Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 히드록시 및 아미노에서 선택되고; B는 -O-, -CO-, -N(R9)CO-, -CON(R9)-, -N(R9)C(O)O-, -N(R9)CON(R10)-, -N(R9)SO2-, -SO2N(R9)- 또는 직접 단일 결합이고(여기서, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 아미노C1-C3알킬 및 히드록시C1-C3알킬임); b는 0 또는 1~4(1 및 4 포함)의 정수이고(단, b가 0인 경우, B는 단일 직접 결합임); D는 카르복시, 설포, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노, N-(C1-C4알킬)아미노, N,N-디(C1-C3알킬)아미노 또는 화학식 -Y1(CH2)CR11또는 -NHCH(R12)COOH;[여기서, Y1은 직접 단일 결합, -O-, -C(O)-, -N(R13)C(O)- 또는 -C(O)N(R13)-(여기서, R13은 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 히드록시C2-C3알킬임); c는 0 또는 1~4(1 및 4 포함)이다.

Description

신생 혈관 형성 억제제인 콜치놀 유도체{COLCHINOL DERIVATIVES AS ANGIOGENESIS INHIBITORS}
본 발명은 혈관 손상제, 인간 등의 온혈 동물에서 항혈관형성 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물, 신생 혈관 형성에 관계된 질병들의 치료 방법 및 이러한 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
정상 신생 혈관 형성은 배아 발달, 상처 치료 및 여성의 생식 기능의 수개의 요소들을 비롯한 각종 방법에서 중요한 역할을 수행한다. 바람직하지 않거나 병리학적인 신생 혈관 형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티즘성 관절염, 아테롬, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질병 상태와 관련이 있다(Fan외 다수, 1995,Trends Pharmacol. Sci. 16: 57~66; Folkman, 1995,Nature Medicine1: 27~31). 신생 혈관 형성에 의한 새로운 혈관 구조의 형성은 수개의 질병들의 중요한 병리학적 특징이다(J. Folkman,New England Journal of Medicine333, 1757-1763(1995)). 예를 들면, 고형 종양이 성장되기 위해서는 혈관의 산소 및 영양소의 공급을 크게 좌우하는 혈액 공급을 발달시켜야만하며; 이 혈액 공급이 물리적으로 차단된 경우, 종양은 괴저성 사멸한다. 또한, 신혈관 형성은 건선에서 피부 손상,류마티즘성 관절염 환자의 관절에서 침습 판누스 및 죽상경화증 플라크의 임상 특징이다. 망막 신혈관 형성은 황반변성 및 당뇨성 망막증의 병변이다.
새로 형성된 혈관 내피를 손상시켜서 신혈관 형성을 반전시키는 것은 이로운 치료 효과를 갖을 것으로 기대된다. 본 발명은 숙주의 정상적으로 형성된 혈관 내피에 영향을 주지 않고도 놀랍게도 새로 형성된 혈관 구조에 특이적으로 손상을 입히는 삼중환 화합물의 발견을 기초하는 것으로서, 이 특성은 암, 당뇨병, 건선, 류마티즘성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 염증, 자궁 내막증, 기능장애 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식을 갖는 안질환 등의 신생 혈관 형성과 관련된 질병 상태의 치료에 있어서 중요하다.
본 발명의 화합물은 콜치놀 유도체이다. N-아세틸-콜치놀 등의 콜치놀 유도체는 공지되어 있다. 항종양 효과는 동물 모델에서 주목된다(예를 들면 문헌[-Jnl. Natl. Cancer Inst. 1952, 13, 379-392]을 참조). 그러나, 연구 결과는 심한 손상(출혈, 연화 및 괴사)에 관한 것이고, 신생 혈관의 파괴에 의한 부적절한 신생 혈관 형성의 치료를 시사하지 않는다.
본 발명을 제한하려는 것은 아니나, 본 발명의 화합물의 용도는 새롭게 형성된 신생 혈관, 예를 들면 종양의 혈관 구조를 손상시키므로, 일단 혈관 구조가 형성된 경우, 그 효능이 적게 되는 경향이 있는 기존의 항-신생 혈관 형성제에 비하여 신생 혈관 과정을 효율적으로 전환시키는 것으로 믿어지고 있다.
본 발명의 한 예에 따라서, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염,용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
상기 화학식에서, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 히드록시, 포스포릴옥시(-OPO3H2), C1-C4알콕시 또는 히드록시의 생체내 가수분해성 에스테르이나, 단 R1, R2및 R3중 2 개 이상이 C1-C4알콕시이며,;
A는 -CO-, -C(O)O-, -CON(R8)-, -SO2- 또는 -SO2N(R8)-이고(여기서, R8은 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 아미노C1-C3알킬 또는 히드록시C1-C3알킬임);
a는 1~4(1 및 4 포함)의 정수이고;
Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 히드록시 및 아미노에서 선택되고;
B는 -O-, -CO-, -N(R9)CO-, -CON(R9)-, -C(O)O-, -N(R9)-, -N(R9)C(O)O-, -N(R9)CON(R10)-, -N(R9)SO2-, -SO2N(R9)- 또는 직접 단일 결합이고(여기서, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시 C1-C3알킬, 아미노C1-C3알킬 및 히드록시C1-C3알킬임);
b는 0 또는 1~4(1 및 4 포함)의 정수이고(단, b가 0인 경우, B는 단일 직접 결합임);
D는 카르복시, 설포, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노, N-(C1-C4알킬)아미노, N,N-디(C1-C3알킬)아미노 또는 화학식 -Y1-(CH2)cR11또는 -NHCH(R12)COOH;[여기서, Y1은 직접 단일 결합, -O-, -C(O)-, -N(R13)-, -N(R13)C(O)- 또는 -C(O)N(R13)-(여기서, R13은 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C2-C3알킬, 아미노 C2-C3알킬 또는 히드록시C2-C3알킬임); c는 0 또는 1~4(1 및 4 포함)의 정수이고; R11은 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨) 또는, 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 불포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이고, 여기서, 헤테로원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되며, 헤테로시클릭기 또는 헤테로아릴기는 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 이 치환체들은 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, N-(C1-C4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-C4알킬)카르바모일, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노C1-C3알킬, 카르바모일C1-C3알킬, 카르복시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, N-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디-N,N-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬 및 R14[여기서, R14는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이며, 이 헤테로원자는 O, S 및 N에서 선택되며, 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬에서 선택됨]에서 선택되고;
R12는 아미노산 측쇄이고;
R5는 C1-C4알콕시이고;
R4및 R6는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 니트로, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 아미노C1-C3알킬 또는 히드록시C1-C3알킬이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물,이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
이 명세서에서, "알킬"은 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기를 포함한다. 그러나, "프로필" 등의 개개의 알킬기에 관한 언급은 직쇄형만을 나타내고, "이소프로필" 등의 개개의 분지쇄 알킬기에 관한 언급은 분지쇄형만을 특정화한다. 유사한 방식으로 다른 총칭에 적용한다.
R12는 아미노산 측쇄이다. 이것은 천연 또는 비-천연 아미노산으로부터의 측쇄를 포함하고, 아미노산 프롤린에서와 같은 고리를 형성하도록 R12가 NH기에 연결될 가능성을 포함한다. 이것은 α-아미노산, β-아미노산 및 γ-아미노산을 포함한다. 또한, 아미노산은 L-이성체 또는 D-이성체일 수 있지만, 바람직하게는 L-이성체이다. 바람직한 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라기닌, 글루타민, 아스파르트산, 글루타민산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, β-알라닌 및 오르니틴일 수 있다. 아미노산은 글루타민산, 세린, 트레오닌, 아르기닌, 글리신, 알라닌, β-알라닌 및 리신인 것이 더욱 바람직하다. 특히 바람직한 아미노산은 글루타민산, 세린, 트레오닌, 아르기닌, 알라닌 및 β-알라닌을 포함한다. R12의 구체예는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알킬티오C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 티오C1-C4알킬, 페닐C1-C4알킬(히드록시로 치환될 수 있음), 구아니디노C1-C4알킬, 카르복시C1-C4알킬, 카르바모일C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 이미다졸릴C1-C4알킬을 포함하고, NH기를지닌 피롤리디닐 고리를 형성하는 R12를 포함한다. R12의 바람직한 예는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알킬티오C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 티오C1-C4알킬, 구아니디노C1-C4알킬, 카르복시C1-C4알킬, 카르바모일C1-C4알킬 및 아미노C1-C4알킬을 포함한다.
본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 특정 화합물이 1 이상의 비대칭 탄소 원자로 인해 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명의 정의내에서 혈관성 손상 활성을 갖는 이러한 임의의 광학 활성 또는 라세미 형태를 포함할 수 있다. 광학 활성 형태의 합성은 이 분야에서 공지된 유기 화학의 표준 기법, 예를 들면 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분해를 통해서 수행될 수 있다. 유사하게도, 상술된 활성은 이후에 언급되는 표준 실험실 기법을 사용하여 평가할 수 있다.
상기 언급되는 라디칼의 적절한 예는 하기에 시작되는 것들을 포함한다.
본 발명의 범위내에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 호변이성체 현상을 나타낼 수 있고, 이 명세서내에서 화학식은 가능한 호변이성체 토토머 형태중 하나만을 나타낼 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 혈관성 손상 활성을 갖는 임의의 호변이성체 형태를 포함하고, 화학식에서 이용되는 임의의 한 호변이성체 형태로만 제한하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물 및 이의 염은 예를 들면 수화된 형태 등의 용매화되거나 비용매화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 혈관성 손상 활성을 갖는 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 이하에서 정의된 바와 같이 화학식 I의 특정 화합물 뿐 아니라 이의 염에 관한 것이다. 약학적 조성물에 사용하는 염은 약학적 허용염일 것이지만, 기타의 염들은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적 허용염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적 허용염은 예를 들면 이하에 정의된 바와 같이 충분히 염기성이어서 이러한 염들을 형성하는 화학식 I의 화합물의 산 부가염들을 포함할 수 있다. 이러한 산 부가염들은 예를 들면 할로겐화수소(특히 염산 또는 브롬산, 이중 염산이 특히 바람직함), 또는 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산, 구연산 또는 말레산 등의 약학적 허용가능한 음이온을 제공하는 무기산 또는 유기산을 지닌 염을 포함한다. 적절한 염들은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 황산수소염, 알킬설포네이트염, 아릴설포네이트염, 아세트산염, 벤조산염, 구연산염, 말레산염, 퓨마르산염, 숙신산염, 유산염 및 타르타르산염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 경우, 약학적 허용염은 약학적 허용가능한 양이온을 제공하는 무기산 또는 유기산으로 형성될 수 있다. 무기산 또는 유기산을 지닌 이러한 염들은 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염 또는 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 포함한다.
각종 유형의 프로드러그들은 이 분야에서 공지되어 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예는
a) H. Bundgaard에 의해 출판된 문헌[Design of Prodrugs(Elsevier, 1985)]및 Widder외 다수에 의해 출판된 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396(Academic Press, 1985)];
b) Krogsgaard-Larsen 및 H.Bundgaard에 의해 출판된 문헌[A Textbook of Drug Design and Development], H.Bundgaard에 의해 출판된 문헌[5장 "Design and Application of Prodrugs" p. 113-191(1991)];
c) H.Bundgaard에 의해 출판된 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H.Bundgaard외 다수에 의해 출판된 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988); 및
e) N. Kakeya외 다수에 의해 출판된 문헌[Chem. Pharm. Bull., 32, 692(1984)]에 나타나 있다.
이러한 프로드러그의 예들은 화학식 I의 화합물의 생체내 분해 가능한 에스테르를 형성하는 데에 사용될 수 있다. 카르복시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 분해 가능한 에스테르는 예를 들면 인체 또는 동물체내에서 분해되어 모산을 생성하는 약학적 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 대해 적절한 약학적 허용가능한 에스테르는 메톡시메틸 등의 C1-C6알콕시메틸 에스테르; 피발로일옥시메틸 등의 C1-C6알카노일옥시메틸 에스테르; 프탈리딜 에스테르; 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 등의 C3-C8시클로알콕시카르보닐옥시C1-C6알킬 에스테르; 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸 등의 1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르; 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 등의 C1-C6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함하고; 카르복시기에서 본 발명의 화합물의 형태로 형성될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10또는 R13의 적절한 예 또는 D 또는 R14상의 각종 치환체의 적절한 예는 하기와 같다.
할로게노의 경우:플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
C1-C4알킬의 경우:메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸;
N-C1-C4알킬아미노의 경우:메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노,
이소프로필아미노 및 부틸아미노;
N,N-디-[C1-C4알킬]아미노의 경우: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메
틸아미노 및 디이소프로필아미노;
C2-C4알카노일의 경우:아세틸 및 프로피오닐;
C1-C4알콕시의 경우:메톡시 및 에톡시;
시아노C1-C4알킬의 경우:시아노메틸 및 2-시아노에틸;
N-C1-C4알킬카르바모일의 경우:N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-
프로필카르바모일;
N,N-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일의 경우: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메
틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
C1-C4알킬설포닐알킬의 경우:메틸설포닐메틸 및 에틸설포닐메틸;
히드록시C1-C4알킬의 경우:히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시
에틸 및 적절하게는 3-히드록시프로필;
C1-C4알콕시C1-C4알킬의 경우:메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-
메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 적절하게는 3-
메톡시프로필;
아미노C1-C4알킬의 경우:아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및
적절하게는 3-아미노프로필;
N-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬의 경우: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메
틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아
미노에틸 및 적절하게는 3-메틸아미노프로
필;
N,N-디-[C1-C4알킬]아미노C1-C4알킬의 경우: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노
메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노
에틸 및 적절하게는 3-디메틸아미노프로필;
카르복시C1-C4알킬의 경우:카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시
에틸, 3-카르복시프로필 및 4-카르복시부틸;
카르바모일C1-C4알킬의 경우:카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르
바모일에틸 및 3-카르바모일프로필;
C1-C4알콕시C1-C4알킬의 경우:메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시에틸 및 메
톡시프로필이다.
