KR20210061329A - 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

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딩 조우
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Abstract

본 출원은 I형 수용체 티로신 키나제의 저해제로서의 신규 퀴나졸린 화합물, 하나 이상의 상기 화합물 및 이의 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물, 및 포유류, 특히 인간에서 과다증식 질환, 예컨대 암 및 염증의 치료에서 상기 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다.

Description

항종양제로서의 퀴나졸린 유도체
본 출원은 I형 수용체 티로신 키나제의 저해제로서의 신규 퀴나졸린 화합물, 하나 이상의 상기 화합물 및 이의 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물, 및 포유류, 특히 인간의 과다증식 질환, 예컨대 암 및 염증 치료에서 상기 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다.
I형 티로신 키나제 수용체 계통(family)은 4개의 구조적으로 관련된 수용체: EGFR(ErbB1 또는 HER1), ErbB2(HER2), ErbB3(HER3), 및 ErbB4(HER4)로 구성된다(문헌[Riese and Stern, Bioessays (1998) 20: 41-48]; 문헌[Olayioye et al., EMBO Journal (2000) 19: 3159-3167]; 및 문헌[Schlessinger, Cell (2002) 110: 669-672]에서 검토됨). 모든 4개의 계통 구성원의 구조는 거의 동일하며, 세포외 영역 또는 엑토도메인 또는 리간드 결합 영역, 단일 막관통-경유(spanning) 영역, 및 세포내 세포질 티로신 키나제 도메인으로 이루어진다.
HER2는 암의 발달에 영향을 미치는 것으로 확인되었다. HER2 과발현은 20% 내지 25%의 유방암(BC) 환자에서 발생한다(문헌[Leyland-Jones B, J Clin Oncol. 2009, 5278-86]). 약 170만건의 새로운 BC 발생이 매해 진단되고(문헌[Cardoso F, et al. Breast 2018, 131-138]), 80%의 BC는 침습적이어서 수술 외에도 화학치료법, 방사선 또는 표적 치료법을 필요로 한다(문헌[Dai X., et al. Am J Cancer Res, 2015, 2929-2943]). 뇌 전이는 전이성 유방암 환자에서 빈번하게 발생한다. 유방암 뇌 전이(BCBM) 환자의 전체 생존 기간은 2개월 내지 25.3개월이다(문헌[Leone J.P. Exp. Hematol. Oncol. 2015, 4,33]). 수술, 전뇌 방사선 치료법(WBRT: whole brain radiation therapy) 및 정위 방사선수술(SRS: stereotactic radiosurgery)은 BCBM의 3가지 주요 치료 옵션이다. 수술은 단독 또는 최대 세 번의 뇌 전이에 사용된다. SRS는 두개 내 병변을 4개 이하로 갖는 환자에서 사용될 수 있다. WBRT는 다수의 뇌 전이들을 관리하는 데 사용되지만, 상당한 신경-인지 저하를 유발할 수 있다(문헌[Venur V.A. et al. Int. J. Mol. Sci. 2016, 1543]).
다른 유형의 유방암과 비교하여, HER2 양성 종양은 뇌 전이 발생률이 더 높으며, HER2 양성 유방암 환자의 최대 50%에서 두개 내 전이가 발생한다(문헌[Leyland-Jones B, J Clin Oncol. 2009, 5278-86]). HER2 양성 환자에서 BCBM의 높은 유병률(prevalency)은 뇌에 대한 HER2 양성 유방암 세포의 내재된 편향성(inherent tropism), 항-HER2 치료법으로 치료된 환자의 연장된 생존율 및 항-HER2 치료법의 제한된 두개 내 활성에 기인한다(문헌[Venur V.A. et al. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 1543]).
몇몇 항-HER2 제제들dl 임상 용도로 개발되어 왔으나, 이들 중 어느 것도 중추신경계(CNS)에 침투할 수는 없다. 뇌-혈관 장벽(BBB)은 말초 순환에서 잠재적으로 유해한 제제로부터 CNS를 보호하는 데 필수적이지만; BBB는 또한, 잠재적인 치료제가 작용 부위에 도달하는 것을 막기도 한다. 98%의 모든 저분자(small molecule)들 및 100%의 고분자(large molecule)들, 예컨대 항체 및 항체 약물 접합체는 BBB를 통과하지 않는 것으로 추정되며(문헌[Pardridge W. M. NeuroRx, 2005, 2, 3-14]), 이는 CNS 약물 발견에 큰 난제를 제시한다. 유출 수송(efflux transport)은 CNS로의 약물 배치(disposition)의 주요 결정인자이다. ABC 슈퍼계통(P-gp 및 BCRP)으로부터의 몇몇 ATP-의존적 유출 펌프들은 인간 뇌 모세혈관 내피 세포의 관내강측(luminal side)에 위치해 있고(문헌[Giacomini K.M. et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2010, 9, 215-236]), Pgp 및 BCRP는 CNS 내로의 다양한 약물들의 진입을 제한하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다(문헌[Enokizono, J. et al. Drug Metabolism and Disposition, 2008, 36, 995-1002]; 문헌[Zhou, L. et al. Drug Metabolism and Disposition, 2009, 37, 946-955]).
다른 모노클로날 항체와 마찬가지로 트라스투주맙(trastuzumab)은 0.01 미만의 뇌 대 혈관 비(Kp)로 혈관-뇌 장벽(BBB)을 통과하지 못한다(문헌[Kabraji S. et al. Clinical Cancer Research. 2018, 3351]). 항체 약물 접합체(ADC)인 T-DM1은 0.01 미만의 Kp로 BBB를 통과하지 못한다(문헌[Askoxylakis V., et al. JNCI J Natl Cancer Inst, 2015, 763-763]). 승인된 티로신 키나제 저해제(TKI) 라파티닙(lapatinib), 네라티닙(neratinib) 및 아파티닙(afatinib)은 강한 Pgp 기질이고, 각각 0.04, 0.079 및 <0.08의 Kp로 혈관 뇌 침투가 좋지 않다(문헌[Tanaka, Y. et al. Scientific Reports, 2018, 343]; 문헌[Zhang, Shirong, et al. Acta PharmacologicaSinica, 2017, 233-240]). 1/2상 임상 시험에 있는 HER2 가역적 저해제인 투카티닙(tucatinib) 또한, 강한 Pgp 기질이고 0.02 내지 0.05의 Kp로 BBB를 통과하지 못한다(문헌[Dinkel V, et al. Cancer Research, 2012, 72]). 게다가, 절제된 뇌 전이를 평가한 결과, 뇌 전이가 있음에도 불구하고 HER2-양성 유방암 환자에서 BBB가 보존되었음을 드러내었다(문헌[Yonemori K, et al. Cancer, 2010, 302-308]). 비-뇌 침투성의 상기 언급된 항체, ADC 및 TKI를 이용하여 BCBM 환자를 치료할 때 제한된 임상 효능이 관찰되었다. 이에, HER2 양성 BCBM 환자를 치료하기 위해 BBB 침투 가능한 HER2 저해제로서 작용하는 새로운 화합물을 개발할 필요성이 존재한다.
I형 수용체 티로신 키나제를 저해하며, 동물에서의 양호한 뇌 침투를 확인하고, 유리한 독성 프로파일(예를 들어, hERG에 대해 저하된 활성)을 갖는 신규한 퀴나졸린 화합물이 본원에 개시된다. 그 결과, 본 출원의 화합물은 암(예를 들어, 전이성 암, 예컨대 뇌 전이)을 포함하여 I형 수용체 티로신 키나제-매개 질환 또는 병태, 특히 HER2-관련 질환 또는 병태의 치료에 특히 유용하다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 상기 화학식 (I)에서,
G는 C(R5) 또는 N이며;
A는 CH 또는 N이며;
B는 CH 또는 N이며;
X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, 단, X6 및 X7은 각각 CH 또는 N이 아니며;
E는 O, NH 또는 S이며;
L은 O, S 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 아릴, N(R7)(R8), 및 O(R9)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카르복시, 카르바모일, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2는 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카르복시, 카르바모일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R6은 수소 또는 알킬이거나;
L이 N(R6)일 때, R2와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 및 R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕실로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아실, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬은 알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알킬아미노, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O, S, SO, SO2 및 NR12로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 아실, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R10 및 R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O, S, SO, SO2 및 NR12로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R12는 수소, 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
추가 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 I형 수용체 키나제-관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 HER2-관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가 양태에서, I형 수용체 키나제-관련 질환 또는 병태, 특히 HER2-관련 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
추가 양태에서, I형 수용체 키나제-관련 질환 또는 병태, 특히 HER2-관련 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
추가 양태에서, I형 수용체 키나제-관련 질환 또는 병태, 특히 HER2-관련 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 방사선치료법과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여된다.
추가 양태에서, 하나 이상의 추가 화학치료제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
추가 양태에서, I형 수용체 키나제-관련 질환 또는 병태, 특히 HER2-관련 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 키트가 제공되며, 상기 키트는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용기, 및 선택적으로 치료를 나타내는 패키지 인서트 또는 라벨을 포함한다. 상기 키트는 상기 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용한 제2 약학적 제제를 포함하는 제2 화합물 또는 제형을 추가로 포함할 수 있다.
도 1은 단일 결정 X-선 회절에 의해 측정된 바와 같이, 실시예 1의 단계 4에서 수득된 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린의 ORTEP 도면을 도시한다.
이제, 본 발명의 소정의 구현예를 상세히 참조할 것이며, 이의 실시예는 첨부된 구조 및 화학식에 예시되어 있다. 본 발명이 열거된 구현예와 함께 기재될 것이긴 하지만, 이들 구현예는 본 발명을 상기 구현예로 제한하고자 하는 것이 아님을 이해할 것이다. 대조적으로, 본 발명은 청구항에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안들, 변형들 및 등가물들을 망라하고자 한다. 당업자는, 본 발명의 실행에 사용될 수 있을 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질들을 인식할 것이다. 본 발명은 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않는다. 하나 이상의 포함된 문헌 및 유사한 물질이 비제한적으로 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기법 등을 포함하여 본 출원과 상이하거나 상충되는 경우, 이 출원이 좌우한다.
명확성을 위해 별개의 구현예의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 소정의 특질은 또한, 단일 구현예에서 조합되어 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 대조적으로, 간략성을 위해 단일 구현예의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특질들은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다.
정의
구체적인 작용기 및 화학적 용어의 정의는 아래에서 더욱 상세히 기재된다. 본 개시내용의 목적을 위해, 화학적 원소는 문헌[CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.] 커버 내부의 원소 주기율표에 따라 식별되고, 구체적인 작용기는 일반적으로 본원에서 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리, 뿐만 아니라 구체적인 작용성 모이어티 및 반응성은 문헌[Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999]; 문헌[Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2001]; 문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989]; 문헌[Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있으며; 이들 각각의 전체 내용은 참조에 의해 본원에 포함된다.
본 개시내용의 여러 곳에 연결 치환기가 기재되어 있다. 구조가 연결기를 명확하게 필요로 하는 경우, 해당 그룹에 대해 나열된 마쿠쉬 변수(Markush variable)는 연결기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 상기 구조가 연결기를 필요로 하고 해당 변수에 대한 마쿠쉬 그룹 정의가 "알킬"을 나열하는 경우, "알킬"은 연결 알킬렌기를 나타내는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 화학기를 지칭하는 경우, 상기 화학기가 치환기에 의해 제거되고 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 가짐을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환기"는 당업계에 알려진 통상적인 의미를 갖고, 모 기(parent group)에 공유 부착되거나, 적절하다면 이에 융합된 화학적 모어이티를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된" 또는 "선택적으로...치환된"은, 화학기가 치환기를 갖지 않을 수 있거나(즉, 비치환됨) 하나 이상의 치환기를 가질 수 있음(즉, 치환됨)을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가(valency)에 의해 제한되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Ci-j"는 탄소 원자 수의 범위를 나타내며, 여기서, i 및 j는 정수이고, 탄소 원자 수의 범위는 종점(즉, i 및 j) 및 이들 종점 사이의 각각의 정수점을 포함하고, j는 i보다 크다. 예를 들어, C1-6은 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 및 6개의 탄소 원자를 포함하여 1 내지 6개 탄소 원자의 범위를 나타낸다. 일부 구현예에서, 용어 "C1-12"는 1 내지 12개, 특히 1 내지 10개, 특히 1 내지 8개, 특히 1 내지 6개, 특히 1 내지 5개, 특히 1 내지 4개, 특히 1 내지 3개, 또는 특히 1 내지 2개의 탄소 원자를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에, 포화된 선형 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 상기 라디칼은 아래 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 그리고 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "Ci-j 알킬"은 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 11개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 11개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 9개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 2-프로필(이소프로필), 1-부틸(n-부틸), 2-메틸-1-프로필(i-부틸), 2-부틸(s-부틸), 2-메틸-2-프로필(t-부틸), 1-펜틸(n-펜틸), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "C1-12 알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "C1-6 알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸 등이다.
알킬기는 상기 알킬기의 하나 이상의 탄소 상에서 하나 이상의 수소 원자를 독립적으로 대체하는 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 예는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알콕실, 할로알킬, 할로알콕실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설프밀, 설포네이트, 설파모일, 설포아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 아래 기재된 바와 같은 알케닐, 알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기가 또한, 유사하게 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 상기 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, "cis" 및 "trans" 배향, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 11개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 11개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 9개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 7개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 2 내지 5개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자, 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유하고, 일부 구현예에서, 알케닐기는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐기의 예는 에틸레닐(또는 비닐), 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-메틸-2 부텐-1-일, 5-헥세닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 상기 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 11개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 11개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 9개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 7개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 2 내지 5개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자, 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유하고, 일부 구현예에서, 알키닐기는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에, 산소 원자를 통해 모 분자(parent molecule)에 부착된 이전에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 용어 "Ci-j 알콕시"는, 알콕시기의 알킬 모이어티가 i 내지 j개의 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 일부 구현예에서, 알콕시기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알콕시기는 1 내지 11개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알콕시기는 1 내지 11개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 9개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. "C1-12 알콕실"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시, 네오펜톡시, n-헥속시 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실"은 카르보닐-함유 작용기, 예를 들어, -C(=O)R을 지칭하며, 여기서, R은 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 헤테로환식, 아릴, 헤테로아릴 기이거나, (예를 들어, 수소 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴 모이어티로) 치환된 산소 또는 질소 함유 작용기(예를 들어, 카르복실산, 에스테르, 또는 아미드 작용기를 형성함)이다. "아실"기의 예는 포르밀기, 카르복시기, C1-6 알킬-카르보닐기, C2-6 알케닐-카르보닐기(예를 들어, 아크릴로일), C3-10 사이클로알킬-카르보닐기(예를 들어, 사이클로부탄카르보닐, 사이클로펜탄카르보닐, 사이클로헥산카르보닐, 사이클로헵탄카르보닐), C3-10 사이클로알케닐-카르보닐기(예를 들어, 2-사이클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아랄킬-카르보닐기, 5- 내지 4-원 헤테로아릴-카르보닐기, 3- 내지 14-원 헤테로사이클릴-카르보닐기(예를 들어, 피페라질-카르보닐), C1-6 알콕시-카르보닐기, C6-14 아릴옥시-카르보닐기(예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기(예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기(예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 사이클로알킬-카르바모일기(예를 들어, 사이클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기(예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카르바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카르바모일기(예를 들어, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일기 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된 아실기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노" 또는 "아민"은 질소 원자가 적어도 하나의 탄소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 모이어티를 지칭한다. "알킬아미노"는 질소가 적어도 하나의 알킬기에 결합된 화합물의 기(group)를 포함한다. 알킬아미노기의 예는 벤질아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 페네틸아미노 등을 포함한다. "디알킬아미노"는 질소 원자가 적어도 2개의 추가 알킬기들에 결합된 기를 포함한다. 디알킬아미노기의 예는 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 적어도 1개 또는 2개의 아릴기에 각각 결합된 기를 포함한다. "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 적어도 하나의 알킬기 및 적어도 하나의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. "알카미노알킬"은 질소 원자에 결합되고 알킬기에도 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다. "아실아미노"는 질소가 아실기에 결합된 기를 포함한다. 아실아미노의 예는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미드" 또는 "아미노카르복시"는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 지칭한다. 상기 용어는, 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하는 "알카미노카르복시" 기를 포함한다. 상기 용어는 또한, 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 "아릴아미노카르복시" 기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르복시", "알케닐아미노카르복시", "알키닐아미노카르복시" 및 "아릴아미노카르복시"는, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 모이어티가 각각 질소에 결합되고 이것이 다시 카르보닐기의 탄소에 결합된 모이어티를 포함한다. 아미드는 직쇄 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클과 같은 치환기로 치환될 수 있다. 아미드기 상의 치환기는 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에, 총 5 내지 20개의 고리 구성원들을 갖는 단환식 및 다환식 고리 시스템을 지칭하며, 여기서, 상기 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 상기 시스템 내의 각각의 고리는 3 내지 12개의 고리 구성원을 함유한다. "아릴"의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 이는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 또한, 용어 "아릴"의 범위 내에 본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 추가 고리에 융합된 방향족 고리인 기가 포함된다. 다환식 고리 시스템의 경우, 모든 고리들이 방향족(예를 들어, 퀴놀린)일 수 있지만, 고리들 중 단 하나만 방향족(예를 들어, 2,3-디하이드로인돌)일 필요가 있다. 제2 고리는 또한, 융합되거나 가교될 수 있다. 다환식 아릴의 예는 벤조푸라닐, 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 아릴기는 상기 기재된 바와 같은 치환기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬"은 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에, 하나 이상의 아릴 모이어티로 치환된 알킬 모이어티를 의미한다. 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질, 페닐에틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아지도"는 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에, -N3 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르복시"는 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에, 화학식 -COOH로 표시된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르바모일"은 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에, 상기 정의된 바와 같은 아미노카르보닐기를 지칭한다. "N-(C1-12 알킬)카르바모일"의 예는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "N,N-(C1-12 알킬)2카르바모일"의 예는 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬", "카르보사이클릴" 및 "카르보사이클"은 상호 교환적이고, 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에, 1가 비-방향족, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 및 다환식 고리 시스템을 지칭하며, 이때, 모든 고리 원자들은 탄소이고 적어도 3개의 고리 형성 탄소 원자들을 함유한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 3 내지 12개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 10개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 9개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 8개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 7개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자, 3 내지 5개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 12개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 10개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 9개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 8개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 7개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자, 4 내지 5 고리 형성 탄소 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬기는 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 사이클로알킬기는 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬기는 포화된 환식 알킬기일 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬기는 이의 고리 시스템에 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 부분적으로 불포화된 환식 알킬기일 수 있다.