카르바모일은 -CONH2를 언급한다.
피페라지노는 피페라진-1-일을 언급한다.
5- 또는 6- 원 포화 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
5- 또는 6- 원 불포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴기의 예는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피리딜, 피롤릴, 퓨라닐, 트리아졸릴, 피라지닐, 피라졸리닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐을 포함한다.
R1, R2및 R3중 2 개 이상의 것은 메톡시인 것이 바람직하다.
R1, R2및 R3는 모두 C1-C4알콕시인 것이 바람직하다.
R1, R2및 R3는 모두 메톡시인 것이 가장 바람직하다.
R8은 수소, 메틸, 에틸, 2-메톡시에틸, 2-아미노에틸 또는 2-히드록시에틸인 것인 바람직하다.
R8은 수소, 2-아미노에틸 또는 2-히드록시에틸인 것이 보다 바람직하고, R8은수소인 것이 가장 바람직하다.
A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CON(R8)-인 것이 바람직하다. A는 -C(O)O-인 것이 가장 바람직하다.
a는 1, 2 또는 3인 것이 바람직하고, a는 2 또는 3인 것이 가장 바람직하다.
Ra및 Rb는 수소인 것이 바람직하다.
B는 -N(R9)CO-, -CON(R9), -C(O)O-, -N(R9)-, -N(R9)C(O)O-, N(R9)CON(R10)- 또는 단일 직접 결합인 것이 바람직하다.
B는 -CO-, -N(R9)CO- 또는 단일 직접 결합인 것이 더욱 바람직하다.
B는 -CO- 또는 단일 직접 결합인 것이 보다 더욱 바람직하다.
B는 -CO-인 것이 가장 바람직하다. 또다른 구체예에서, B는 단일 직접 결합이다.
R9및 R10은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 2-메톡시에틸, 2-아미노에틸 및 2-히드록시에틸에서 선택되는 것이 바람직하다.
R9및 R10은 독립적으로 수소, 2-아미노에틸 및 2-히드록시에틸에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
R9및 R10은 수소인 것이 가장 바람직하다.
b는 0, 1 또는 2인 것이 바람직하고, b는 0 또는 1인 것이 더욱 바람직하고,b는 0인 것이 가장 바람직하다.
R11은 N 및 O에서 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함한 5 또는 6 원 포화 헤테로시클릭 고리인 것이 바람직하다.
R11은 N 및 O에서 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함한 6 원 포화 헤테로시클릭 고리인 것이 더욱 바람직하다.
또한, R11은 1 개 이상의 고리 질소 원자를 포함하는 것이 바람직하다.
또한 R11은 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐인 것이 바람직하고, 이것들 각각은 고리 탄소 또는 질소 고리 원자를 통하여 결합되고, 각 고리는 R11에 대해 상술된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있다.
또한, R11은 고리 탄소 원자를 통하여 결합되는 것이 바람직하다.
R11은 피페라지노 또는 모르폴리노인 것이 가장 바람직하고, 각 고리는 R11에 대해 상술된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있다.
포화 헤테로시클릭 고리는 사차화를 일으키지 않는다면 고리 탄소 또는 고리 탄소 원자상에서 치환될 수 있다.
R11에서의 포화 헤테로시클릭 고리에 대한 바람직한 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및아미노C1-C3알킬을 포함한다.
R11에서의 포화 헤테로시클릭 고리에 대한 더욱 바람직한 치환체는 C1-C3알킬, C2-C3알카노일, 카르바모일 및 히드록시C2-C3알킬을 포함한다.
R11에서의 포화 헤테로시클릭 고리에 대한 보다 더욱 바람직한 치환체는 메틸, 아세틸, 카르바모일 및 2-히드록시에틸을 포함하는 것이 바람직하다.
포화 헤테로시클릭 고리에 대한 가장 바람직한 치환체는 메틸, 아세틸 및 카르바모일을 포함한다.
R11에서의 포화 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 1 개의 치환체로 치환되는 것이 바람직하다.
R11에서의 포화 헤테로시클릭 고리가 모르폴리노인 경우, 이 고리는 비치환된 것이 바람직하다. R11에서의 포화 헤테로시클릭 고리가 피페라지노인 경우, 이 고리는 비치환되거나, 고리 질소 원자상에서 1 개의 치환체로 치환되는 것이 바람직하다.
Y1은 -CONH- 또는 -NHCO-인 것이 바람직하다.
c는 0, 1 또는 2인 것이 바람직하다.
c는 0인 것이 더욱 바람직하다.
R11의 바람직한 예는 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-아세틸피페라진-1-일을 포함한다.
R14는 모르폴리노 또는 피페라진-1-일인 것이 바람직하고, 이것은 각각 C1-C3알킬, 히드록시C2-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C1-C3알콕시C1-C3알킬에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있다.
R14는 메틸로 치환된 또는 비치환된 피페라진-1-일 또는 모르폴리노인 것이 더욱 바람직하다.
D는 카르복시, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노 또는 화학식 -Y1(CH2)cR11인 것이 바람직하고, 여기서 Y1, c 및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
D는 카르복시, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노 또는 화학식 -Y1(CH2)cR11인 것이 더욱 바람직하고, 여기서 Y1, c 및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
D는 포스포릴옥시, 아미노, 또는 화학식 -Y1(CH2)cR11인 것이 더욱 바람직하고, 여기서 Y1, c 및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
D는 포스포릴옥시, 아미노, 또는 화학식 -Y1(CH2)cR11인 것이 보다 더욱 바람직하고, 여기서 Y1및 c는 상기 정의된 바와 같고, R11은 모르폴리노, 이미다졸릴 또는 피페라지닐이고, 여기서 헤테로시클릭기는 상기 정의된 바와 같이 1 개 이상이 치환체를 지닐 수 있다.
D는 포스포릴옥시, 아미노, 또는 화학식 -Y1(CH2)cR11인 것이 보다 더욱 바람직하고, 여기서 Y1및 c 상기 정의된 바와 같고, R11은 모르폴리노, 이미다졸릴, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-아세틸피페라진-1-일이다.
D는 포스포릴옥시, 아미노, 또는 화학식 -Y1(CH2)cR11인 것이 보다 더더욱 바람직하고, 여기서 Y1은 직접 단일 결합이고, c는 0이고, R11은 모르폴리노, 이미다졸-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-아세틸피페라진-1-일이다.
R5는 메톡시인 것이 바람직하다.
R4및 R6은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C3알콕시 및 C1-C3알킬에서 선택되는 것이 바람직하다.
R4및 R6중 하나 이상은 수소인 것이 더욱 바람직하다.
R4및 R6는 둘다 수소인 것이 더욱 바람직하다.
R7은 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다. R7은 수소인 것이 가장 바람직하다.
화합물의 바람직한 부류는 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
여기서, R1, R2및 R3는 모두 C1-C4알콕시이고;
R4및 R6는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C3알콕시 및 C1-C3알킬에서 선택되고;
R5는 메톡시이고;
A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
a는 1, 2 또는 3이고;
B는 -CO-, -NHCO-, -CONH, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)O-, NHCONH- 또는 단일 직접 결합이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
D는 카르복시, 설포, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노 또는 화학식 -Y1(CH2)cR11이고[여기서, Y1은 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고; c는 1 또는 2이고; R11은 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함한5~6 원 포화 헤테로시클릭기(질소를 통하여 결합됨)이고, 이 헤테로원자는 독립적으로 O 및 N에서 선택되고, 여기서 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨];
R7은 수소이다.
화합물의 또하나의 바람직한 부류는 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
여기서 R1, R2및 R3는 모두 메톡시이고;
R4및 R6는 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시 및 메틸에서 선택되고;
R5는 메톡시이고;
A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
a는 2 또는 3이고;
B는 -CO-, -NHCO-, -CONH 또는 단일 직접 결합이고;
b는 0 또는 1이고;
D는 카르복시, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노 또는 화학식 -Y1(CH2)cR11이고(여기서 Y1은 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고; c는 1 또는 2이고; R11은 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 이것들 각각은 고리 질소 원자를 통하여 연결되고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨);
R7은 수소이다.
또하나의 바람직한 화합물의 부류는 하기 화학식 II의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
상기 화학식에서, a, b, A, B 및 D는 상술된 바와 같다.
또하나의 바람직한 화합물의 부류는 하기 화학식 II의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
a는 2 또는 3이고;
B는 -CO-, -NHCO-, -CONH 또는 단일 직접 결합이고;
b는 0 또는 1이고;
D는 카르복시, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노 또는 화학식 -Y1(CH2)cR11이다(여기서, Y1는 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고; c는 1 또는 2이고; R11은 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이고, 이것들 각각은 고리 질소 원자를 통하여 연결되고 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨).
또하나의 바람직한 화합물의 부류는 하기 화학식 II의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
a는 2 또는 3이고;
B는 -CO-, -NHCO-, -CONH 또는 단일 직접 결합이고;
b는 0 또는 1이고;
D는 포스포릴옥시, 카르복시, 아미노 또는 이미다졸릴이다.
또하나의 바람직한 화합물의 부류는 하기 화학식 II의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
a는 2 또는 3이고;
B는 -CO-, -NHCO-, -CONH 또는 단일 직접 결합이고;
b는 0 또는 1이고;
D는 포스포릴옥시, 아미노 또는 이미다졸릴이다.
본 발명의 추가의 바람직한 부류는 하기 화학식 III의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
상기 화학식에서, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 히드록시, 포스포릴옥시(-OPO3H2), C1-C4알콕시 또는 히드록시의 생체내 가수분해성 에스테르이나, 단 R1, R2및 R3의 2 개 이상이 C1-C4알콕시이며,;
A는 -CO-, -C(O)O-, -CON(R8)-, -SO2- 또는 -SO2N(R8)-이고(여기서, R8은 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 히드록시C2-C3알킬임);
a는 1~4(1 및 4 포함)의 정수이고;
Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 히드록시 및 아미노에서 선택되고;
B는 -O-, -CO-, -N(R9)CO-, -CON(R9)-, -C(O)O-, -N(R9)-, -N(R9)C(O)O-, -N(R9)CON(R10)-, -N(R9)SO2-, -SO2N(R9)- 또는 직접 단일 결합이고(여기서, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 및 히드록시C2-C3알킬로부터 선택됨);
b는 0 또는 1~4(1 및 4 포함)의 정수이고;
D는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6-원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소에 의해 결합)이고, 이 원자는 독립적으로 0 및 N에서 선택되고, 여기서 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, N-(C1-C4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-C4알킬)카르바모일, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노C1-C3알킬, 카르바모일C1-C3알킬, 카르복시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, N-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디-N,N-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬 및 R14[여기서, R14는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6-원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이며, 이 헤테로원자는 독립적으로 O 및 N에서 선택되고, 여기서 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬에서 선택됨]에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고;
R5는 C1-C4알콕시이고;
R4및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로게노, 니트로, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬에서 선택되고;
R7은 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 아미노C1-C3알킬 또는 히드록시C1-C3알킬이다.
또하나의 바람직한 화합물의 부류는 화학식 III의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
여기서 R1, R2및 R3는 모두 C1-C4알콕시이고;
R4및 R6는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C3알콕시 및 C1-C4알킬에서 선택되고;
R5는 메톡시이고;
A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
a는 1, 2 또는 3이고;
B는 -CO-, -NHCO-, -CONH, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)O-, NHCONH- 또는 단일 직접 결합이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
D는 피페라지닐 또는 모르폴리닐 또는 피페리디닐이고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택되고;
R7은 수소이다.
추가로 또하나의 바람직한 화합물의 부류는 화학식 III의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
여기서 R1, R2및 R3는 모두 메톡시이고;
R4및 R6는 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시 및 메틸에서 선택되고;
R5는 메톡시이고;
A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
a는 2 또는 3이고;
B는 -CO-, -NHCO-, -CONH 또는 단일 직접 결합이고;
b는 0 또는 1이고;
D는 피페라지노 또는 모르폴리노이고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 메틸, 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 카르바모일 및 2-히드록시에틸이고;
R7은 수소이다.
또하나의 구체예에서 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다.
상기 화학식에서, a, b, A, B 및 D는 화학식 III에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또하나의 바람직한 화합물의 부류는 화학식 IV의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
a는 2 또는 3이고;
B는 -CO-, -NHCO-, -CONH 또는 단일 직접 결합이고;
b는 0 또는 1이고;
D는 피페라지노 또는 모르폴리노이고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있고, 이 치환체는 메틸, 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 카르바모일 및 2-히드록시에틸에서 선택된다.
또하나의 바람직한 화합물의 부류는 화학식 IV의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
a는 2 또는 3이고;
B는 -CO-, -NHCO-, -CONH 또는 단일 직접 결합이고;
b는 0 또는 1이고;
D는 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-아세틸피페라진-1-일이다.
또하나의 바람직한 화합물의 부류는 화학식 IV의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
a는 2 또는 3이고;
B는 -CO- 또는 단일 직접 결합이고;
b는 0이고;
D는 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-아세틸피페라진-1-일이다.
본 발명의 특정 화합물의 예로는
N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]-2-[2-아미노아세틸아미노]아세트아미드;
4-옥소-4-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아미노]부틸 디나트륨 포스페이트;
N-{N-[2-(이미다졸-1-일)에틸]카르바모일}-5(S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일아민; 및
2-{N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바모일옥시}에틸 디나트륨 포스페이트, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함한다.
본 발명의 추가의 특정 화합물의 예로는
2-모르폴리노에틸 N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트;
3-(1-메틸피페라진-4-일)프로필 N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트;
N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]-2-[2-아미노아세틸아미노]아세트아미드;
2-(1-아세틸피페라진-4-일)에틸-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트;
N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]-4-(1-메틸피페라진-4-일)-4-옥소부탄-1-아미드;
4-옥소-4-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아미노]부틸 디나트륨 포스페이트;
N-{N-[2-(이미다졸-1-일)에틸]카르바모일}-5(S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일아민;
3-(1-아세틸피페라진-4-일)프로필-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트;
N-1-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바모일옥시]에틸 디나트륨 포스페이트;
4-모르폴리노-4-옥소부틸-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트; 및
4-(1-메틸피페라진-4-일)-4-옥소부틸-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 합성
화학식 I의 화합물은 일반적으로 상술된 바와 같이 다수의 방법을 통해 제조할 수 있고, 이 방법은 이후에 실시예에서 더욱 구체적으로 예시한다. 화학식 I의 신규한 화합물의 제조 방법은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되고, 이것은 이후에 기재된 바와 같다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해서 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 첨부한 비제한적 실시예내에서 기재된다. 또한, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상 기술내에서 예시되는 것과 유사한 절차에 의해서 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명의 또하나의 구체예에 따라서, 화학식 I의 화합물은 1 개 이상의 작용기를 보호한 화학식 I의 화합물을 탈보호하여 형성할 수 있다. 예를 들면, 아미노기, 히드록시기, 카르복시기 또는 포스포릴옥시기는 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 사용되는 반응의 진행동안 보호될 수 있다.
일반적으로, 보호기는 기의 보호에 적절한 것으로 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 임의의 기로부터 선택될 수 있고, 통상의 방법에 의해서 도입될 수 있다.
보호기는 보호기의 제거에 적절한 것으로 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 임의의 통상의 방법에 의해서 제거될 수 있고, 이러한 방법은 분자내의 임의의 장소에서 기의 최소 교란을 갖는 보호기를 제거하도록 선택한다.
히드록시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들면, 아릴메틸기(특히 벤질), 트리C1-C4알키실릴기(특히 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴), 아릴디-C1-C4알킬실릴기(특히 디메틸페닐실릴), 디아릴C1-C4알킬실릴기(특히 t-부틸디페닐실릴), C1-C4알킬기(특히 메틸), C2-C4알케닐기(특히 알릴), C1-C4알콕시메틸기(특히 메톡시메틸) 또는 테트라히드로피라닐기(특히 테트라히드로피란-2-일)이다. 물론, 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라서 변할 것이다. 따라서, 예를 들면 벤질기 등의 아릴메틸기는 예를 들면 목탄상 팔라듐 등의 촉매중의 수소화에 의해서 제거할 수 있다. 선택적으로, t-부틸디메틸실릴기 또는 디메틸페닐실릴기 등의 트리알킬실릴기 또는 아릴디알킬실릴기는 예를 들면 염산, 황산, 인산 또는 삼불화아세트산 등의 적합한 산 또는 불화나트륨 등의 알칼리 금속 또는 불화암모늄, 바람직하게는 불화테트라부틸암모늄으로 처리하여 제거할 수 있다. 선택적으로, 알킬기는 예를 들면 나트륨 티오에톡시드 등의 알칼리 금속 C1-C4알킬설피드로의 처리 또는 예를 들면 리튬 디페닐포스피드 등의 알칼리 금속 디아릴포스피드로의 처리 또는 예를 들면 삼브롬화붕소 등의 붕소 또는 알루미늄 트리할로겐화물로의 처리에 의해서 제거할 수 있다. 선택적으로 C1-C4알콕시메틸기 또는 테트라히드로피라닐기는 예를 들면 염산 또는 삼불화아세트산 등의 적합한 산으로의 처리에 의하여 제거할 수 있다.
선택적으로, 히드록시기에 대해 적합한 보호기는 예를 들면 아실기, C2-C4알카노일기(특히 아세틸) 또는 아로일기(특히 벤조일)이다. 물론, 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라서 변할 것이다. 따라서, 예를 들면 알카노일 또는 아로일기 등의 아실기는 알칼리 금속 수산화물 등의 적합한 염기, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의해서 제거할 수 있다.
아미노, 이미노 또는 알킬아미노기에 대해 적합한 보호기는 예를 들면 아실기, 예컨대 C2-C4알카노일기(특히 아세틸), C1-C4알콕시카르보닐기(특히 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐), 아릴메톡시카르보닐기(특히 벤질옥시카르보닐) 또는 아로일기(특히 벤조일)이다. 물론, 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라서 변할 것이다. 따라서, 아실기, 예를 들면 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 아로일기 등은 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 적합한 염기를 사용하여 가수분해시켜서 제거할 수 있다. 선택적으로 t-부톡시카르보닐기 등의 아실기는 예를 들면 염산, 황산 또는 인산 또는 삼불화아세트산 등의 적합한 산으로의 처리에 의해서 제거할 수 있고, 벤질옥시카르보닐기 등의 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들면 목탄상 팔라듐 등의 촉매중의 수소화에 의해서 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들면 에스테르화기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 등의 적합한 염기를 사용한 가수분해에 의해서 제거될 수 있는 C1-C4알킬기(특히 메틸 또는 에틸); 또는 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 삼불화아세트산 등의 적합한 산을 사용한 처리에 의해서 제거될 수 있는 t-부틸기이다.
반응 조건 및 시약에 관한 일반 지침에 대해서는 John Wiley & Sons에 의해 출판된 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, 제4판 1992]에 언급되어 있고, 보호기에 관한 일반 지침에 대해서는 John Wiley & Sons에 의해 출판된 문헌[T. Green외 다수, Protective Groups in Organic Synthesis 제2판]에 언급되어 있다.
하기 방법 기재에서, 기호 R1~R7, A, B, D, Ra, Rb, a 및 b는 특별한 언급이 없으면 화학식 I 및 II와 관련하여 상술된 이러한 기들을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물, 또는 1 개 이상의 작용기가 보호된 화학식 I의 화합물은
a) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계;또는
b) 화학식 I의 하나의 화합물을 화학식 I의 또하나의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
c) 포스포릴옥시기가 바람직한 경우, 해당 히드록시 화합물을 포스포르아미디트와 반응시키는 단계중 한 가지를 사용하여 제조할 수 있으며, 여기서 임의의 작용기는 보호될 수 있으며,
그리고, 이후에 필요한 경우
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또하나의 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
ii) 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 형성할 수 있다.
상기 화학식에서, L1은 이탈기이다.
화학식 X의 화합물과 화학식 XI의 화합물의 반응은 표준 아실화 반응 조건또는 설포닐화 조건하에서 편리하게 수행된다. L1은 보통 클로로 또는 브로모 등의 할로게노, 히드록시, 메실옥시, 토실옥시 또는 '활성화된' 히드록시기이고, 정확한 조건은 A의 특성에 따라 크게 좌우된다.
예를 들면, -A-는 -CO-인 경우, L1은 히드록시일 수 있고, 반응은 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 등의 커플링제의 존재하에서 수행할 수 있다. 임의로, 염기는 예를 들면 트리에틸아민 등의 유기 염기를 사용할 수 있다. 일반적으로, 적합한 용매는 예를 들면 디메틸포름아미드 등의 비양성자 용매 또는 예를 들면 트리클로로메탄 또는 디클로로메탄 등의 염소화된 용매이다. 온도는 보통 약 -30℃~약 60℃의 범위이고, 편리하게는 상온에서 또는 상온주위의 온도이다.
-A-는 -C(O)O-인 경우, L1은 보통 "활성화된" 히드록시기이다. 이것은 히드록시기와 동일한 방식으로 이탈기로서 작용하는 기이지만, 더욱 불안정하다. 이것은 현장에서 형성될 수 있다. 활성화된 히드록시기의 예는 4-니트로펜옥시이고, 이것은 히드록시기(HO-[CH(Ra)]a-B-[CH(Rb)]b-D)와 4-니트로페닐클로로포르메이트의 반응에 의해서 형성될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 약 -20℃에서 용매의 환류 온도까지의 온도에서 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란 등의 유기 용매내에서 수행된다. 또한, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기는 일반적으로 존재한다. 선택적으로, 화학식 X의 화합물은 4-니트로페닐클로로포르메이트와 반응할 수 있고, 생성된 중간체는 화학식 X의 화합물과 화학식 L2-[CH(Ra)]a-B-[CH(Rb)]b-D의 화합물의 반응에 대해 상술한 것과 유사한 조건하에서 HO-[CH(Ra)]a-B-[CH(Rb)]b-D와 반응할 수 있고, 여기서 L2는 4-니트로펜옥시이다.
-A-가 -CON(R8)-인 경우, L1은 할로게노, 특히 클로로인 것이 바람직하다. 선택적으로, -A-가 -CONH-인 경우, 화학식 X의 화합물은 화학식 C≡N-[CH(Ra)]a-B-[CH(Rb)]b-D의 이소시아네이트와 반응할 수 있다. 이러한 반응들은 염기, 특히 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기의 존재하에서, 테트라히드로퓨란 등의 에테르 용매 또는 디클로로메탄 등의 염소화된 용매내에서 약 20℃에서 용매의 환류 온도까지의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 선택적으로, 화학식 X의 화합물은 4-니트로페닐클로로포르메이트와 반응할 수 있고, 생성된 중간체는 화학식 X의 화합물과 화학식 L2-[CH(Ra)]a-B-[CH(Rb)]b-D의 화합물의 반응에 대해 상술된 것과 유사한 조건하에서 R17-NH2와 반응할 수 있고, 여기서, L2는 4-니트로펜옥시이다.
-A-가 화학식 -SO2- 또는 -SO2N(R8)-인 경우, L1은 클로로 등의 할로게노인것이 바람직하다. 반응은 디메틸아닐린 등의 염기의 존재하에서, 트리클로로메탄 등의 염소화된 용매내에서 -20℃~약 60℃의 범위에서, 보다 바람직하게는 피리딘내에서 -20℃~약 60℃의 범위에서 수행되는 것이 편리하다.
화학식 I의 화합물은 또하나의 화학식 I의 화합물로부터 화학 변형되어 제조할 수 있다. 화학 변형의 예는 표준 알킬화 반응, 아릴화 반응, 헤테로아릴화 반응, 황산화 반응, 인산화 반응, 방향족 할로겐화 반응 및 커플링 반응을 포함한다. 이러한 반응들은 새로운 치환체를 첨가하거나, 존재하는 치환체를 변형시키도록 사용될 수 있다. 선택적으로, 화학식 I의 화합물내에 존재하는 치환체들은 예를 들면 산화, 환원, 제거, 가수 분해 또는 기타의 분해 반응에 의해서 변형되어 기타의 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
따라서, 예를 들면 아미노기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 예를 들면 트리에틸 아민 등의 3차 아민 염기와 같은 염기 존재하에서, 디클로로메탄 등의 탄화수소 용매와 같은 용매내에서 -30℃~120℃의 온도 범위, 편리하게는 상온에서 또는 상온주위에서, 예를 들면 아실 할로겐화물 또는 무수물로 처리하여 아미노기상에서 아실화시킬 수 있다.
상호 전환 방법의 또하나의 일반예에서, 화학식 I의 화합물내에 아미노기는 예를 들면 트리에틸 아민 등의 3차 아민 염기와 같은 염기 존재하에서, 디클로로메탄 등의 탄화수소 용매와 같은 용매내에서 -30℃~120℃의 온도 범위, 편리하게는 상온에서 또는 상온주위에서, 예를 들면 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드 또는 알킬 또는 아릴 설포산 무수물로 처리하여 설포닐화시킬 수 있다.
추가의 일반예에서, 히드록시기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 테트라졸 등의 적절한 촉매의 존재하에서 디-t-부틸 디이소프로필포스포르아미디트 또는 디-t-부틸 디에틸포스포르아미디트로 처리하여서 해당 디히드로젠포스페이트 에스테르로 전환시킬 수 있다. 테트라히드로퓨란 등의 에테르 용매와 같은 용매를 사용할 수 있다. 일반적으로, 반응은 온도 -40℃~40℃, 바람직하게는 상온에서 또는 상온주위에서 수행되고, 이후에 -78℃~40℃, 바람직하게는 -40℃~10℃에서 3-클로로퍼옥시 벤조산 등의 산화제로 처리한다. 생성된 중간체 포스페이트 트리에스테르는 디클로로메탄 등의 염소화된 용매와 같은 용매내에서 -30℃~40℃, 바람직하게는 0℃에서 또는 0℃주위에서 트리플루오로아세트산 등의 산으로 처리하여서 디히드로젠포스페이트 에스테르를 포함하는 화학식 I의 화합물을 얻는다.
추가의 일반예에서, 아미드를 포함하는 화학식 I의 화합물은 상승된 온도, 편리하게는 환류 온도에서 메탄올 등의 알콜과 같은 용매내에서 염산 등의 산으로 처리하여 가수분해시킬 수 있다.
또하나의 일반예에서, 알콕시기는 디클로로메탄 등의 염소화된 용매와 같은 용매내에서 -78℃ 주위의 저온에서 삼브롬화붕소와 반응시켜서 해당 알콜(OH)로 전환시킬 수 있다.