일부 구현예에서, 사이클로알킬기는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 카르보환식 고리 시스템일 수 있으며, 이의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
일부 구현예에서, 사이클로알킬기는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 다환식(예를 들어, 이환식 및 삼환식) 카르보환식 고리 시스템일 수 있으며, 이는 융합된 고리, 스피로 고리 또는 가교된 고리 시스템으로서 배열될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "융합된 고리"는 2개 인접한 원자들을 공유하는 2개의 고리들을 갖는 고리 시스템을 지칭하며, 용어 "스피로 고리"는 1개의 단일 공통 원자를 통해 연결된 2개의 고리들을 갖는 고리 시스템을 지칭하고, 용어 "가교된 고리"는 3개 이상의 원자들을 공유하는 2개의 고리들을 갖는 고리 시스템을 지칭한다. 융합된 카르보사이클릴의 예는 나프틸, 벤조피레닐, 안트라세닐, 아세나프테닐, 플루오레닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 스피로 카르보사이클릴의 예는, 스피로[5.5]운데카닐, 스피로-펜타디에닐, 스피로[3.6]-데카닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 가교된 카르보사이클릴의 예는 비사이클로[1,1,1]펜테닐, 비사이클로[2,2,1]헵테닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[3.3.1]노나닐, 비사이클로[3.3.3]운데카닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 모이어티로 치환된 알킬 모이어티를 의미한다. 사이클로알킬알킬의 예는 예를 들어, 5- 또는 6-원 사이클로알킬-C1-3 알킬, 예컨대 비제한적으로, 사이클로프로필메틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소(또는 플루오로), 염소(또는 클로로), 브롬(또는 브로모) 및 요오드(또는 요오도)로부터 선택되는 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알콕시" 또는 "할로알콕실"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕실기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 이의 적어도 하나의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 헤테로알킬은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있고(즉, 헤테로원자는 라디칼의 중간부 또는 말단에 나타날 수 있음), 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알킬"은 알콕시 및 헤테로알콕시 라디칼을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알케닐"은 이의 적어도 하나의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된 알케닐을 지칭한다. 헤테로알케닐은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼(즉, 헤테로원자는 라디칼의 중간부 또는 말단에 나타날 수 있음)일 수 있고, 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알키닐"은 이의 적어도 하나의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된 알키닐을 지칭한다. 헤테로알키닐은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼(즉, 헤테로원자는 라디칼의 중간부 또는 말단에 나타날 수 있음)일 수 있고, 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 지칭하고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4급화된 형태를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 또 다른 용어의 일부이든지 또는 독립적으로 사용되든지 간에, 탄소 원자 외에도 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴의 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 벤조푸라닐 및 프테리디닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴은 또한, 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 사이클로지방족 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서, 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 존재한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 일부 구현예에서, 용어 "5-원 내지 10-원 헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8-원 내지 10-원 이환식 헤테로아릴 고리를 지칭한다. 소정의 구현예에서, 용어 "5-원 내지 12-원 헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8-원 내지 12-원 이환식 헤테로아릴 고리를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, 하나 이상의 고리 원자가 산소, 황, 질소, 인 등으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인 포화된 또는 불포화된 카르보사이클릴기이며, 여기서, 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 포화된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 이의 고리 시스템 내에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 탄소, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4급화된 형태를 함유할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한, 헤테로사이클릴 라디칼이 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 완전히 불포화된(즉, 방향족) 카르보환식 또는 헤테로환식 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 이것이 가능한 경우 탄소 연결되거나 질소 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 탄소 연결된다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 질소 연결된다. 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일(질소 연결됨) 또는 피롤-3-일(탄소 연결됨)일 수 있다. 나아가, 이미다졸로부터 유래된 기는 이미다졸-1-일(질소 연결됨) 또는 이미다졸-3-일(탄소 연결됨)일 수 있다.
일부 구현예에서, 용어 "3-원 내지 12-원 헤테로사이클릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 12-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 헤테로환식 고리 시스템을 지칭한다. 융합된 고리 시스템, 스피로 고리 시스템 및 가교된 고리 시스템 또한, 이 정의의 범위 내에 포함된다. 단환식 헤테로사이클릴의 예는 옥세타닐, 1,1-디옥소티에타닐피롤리딜, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리도닐, 피리미도닐, 피라지노닐, 피리미도닐, 피리다조닐, 피롤리디닐, 트리아지노닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 융합된 헤테로사이클릴의 예는 페닐 융합된 고리 또는 피리디닐 융합된 고리, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 아자인돌리지닐, 프테리디닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤지미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 카르바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페난트리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,3]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 기 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 스피로 헤테로사이클릴의 예는 스피로피라닐, 스피로옥사지닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 가교된 헤테로사이클릴의 예는 모르파닐, 헥사메틸렌테트라미닐, 3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 모이어티로 치환된 알킬 모이어티를 의미한다. 헤테로아릴알킬의 예는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴-C1-3 알킬, 예컨대 비제한적으로, 옥사졸릴메틸, 피리딜에틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴 모이어티로 치환된 알킬 모이어티를 의미한다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 예는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴-C1-3 알킬, 예컨대 비제한적으로, 테트라하이드로피라닐메틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 라디칼을 지칭한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다수의 불포화 부위들을 갖는 고리를 포괄하고자 하지만, 방향족(즉, 완전히 불포화된) 모이어티는 포함하지 않고자 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 그 앞에 용어 "선택적으로"가 있거나 없든지 간에, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. "치환" 또는 "~로 치환되는"은, 이러한 치환이 치환된 원자의 허용된 원자가(permitted valence)에 따른 것이고 상기 치환이 안정적이거나 화학적으로 실현 가능한 화합물을 초래하며, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변형을 자발적으로 받지 않는다는 함축적인 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 다르게 지시되지 않는 한, "선텍적으로 치환되는" 기는 상기 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 군으로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있을 때, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 당업자는, 치환기가 적절하다면 그 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다. "비치환된" 것으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에서 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체와 비치환된 변이체 둘 다 함축적으로 포함한다.
치환기로의 결합이 고리에서 2개의 원자들을 연결하는 결합을 가로지는 것으로 제시될 때, 이러한 치환기는 상기 고리 내 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 원자를 나타내지 않으면서 나열되며 상기 원자를 통해 이러한 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합될 때, 이러한 치환기는 이러한 화학식에서 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 허용되지만, 이러한 조합이 안정적인 화합물을 초래할 때만 그러하다.
임의의 변수(예를 들어, Ri)가 화합물에 대한 임의의 구성분 또는 화학식에서 1회 초과 발생할 때, 각각의 발생사건에서의 이의 정의는 모든 다른 발생사건에서의 이의 정의에 독립적이다. 그러므로, 예를 들어, 기가 0~2 Ri 모이어티로 치환되는 것으로 제시되는 경우, 상기 기는 2개 이하의 Ri 모이어티들로 선택적으로 치환될 수 있으며, 각각의 발생사건에서의 Ri는 Ri의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 허용되지만, 이러한 조합이 안정적인 화합물을 초래할 때만 그러하다.
화합물
본 개시내용은 신규 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 화합물을 제조하는 합성 방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물, 및 개시된 화합물의 다양한 용도들을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00002
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 상기 화학식 (I)에서,
G는 C(R5) 또는 N이며;
A는 CH 또는 N이며;
B는 CH 또는 N이며;
X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, 단, X6 및 X7은 각각 CH 또는 N이 아니며;
E는 O, NH 또는 S이며;
L은 O, S 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 아릴, N(R7)(R8), 및 O(R9)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카르복시, 카르바모일, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2는 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카르복시, 카르바모일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R6은 수소 또는 알킬이거나;
L이 N(R6)일 때, R2와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 및 R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕실로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아실, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬은 알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알킬아미노, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O, S, SO, SO2 및 NR12로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 아실, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R10 및 R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O, S, SO, SO2 및 NR12로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R12는 수소, 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화학식을 가지며:
Figure pct00003
상기 화학식에서, G, A, B, X1, X6, X7, E, L, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, X1은 CH이다.
일부 구현예에서, X1은 N이다.
일부 구현예에서, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이다.
일부 구현예에서, X2, X3, X4 및 X5 중 2개는 N이다.
일부 구현예에서, X2, X3, X4 및 X5 중 3개는 N이다.
일부 구현예에서, X2, X3, X4 및 X5는 N이다.
일부 구현예에서, X6은 N이고, X7은 CH이다.
일부 구현예에서, X6은 CH이고, X7은 N이다.
일부 구현예에서, G는 N이다.
일부 구현예에서, A는 CH이다.
일부 구현예에서, A는 N이다.
일부 구현예에서, B는 CH이다.
일부 구현예에서, B는 N이다.
일부 구현예에서, E는 O이다.
일부 구현예에서, L은 N(R6)이다.
일부 구현예에서, L은 O이다.
일부 구현예에서, R1은 수소, N(R7)(R8), O(R9), 또는 아실에 의해 선택적으로 치환되는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 N(R7)(R8)이고, R7 및 R8은 수소, 알킬, 아실, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 아실 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알킬아미노, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 N(R7)(R8)이며, R7은 수소이고, R8은 알킬에 의해 치환되는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 N(R7)(R8)이며, R7은 수소이고, R8은 4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일이다.
일부 구현예에서, R1은 N(R7)(R8)이며, R7은 수소이고, R8은 알킬아미노에 의해 치환되는 아실 또는 알킬에 의해 치환되는 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, R1은 N(R7)(R8)이며, R7은 수소이고, R8은 (디메틸아미노)부트-2-엔-카르보닐 또는 (1-메틸-피롤리딘-2-일)-아크릴로일이다.
일부 구현예에서, R1은 O(R9)이고, R9는 알킬, 아실, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 및 알콕실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 O(R9)이고, R9는 C1-6 알킬, C1-6 아실, 3 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 3 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 아실, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬 또는 알콕실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 O(R9)이고, R9는 메틸, 에틸, 이소프로필, 피페라지닐카르보닐, 사이클로프로필, 또는 테트라하이드로푸라닐로부터 선택되며, 이들은 각각 하나 이상의 플루오로 또는 메틸에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 아실에 의해 선택적으로 치환되는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 아크릴로일에 의해 치환되는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 아크릴로일에 의해 치환되는 테트라하이드로피리딜이다.
일부 구현예에서, L은 N(R6)이고, R2와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, L은 N(R6)이고 R2와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 어구 "R2와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성한다"는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 R2 및 R6으로부터 형성된 4 내지 9-원 단환식 헤테로환식 고리를 지칭한다. 소정의 구현예에서, 이러한 어구는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 R2 및 R6으로부터 형성된 4 내지 9-원 스피로환식 고리를 지칭한다. 소정의 구현예에서, 이러한 어구는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 R2 및 R6으로부터 형성된 4 내지 9-원 융합된 고리를 지칭한다.
일부 구현예에서, L은 N(R6)이고 R2와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께:
Figure pct00004
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
를 형성하며, 이들은 각각 할로겐, 알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 여기서, p는 1, 2 또는 3이고, q는 1, 2 또는 3이다.
소정의 구현예에서, p는 1 또는 2이다.
소정의 구현예에서, p는 1이다.
소정의 구현예에서, p는 2이다.
소정의 구현예에서, q는 1 또는 2이다.
소정의 구현예에서, q는 1이다.
소정의 구현예에서, q는 2이다.