추가의 일반에에서, 화학식 I의 화합물은 알킬 할로겐화물, 알킬 톨루엔설포네이트, 알킬 메탄설포네이트 또는 알킬 트리플레이트 등의 적합한 알킬화제와 반응하여 알킬화시킬 수 있다. 알킬화 반응은 염기, 예컨대 무기염기, 예를 들어 탄산염, 즉 탄산세슘 또는 탄산칼륨, 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 또는 알콕시드, 예컨대 칼륨 t-부톡시드의 존재하에서 디메틸포름아미드 등의 비양성자 용매 또는 테트라히드로퓨란 등의 에테르 용매와 같은 적합한 용매내에서 -10℃~80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
추가예에서, 포화 헤테로시클릭 고리내에 비치환된 고리 원자는 아미노기의 아실화 반응에 대해 상기 언급된 것과 유사한 조건을 사용하여 아실화시킬 수 있다.
중간체의 합성
화학식 X의 화합물은 국제 특허 출원 No. PCT/GB98/01977에 개시된 방법에 의해 공지되거나 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 이 분야에서 공지된 방법에 의해서 공지되거나 제조될 수 있다. 예를 들면 A가 화학식 -C(O)O-이고 L1이 4-니트로페닐옥시인 경우, 화학식 XI의 화합물은 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 등의 유기 염기의 존재하에서 디클로로메탄 등의 불활성 유기 용매내에서 화학식 HO-[CH(R7)]a-B-[CH(R7)]b-D의 화합물과 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응하여 형성될 수 있다. 일반적으로 반응은 -30℃~60℃의 범위, 가장 일반적으로는 약 상온에서 수행된다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염은 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 약 1 당량의 약학적 허용가능한 산으로 처리하는 통상의 방법으로 제조한다. 무기 또는 유기 염기에서 유도된 화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물의 유리산의 용액 또는 현탁액을 약 1 당량의 약학적 허용가능한 유기 또는 무기 염기로 처리하는 통상의 방법으로 제조한다. 선택적으로, 염기에서 유도된 산 부가염 및 염들은 모화합물을 적합한 표준형의 이온 교환 수지로 처리하여 제조될 수 있다. 통상적인 농축 및 재결정 기법은 염을 분리하는 데에 적용한다.
본 발명에 따른 화합물은 영향을 받지 않은 정상의 성숙 혈관 구조는 그대로 남겨둔 채, 종양 혈관 구조와 같이 새롭게 형성된 혈관 구조를 파괴할 수 있다. 선택적으로 그리고 바람직하게는 새롭게 형성된 혈관 구조를 강력하게 손상시키는 화합물의 확인은 바람직하며, 이것은 본 발명에 해당된다. 이런 방식으로 작용하는 화합물의 효능은 1 개 이상의 하기 절차를 사용하여 평가할 수 있다.
(a) 방사성 추적자에 의해 측정되는 종양 혈관 구조에 대한 활성
이 분석은 선택적으로 종양 혈관 구조를 손상시키는 화합물의 효능을 예시한다.
피하 CaNT 종양은 12~16 주령의 마우스들의 등에 있는 피부하에 0.05 ml의 미정제 종양 세포 현탁액, 대략 106세포를 주입하여 개시하였다. 이들의 종양이 기하학적 평균 직경이 5.5~6.5 mm가 될 경우, 약 3~4 주후에 처리하기 위하여 동물을 선택하였다. 화합물은 멸균 염수에 용해시키고, 체중 10 g당 0.1 ml의 부피로 복강내 주사하였다. 종양 관류는86RbCl 추출 기법(Sapirstein, Amer. Jnl. Physiol., 1958, 193, 161-168)으로 종양, 신장, 간, 피부, 근육, 장 및 뇌에 복강내 투여한 후 6 시간에 측정하였다.86RbCl의 정맥내 주사후 1 분에 측정한 조직 방사성은 심박출량의 비율로서 상대적 혈류를 계산하는 데에 사용하였다(Hill and Denekamp,Brit. Jnl. Radiol., 1982, 55, 905-913). 5 가지의 동물들을 대조군 및 처리군으로 사용하였다. 결과를 비이클 처리 동물내에 해당 조직에서의 혈류의 비율(%)로서 표현하였다.
(b) 형광 염료에 의해서 측정되는 종양 혈관 구조에 대한 활성
이 분석은 종양 혈관 구조를 손상시키는 화합물의 효능을 예시한다.
CaNT 종양 포함 마우스내에서의 종양 작용 혈관 부피는 Smith외 다수(Brit. Jnl. Cancer 1988, 57, 247-253)의 방법에 따라 형광 염료 Hoechst 33342를 사용하여 측정하였다. 5 개의 동물들을 대조군 및 처리군으로 사용하였다. 형광 염료를 6.25 mg/ml로 염수에 용해시키고, 복강내 약제 처리후에 24 시간 동안 10 mg/kg으로 정맥내 주사하였다. 1 분 후에, 동물을 죽이고, 종양을 절개하여 냉동시켰다; 10 ㎛ 절편을 3 개의 다른 레벨에서 자르고, UV 조명하에서 에피플루오레센스가 장착된 Olympus 현미경을 사용하여 관찰하였다. 혈관은 형광 외형으로 확인하고, 혈관 부피는 Chalkley(Jnl. Natl. Cancer Inst., 1943, 4, 47-53)에 의해 개시된 것을 기초한 포인트 스코어링 시스템을 사용하여 측정하였다. 모든 평가는 3 개의 다른 레벨에서 절단된 절편에서의 최소 100 필드 단위를 기초로 한다.
포유동물의 튜블린에 화합물이 결합되는 효능은 문헌에 기재된 다수의 방법, 예를 들면 화합물의 부재 및 존재시의 혼탁도에 의해 튜블린 중합 반응을 개시하는 온도에 의하여 평가할 수 있다(예를 들면 O.Boye외 다수, Med. Chem. Res., 1991, 1, 142-150).
종양 혈관 구조에 대한 N-[3-아미노-9,10,11-트리메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아세트아미드의 활성(V. Fernholz Justus Liebigs Ann., 1950, 568, 63-72)을 상술된 형광 염료 방법에 의하여 측정하였다. 이 화합물을 50 mg/kg으로 복강내 투여한 경우, 관류된 혈관 부피를 제어한 경우에 비하여 88%로 감소시켰다. 튜블린 중합 반응 평가에서 이 화합물의 IC50은 58 μmol이다(O.Boye외 다수, Med. Chem. Res., 1991, 1, 142-150).
(c) HUVEC 분리 평가
이 평가는 조직 배양 플라스틱웨어로의 HUVEC의 접착에 관한 화합물의 효과를 검사하였다.
HUVEC들을 0.2% 젤라틴 코팅된 12 웰 조직 배양 평판에 1 ml TCS 배지내에서 웰당 3×104세포의 농도로 배양하였다. 24 시간 후에, 세포가 ~30% 합류성(confluency)인 경우, 세포에 37℃, 5% CO2에서 40 분 동안 화합물을 투여하였다. 이 배양후에, 약제를 포함하는 배지를 피펫으로 제거한 다음, 세포를 부드럽게 2 ml의 HBSS(행크스 균형 염 용액, 영국 페이슬리에 소재하는 라이프 테크놀로지즈 시판; 카타로그 # 24020-083)로 부드럽게 세척하여서 분리된 임의의 세포들을 제거하였다. 그 다음, 세척액을 제거하고, 점착성의 세포 잔류물은 상온에서 2 시간 동안 300 ㎕의 1×트립신-EDTA 용액(영국 페이슬리에 소재하는 라이프 테크놀로지스 시판; 카다로그 # 43500-43019)을 사용하여 트립신 처리하였다. 이후에 트립신 처리된 세포를 TCS 생물학적 제제 배지로 1 ml로 만든 후, 2 분 동안 2000 rpm으로 원심분리하였다. 그 후, 세포 펠릿을 TCS 생물학적 제제 배지 50 ㎕ 부피에재현탁시켰다. 세포수를 계수하여 총 세포 계수를 얻었다. 처리후 부착된 세포 잔류물의 수와 비투여된 대조군 웰에서의 수를 비교하여 세포 분리의 양을 계산하였다.
(d) Hras5 괴저 모델
Harvey ras, 클론 5 (Hras5 세포)로 감염된 NIH 3T3 섬유아세포를 7.5% 이산화탄소 및 92.5% 산소로 채워진 습윤 배양기내에서 37℃에서 10% 태아 소 혈청(FBS) 및 1% 글루타민을 함유하는 둘베코 개질 이글 배지(DMEM)에 연속 통과로 유지하였다. 마우스당 2×105세포의 접종량으로 숫컷 누드 마우스(8~10 주령)의 왼쪽 옆구리에 세포를 피하 이식하였다. 종양은 캘리퍼를 사용하여 측정하고, 이식한 후 9~14 일 동안 2~4 마리의 마우스들을 무작위화 하였다. 마우스에 화합물을 정맥내 또는 복강내로 무작위화 일에 1일 투여하였고, 투여후 24 시간내에 도태시켰다. 화합물을 pH7에서 생리적 염수중의 20% 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린에 용해하고, 체중 10 g당 0.1 ml의 부피로 투여하였다. 종양을 절개하고, 무게를 측정하고, 완충된 포르말린에 넣었다. 개개의 종양의 괴저 부위는 병리학자에 의해 해마톡실린/에오신 염색된 슬라이드로부터 평가하고, 특별한 변화가 없는 것은 0, 91~100%의 괴저는 10까지 점수로 등급을 매겼다. 종양 혈관 구조에 대한 실시예 5 및 7(후술됨)의 활성을 상술된 형광 염료 방법으로 측정하였다. 실시예 1은 100 m/kg에서 6.0이고, 실시예 4는 50 m/kg에서 3.2이었다.
본 발명의 추가의 구체예에 따라서, 약학적 허용가능한 부형제 또는 담체와함께 상술된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 제공하였다.
조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여에 적합한 형태, 분말 또는 용액과 같은 비측 투여 또는 흡입 투여, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입), 연고 또는 크림과 같은 국소 투여용 또는 좌제와 같은 직장 투여용의 형태일 수 있다. 일반적으로 상기 조성물은 일반적인 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 제형으로 존재하는 것이 이롭다. 화합물은 동물의 체표면적 ㎡당 5~5000 mg의 범위내에서, 즉 약 0.1~100 mg/kg으로 온혈 동물에 투여하는 것이 일반적이다. 단위 투여량은 1~100 mg/kg, 바람직하게는 1~50 mg/kg의 범위에서 파악하고, 이것은 치료학적 유효량을 제공하는 것이 일반적이다. 정제 또는 캡슐 등의 단위 투여 형태는 1~250 mg의 활성 성분을 포함하는 것이 일반적일 것이다.
상술된 바와 같이, 특정 질병의 치료 또는 예방 처치에 필요한 투여량의 크기는 처치되는 숙주, 투여의 경로 및 처치하고자 하는 있는 병의 경중도에 따라 변화될 필요가 있다. 일일 투여량은 1~50 mg/kg의 범위에서 사용하는 것이 바람직하다. 그러나 일일 투여량은 처치되는 숙주, 투여의 경로 및 처치되고 있는 병의 경중도에 따라 변화될 필요가 있다. 따라서, 최적 투여량은 특히 임의의 환자를 치료중인 주치의에 의해서 결정될 수 있다.
본 발명의 추가예에 따라서, 치료에 의한 인체 또는 동물의 치료 방법에서사용하는 상술된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공하고자 한다.
본 발명의 추가예는 약제로서 사용하는 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그, 이롭게는 인간 등의 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생성하는 약제로서 사용하는 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 추가예에 따라서, 인간과 같은 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 상술된 바와 같이 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 인간 등의 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 것인, 이러한 치료를 필요로 하는 상기 동물에서의 혈관 손상 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 단일 투여 하는 경우보다 분할 투여 하는 경우에 항종양 효과가 더 큰 화학식 I의 화합물 또는 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태를 제공한다.
본 발명의 처리 방법의 항종양 효과는 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양의 퇴화, 종양의 수축, 치료 중단시 종양 재성장 시간의 증가, 질병 진행의 지연을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 치료 방법을 고형 종양을 포함하는 암에 대한 치료를 필요로 하는 인간 등의 온혈 동물에 실시하는 경우, 상기 치료 방법은 예를 들면 항종양 효과의 정도, 반응 속도, 질병 진행까지의 시간 및 생존율중 1 개 이상에 의해 측정되는 바와 같은 효과를 나타낼 것이다.
본 발명의 추가예에 따라서, 인간 등의 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 분할 투여량으로, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 혈관 손상 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 인간 등의 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 분할 투여량으로, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 고형 종양을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 인체 또는 동물의 치료 방법에 사용하기 위해 분할 투여량으로 투여하기 위한 총 일일 투여량 이하로 함께 첨가되는 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그의 2 분획 이상을 포함하는 약제, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태인 약제를 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 분할 투여를 위한 총 일일 투여량 이하로 함께 첨가되는 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그의 2 분획 이상, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태인 키트를 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서,
a) 총 일일 투여량 이하로 함께 첨가하는, 분할 투여 형태로 투여하기 위한 단위 투여 제형의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그의 2 분획 이상의 투여량,
b) 상기 투여 제형을 수용하기 위한 용기 장치를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서,
a) 약학적 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께, 총 일일 투여량이하로 함께 첨가하는 단위 투여 형태인 2 분획 이상의 투여량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그,
b) 상기 투여 형태를 수용하기 위한 용기 장치를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 인간 등의 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생성하는 데에 사용하는 분할 투여량으로 투여하는 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 인간 등의 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데에 사용하는 분할 투여량으로 투여하는 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 인간 등의 온혈 동물에서 항종양 효과를 생성하는 데에 사용하는 분할 투여량으로 투여하는 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
또한, 분리 투여로 불리는 분할 투여는 하루동안 인간 등의 온혈 동물에 투여하는 총 투여량을 총 투여량의 2 분획 이상으로 분할하고, 이 분획들을 약 0 시간~약 10 시간, 바람직하게는 약 1 시간~약 6 시간, 더욱 바람직하게는 약 2 시간~약 4 시간 이상의 각 분획 사이의 시간내로 투여하는 것을 의미한다. 총 투여량의분획들은 대략 동일하거나 상이할 수 있다.