일부 구현예에서, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 R2 및 R6으로부터 형성된 헤테로사이클릴 고리는 플루오로, 메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 사이클로프로필, 또는 디메틸아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다. 소정의 구현예에서, 상기 헤테로사이클릴 고리는 하나 이상의 플루오로기로 치환된다. 소정의 구현예에서, 상기 헤테로사이클릴 고리는 하나 이상의 메틸기로 치환된다. 소정의 구현예에서, 상기 헤테로사이클릴 고리는 하나 이상의 2-플루오로에틸로 치환된다. 소정의 구현예에서, 상기 헤테로사이클릴 고리는 하나 이상의 2,2-디플루오로에틸로 치환된다. 소정의 구현예에서, 상기 헤테로사이클릴 고리는 하나 이상의 사이클로프로필로 치환된다. 소정의 구현예에서, 상기 헤테로사이클릴 고리는 하나 이상의 디메틸아미노로 치환된다. 소정의 구현예에서, 상기 헤테로사이클릴 고리는 플루오로 및 메틸로 치환된다.
일부 구현예에서, L은 O이고, R2는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 및 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, L은 O이고, R2는 C4-6 포화된 사이클로알킬 또는 5 내지 6-원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 C4-6 포화된 사이클로알킬 및 5 내지 6-원 포화된 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, L은 O이고, R2는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐로부터 선택되며, 이들은 각각 할로겐, 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R2는 메틸, 플루오로, 사이클로프로필 및 디메틸아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, R2는 하나 이상의 메틸기로 치환된다. 소정의 구현예에서, R2는 하나 이상의 플루오로기로 치환된다. 소정의 구현예에서, R2는 하나 이상의 사이클로프로필기로 치환된다. 소정의 구현예에서, R2는 하나 이상의 디메틸아미노기로 치환된다. 소정의 구현예에서, R2는 하나 이상의 메틸기 및 하나 이상의 플루오로기로 치환된다.
일부 구현예에서, R3은 할로겐이다.
소정의 구현예에서, R3은 클로로이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-6 알킬이다.
소정의 구현예에서, R3은 메틸이다.
일부 구현예에서, R4는 수소이다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) 또는 (IVf)의 화합물:
Figure pct00007
Figure pct00008
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, G, E, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, L은 N(R6)이며, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 아릴, N(R7)(R8), 및 O(R9)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
소정의 구현예에서, L은 N(R6)이며, R1은 N(R7)(R8)이고, R2와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, R7은 수소이고, R8은 알킬에 의해 치환되는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬이다. 소정의 구현예에서, R7은 수소이고, R8은 4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일이다.
소정의 구현예에서, L은 N(R6)이며, R1은 O(R9)이며, R9는 C1-6 알킬, 3 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 3 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬 또는 알콕실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, R2와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
소정의 구현예에서, L은 N(R6)이며, R1은 O(R9)이며, R9는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 또는 테트라하이드로푸라닐로부터 선택되고, 이들은 각각 하나 이상의 플루오로에 의해 선택적으로 치환되고, R2와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, L은 O이고, R2는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 및 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, L은 O이고, R2는 C4-6 포화된 사이클로알킬 또는 5 내지 6-원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 C4-6 포화된 사이클로알킬 및 5 내지 6-원 포화된 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, L은 O이고, R2는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐로부터 선택되며, 이들은 각각 할로겐, 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve) 또는 (Vf)의 화합물:
Figure pct00009
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, G, E, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, R1은 O(R9)이고, R9는 C1-6 알킬, 3 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 3 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬 또는 알콕실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며, L은 O이고, R2는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 및 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
소정의 구현예에서, R1은 O(R9)이며, R9는 C1-6 알킬이며, L은 O이고, R2는 C4-6 포화된 사이클로알킬 또는 5 내지 6-원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 C4-6 포화된 사이클로알킬 및 5 내지 6-원 포화된 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-모르폴리노퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)사이클로부톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3-(디메틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((4-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-에톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(디플루오로메톡시)-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
cis-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
trans-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-5-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((S)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-사이클로프로폭시-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-사이클로프로폭시-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-이소프로폭시-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-이소프로폭시-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-사이클로프로폭시-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-사이클로프로폭시-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3R, 4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3R, 4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(5-메틸-8-옥사-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(4-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일)퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-7-메톡시-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-4,6-디아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(메톡시-d3)-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(메톡시-d3)-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7,7-디플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7,7-디플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7,7-디플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7,7-디플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(6-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(4-메틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(3-메틸-3,7-디아자비사이클로[4.2.0]옥탄-7-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(3-메틸-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(2-사이클로프로필-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1S,5S)-2-(메틸-d3)-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((1S,5S)-2-(2-플루오로에틸)-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1S,5S)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((1-사이클로프로필-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(R)-4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴;
(R)-4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴;
4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-6-일 2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-3-시아노-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴놀린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-3-시아노-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-에톡시퀴놀린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-3-시아노-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴놀린-6-일)-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드;
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-3-시아노-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드;
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드;
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드;
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드; 및
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민.
본 개시내용의 예시적인 화합물은 아래 표 1에 제시되어 있다.
표 1
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
본원에 제공된 화합물은 일반적인 화학식과 구체적인 화합물 둘 다를 참조로 하여 기재된다. 게다가, 본 개시내용의 화합물은 많은 상이한 형태 또는 유도체들로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 개시내용의 범위 내에 있다. 이들은 예를 들어, 호변이성질체, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 위치이성질체(regioisomer), 염, 전구약물, 용매화된 형태, 상이한 결정 형태 또는 다형체들, 및 활성 대사물을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 그러므로 다양한 입체이성질체 형태들, 예를 들어, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 개별적인 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하이성질체 형태로 존재할 수 있거나, 입체이성질체들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 거울상순수(enantiopure) 화합물이다. 소정의 구현예에서, 거울상이성질체들 또는 부분입체이성질체들의 혼합물이 제공된다.
용어 "거울상이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체들을 지칭한다. 용어 "부분입체이성질체"는 서로 거울상이 아닌 광학이성질체의 일부를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어, 용융점, 비등점, 스펙트럼 특성, 및 반응성을 갖는다.
더욱이, 본원에 기재된 바와 같은 소정의 화합물은 다르게 지시되지 않는 한, Z 또는 E 이성질체로서 존재할 수 있는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 본 개시내용은 추가로, 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별적인 이성질체로서, 그리고 대안적으로 다양한 이성질체들의 혼합물, 예를 들어, 거울상이성질체들의 라세미 혼합물로서 상기 화합물을 포괄한다. 상기 언급된 화합물 자체 외에도, 본 개시내용은 또한 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체"는 임의의 그리고 모든 기하이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 예를 들어, "이성질체"는 본 발명의 범위 내에 속하는 바와 같이 cis- 및 trans-이성질체, E- 및 Z-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 입체이성질체는 일부 구현예에서, 하나 이상의 상응하는 입체이성질체가 실질적으로 없이 제공될 수 있고, 또한 "입체화학적으로 농화된(stereochemically enriched)" 것으로 지칭될 수 있다.
특정 거울상이성질체가 바람직한 경우, 이는 일부 구현예에서 반대(opposite) 거울상이성질체가 실질적으로 없이 제공될 수 있고, 또한 "광학적으로 농화된" 것으로 지칭될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 "광학적으로 농화된"은, 화합물이 유의하게 더 큰 비율의 하나의 거울상이성질체로 이루어짐을 의미한다. 소정의 구현예에서, 상기 화합물은 적어도 약 90 중량%의 바람직한 거울상이성질체로 이루어진다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 적어도 약 95 중량%, 98 중량%, 또는 99 중량%의 바람직한 거울상이성질체로 이루어진다. 바람직한 거울상이성질체는 카이랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 카이랄 염의 형성과 재결정화를 포함하여 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리되거나 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977)]; 문헌[Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 문헌[Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]를 참조한다.
본 개시내용의 화합물은 또한, 상이한 호변이성질체 형태들로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태들은 본 개시내용의 범위 내에 포괄된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 저에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 상이한 에너지들의 구조이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성(prototropic) 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀, 아미드-이미드산, 락탐-락팀, 이민-엔아민 이성질화, 및 양성자가 헤테로환식 시스템의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있는 고리형(annular) 형태(예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸)을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다. 호변이성질체는 평형으로 존재할 수 있거나, 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠길 수 있다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 식별되는 본 개시내용의 화합물은 다르게 명시되지 않는 한, 다른 호변이성질체 형태를 포함하고자 한다.
본 개시내용의 화합물은 또한, 전구약물, 활성 대사물 유도체(활성 대사물), 활성 중간산물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭하며, 이는 생리학적 조건 하에 대사될 때 또는 용매화 분해(solvolysis)에 의해 전환될 때 요망되는 활성 화합물을 산출한다. 전구약물은 비제한적으로, 활성 화합물의 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 전형적으로, 전구약물은 불활성이거나, 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 하나 이상의 유리한 취급, 투여, 및/또는 대사 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르이며; 대사분해 동안, 에스테르기는 절단되어 활성 약물을 산출한다. 또한, 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어, 활성 화합물, 또는 추가의 화학 반응 시 활성 화합물을 산출하는 화합물을 산출한다. 전구약물은 단일 단계에서 전구약물 형태로부터 활성 형태로 진행될 수 있거나, 그 자체가 활성을 가질 수 있거나 불활성일 수 있는 하나 이상의 중간산물 형태를 가질 수 있다. 전구약물의 제조 및 용도는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 논의되어 있으며, 이들은 둘 다 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대사물", 예를 들어, 활성 대사물은 상기 기재된 바와 같은 전구약물과 중첩(overlap)된다. 그러므로, 이러한 대사물은 약리학적 활성 화합물, 또는 대상체의 신체에서 대사 과정으로 인한 유도체인 약리학적 활성 화합물로 추가로 대사되는 화합물이다. 예를 들어, 이러한 대사물은 투여된 화합물 또는 염 또는 전구약물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로 인한 것일 수 있다. 이들 중에서, 활성 대사물은 이러한 약리학적 활성 유도체 화합물이다. 전구약물에 대해, 전구약물 화합물은 일반적으로, 불활성이거나 대사 생성물보다 더 낮은 활성을 갖는다. 활성 대사물에 대해, 모 화합물은 활성 화합물일 수 있거나 불활성 전구약물일 수 있다.