총 투여량은 동일하거나 상이할 수 있게 2 분획으로 분할하는 것이 바람직하다.
투여 사이의 시간 간격은 예를 들면 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간 및 약 6 시간에서 선택할 수 있다.
투여 사이의 시간 간격은 0~600 분, 바람직하게는 45~375 분의 임의의 수(정수가 아닌 것도 포함함)일 수 있다. 2 회 이상의 투여량을 투여하는 경우, 각 투여 사이의 시간 간격은 동일하거나 상이할 수 있다.
2 회 투여량은 1 시간 이상 및 6 시간 미만 사이의 시간 간격으로 투여하는 것이 바람직하다.
2 회 투여량은 2 시간 이상 및 5 시간 미만 사이의 시간 간격으로 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
2 회 투여량은 2 시간 이상 및 4 시간 미만 사이의 시간 간격으로 투여하는 것이 보다 더욱 바람직하다.
특히, 총 투여량은 2 시간 이상 및 4 시간 이하의 시간 간격과 동일하거나 상이할 수 있는 2 부로 분할할 수 있다.
더욱 특히, 총 투여량은 2 시간 이상 및 4 시간 이하의 시간 간격과 동일한 2 부로 분할할 수 있다.
보다 구체적으로, 시간대의 표현인 '약'은 ±15분을 의미하며, 따라서 예를들면 약 1 시간은 45~75 분, 약 1.5 시간은 75~105 분이다. 여하튼, '약'은 통상의 사전적 의미이다.
상술된 항신생 혈관 형성 처리는 오직 치료하는 데에 사용할 수 있고, 본 발명의 화합물 뿐 아니라, 1 이상의 기타의 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 이러한 병합 치료는 치료의 개개 성분을 동시, 순차 또는 별도로 투여하여 수행될 수 있다. 의학 종양학의 영역에서, 개개의 암환자를 처치하는 기타의 치료 형태를 조합하여 사용하는 것이 일반적이다. 의학 종양학에서, 상술된 항신생 혈관 형성 치료 뿐 아니라, 이러한 병합 치료의 기타의 요소(들)은 수술, 방사선 치료 또는 화학치료일 수 있다. 이러한 화학치료는 하기 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다.
(i) 상술된 것에서부터 기타의 기전에 의해서 작용하는 기타의 항신생 혈관 형성제(예를 들면, 리노미드, 인테그린 αvβ3 작용 억제제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 래족신, 탈리도미드)로서, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 티로신 키나제 억제제(RTKIs)(예를 들면, 본 명세서에서 참고로 첨부된 국제 특허 출원 공보 Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것)를 포함하는 기타의 항신생 혈관 형성제;
ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 이그제메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예를 들면 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작용제 및 길항제(예를 들면 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로환원효소의 억제제(예를 들면 피나스테리드), 항침습제(예를 들면 마리마스타트 등의 메탈로프로테이나제 억제제 및 우로키나제 플라스미노겐 활성체 수용 작용의 억제제) 및 성장 인자 작용 억제제[이러한 성장 인자들은 예를 들면 상피 성장 인자(EGF), 혈소판 유도 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 포함하고, 이러한 억제제들은 성장인자 항체, 성장 인자 수용 항체, 키로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함함];
(iii) 생물 반응 조절제(예를 들면, 인터페론);
(iv) 항체(예를 들면, 에드레콜로맵); 및
(v) 의약 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식/항신생 약제 및 이의 조합물, 예컨대 항대사산물(예를 들면, 메토트렉세이트 등의 안티폴레이트, 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사물 등의 플루오로피리미딘, 시토신 아라비노시드);
항종양 항생제(안트라시클린, 예를 들면, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예를 들면, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파); 세포분열 저지제(예를 들면, 빈크리스틴 등의 빈카 알칼로이드 및 탁솔, 탁소테레 등의 탁소이드); 효소(예를 들면, 아스파라기나제); 티미딜레이트 합성 억제제(예를 들면, 랄티트렉시드); 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드 등의 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸).
상술된 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 혈관 손상 효과에 대해 중요하다. 이러한 본 발명의 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티즘성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥 재발협창증, 자가면역 질환, 급성염증, 자궁 내막증, 기능장애 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식의 안질환을 비롯한, 부적절한 신생 혈관 형성이 일어나는 다양한 질환들의 예방 및 치료에서 유용할 것으로 기대된다. 특히, 이러한 본 발명의 화합물은 예를 들면 결장, 유방, 전립선 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 이롭게 늦출 것으로 기대된다.
치료 약제에서 이들의 용도 뿐 아니라, 또한, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그는 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 쥐 및 마우스 등의 실험 동물에서 혈관 손상제의 효과를 측정하는 시험관 및 생체내 테스트 시스템의 발달 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하고, 새로운 치료제를 찾는 부분에서 유용할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "에테르"는 디에틸 에테르를 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 다른 언급이 없는 경우에 하기 비제한하는 실시예에서 예시될 것이다.
(i) 증발은 진공하에서 회전 증발로 수행되며, 워크-업 절차는 건조제 등의 잔류 고형물을 여과하여 제거한 후 수행한다;
(ii) 조작은 18~25℃의 범위의 상온에서, 그리고 아르곤 또는 질소 등의 불활성 기체의 대기하에서 수행한다;
(iii) 수율은 단지 예시일 뿐이고, 필수적으로 얻을 수 있는 최대량은 아니다;
(iv) 화학식 I의 최종 산물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 분광 기법을 통하여 확인하였다; 양성자 자기 공명 화학 이동값은 δ단위로 측정하고, 피이크 다중도는 하기에 나타내었다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; br, 넓음; q, 사중선; quin, 오중선;
(v) 중간체들은 일반적으로 완전 특정화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석을 통하여 측정하였다.
약어
4-디메틸아미노피리딘DMAP
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
히드로클로라이드EDCI
디메틸 설폭시드DMSO
트리플루오로아세트산TFA
실시예 1
N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]-2-[2-아미노아세틸아미노]아세트아미드
디클로로메탄(6 ml)중의 N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]-2-[2-(부톡시카르보닐아미노)아세틸아미노]아세트아미드(0.9 g; 0.64 mmol) 용액을 TFA(6 ml)로 0.5 시간 동안 상온에서 처리하였다. 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 고형 탄산수소나트륨으로 pH 6.5까지 중화시키고, 30~40% 메탄올/탄산암모늄 완충 용액(2 g/l, pH 7)으로 용리하는 역상 실리카상에서 정제하였다. 적절한 분액을 무수 상태로 증발시키고, 에테르하에서 분쇄하여서 표제 화합물을 얻었다. 수율 : 65%
1H NMR(DMSO-d6): 1.88-2.21(m, 3H); DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 2.58(m, 1H); 3.10(s, 2H); 3.46(s, 3H); 3.79(s, 3H); 3.82(s, 3H); 3.83(s, 3H); 3.84(s, 3H); 4.47-4.58(m, 1H); 6.77(s, 1H); 6.87(dd, 1H); 6.91(d, 1H); 7.25(d, 1H); 8.06(m, 1H); 8.41(d, 1H).
MS-ESI : 444 [MH]+
C23H29N306ㆍ1.2 H20의 원소 분석 실측치 C 59.14 H 6.44 N 9.08
이론치C 59.39 H 6.80 N 9.03
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
디클로로메탄중의 (5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일아민[Collect. Czech. Chem. Commun. 1999, 64(2), 217-228](0.329 g; 1.36 mmol), EDCI(0.230 g; 1.2 mmol); DMAP(0.025 g, 0.2 mmol) 및 2-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)아세틸아미노]아세트산(0.189 g; 1.2 mmol)을 아르곤 대기하에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여 N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]-2-[2-(부톡시카르보닐아미노)아세틸아미노]아세트아미드를 흰색 고체로서 얻었다.
수율: 65%.
1H NMR(DMSO-d6): 1.33(s, 9H); 1.94-2.24(m, 3H); 2.97-3.08(m, 1H); 3.35(s, 3H); 3.56(t, 3H); 3.71-3.77(m, 1H); 3.75(s, 3H); 3.78(s, 3H); 3.80(s, 3H); 4.48-4.59(m, 1H) 6.79(s, 1H); 6.87(dd, 1H); 6.93(d, 1H); 7.14(t, 1H); 7.25(d, 1H); 8.17(t, 1H); 8.21(d, 1H).
MS-ESI: 544 [MH]+
실시예 2
4-옥소-4-{[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아미노}부틸 디나트륨 포스페이트
(12 N) HCl(5 ml) 및 디옥산(25 ml)의 혼합물중의 N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]-4-[디(t-부톡시)포스포릴옥시]부탄아미드(0.529 g; 0.892 mmo])을 아르곤 기체하에서 4 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 증발시킨 후, 수산화나트륨 용액(2 N)을 사용하여 pH를 7.2로 조절하고, 잔류물은 HP2OSS 수지상에서 0~40 % 구배의 메탄올/물로 용리하여서 냉동 건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
수율: 75%
1H NMR(DMSO-d6): 1.71-2.36(m, 7H); DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 2.58(m, 1H); 3.49(s, 3H); 3.78-3.85(m, 11H); 5.20(dd, 1H); 5.00(s, 1H); 6.77(s, 1H); 6.88(dd, 1H); 6.91(d, 1H); 6.26(d, 1H).
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]-4-[디-(t-부톡시)포스포릴옥시]부탄아미드는 실시예 1의 것과 유사한 방법을 사용하여 (5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일아민과 4-[디(t-부톡시)포스포릴옥시]부탄산을 반응시켜서 제조하였다.
수율: 89%
1H NMR(DMSO-d6): 1.40(s, 18H); 1.80(t, 2H); 1.82-1.94(m, 1H); 2.00-2.20(m, 2H); 2.23-2.33(m, 2H); 2.52-2.58(m, 1H); 3.48(s, 3H); 3.78(s, 3H); 3.80-3.85(m, 8H); 4.50-4.59(m, 1H); 6.78(s, 1H); 6.89(dd, 1H); 6.90(d, 1H); 7.26(d, 1H); 8.42(d, 1H).
실시예 3
N-{N-[2-(이미다졸-1-일)에틸]카르바모일}-5(S)-3,9.1O,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일아민
디클로로메탄중의 (5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일아민(0.263 g; 0.8 mmol), 4-니트로페놀 클로로포르메이트(0.177 g; 0.88 mmol) 및 트리에틸아민(0.123 ml; 0.88 mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 1 시간 동안 교반하였다. 2-(이미다졸-1-일)에틸아민(0.145 ml; 1.2 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안교반한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물은 역상 실리카상에서 40-60 % 구배의 메탄올/탄산암모늄 완충 용액(2 g/l, pH 7)으로 용리하고, 증발시킨 후 에테르내에서 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
수율: 52%.
1H NMR(DMSO-d6): 1.66-1.77(m, 1H); 1.97-2.10(m, 1H); 2.13-2.25(m, 1H); DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 2.53(m, 1H); 3.12-3.32(m, 2H); 3.47(s, 3H); 3.77(s, 3H); 3.79(s, 3H); 3.83(s, 1H); 3.94(t, 3H); 4.32-4.42(m, 1H); 5.97(t, 1H); 6.63(d, 1H); 6.77(s, 1H); 6.83-6.92(m, 3H); 7.11(s, 1H); 7.24(d, 1H); 7.54(s, 1H).
MS-ESI : 481 [MH]+
C23H29N305ㆍ1.2 H20의 원소 분석 실측치 C 64.68 H 6.89 N 11.55
이론치C 64.98 H 6.71 N 11.66
실시예 4
2-{N-[(5S)-3,9,1O,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바모일옥시}에틸 디나트륨 포스페이트
메탄올(10 ml) 및 에틸 아세테이트(5 ml)의 용액중의 2-[디-(벤질옥시)포스포릴옥시]에틸 N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트(0.576 g; 0.85 mmol)를 10% C/Pd(0.165 mg)의 존재하에서 4 시간 동안 수소화하였다. 셀라이트상에서 여과하고 증발시킨 후에, 잔류물을 HP2OSS 수지상에서 0~80% 구배의 메탄올/증류수로 용리하여 정제하였다. 해당 분액의 pH는 메탄올을 증발시킨 후 수산화나트륨 수용액(2N)을 사용하여 8로 조절하였다. 냉동 건조 후에, 표제 화합물을 흰색 고체로서 얻었다.
수율: 83 %
1H NMR(DMSO-d6+ TFA-d): 1.85-1.97(m, 1H); 1.98-2.09(m, 1H); 2.13-2.27(m, 1H); 2.42-2.52(m, 1H); 3.48(s, 3H); 3.79(s, 3H); 3.80(s, 3H); 3.84(s, 3H); 3.98(m, 2H); 4.03-4.18(m, 2H); 4.04-4.17(m, 2H); 4.24-4.35(m, 1H); 6.77(s, 1H); 6.89(dd, 1H); 6.96(d, 1H); 7.27(d, 1H).
MS-ESI: 498 [MH]+
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.01 g; 5.04 mmol)을 아르곤 대기하에서 0℃에서 디클로로메탄(20 ml)중의 2-[디(벤질옥시)포스포릴옥시]에탄올(1.62 g; 5.09 mmol) 및 트리에틸아민(0.7 ml; 5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 증발시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(40/60)로 용리하면서 속성 크로마토그래피로 정제하여서, 2-[디(벤질옥시)포스포릴옥시]에틸 4-니트로페닐 카르보네이트를 얻었다.
수율: 45 %
1H NMR(CDCl3) : 4.21-4.30(m, 2H); 4.41(m, 2H); 5.01-5.15(m, 4H); 7.29-7.42(m, 12H); 8.25(d, 2H).
아세토니트릴(8 ml)중의 (5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일아민(0.329; 1 mmol) 및 2-[디-(벤질옥시)포스포릴옥시]에틸 4-니트로페닐 카르보네이트(0.633 g; 1.3 mmo])의 용액을 6 시간 동안 아르곤 대기하에서 65℃로 가열하였다. 증발시켜서 건조한 후, 잔류물은 50-80% 구배의 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서, 2-[디(벤질옥시)포스포릴옥시]에틸 N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트를 얻었다.
수율: 85 %
1H NMR(DMSO-d6): 1.81-1.93(m, 1H); 1.94-2.06(m, 1H); 2.06-2.20(m, 1H); 2.40-2.52(m, 1H); 3.43(s, 3H); 3.73(s, 3H); 3.77(s, 3H); 3.82(s, 3H); 4.11(m,4H); 4.20-4.33(m, 4H); 5.02(d, 4H); 6.76(s, 1H); 6.86(dd, 1H); 6.93(d, 1H); 7.25(d, 1H); 7.35(s, 10H); 7.99(d, 1H).
실시예 5
2-모르폴리노에틸-N-[(5S)-3,9,1O,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트
아세토니트릴(5 ml)중의 (5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일아민[Collect. Czech. Chem. Commun. 1999, 64(2), 217-228](0.263 g; 0.8 mmol), 4-니트로페닐클로로포르메이트(0.177 g; 0.88 mmol) 및 트리에틸아민(0.123 ml; 0.88 mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다; 그 다음 아세토니트릴(2 ml)중의 용액내에 4-(2-히드록시에틸)모르폴린(0.145 ml; 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 증발시켜서 건조시킨 후, 에탄올/디클로로메탄(4/96)으로 용리하면서 속성 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 얻었다.
수율 64%
1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6+ AcO-d4): 1.82-2.3l(m, 3H); 2.44(m, 4H); 2.49(m, 2H); DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 2.57(m, 1H); 3.47(s,3H); 3.56(m, 4H); 3.78(s, 3H); 3.79(s, 3H); 3.83(s, 3H); 4.03(m, 2H); 4.17-4.33(m, 1H); 6.76(s, 1H); 6.88(dd, 1H); 6.93(d, 1H); 7.26(d, 1H); 7.86(d, 1H).
MS-ESI: 487 [MH]+
C26H34N2O7, 0.3 H20의 원소 분석 실측치 C 63.38 H 7.04 N 5.74
이론치C 63.48 H 7.09 N 5.69
실시예 6
3-(1-메틸피페라진-4-일)프로필-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,cl시클로헵텐-5-일]카르바메이트
실시예 5에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여,(5S)-3,9,1O,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일아민을 4-(3-히드록시프로필)-1-메틸피페라진과 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.
수율: 40%.
1H NMR(DMSO-d6): 1.62-2.44(m, 20H); DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 2.54(m, 1H); 3.46(s, 3H); 3.77(s, 3H); 3.78(s, 3H); 3.82(s, 3H);6.78(s, 1H); 6.89(dd, 1H); 6.93(d, 1H); 7.27(d, 1H); 7.80(d, 1H).
MS-ESI: 514 [MH]+
C28H39N306의 원소 분석 실측치 C 65.42 H 7.54 N 8.18
이론치C 65.48 H 7.65 N 8.18
실시예 7
2-(1-아세틸피페라진-4-일)에틸-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a.c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트
디클로로메탄(10 ml)중의 2-(피페라진-4-일)에틸-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트(0.255 g; 0.525 mmol), 아세틸 클로라이드(0.038 ml; 0.53 mmol) 및 트리에틸아민(0.073 ml; 0.525 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 대기 존재하에서 2 시간 동안 교반하였다. 증발시켜서 건조시킨 후, 잔류물은 디클로로메탄/에탄올(93/7)로 용리하면서 속성 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 얻었다.
수율: 90 %
1H NMR(DMSO-d6): 1.81-2.32(m, 3H); 1.97(s, 3H); 2.33(m, 2H); 2.40(m,2H); DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 2.47(m, 2H); DMSO 피이크에 의해서 부분적으로 모호해지는 2.58(m, 1H); 3.38(m, 4H); 3.46(s, 3H); 3.77(m, 3H); 3.80(s, 3H); 3.82(s, 3H); 3.92-4.10(m, 2H); 4.20-4.30(m, 1H); 6.77(s, 1H); 6.88(dd, 1H); 6.92(d, 1H); 7.25(d, 1H); 7.87(d, 1H).
MS-ESI: 528 [MH]+
C28H37N307의 원소 분석 실측치 C 63.21 H 7.30 N 7.86
이론치C 63.52 H 7.08 N 7.94
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
2-(1-t-부톡시카르보닐피페라진-4-일)에틸-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트는 실시예 1에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여, 단 2-[1-(t-부톡시카르보닐)피페라진-4-일]에탄올을 사용하여 제조하였다.
수율: 75%
1H NMR(DMSO-d6): 1.78-1.94(m, 1H); 1.95-2.07(m, 1H); 2.10-2.23(m, 1H); 2.30(m, 4H); 2.38-2.53(m, 3H); 2.65(t, 2H); 3.46(s, 3H); 3.77(s, 3H); 3.78(s, 3H); 3.82(s, 3H); 3.99(t, 2H); 4.20-4.32(m, 1H); 6.77(s, 1H); 6.88(dd, 1H);6.92(d, 1H); 7.25(d, 1H); 7.86(d, 1H).
디클로로메탄(10 ml)중의 2-(1-t-부톡시카르보닐피페라진-4-일)에틸-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트(0.617 g; 1.05 mmol)은 실온에서 1 시간 동안 TFA(5 ml)로 처리하였다. 증발시켜서 건조시킨 후, 잔류물은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 8로 중화시키고, 역상 실리카상에서 30~40 % 메탄올/탄산암모늄 완충 용액(2 g/l, pH 7)으로 용리하여 정제하여서 2-(피페라진-4-일)에틸-N-[(5S)-3,9,l0,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트를 얻었다.
수율: 60 %
1H NMR(DMSO-d6): 1.39(s, 9H); 1.81-1.94(m, 1H); 1.95-2.07(m, 1H); 2.09-2.27(m, 1H); 2.34(m, 4H); 2.52-2.64(m, 1H); 3.28(m, 2H); 3.36(s, 3H); 3.46(s, 3H); 3.77(s, 3H); 3.82(s, 3H); 3.94-4.09(m, 2H); 4.20-4.30(m, 1H); 6.77(s, 1H); 6.87(dd, 1H); 6.92(d, 1H); 7.25(d, 1H); 7.86(d, 1H).
실시예 8
N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]-4-(1-메틸피페라진-4-일)-4-옥소부탄-1-아미드
디클로로메탄(30 ml)중의 4-(1-메틸피페라진-4-일)-4-옥소 부탄산(0.356 g; 1.78 mmol), EDCI (0.367 g; 1.78 mmol) 및 DMAP(0.05 g; 0.41 mmol)의 용액은 아르곤 대기하에서 35 분 동안 교반하였다. 그 다음, (5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일아민(0.45 g; 1.37 mmo])을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물은 디클로로메탄/에탄올(95/5)로 용리하면서 속성 크로마토그래피로 정제하고, 증발시킨 후, 펜탄내에서 분쇄하여 표제 화합물을 흰색 고체로서 얻었다.
수율: 60%
1H NMR(DMSO-d6):1.85-l.96(m, 1H); 2.01-2.15(m, 1H); 2.16(s, 3H); 2.22(t, 2H); 2.26(t, 2H); 2.33-2.42(m, 1H); 2.47-2.53(m, 1H); 3.35-3.46(m, 4H); 3.46(s, 3H); 3.79(s, 3H); 3.82(s, 3H); 3.84(s, 3H); 4.44-4.56(m, 1H); 6.79(s, 1H); 6.86(dd, 1H); 6.98(d, 1H); 7.25(d, 1H); 8.40(d, 1H).
MS-ESI: 512 [MH]+
C28H37N306의 원소 분석 실측치 C 65.51 H 7.40 N 8.19
이론치C 65.73 H 7.29 N 8.21
실시예 9
3-(1-아세틸피페라진-4-일)프로필-N-[(5S)-3,9,1O,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트
아세토니트릴(8 ml)중의 (5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일아민(0.329 g; 1 mmol) 및 3-(4-아세틸피페라지노)프로필 4-니트로페닐카르보네이트(0.456 g; 1.3 mmol)의 용액을 아르곤 대기하에서 6 시간 동안 70℃로 가열하였다. 증발시켜서 건조시킨 후, 잔류물은 디클로로메탄/에탄올(93/7)로 용리하여 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
수율 80%
1H NMR(DMSO-d6): 1.62-2.51(m, 12H); 1.97(s, 3H); 3.32-3.44(m, 4H); 3.46(s, 3H) 3.77(s, 3H); 3.78(s, 3H); 3.82(s, 3H); 3.87-4.01(m, 2H); 4.19-4.31(m, 1H); 6.77(s, 1H); 6.88(dd, 1H); 6.92(d, 1H); 7.25(d, 1H); 7.80(d, 1H).
MS-ESI: 542 [MH]+
C29H39N307ㆍ0.4 H20의 원소 분석 실측치 C 63.48 H 7.25 N 7.72
이론치C 63.46 H 7.31 N 7.66
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.733 g; 3.63 mmol)을 0℃에서 아르곤 대기 존재하에서 디클로로메탄(7 ml)중의 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로판올 [Synthesis(1997), 6, 643-648](0.645 g; 3.46 mmol) 및 트리에틸아민(0.51 ml; 3.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 증발시키고, 디클로로메탄/에탄올(95/5)로 용리하면서 속성 크로마토그래피로 정제하여서 3(-4-아세틸피페라지노)프로필 4-니트로페닐 카르보네이트를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.96(m, 2H); 2.09(s, 3H); 2.39-2.48(m, 4H); 2.51(t, 2H); 3.47(t, 3H); 3.63(t, 2H); 3.68-3.78(m, 2H); 4.38(t, 2H); 7.39(d, 2H); 8.29(d, 2H).
실시예 10
4-모르폴리노-4-옥소부틸-N-[(5S)-3,9,1O,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트
3-(4-아세틸피페라지노)프로필 4-니트로페닐 카르보네이트 대신에 4-모르폴리노-4-옥소부틸 4-니트로페닐카르보네이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 9의 것과 유사한 방법으로 화합물을 제조하였다.
수율: 55%.
1H NMR(DMSO-d6): 1.71-1.81(m, 2H); 1.82-1.94(m, 1H); 1.95-2.07(s, 1H); 2.11-2.24(s, 1H); 2.34(t, 2H); 2.46(m, 1H); 3.31-3.44(m, 4H); 3.45(s, 3H); 3.52(m, 4H); 3.77(s, 3H); 3.78(s, 3H); 3.82(s, 3H); 3.86-3.98(m, 2H); 4.20-4.32(m, 1H); 6.77(s, 1H); 6.88(dd, 1H); 6.92(d, 1H); 7.25(d, 1H); 7.80(d, 1H).
MS-ESI: 529 [MH]+
C28H36N208ㆍ0.3 H20의 원소 분석 실측치 C 62.81 H 6.95 N 5.27
이론치C 62.98 H 6.91 N 5.25
출발 물질은 4-모르폴리노-4-옥소부틸 4-니트로페닐 카르보네이트에서 시작하여 실시예 9의 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
수율: 92%
1H NMR(CDCl3): 2.15(m, 2H); 2.50(t, 2H); 3.46-3.53(m, 2H); 3.51-3.75(m, 6H); 3.38(t, 2H); 7.33(d, 2H); 8.29(d, 2H).
실시예 11
4-(1-메틸피페라진-4-일)-4-옥소부틸-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트
3-(4-아세틸피페라지노)프로필 4-니트로페닐 카르보네이트 대신에 4-(메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸 4-니트로페닐 카르보네이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 9의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
수율: 65%
1H NMR(DMSO-d6): 1.75(m, 2H); 1.81-2.07(m, 2H); 2.08-2.40(m, 7H); 2.15(s, 3H); 2.50-2.60(m, 1H); 3.22-3.56(m, 4H); 3.45(s, 3H); 3.77(s, 3H); 3.78(s, 3H); 3.82(s, 3H); 3.82-3.99(m, 2H); 4.12-4.32(m, 1H); 6.76(s, 1H); 6.87(dd, 1H); 6.92(d, 1H); 7.25(d, 1H); 7.80(d, 1H).
MS-ESI: 542 [MH]+
C29H39N307, 0.4 H20의 원소 분석 실측치 C 63.38 H 7.58 N 7.64
이론치C 63.46 H 7.31 N 7.66
4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부탄올을 출발 물질로 사용하여 실시예 9의 것과 유사한 방법을 사용하여 출발 물질을 제조하였다.
수율: 65%.