전구약물 및 활성 대사물은 당업계에 알려진 일상적인 기법을 사용하여 식별될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini et al., 1997, J Med Chem 40: 2011-2016]; 문헌[Shan et al., J Pharm Sci 86: 756-757]; 문헌[Bagshawe, 1995, DrugDev Res 34: 220-230]; 상기 Wermuth를 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활성 중간산물"은 합성 과정에서의 중간산물 화합물을 지칭하며, 이는 최종 합성된 화합물과 동일한 또는 본질적으로 동일한 생물학적 활성을 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 제형화될 수 있거나 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 존재할 수 있다. 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 제공된 화합물은 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은, 성분 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분, 및/또는 이로 치료되는 대상체와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 융화 가능함을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 다르게 지시되지 않는 한, 명시된 화합물의 유리(free) 산 및 염기의 생물학적 효과성을 보유하고 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 포함한다. 고려되는 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염은 이들 염이 투여되는 양 및 농도에서 무독성이다. 이러한 염의 조제물은, 이것이 이의 생리학적 효과를 발휘하는 것을 방지하지 않으면서 화합물의 물리적 특징을 변경함으로써 약리학적 용도를 용이하게 할 수 있다. 물리적 특성에서 유용한 변경은 용융점을 낮추어 경점막 투여를 용이하게 하는 것, 및 용해도를 증가시켜 더 높은 농도의 약물을 투여하는 것을 용이하게 하는 것을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염, 예컨대 설페이트, 클로라이드, 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 말레에이트, 포스페이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트를 함유하는 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 산, 예컨대 염산, 말레산, 황산, 인산, 설팜산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 푸마르산, 및 퀴닌산으로부터 수득될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은 또한, 염기 부가염, 예컨대 산성 작용기, 예컨대 카르복실산 또는 페놀이 존재할 때 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, t-부틸아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 암모늄, 알킬아민, 및 아연을 함유하는 것들을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995]; 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002]를 참조한다. 이러한 염은 적절한 상응하는 염기를 사용하여 제조될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은 표준 기법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 유리-염기 형태는 예컨대 적절한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알코올 용액과 같이 적합한 용매에 용해된 다음, 상기 용액을 증발시킴으로써 단리될 수 있다. 그러므로, 특정 화합물이 염기인 경우, 요망되는 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의한 유리 염기의 처리 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등에 의한 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.
유사하게는, 특정 화합물이 산인 경우, 요망되는 약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 등에 의한 유리 산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 L-글리신, L-라이신, 및 L-아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 환식 아민, 예컨대 하이드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리,아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염을 포함한다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 비용매화된 형태, 용매화된 형태(예를 들어, 수화된 형태), 및 고체 형태(예를 들어, 결정 또는 다형체성 형태)로 존재할 수 있고, 본 개시내용은 모든 이러한 형태들을 포괄하고자 하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물" 또는 "용매화된 형태"는 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 지칭한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 봉쇄하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올화물이다. 수화물은 하나 이상의 물분자와 하나의 성분 분자의 조합에 의해 형성되며, 이때 물은 이의 분자 상태를 H2O로서 보유한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "결정 형태", "결정질 형태", "다형체성 형태" 및 "다형체"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미하며, 이들은 모두 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정 형태는 통상, 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도, 및 다른 인자들은 하나의 결정 형태가 지배적이도록 야기할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하에 결정화에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용은 또한, 화합물에서 원자의 모든 동위원소들을 포함하고자 한다. 원자의 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량 수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 다르게 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물 내의 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브로마이드 또는 요오드는 또한, 이들의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 1H, 2H, 3H, 11C, 12C, 13C, 14C, 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 32S, 33S, 34S, 36S, 17F, 19F, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 127I 및 131I를 포함하는 것으로 의미된다. 일부 구현예에서, 수소는 프로튬(protium), 중수소 및 삼중 수소를 포함한다. 일부 구현예에서, 탄소는 12C 및 13C를 포함한다.
화합물의 합성
이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하여 본원에 제공된 화합물의 합성은 실시예에서 합성 반응식에 예시된다. 본원에 제공된 화합물은 임의의 기지의 유기 합성 기법을 사용하여 제조될 수 있고, 임의의 수많은 가능한 합성 경로들에 따라 합성될 수 있고, 그러므로, 이들 반응식은 예시적일 뿐이고 본원에 제공된 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 다른 가능한 방법을 제한하는 것으로 의미되지 않는다. 추가로, 반응식에서의 단계는 더 양호한 예시를 위한 것이고, 적절한 대로 변할 수 있다. 실시예에서 화합물의 구현예는 연구 및 잠재적으로 규제 기관에의 제출을 위해 합성되었다.
본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 결빙 온도로부터 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간산물, 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매, 또는 하나 초과의 용매들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기들의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 적절한 보호기의 보호 및 탈보호, 그리고 선택에 대한 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어, 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley &Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
반응은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광법 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광), 질량 분광법에 의해, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS), 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다. 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)("분취 LC-MS 정제: 개선된 화합물 특이적 방법 최적화" 문헌[Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004,6 (6), 874-883], 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함됨), 및 정상 실리카 크로마토그래피(normal phase silica chromatography)를 포함한 여러 가지 방법들에 의해 당업자에 의해 정제될 수 있다.
실시예에서 화합물의 구조는 핵 자기 공명 (NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS)에 의해 특징화된다. NMR 화학적 시프트(chemical shift)(δ)는 10-6(ppm) 단위로 주어진다. 1H-NMR 스펙트럼은 Varian 기기(400 MHz) 상에서 테트라메틸실란(TMS)을 기준 표준(0.0 ppm)으로서 사용하여, CDCl3, CD3OD 또는 DMSO-d 6 용액(ppm으로 기록됨)에서 기록된다.
MS 측정은 기기의 범위로부터 전기분무, 화학적 및 전자 충격 이온화 방법을 사용하는 Shimadzu 2010 질량 분광계 또는 Agilent 6110A MSD 또는 1969A TOF 질량 분광계를 사용하여 수행된다.
TLC 측정은 Yantai Huanghai HSGF254 실리카 겔 또는 Anhui Liang Chen Gui Yuan 플레이트를 사용하여 수행된다. TLC에 사용되는 실리카 겔 플레이트는 0.15 mm 내지 0.2 mm이다. TLC에 의해 생성물을 분리하고 정제하는 데 사용되는 실리카 겔 플레이트는 0.4 mm 내지 0.5 mm이다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 컬럼을 갖는 Biotage 시스템(제조업체: Dyax Corporation) 상에서 또는 실리카 SepPak 카트리지(Waters) 상에서 수행되었다.
본 개시내용의 기지의 출발 물질은 당업계에 알려진 방법을 사용하거나 이에 따라 합성될 수 있거나, 상업적인 공급업체, 예컨대 Aldrich Chemical Company, Adamas-beta, TCI 또는 Accela ChemBio Co., Ltd로부터 구매될 수 있고, 다르게 지시되지 않는 한 추가 정제 없이 사용되었다. 테트라하이드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄(DCE), 디옥산 및 1,1,2,2-테트라클로로에탄은 Aldrich로부터 Sure 밀봉 병에서 구매되었고 받은 대로 사용되었다.
다르게 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응들은 모두 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 무수 용매에서 건조 튜브와 함께 수행되었고, 반응 플라스크에는 전형적으로 주사기를 통한 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 마개가 갖추어져 있었다. 유리용기는 오븐 건조되고/거나 가열 건조되었다.
예시적인 목적을 위해, 하기는 본 개시내용의 화합물뿐만 아니라 주된 중간산물을 제조하기 위한 일반적인 합성 경로를 보여준다. 개별적인 반응 단계의 더욱 상세한 설명을 위해, 하기 실시예 부문을 참조한다. 당업자는, 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에서 도시되고 아래에서 논의되어 있긴 하지만, 다른 출발 물질 및 시약은 쉽게 치환되어, 여러 가지 유도체들 및/또는 반응 조건들을 제공할 수 있다. 게다가, 아래에 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물들은 당업자에게 잘 알려진 종래의 화학을 사용하여 본 개시내용의 측면에서 추가로 변형될 수 있다.
일반적인 합성 경로
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학식 (I)의 화합물은 적합한 산의 존재 하에, 하기 화학식 (II)의 화합물로서,
Figure pct00031
여기서, X는 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자)인 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물(유리 염기로서, 이것이 염으로부터 유리 염기를 수득하는 것이 요망될 때, 상기 염은 적합한 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 하이드록사이드, 예를 들어 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드로 처리될 수 있음)의 반응에 의해 제조될 수 있다. R1, R2, R3 및 L은, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호되는 점을 제외하고는, 본원에 정의된 임의의 의미를 가진다. 적합한 산은 예를 들어, 유기산, 예컨대 pTSOH이다. 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 알코올, 예컨대 이소프로판올의 존재 하에 적합한 온도(예를 들어, 약 20℃ 내지 100℃ 범위의 온도)에서 편리하게 수행된다.
소정의 구현예에서, X가 할로겐 원자인 화학식 (II)의 화합물은 임의의 용매 및 산 또는 염기의 부재 하에 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물과 반응할 수 있다. 이러한 반응에서, 할로겐 이탈기 X의 이동(dispalcement)은 인 시추(in situ)에서 산 HX의 형성 및 반응의 자가-촉매작용을 초래한다. 적절하게는, 상기 반응은 적합한 불활성 유기 용매, 예를 들어, 이소프로판올, 디옥산 또는 N,N-디메틸아세타미드에서 수행될 수 있다. 이 반응에 적합한 조건은 상기 기재된 바와 같다.
보호기는 일반적으로, 문헌에 기재되어 있거나 해당 기의 보호에 적절한 것으로 당업계의 화학자에게 알려진 임의의 기로부터 선택될 수 있고, 종래의 방법에 의해 도입될 수 있다. 보호기는 문헌에 기재되어 있거나 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로 당업계의 화학자에게 알려진 임의의 종래의 방법에 의해 제거될 수 있으며, 예컨대 방법은 분자의 어디에서나 기의 최소 방해를 갖는 보호기의 제거를 수행하도록 선택된다.