1H NMR(CDCl3): 2.08-2.19(m, 2H); 2.32(s, 3H); 2.35-2.46(m, 4H); 2.49(t, 2H); 3.51(t, 2H); 2.66(t, 2H); 4.38(t, 2H); 7.39(d, 2H); 8.29(d, 2H).

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
    화학식 I
    상기 화학식에서, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 히드록시, 포스포릴옥시(-OPO3H2), C1-C4알콕시 또는 히드록시의 생체내 가수분해성 에스테르이나, 단 R1, R2및 R3중 2 개 이상이 C1-C4알콕시이며,;
    A는 -CO-, -C(O)O-, -CON(R8)-, -SO2- 또는 -SO2N(R8)-이고(여기서, R8은 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 아미노 C1-C3알킬 또는 히드록시C1-C3알킬임);
    a는 1~4(1 및 4 포함)의 정수이고;
    Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 히드록시 및 아미노에서 선택되고;
    B는 -O-, -CO-, -N(R9)CO-, -CON(R9)-, -C(O)O-, -N(R9)-, -N(R9)C(O)O-, -N(R9)CON(R10)-, -N(R9)SO2-, -SO2N(R9)- 또는 직접 단일 결합이고(여기서, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 아미노C1-C3알킬 및 히드록시C1-C3알킬임);
    b는 0 또는 1~4(1 및 4 포함)의 정수이고(단, b가 0인 경우, B는 단일 직접 결합임);
    D는 카르복시, 설포, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노, N-(C1-C4알킬)아미노, N,N-디(C1-C3알킬)아미노 또는 화학식 -Y1-(CH2)cR11또는 -NHCH(R12)COOH;[여기서, Y1은 직접 단일 결합, -O-, -C(O)-, -N(R13)-, -N(R13)C(O)- 또는 -C(O)N(R13)-(여기서, R13은 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 히드록시C2-C3알킬임); c는 0 또는 1~4(1 및 4 포함)의 정수이고; R11은 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨) 또는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 불포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이고, 여기서, 헤테로원자는 O, S 및 N에서 선택되며, 헤테로시클릭기 또는 헤테로아릴기는 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 이 치환체들은 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, N-(C1-C4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-C4알킬)카르바모일, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노C1-C3알킬, 카르바모일C1-C3알킬, 카르복시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, N-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디-N,N-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬 및 R14[여기서, R14는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이며, 이 헤테로원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬에서 선택됨]에서 선택되고;
    R12는 아미노산 측쇄이고;
    R5는 C1-C4알콕시이고;
    R4및 R6는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 니트로, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
    R7은 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 아미노C1-C3알킬 또는 히드록시C1-C3알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3가 모두 메톡시인 것인 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
  3. 제1항에 있어서,
    R1, R2및 R3는 모두 C1-C4알콕시이고;
    R4및 R6는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C3알콕시 및 C1-C3알킬에서 선택되고;
    R5는 메톡시이고;
    A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
    a는 1, 2 또는 3이고;
    B는 -CO-, -NHCO-, -CONH, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)O-, NHCONH- 또는 단일 직접 결합이고;
    b는 0, 1 또는 2이고;
    D는 카르복시, 설포, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노 또는 화학식 -Y1(CH2)cR11이고[여기서, Y1은 -NHC(O)- 또는-C(O)NH-이고; c는 1 또는 2이고; R11은 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6 원 포화 헤테로시클릭기(질소를 통하여 결합됨)이고, 이 헤테로원자는 독립적으로 O 및 N에서 선택되고, 여기서 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨];
    R7은 수소인 것인 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
  4. 제1항에 있어서,
    R1, R2및 R3는 모두 메톡시이고;
    R4및 R6는 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시 및 메틸에서 선택되고;
    R5는 메톡시이고;
    A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
    a는 2 또는 3이고;
    B는 -CO-, -NHCO-, -CONH 또는 단일 직접 결합이고;
    b는 0 또는 1이고;
    D는 카르복시, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노, N-C1-C4알킬아미노,N,N-디(C1-C4알킬)아미노 또는 화학식 -Y1(CH2)cR11이고(여기서 Y1은 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고; c는 1 또는 2이고; R11은 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 이것들 각각은 고리 질소 원자를 통하여 연결되고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨);
    R7은 수소인 것인 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
  5. 하기 화학식 II의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
    화학식 II
    상기 화학식에서, a, b, A, B 및 D는 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서,
    A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
    a는 2 또는 3이고;
    B는 -CO-, -NHCO-, -CONH 또는 단일 직접 결합이고;
    b는 0 또는 1이고;
    D는 카르복시, 포스포릴옥시, 히드록시, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노 또는 화학식 -Y1(CH2)cR11(여기서, Y1은 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고; c는 1 또는 2이고; R11은 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이고, 이것들 각각은 고리 질소 원자를 통하여 연결되고 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택됨)인 것인 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
  7. 하기 화학식 III의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
    화학식 III
    상기 화학식에서, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 히드록시, 포스포릴옥시(-OPO3H2), C1-C4알콕시 또는 히드록시의 생체내 가수분해성 에스테르이나, 단 R1, R2및 R3중 2 개 이상이 C1-C4알콕시이며,;
    A는 -CO-, -C(O)O-, -CON(R8)-, -SO2- 또는 -SO2N(R8)-이고(여기서, R8은 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 또는 히드록시C2-C3알킬임);
    a는 1~4(1 및 4 포함)의 정수이고;
    Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 히드록시 및 아미노에서 선택되고;
    B는 -O-, -CO-, -N(R9)CO-, -CON(R9)-, -C(O)O-, -N(R9)-, -N(R9)C(O)O-, -N(R9)CON(R10)-, -N(R9)SO2-, -SO2N(R9)- 또는 직접 단일 결합이고(여기서, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C2-C3알킬, 아미노C2-C3알킬 및 히드록시C2-C3알킬로부터 선택됨);
    b는 0 또는 1~4(1 및 4 포함)의 정수이고;
    D는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6-원 포화 헤테로시클릭기이고, 이 헤테로원자는 독립적으로 0 및 N에서 선택되고, 여기서 헤테로시클릭기는 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, N-(C1-C4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-C4알킬)카르바모일, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노C1-C3알킬, 카르바모일C1-C3알킬, 카르복시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, N-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디-N,N-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬 및 R14[여기서, R14는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5~6-원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이며, 이 헤테로원자는 O 및 N에서 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬에서 선택됨]에서 선택되고;
    R5는 C1-C4알콕시이고;
    R4및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로게노, 니트로, 아미노, N-C1-C4알킬아미노, N,N-디-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬에서 선택되고;
    R7은 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 아미노C1-C3알킬 또는 히드록시C1-C3알킬이다.
  8. 제7항에 있어서,
    R1, R2및 R3는 모두 C1-C4알콕시이고;
    R4및 R6는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C3알콕시 및 C1-C3알킬에서 선택되고;
    R5는 메톡시이고;
    A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
    a는 1, 2 또는 3이고;
    B는 -CO-, -NHCO-, -CONH, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)O-, NHCONH- 또는 단일 직접 결합이고;
    b는 0, 1 또는 2이고;
    D는 피페라지닐 또는 모르폴리닐 또는 피페리디닐이고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 C1-C4알킬, C2-C4알카노일, 카르바모일, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬 및 아미노C1-C3알킬에서 선택되고;
    R7은 수소인 것인 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
  9. 제7항에 있어서,
    R1, R2및 R3는 모두 메톡시이고;
    R4및 R6는 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시 및 메틸에서 선택되고;
    R5는 메톡시이고;
    A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
    a는 2 또는 3이고;
    B는 -CO-, -NHCO-, -CONH, 또는 단일 직접 결합이고;
    b는 0 또는 1이고;
    D는 피페라지노 또는 모르폴리노이고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고, 이 치환체는 메틸, 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 카르바모일 및 2-히드록시에틸에서 선택되고;
    R7은 수소인 것인 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
  10. 제7항에 있어서, 하기 화학식 IV인 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
    화학식 IV
    상기 화학식에서, a, b, A, B 및 D는 제7항에 정의된 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서,
    A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
    a는 2 또는 3이고;
    B는 -CO-, -NHCO-, -CONH 또는 단일 직접 결합이고;
    b는 0 또는 1이고;
    D는 피페라지노 또는 모르폴리노이고, 각 고리는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 메틸, 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 카르바모일 및 2-히드록시에틸에서 선택된 것인 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
  12. 제10항에 있어서,
    A는 -CO-, -C(O)O- 또는 -CONH-이고;
    a는 2 또는 3이고;
    B는 -CO-, -NHCO-, -CONH 또는 단일 직접 결합이고;
    b는 0 또는 1이고;
    D는 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-아세틸피페라진-1-일인 것인 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
  13. N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]-2-[2-아미노아세틸아미노]아세트아미드;
    4-옥소-4-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아미노]부틸 디나트륨 포스페이트;
    N-{N-[2-(이미다졸-1-일)에틸]카르바모일}-5(S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일아민; 및
    2-{N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바모일옥시}에틸 디나트륨 포스페이트;
    2-모르폴리노에틸 N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트;
    3-(1-메틸피페라진-4-일)프로필 N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트;
    N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]-2-[2-아미노아세틸아미노]아세트아미드;
    2-(1-아세틸피페라진-4-일)에틸-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트;
    N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]-4-(1-메틸피페라진-4-일)-4-옥소부탄-1-아미드;
    4-옥소-4-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]아미노]부틸 디나트륨 포스페이트;
    N-{N-[2-(이미다졸-1-일)에틸]카르바모일}-5(S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일아민;
    3-(1-아세틸피페라진-4-일)프로필-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트;
    N-1-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바모일옥시]에틸 디나트륨 포스페이트;
    4-모르폴리노-4-옥소부틸-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트; 및
    4-(1-메틸피페라진-4-일)-4-옥소부틸-N-[(5S)-3,9,10,11-테트라메톡시-6,7-디히드로-5H-디벤조[a,c]시클로헵텐-5-일]카르바메이트에서 선택된 화합물 및 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그.
  14. 약학적 허용가능한 담체와 함께, 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물.
  15. 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  16. 온혈 동물에서 혈관 손상 효과를 생성하는 데에 사용하는 분할된 투여량으로투여하는 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항의 화합물, 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  17. a) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    b) 화학식 I의 하나의 화합물을 화학식 I의 또하나의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
    c) 포스포릴옥시기가 바람직한 경우, 해당 히드록시 화합물을 포스포르아미디트와 반응시키는 단계를 포함하고, 이후에 필요한 경우
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또하나의 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 이의 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I[여기서, R1~R14, A, B, D, a, b 및 c는 제1항에 정의된 바와 같음]의 화합물 또는 1 이상의 작용기가 보호된 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 X
    화학식 XI
    상기 화학식에서, L1은 이탈기이고, 여기서, 임의의 작용기는 보호될 수 있다.
KR10-2003-7000098A 2000-07-07 2001-07-04 신생 혈관 형성 억제제인 콜치놀 유도체 KR20030022264A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00401977.4 2000-07-07
EP00401977 2000-07-07
EP00401976 2000-07-07
EP00401976.6 2000-07-07
PCT/GB2001/002964 WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2001-07-04 Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030022264A true KR20030022264A (ko) 2003-03-15

Family

ID=26073520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7000098A KR20030022264A (ko) 2000-07-07 2001-07-04 신생 혈관 형성 억제제인 콜치놀 유도체

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1301498A1 (ko)
JP (1) JP2004504391A (ko)
KR (1) KR20030022264A (ko)
CN (1) CN1255392C (ko)
AU (2) AU2001266232B2 (ko)
BR (1) BR0112225A (ko)
CA (1) CA2410562A1 (ko)
CZ (1) CZ200331A3 (ko)
EE (1) EE200300015A (ko)
HU (1) HUP0301742A3 (ko)
IL (1) IL153325A0 (ko)
IS (1) IS6668A (ko)
MX (1) MXPA02012903A (ko)
NO (1) NO20030055D0 (ko)
NZ (1) NZ522661A (ko)
PL (1) PL359181A1 (ko)
RU (1) RU2003103603A (ko)
SK (1) SK52003A3 (ko)
WO (1) WO2002008213A1 (ko)

Families Citing this family (298)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US6720323B2 (en) 2000-07-07 2004-04-13 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1474420B1 (en) 2002-02-01 2012-03-14 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60318219T2 (de) 2002-08-24 2009-01-15 Astrazeneca Ab PYRIMIDINDERIVATE ALS MODULATOREN DER AKTIVITuT VON CHEMOKINREZEPTOREN
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
MY136174A (en) 2002-12-24 2008-08-29 Astrazeneca Ab Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use
US8198302B2 (en) 2003-02-28 2012-06-12 Oxigene, Inc. Compositions and methods with enhanced therapeutic activity
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK1689233T3 (da) 2003-11-19 2012-10-15 Array Biopharma Inc Bicykliske inhibitorer af MEK
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
CN100584840C (zh) 2004-01-05 2010-01-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代杂环化合物及其应用
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4795352B2 (ja) 2004-08-28 2011-10-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体モジュレーターとしてのピリミジンスルホンアミド誘導体
WO2006068953A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
PT2383268E (pt) 2005-02-04 2015-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores de quinase
ES2333182T3 (es) 2005-05-18 2010-02-17 Array Biopharma, Inc. Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
ES2397418T3 (es) 2005-07-21 2013-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
JPWO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
EP1937632A1 (en) 2005-10-06 2008-07-02 Astra Zeneca AB Novel compounds
EP1945631B8 (en) 2005-10-28 2013-01-02 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
ES2364901T3 (es) 2005-11-15 2011-09-16 Array Biopharma, Inc. Procesos e intermedios para la preparación de derivados de n4-fenil-quinazolin-4-amina.