반응식 1은 화학식 (Ia)(본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물에서의 R1이 O(R9)일 때)의 일부 에테르 연결된 퀴나졸린의 합성을 예시하며, 여기서, PG는 적합한 보호기(예컨대 MOM)이다. 반응식 1에 따르면, 화학식 (IIa)(여기서 X는 클로로임)의 1,4-클로로-6-옥시-퀴나졸린은 상기 기재된 바와 같은 표준 커플링 조건 하에 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 적합한 아닐린과 반응하여, 화학식 (B7)의 화합물을 제공할 수 있다. 아닐린과의 반응 후, 선택적인 보호기는 적합한 조건 하에, 예컨대 TFA의 존재 하에 제거되어, 화학식 (B8)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (B8)의 화합물의 하이드록실기는 유기 용매(예컨대 DMF 또는 아세톤)에서 적절한 염기, 예컨대 K2CO3, CS2CO3 또는 Cs(OH)2의 존재 하에 적합한 알킬 할라이드 R9-X와 커플링되어, 화학식 (Ia)의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 알코올이 활성화된 이탈기, 예컨대 토실레이트로 전환되었다면 R9-X 대신에 R9-OH가 사용될 수 있다. 더욱 또 다른 접근법에서, 화학식 (B8)의 화합물의 하이드록실기는 표준 미츠노부(Mitsunobu), 예컨대 THF 중 예컨대 DIAD/PPh3 조건 하에 알코올 R9-OH와 커플링되어, 화학식 (Ia)의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure pct00032
반응식 1
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 종래의 절차에 의해 수득될 수 있다. 반응식 2는 화학식 (II)의 화합물의 합성을 예시한다. 반응식 2에 제시된 바와 같이, 필요하다면 임의의 작용기가 보호되는 점을 제외하고는 R1, R2 및 L이 본원에 정의된 임의의 의미를 갖는 화학식 (A9)의 화합물은 할로겐화제, 예컨대 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 또는 탄소 테트라클로라이드와 트리페닐포스핀의 혼합물과 반응할 수 있으며, 이후 존재하는 임의의 보호기는 종래의 수단에 의해 제거된다. 반응은 적절하게는, 염기, 예컨대 유기 염기, 예를 들어 디-이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 불활성 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 수행된다. 상기 반응은 적절하게는, 0℃ 내지 150℃와 같은 범위의 온도에서, 바람직하게는 반응 용매의 환류 온도에서 또는 그 부근에서 수행된다.
Figure pct00033
반응식 2
단계 1:
화학식 (A6)의 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 예를 들어, 문헌[J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176] 및 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 1823-1835]에 기재된 바와 같은 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (A6)의 출발 물질은 적합한 염기의 존재 하에 적합한 아미노 보호기, 예를 들어 SEM으로 보호되었다.
단계 2:
반응은 적절하게는, 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 적합한 염기는 본원에 기재된 바와 같으며, 예를 들어 소듐 하이드라이드이다. 상기 반응은 적절하게는, 적합한 불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸아세타미드에서 수행된다. 반응식 1은, L이 O인 화학식 II의 화합물의 제조에 특히 적합하다.
단계 3:
화학식 (A9)의 화합물에서 선택적인 보호기는 적합한 조건, 예컨대 SEM용 TFA에서 탈보호 하에 제거될 수 있다.
일부 구현예에서, 반응식 1에 사용하기에 적합한 화학식 (IIIa)의 화합물은 반응식 3에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 적합하게 디-클로로-치환된 피리미딘은 EtOH 중 NH2NH2·H2O와 반응하여, 하이드라지닐피리미딘 중간산물을 제공할 수 있다. 7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘으로의 이 중간산물의 전환은 승온, 예를 들어 90℃에서 HC(OMe)3의 처리에 의해 달성될 수 있다. 페놀은 60℃에서 MeCN 중 CS2CO3의 존재 하에, 선택적으로 치환된 7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘과 반응한다. 4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 니트로기는 표준 환원 방법, 예컨대 Fe/NH4Cl을 사용하여 화학식 (IIIa)의 요망되는 아닐린 화합물로 환원될 수 있다.
이전에, 동일한 출원인에게 지정되고 본 발명을 개시하는 PCT 출원 PCT/CN2018/106098의 반응식 3에 제시된 바와 같이 HC(OMe)3에 의한 하이드라지닐피리미딘 중간산물의 환화(cyclization) 반응은 7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘을 생성하는 것으로 여겨졌다. 그러나, 본 발명자들은 놀랍게도, 사실상, 이것이, 환화 반응(아래 반응식 3 참조) 동안 자발적으로 발생된 재배열의 결과 7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘 대신에 상기 언급된 환화 반응으로부터 생성된 7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘이었음을 밝혀내었다.
Figure pct00034
구체적으로, 반응식 3에 제시된 바와 같이, 이 경우, 화합물 a는 양성자화되어 암모늄염을 생성시켜, 고리 열림을 용이하게 하여, 니트릴륨염 c와 공명하고 있는 이미늄염 b를 제공하는 것으로 가정된다. 후속적으로, 수소 시프트는 트리아졸-테터드(tethered) 비닐이미늄 염 d의 형성을 초래한다. 트리아졸 고리의 다른 질소 원자에서의 분자간 친핵성 공격에 의한 재환화는, f의 탈양성자화 후, 단리된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 g를 산출한다. 관찰된 재배열을 위한 구동력은, [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 고리 시스템이 이의 이성질체, 즉, [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘보다 열역학적으로 더 안정하다는 사실에 의존한다.
이러한 예상치 못한 자발적인 재배열은 화학식 (IIIa)의 중간산물의 단일 결정의 성장 및 특징화에 의해 확인되었고, 이는 올바른 화학적 구조를 정확히 보여주었다(도 1 참조). 또한, PCT/CN2018/106098의 반응식 3에 예시된 바와 같이 하이드라지닐피리미딘 중간산물과 HC(OMe)3의 반응은 7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 필수적으로 산출하였고, 그러므로 후속 단계에서 수득된 모든 화합물들은 본 개시내용에서 교정된 바와 같이 [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-7-일 대신에 [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일을 포함하는 중간산물에 기초한 것으로 확인되었다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 4에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00035
단계 1:
화학식 (C1)의 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 예를 들어, 문헌[J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176]에 기재된 바와 같은 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (C1)의 화합물의 선택적 환원은 적합한 환원제, 예를 들어, 용매, 예컨대 THF 또는 메탄올 중 Pd/C와 함께 H2를 사용하여 수행되었다.
단계 2:
화학식 (C2)의 화합물과 DMF-DMA의 반응은 예를 들어 50℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 적합한 용매(예컨대 THF)에서 수행되어, 화학식 (C3)의 화합물이 수득될 수 있다.
단계 3:
퀴나졸린 고리 닫힘 반응은 산(예컨대 AcOH, pTSOH)의 존재 하에 50℃ 내지 120℃의 온도에서 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물로 수행되었다.
화합물의 용도
일 양태에서, 본 개시내용은 I형 수용체 티로신 키나제, 특히 HER2에 대해 높은 저해 활성을 보여주는 화학식 (I)(또는 화학식 (I'), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf))의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "I형 수용체 티로신 키나제에 대한 저해 활성"은 화학식 (I)(또는 화학식 (I'), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf))의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 부재 시 I형 수용체 티로신 키나제의 활성과 비교하여, 화학식 (I)(또는 화학식 (I'), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf))의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 존재에 대한 직접적인 또는 간접적인 반응으로서의 I형 수용체 티로신 키나제의 활성의 저하를 지칭한다. 이러한 활성 저하는 화학식 (I)(또는 화학식 (I'), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf))의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 I형 수용체 티로신 키나제의 직접적인 상호작용으로 인한 것이거나, 화학식 (I)(또는 화학식 (I'), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf))의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 I형 수용체 티로신 키나제의 활성에 영향을 주는 하나 이상의 다른 인자의 상호작용으로 인한 것일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)(또는 화학식 (I'), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf))의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 I형 수용체 티로신 키나제에 직접적으로 결합함으로써, 또 다른 인자가 I형 수용체 티로신 키나제 활성을 (직접적으로 또는 간접적으로) 저하시키게 야기함으로써, 또는 세포 또는 유기체에 존재하는 I형 수용체 티로신 키나제의 양을 (직접적으로 또는 간접적으로) 저하시킴으로써 I형 수용체 티로신 키나제의 활성을 저하시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 다른 I형 수용체 티로신 키나제, 예컨대 야생형 EGFR(wt-EGFR)보다 HER2에 대해 선택적인 저해제이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "HER2의 선택적인 저해제" 또는 "HER2를 선택적으로 저해한다"는, 제공된 화합물이 본원에 기재된 적어도 하나의 검정법(예를 들어, 생화학적 또는 세포적)에서 다른 I형 수용체 티로신 키나제, 예컨대 wt-EGFR보다 HER2를 저해함을 의미한다. 일부 구현예에서, 용어 "EGFR보다 HER2의 선택적인 저해제" 또는 "EGFR보다 HER2를 선택적으로 저해한다"는, 제공된 화합물이 본원에 기재된 검정법에 의해 결정된 바와 같이, HER2에 대한 IC50보다 적어도 10배 더 높은, 적어도 20배 더 높은, 적어도 30배 더 높은, 적어도 40배 더 높은, 적어도 50배 더 높은, 적어도 60배 더 높은, 적어도 70배 더 높은, 적어도 80배 더 높은, 적어도 90배 더 높은, 적어도 100배 더 높은, 적어도 200배 더 높은, 적어도 300배 더 높은, 적어도 400배 더 높은, 적어도 500배 더 높은, 적어도 600배 더 높은, 적어도 700배 더 높은, 적어도 800배 더 높은, 적어도 900배 더 높은, 적어도 1000배 더 높은, 적어도 2000배 더 높은 wt-EGFR에 대한 IC50을 가짐을 의미한다.