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1979001E (pt) 2005-12-13 2012-07-13 Medimmune Ltd Proteínas de ligação específicas para factores de crescimento insulínicos e suas aplicações
JP2009519308A (ja) 2005-12-15 2009-05-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器疾患の処置のための置換ジフェニルエーテル、アミン、スルフィドおよびメタン
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
JP2009538289A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
SI2057156T1 (sl) 2006-08-23 2017-06-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- in pirimido-pirimidina kot inhibitorji mTOR
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
JP4604129B2 (ja) 2006-12-19 2010-12-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
MX2010003698A (es) 2007-10-04 2010-04-21 Astrazeneca Ab Compuestos de [3,2-c]pirazol esteroides con actividad glucocorticoide.
AU2008309383B2 (en) 2007-10-11 2012-04-19 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2, 3 -D] pyrimidin derivatives as protein kinase B inhibitors
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
EP2604628A3 (en) 2007-12-21 2013-08-21 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4R) - 173
PL2242759T3 (pl) 2008-02-06 2013-06-28 Astrazeneca Ab Związki
AU2009219376B2 (en) 2008-02-28 2014-09-25 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
EP2297106B1 (en) 2008-05-27 2014-07-16 AstraZeneca AB Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of pde4 mediated disease states
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CA2735900A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
EP2373326B1 (en) 2008-12-11 2016-03-09 Axcentua Pharmaceutucals AB Crystalline forms of genistein
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
EP2367821B1 (en) 2008-12-17 2015-09-16 Merck Patent GmbH C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
EP2367822B1 (en) 2008-12-18 2016-10-05 Merck Patent GmbH Tricyclic azaindoles
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
WO2010092371A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
WO2011039528A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
RU2542582C2 (ru) 2009-11-18 2015-02-20 Астразенека Аб Производные бензимидазола, полезные при лечении состояний, ассоциированных с активностью р2х3 или р2х2/3
EP3279215B1 (en) 2009-11-24 2020-02-12 MedImmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
AU2010333338A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
KR20120096076A (ko) 2009-12-17 2012-08-29 메르크 파텐트 게엠베하 스핑고신 키나아제 저해제
AU2011206864B2 (en) 2010-01-15 2013-12-19 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2786520A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
US20130059916A1 (en) 2010-05-26 2013-03-07 Stephane Rocchi Biguanide compounds and its use for treating cancer
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
TW201219383A (en) 2010-08-02 2012-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
WO2012080730A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Astrazeneca Ab Purine derivatives
MX2013007067A (es) 2010-12-20 2013-11-01 Medimmune Ltd Anticuerpos anti-il-18 y sus usos.
US9493503B2 (en) 2011-02-02 2016-11-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5937111B2 (ja) 2011-02-17 2016-06-22 カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｒｃ Ｐｔｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｆａｋ阻害剤
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
WO2013003697A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
RS61608B1 (sr) 2011-07-12 2021-04-29 Astrazeneca Ab N- (6 - ((2r, 3s) -3,4-dihidroksibutan-2-iloksi) -2- (4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il) -3- metilazetidin-1-sulfonamid kao modulator receptora hemokina
EP3686193B1 (en) 2011-07-27 2022-03-02 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
CN104053442B (zh) 2011-08-26 2017-06-23 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
WO2013033250A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
JP6093768B2 (ja) 2011-09-14 2017-03-08 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SG11201404234YA (en) 2012-01-28 2014-08-28 Merck Patent Gmbh Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
SG11201404654SA (en) 2012-02-09 2014-09-26 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors
ES2606637T3 (es) 2012-02-09 2017-03-24 Merck Patent Gmbh Derivados de furo [3,2- b]piridina como inhibidores de TBK1 e IKK
WO2013126132A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Merck Patent Gmbh Cyclic diaminopyrimidine derivatives
ES2674451T3 (es) 2012-02-21 2018-06-29 Merck Patent Gmbh 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazinas 8-sustituidos como inhibidores de la SYK tirosina quinasa e inhibidores de la serina quinasa GCN2
ES2606638T3 (es) 2012-02-21 2017-03-24 Merck Patent Gmbh Derivados de furopiridina
WO2013131609A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
EP2831077B1 (en) 2012-03-28 2016-04-27 Merck Patent GmbH Bicyclic pyrazinone derivatives
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
AU2013244999A1 (en) 2012-04-05 2014-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against human TWEAK and human IL17 and uses thereof
US9676813B2 (en) 2012-04-29 2017-06-13 Neupharma, Inc. Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer
CA2872334C (en) 2012-05-04 2020-06-30 Dieter Dorsch Pyrrolotriazinone derivatives
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
JP6430936B2 (ja) 2012-07-24 2018-11-28 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 関節症の処置のためのヒドロキシスタチン誘導体
EP2882746B1 (en) 2012-08-07 2016-12-07 Merck Patent GmbH Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
PL2882714T3 (pl) 2012-08-08 2020-02-28 Merck Patent Gmbh Pochodne (aza-)izochinolinonowe
CA2882158A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SG11201502120XA (en) 2012-09-26 2015-04-29 Merck Patent Gmbh Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
JP6348115B2 (ja) 2012-10-26 2018-06-27 ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド がん療法のためのエンドサイトーシス阻害剤および抗体の使用
EP2914750B1 (en) 2012-11-05 2018-04-18 GMDx Co Pty Ltd Methods for determining the cause of somatic mutagenesis
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
MX2015006037A (es) 2012-11-16 2015-08-07 Merck Patent Gmbh Derivados de 3-aminociclopentancarboxamida.
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
CN105246888B (zh) 2013-01-31 2017-09-05 尼奥迈德研究所 咪唑并吡啶化合物及其用途
CN105189469B (zh) 2013-02-25 2018-09-25 默克专利股份公司 2-氨基-3,4-二氢喹唑啉衍生物及其作为组织蛋白酶d抑制剂的用途
WO2014135245A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Merck Patent Gmbh 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
CA2905509A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
CN105142648A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 玛格塞蒂克斯公司 用于癌症的镁组合物及其用途
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
EP3004073A1 (en) 2013-06-07 2016-04-13 Université catholique de Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
WO2014205511A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 University Of Canberra Methods and compositions for modulating cancer stem cells
SG11201601138PA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Neupharma Inc Certain chemical entities, compositions, and methods
CN105764513A (zh) 2013-09-18 2016-07-13 堪培拉大学 干细胞调控ii
WO2015048852A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 The University Of Queensland Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3185858A4 (en) 2014-08-25 2017-12-27 University of Canberra Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
AU2015349613B2 (en) 2014-11-17 2022-01-13 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research Glycoprotein biomarkers for esophageal adenocarcinoma and barrett's esophagus and uses thereof
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
AU2016220219B2 (en) 2015-02-17 2020-05-14 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
CA2994023A1 (en) 2015-08-04 2017-02-02 University Of South Australia N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
US11225690B2 (en) 2015-08-26 2022-01-18 Gmdx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
SG11201805341RA (en) 2015-12-23 2018-07-30 Univ Queensland Technology Nucleic acid oligomers and uses therefor
WO2017132728A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 University Of Canberra Proteinaceous compounds and uses therefor
CN109073650A (zh) 2016-02-15 2018-12-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 包括对西地尼布进行固定的间歇给药的方法
WO2017178845A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
JP6985388B2 (ja) 2016-07-29 2021-12-22 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ケモカイン受容体調節剤及びそれの使用
JP7101165B2 (ja) 2016-08-15 2022-07-14 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
EP3515903B1 (en) 2016-09-22 2020-10-21 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US10287253B2 (en) 2016-12-05 2019-05-14 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
WO2018162625A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
EP3630749B9 (en) 2017-05-26 2024-05-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
EP4374858A2 (en) 2017-05-26 2024-05-29 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6
DK3630188T3 (da) 2017-05-31 2021-11-15 Amplio Pharma Ab Farmaceutisk sammensætning omfattende en kombination af methotrexat og novobiocin og anvendelse af sammensætningen til behandling
EP3648797A1 (en) 2017-07-05 2020-05-13 EPOS-Iasis Research and Development, Ltd Multifunctional conjugates
SG11202000823WA (en) 2017-08-01 2020-02-27 Merck Patent Gmbh Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
TW201920123A (zh) 2017-08-21 2019-06-01 德商馬克專利公司 作為腺苷受體拮抗劑之喹㗁啉衍生物
AU2018320673B2 (en) 2017-08-21 2023-03-30 Merck Patent Gmbh Benzimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
AU2018360766A1 (en) 2017-11-06 2020-05-21 Rapt Therapeutics, Inc. Anticancer agents
EP3488868B1 (en) 2017-11-23 2023-09-13 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Pharmaceutical composition for oral administration containing sulfasalazine and / or a sulfasalazine organic salt, production process and use
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7355758B2 (ja) 2018-01-26 2023-10-03 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ケモカイン受容体調節剤及びその使用
AU2019218893A1 (en) 2018-02-08 2020-09-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
MX2020010805A (es) 2018-04-13 2021-01-29 Cancer Research Tech Ltd Inhibidores de bcl6.
EP3784233B1 (en) 2018-04-27 2024-06-05 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
CN112513031A (zh) 2018-06-04 2021-03-16 阿普罗斯治疗公司 可用于治疗与tlr7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP2021527051A (ja) 2018-06-05 2021-10-11 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ピラゾロ−ピリミジン−アミノ−シクロアルキル化合物及びその治療的使用
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
KR20210061329A (ko) 2018-09-18 2021-05-27 수저우 잔롱 파마 리미티드 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체
WO2020068600A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
JP2022505872A (ja) 2018-10-25 2022-01-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしての５－アザインダゾール誘導体
ES2960883T3 (es) 2018-10-25 2024-03-07 Merck Patent Gmbh Derivados de 5-azaindazol como antagonistas de los receptores de adenosina
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
CN114729354A (zh) 2018-12-25 2022-07-08 中国医学科学院基础医学研究所 炎性相关疾病防治的小rna药物及其组合
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
JP2022524759A (ja) 2019-03-07 2022-05-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２アンタゴニストとしてのカルボキサミド－ピリミジン誘導体
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
JP2022528562A (ja) 2019-04-05 2022-06-14 ストーム・セラピューティクス・リミテッド Ｍｅｔｔｌ３阻害化合物
WO2020210384A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CA3152674A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivatives for fgfr inhibitor and preparation method thereof
MX2022003276A (es) 2019-09-20 2022-04-11 Ideaya Biosciences Inc Derivados de indol e indazol sulfonamido sustituidos en la posicion 4 como inhibidores de parg.
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CA3162166A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202008201D0 (en) 2020-06-01 2020-07-15 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US11918582B2 (en) 2021-03-15 2024-03-05 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof
EP4333900A2 (en) 2021-05-03 2024-03-13 Merck Patent GmbH Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
TW202306568A (zh) 2021-05-17 2023-02-16 南韓商怡諾安有限公司 苯甲醯胺衍生物、包含其之醫藥組成物、包含其之健康功能食品組成物、包含其之組合製劑、及其用途
CN117999101A (zh) 2021-05-25 2024-05-07 默克专利股份公司 靶向EGFR的Fc抗原结合片段-药物缀合物
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2023057389A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
WO2023218201A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Cancer Research Technology Limited Ikk inhibitors
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024099898A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Merck Patent Gmbh Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714249D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1255392C (zh) 2006-05-10
NO20030055L (no) 2003-01-06
HUP0301742A2 (hu) 2003-09-29
JP2004504391A (ja) 2004-02-12
SK52003A3 (en) 2003-07-01
PL359181A1 (en) 2004-08-23
AU2001266232B2 (en) 2005-09-15
AU6623201A (en) 2002-02-05
IS6668A (is) 2003-01-03
WO2002008213A1 (en) 2002-01-31
NO20030055D0 (no) 2003-01-06
EP1301498A1 (en) 2003-04-16
EE200300015A (et) 2004-10-15
CN1440396A (zh) 2003-09-03
CA2410562A1 (en) 2002-01-31
BR0112225A (pt) 2003-05-06
NZ522661A (en) 2004-07-30
CZ200331A3 (cs) 2003-04-16
HUP0301742A3 (en) 2005-08-29
MXPA02012903A (es) 2004-07-30
IL153325A0 (en) 2003-07-06
RU2003103603A (ru) 2004-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20030022264A (ko) 신생 혈관 형성 억제제인 콜치놀 유도체
KR20030014425A (ko) 혈관 손상제인 콜치놀 유도체
AU2001266232A1 (en) Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
AU2001266233A1 (en) Colchinol derivatives as vascular damaging agents
AU760830B2 (en) Colchinol derivatives as vascular damaging agents
ES2382806T3 (es) Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
EA029174B1 (ru) C17-алкандиильные и алкендиильные производные олеаноловой кислоты и способы их применения
JP2000502664A (ja) アルファ―ｖ―インテグリン阻害剤としてのチロシン誘導体
WO2021188949A1 (en) 3-diarylmethylenes and uses thereof
WO2000048996A2 (de) Beta-alaninderivate
ZA200004386B (en) Anti-tumour agents.
JP2005532280A (ja) 化合物
US6720323B2 (en) Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
EP2142518B1 (en) 3,4-dihydroquinazoline derivatives
CN113845484A (zh) 新型喹唑啉类小分子抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用
WO2021150697A1 (en) N-substituted-3-tricyclyl piperidine derivatives as anticancer and neuroprotective agents
AU2013350311A1 (en) Omega-3 analogues
JPH0314568A (ja) ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類
CN115784993A (zh) 一种3-氨基吲唑类化合物的制备及其治疗帕金森病的应用
CN116925078A (zh) 靶向atad2抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application