이에, 고도로 강력한 HER2 저해제이고 EGFR보다 HER2에 대해 고도로 선택적인 화학식 I의 화합물(또는 화학식 (I'), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf)), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 이러한 화합물은 HER2를 저해함으로써 치료될 수 있는 암, 예를 들어, HER2를 발현하거나 과발현하는 암을, 다른 키나제, 예컨대 EGFR의 저해와 관련된 잠재적인 부작용을 최소화함으로써 상대적으로 선택적인 방식으로 치료할 수 있게 할 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 P-당단백질(Pgp) 기질도 아니며, ATP-결합 카세트 하위-계통 G 구성원 2(ABCG2, 또는 BCRP) 기질도 아니다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Pgp 기질"은, 주어진 화합물이 Pgp에 의해 장 내강(intestinal lumen)(장 상피에 분포된 Pgp의 경우), 담관(간세포에 분포된 Pgp의 경우), 소변 여과물(신장의 근위 세뇨관 세포에 분포된 Pgp의 경우), 모세혈관(혈관-뇌 장벽 및 혈관-고환 장벽을 이루는 모세혈관 내피 세포에 분포된 Pgp의 경우) 등 내로 역수송되기 쉽다는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "BCRP 기질"은, 주어진 화합물이 BCRP에 의해 장, 혈관-고환 장벽, 혈관-뇌 장벽의 정단막, 및 조혈 전구세포 및 다른 줄기세포의 막, 특히 혈관-뇌 장벽에서 흡수되지 않도록 차단됨을 의미한다. 따라서, 대상체에서 양호한 뇌 침투를 실증하여, 두개외 암과 전이성 암, 예컨대 뇌 전이 둘 다 치료하는 데 적용될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
일부 구현예에서, 화합물의 Pgp 및 BCRP 감수성은 아래 실시예 부문에서 상세히 기재된 바와 같이 MDCK-MDR1 Pgp 투과도 검정법 및 Caco-2 BCRP 투과도 검정법 각각에 의해 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 5 미만, 약 4 미만, 약 3 미만, 약 2 미만, 약 1 미만의 MDCK-Pgp 유출비(efflux ratio)(MDCK-Pgp ER)로 낮은 Pgp 감수성을 보여준다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 아래 실시예 부문에서 상세히 기재된 마우스 SOA 연구에 의해 결정된 바와 같이, 생체내 뇌 침투를 할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 0.1 초과, 약 0.15 초과, 약 0.2 초과, 약 0.25 초과, 약 0.3 초과, 약 0.35 초과, 약 0.4 초과, 약 0.45 초과, 약 0.5 초과의 혈액에 대한 뇌 농도 비 Kp를 보여준다.
이에, 혈관-뇌 장벽 진입을 용이하게 하기 위한 임의의 제제에 대한 필요성 없이 혈관-뇌 장벽을 가로지를 수 있는 화학식 (I)(또는 화학식 (I'), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf))의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 이러한 화합물은 전이성 암, 예컨대 뇌 전이, 특히 유방암의 뇌 전이의 치료를 가능하게 할 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 아래 실시예 부문에서 상세히 기재된 hEGR 저해 검정법에 의해 결정된 바와 같이 낮은 hERG 저해를 보여준다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 2 μM 초과, 약 3 μM 초과, 약 4 μM 초과, 약 5 μM 초과, 약 6 μM 초과, 약 7 μM 초과, 약 8 μM 초과, 약 9 μM 초과, 약 10 μM 초과의 hERG 저해 IC50을 보여준다. 이는, 본원에 제공된 화합물이 생체내에서 심장 독성의 위험을 낮게 가짐을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이들의 I형 수용체 티로신 키나제에 대한 저해 활성(선택적으로 선택적인 HER2 저해 활성)의 결과, 치료법, 예를 들어, 암을 포함하여 하나 이상의 I형 수용체 티로신 키나제에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 비-전이성 암과 전이성 암 둘 다 포괄하고자 한다. 이러한 맥락에서, 암 치료는 원발성 종양과 종양 전이 둘 다의 치료를 수반한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료법"은 질환의 증상 중 하나, 일부 또는 모두를 전적으로 또는 부분적으로 완화하거나, 기저 병상(underlying pathology)을 교정하거나 보상하여, 이로써 유익한 또는 요망되는 임상 결과를 달성하기 위해 질환을 다루는 정상적인 의미를 갖고자 한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익한 또는 요망되는 임상 결과는 검출 가능하거나 검출 불가능하는지의 여부에 상관없이, 증상의 경감, 질환 정도(extent)의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 서행, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 관해(remission)(부분 관해 또는 완전 관해이든지 간에) 를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "치료법"은 또한, 치료법을 받지 않는 경우 예상되는 생존율과 비교하여 연장된 생존율을 의미할 수 있다. 치료법이 필요한 대상체는 병태 또는 장애를 이미 가진 대상체, 뿐만 아니라 병태 또는 장애를 갖기 쉬운 대상체 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 대상체를 포함한다. 용어 "치료법"은 또한, 다르게 명시되지 않는 한, 예방(prophylaxis)을 포괄한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 상응하는 방식으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방"은 이의 정상적인 의미를 갖고자 하고, 질환의 발병(development)을 예방하기 위한 1차 예방 및 질환이 이미 발병된 경우 환자가 상기 질환의 악화 또는 나빠지는 것 또는 상기 질환과 관련된 새로운 증상의 발병으로부터 일시적으로 또는 영구적으로 보호되는 2차 예방을 포함한다.
용어 "치료"는 "치료법"과 동의적으로 사용된다. 유사하게는, 용어 "치료하다"는 "치료법을 적용하는 것"으로서 간주될 수 있으며, 이때 "치료법"은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 이들 화합물의 I형 수용체 티로신 키나제 저해 활성으로 인한 것으로 여겨지는 항-세포-증식 특성을 소유한다. 이에, 본 개시내용의 화합물은 I형 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 유용한 것으로 예상되며, 즉, 상기 화합물은 I형 수용체 티로신 키나제를 저해함으로써 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항-증식 효과를 발휘하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-증식 효과를 제공함으로써 치료되는 이러한 질환 또는 병태는 비제한적으로 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 난소암을 포함하여 I형 수용체 티로신 키나제 민감성 암, 또는 다른 세포-증식 질환, 예컨대 건선이다.
따라서, 일 양태에서, 치료법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
일부 구현예에서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)(또는 화학식 (I'), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf))의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
일부 구현예에서, I형 수용체 티로신 키나제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물(또는 화학식 (I'), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf)), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
일부 구현예에서, I형 수용체 티로신 키나제-관련 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물(또는 화학식 (I'), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf)), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
일부 구현예에서, HER2-관련 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물(또는 화학식 (I'), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf)), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
일부 구현예에서, 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물(또는 화학식 (I'), 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf)), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
약학적 조성물
본 개시내용은 하나 이상의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태의 본 개시내용의 화합물을 함유하는 제형이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 벌크(bulk) 또는 단위 투약 형태로 존재한다. 단위 투약 형태는 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 사세제(sachet), 카세제(cachet), 로젠지, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 내에서), 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 패치, 흡입제, 또는 좌제를 포함하여 여러 가지 형태들 중 임의의 형태이다. 조성물의 단위 용량 내의 활성 성분(예를 들어, 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제형)의 양은 치료적 유효량이고, 수반된 특정 치료에 따라 달라진다. 당업자는, 환자의 연령 및 상태에 따라 투약량에 일상적인 변화를 주는 것이 이따금 필요함을 이해할 것이다. 투약량은 또한, 투여 경로에 좌우될 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉강내, 척추강내(intrathecal), 비내 등을 포함하여 여러 가지 경로들이 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 멸균 조건 하에 약학적으로 허용 가능한 부형제와 그리고 필요한 임의의 보존제, 완충액 또는 분사제(propellant)와 혼합된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는, 일반적으로 안전하며, 무독성이고 생물학적으로나 다른 관점에서 바람직하지 않은 것이 아닌, 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 바와 같이 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 하나의 부형제와 하나 초과의 부형제 둘 다 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 또한, "약학적으로 허용 가능한 담체" 및 "약학적으로 허용 가능한 희석제"를 포괄한다.
사용되는 특정 부형제, 담체 또는 희석제는 본 개시내용의 화합물이 적용되려는 수단 및 목적에 좌우될 것이다. 용매는 일반적으로, 당업자에 의해 포유류에게 투여되기에 안전하다고 인식되는(GRAS) 용매에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 무독성 수성 용매, 예컨대 물, 및 물에서 가용성 또는 혼화성인 다른 무독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 허용 가능한 부형제, 희석제 및 담체, 및 안정화제는 이용되는 투약량 및 농도에서 수혜자에게 무독성이고, 완충액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하여 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥사놀; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하여 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당(sugar), 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체(예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 TWEENTM, PLURONICSTM 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 상기 조성물은 또한, 하나 이상의 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 유백제(opaquing agent), 유동화제(glidant), 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 호감있는 제시를 제공하거나 약학적 생성물(즉, 약제)의 제조에 일조하는 다른 기지의 첨가제를 포함할 수 있다. 활성 약학적 성분은 또한, 예를 들어, 코아세르베이션(coacervation) 기법에 의해 또는 계면 중합에 의해, 각각 제조되는 마이크로캡슐, 예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에 또는 마크로에멀젼에 봉쇄될 수 있다. 이러한 기법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다. "리포좀"은 포유류에게 약물(예컨대 본원에 개시된 화합물 및 선택적으로 화학치료제)을 전달하는 데 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 이루어진 작은 소낭이다. 리포좀의 구성요소는 보편적으로, 생물막의 지질 배열과 유사하게 이중층 형성으로 배열된다.
화학식 I의 화합물의 약학적 조성물은 멸균 주사 조제물, 예컨대 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급되었던 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 조제물은 또한, 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있거나, 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 게다가, 멸균 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 게다가, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로, 주사액의 제조에 사용될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 항산화제, 완충액, 정균제(bacteriostat), 및 제형을 의도된 수혜자의 혈액과 등장성으로 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 또한, 경구 사용에 적합한 형태(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭셔로서), 국소 사용에 적합한 형태(예를 들어, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의한 투여에 적합한 형태(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태(예를 들어, 미분된 분말로서)로 존재할 수 있다.
정제 제형에 적합한 약학적으로-허용 가능한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 소듐 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 카르보네이트, 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산(algenic acid); 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크(talc); 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 포함한다. 정제 제형은 위장관 내에서 이들 제형의 붕해 및 활성 성분의 후속적인 흡수를 변형시키거나, 이들 제형의 안정성 및/또는 외양을 향상시키기 위해 어느 경우든지 간에 당업계에 잘 알려진 종래의 코팅제 및 절차를 사용하여 비코팅되거나 코팅될 수 있다.
경구 용도용 제형은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐의 형태로, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로, 미분된 형태의 활성 성분을 하나 이상의 현탁제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트의 축합 생성물과 함께 함유한다. 수성 현탁액은 또한, 하나 이상의 보존제(예컨대 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 항산화제(예컨대 아스코르브산), 착색제, 풍미제, 및/또는 감미제(예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일(예컨대 아라키스 오일(arachis oil), 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일(예컨대 액체 파라핀)에 활성 성분을 현탁함으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한, 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것들, 및 풍미제가 첨가되어, 맛이 양호한 경구 조제물을 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로, 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예컨대 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 또한, 수-중-유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유상(oily phase)은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어, 천연-발생 검, 예컨대 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연-발생 포스파타이드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트의 축합 생성물일 수 있다. 에멀젼은 또한, 감미제, 풍미제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭셔는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있고, 완화제(demulcent), 보존제, 풍미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
좌제 제형은 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 비-자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에도 당업계에서 적절한 것으로 알려진 이러한 담체를 함유하는 질 좌약(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제형으로서 제시될 수 있다.
국소 제형, 예컨대 크림, 연고, 젤 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액은 일반적으로, 활성 성분을 종래의 국소적으로 허용 가능한 비히클 또는 희석제와 함께 당업계에서 잘 알려진 종래의 절차를 사용하여 제형화함으로써 수득될 수 있다.
경피 투여용 제형은 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치 형태로 존재할 수 있다.
폐내 또는 비내 투여에 적합한 제형은 예를 들어 0.1 내지 500 미크론 범위의 입자 크기(증가분 미크론에서 0.1 내지 500 미크론의 범위, 예컨대 0.5, 1, 30 미크론, 35 미크론 등의 입자 크기를 포함함)를 가지며, 이는 폐포낭에 도달하기 위해 비내 통로를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 종래의 방법에 따라 제조될 수 있고, 다른 치료제, 예컨대 아래 기재된 바와 같은 장애의 치료 또는 예방에 현재까지 사용되는 화합물과 함께 전달될 수 있다.
적용을 위한 약학적 조성물(또는 제형)은 약물을 투여하는 데 사용되는 방법에 따라 여러 가지 방식들로 패키지될 수 있다. 예를 들어, 분배를 위한 물품은 그 안에 적절한 형태의 약학적 조성물이 적층된 용기를 포함할 수 있다. 적합한 용기는 당업자에게 잘 알려져 있고, 물질, 예컨대 병(플라스틱 및 유리), 사세제, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 상기 용기는 또한, 패키지의 내용물로의 무분별한 접근을 방지하기 위해 탬퍼-프루프 어셈블리지(tamper-proof assemblage)를 포함할 수 있다. 게다가, 용기는 상기 용기의 내용물을 설명하는 라벨이 그 위에 부착되어 있다. 상기 라벨은 또한, 적절한 경고문을 포함할 수 있다. 조성물은 또한, 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이얼에서 패키지될 수 있고, 사용 직전에 주사용의 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물이 또한 제공된다. 수의학적 담체는 조성물의 투여에 유용한 물질이고, 수의학 분야에서 불활성이거나 허용 가능하고 활성 성분과 융화성인 고체, 액체 또는 기체성 물질일 수 있다. 이들 수의학적 조성물은 비경구로, 경구로 또는 임의의 다른 요망되는 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 식별된 질환 또는 병태를 치료하거나, 완화하거나 예방하거나, 검출 가능한 치료 또는 저해 효과를 나타내기 위한 약학적 제제의 양을 지칭한다. 상기 효과는 당업계에 알려진 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 체격 및 건강상태; 상기 병태의 성질 및 정도; 투여 속도; 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제들의 조합; 및 처방 의사의 재량에 좌우될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 숙련 및 판단 내에서 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은, 0.001~500 mg/kg 체중/일, 예를 들어, 0.01~400 mg/kg 체중/일, 0.01~300 mg/kg 체중/일, 0.1~200 mg/kg 체중/일, 0.1~150 mg/kg 체중/일, 0.1~100 mg/kg 체중/일, 0.5~100 mg/kg 체중/일, 0.5~80 mg/kg 체중/일, 0.5~60 mg/kg 체중/일, 0.5~50 mg/kg 체중/일, 1~50 mg/kg 체중/일, 1~40 mg/kg 체중/일의 투약량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여될 수 있도록 제형화될 수 있다. 일부 경우, 상기 언급된 범위의 하한 미만의 투약량 수준은 더 적절할 수 있긴 하지만, 다른 경우 임의의 유해한 부작용을 야기하지 않으면서 더 큰 용량이 이용될 수 있으며, 단, 이러한 더 큰 용량은 우선 투여일 전체에 걸쳐 투여를 위해 몇몇 작은 용량으로 소분된다. 투여 경로 및 투약량 요법에 대한 추가 정보에 대해서는, 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조하며, 이는 본원에 인용되어 구체적으로 포함된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제1 활성 성분으로서 포함하고, 제2 활성 성분을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조합 제형 또는 투약 요법의 제2 활성 성분은 화학식 I의 화합물에 보조 활성을 가지며, 따라서 이들은 서로 악영향을 미치지 않는다. 이러한 성분은 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적합하게 존재한다.
소정의 구현예에서, 제2 활성 성분은 당업계에 알려진 임의의 항종양제일 수 있다. 항종양제는 하기 범주:
(i) 항증식/항신생물 약물 및 이들의 조합, 예컨대 TKI(예컨대 라파티닙, 네라티닙 및 아파티닙); DNA 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 예컨대 이포스파미드, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸라마이드 및 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴); 항대사물(예를 들어, 카페시타빈, 겜시타빈 및 안티폴레이트, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 락티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 및 하이드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 안드리아마이신, 블레오마이신, 데옥소루비신, 리포좀 데옥소루비신, 피라루비신, 다우노마이신, 발루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 암루비신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 택솔 및 택소테레 및 폴로키나제 저해제); 및 토포이소머라제 저해제(예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포사이드 및 테니포사이드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 캄토테신); DNA 수선 기전, 예컨대 CHK 키나제의 저해제; DNA-의존적 단백질 키나제 저해제; 폴리(ADP-리보스) 중합효소의 저해제(올라파립을 포함한 PARP 저해제); 및 Hsp90 저해제, 예컨대 타네스피마이신 및 레타스피마이신, ATR 키나제의 저해제(예컨대 AZD6738); 및 WEE 1 키나제의 저해제(예컨대 AZD1775/MK-1775);
(ii) 세포정지제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜); 에스트로겐 수용체 하향조절제(예를 들어, 풀베스트라트란트); 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드, 사이프록세론 아세테이트 및 CASODEXTM(4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐라이드)); LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린, 류포렐린 및 부세렐린); 프로게스테론(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트); 아로마타제 저해제(예를 들어, 아사나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄); 5α-리덕타제의 저해제, 예컨대 피나스테라이드; 및 p38 저해제, 예컨대 미국 공보 제2004/0176325호, 제2004/0180896호 및 제2004/0192635호에 개시된 것들;
(iii) 암세포 침습을 저해하는 제제(예를 들어, 메탈로프로테이나제 저해제, 예컨대 마리마스탓 및 유로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 저해제);
(iv) 성장 인자 기능의 저해제, 예컨대 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-ErbB2 항체, 예컨대 트라스투무잡(trastumuzab)[허셉틴(HERCEPTIN)TM] 및 항-ErbB1 항체 세툭시맙[C225]), 항체 약물 접합체(예를 들어, T-DM1), 파네실 트랜스퍼라제 저해제, 티로신 키나제 저해제 및 세린-트레오닌 키나제 저해제(예를 들어, 표피 성장 인자 계통 티로신 키나제의 저해제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI1033)); 혈소판-유래 성장 인자 계통의 저해제; 간세포 성장 인자 계통의 저해제; 및 MEK 저해제, 예컨대 PD325901 및 화합물, 예컨대 미국 특허 공보 제2004/0116710호에 개시된 것들;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 저해하는 것들, 예컨대 비제한적으로, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙, VEGF 수용체 티로신 키나제 저해제, 예컨대 반데타닙(ZD6474), 소라페닙, 바탈라닙(PTK787), 서니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 세디라닙(AZD2171); 화합물, 예컨대 국제 특허 출원 W097/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 기재된 것들; 및 다른 기전에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 저해제 및 안지오스타틴), 또는 안지오포이에틴 및 다른 수용체(Tie-1 및 Tie-2)의 저해제, PLGF의 저해제, 델타-유사 리간드(DLL-4)의 저해제;
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 PCT 공보 WO 99/02166, WO 0/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434, 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 치료법(예를 들어, 상기 나열된 표적에 관한 것들, 예컨대 ISIS 2503, 및 항-ras 안티센스);
(viii) 예를 들어 GVAXTM, 변종 유전자, 예컨대 일탈적인 p53 또는 일탈적인 BRCAI 또는 BRCA2를 대체하기 위한 접근법, GDEPT(유전자-지향(directed) 효소 전구약물 치료법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 것들, 및 화학치료법 또는 방사선치료법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 치료법에 대한 환자 관용을 증가시키기 위한 접근법을 포함하는 유전자 치료 접근법;
(ix) 인터페론;
(x) 비제한적으로 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 사이토카인, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자에 의한 형질주입(transfection)을 포함한 면역치료 접근법; T-세포 아네르기(anergy) 또는 조절 T-세포 기능을 저하시키기 위한 접근법; 종양에 대한 T-세포 반응을 증강시키기는 접근법, 예컨대 CTLA4에 대한 항체의 차단(예를 들어, 이필리무맙 및 트레멜리무맙), B7H1, PD-1(예를 들어, BMS-936558 또는 AMP-514), PD-L1(예를 들어, MEDI4736) 및 CD137에 대한 작용제 항체; 형질주입된 면역 세포, 예컨대 사이토카인-형질주입 수지상 세포를 사용하는 접근법; 사이토카인-형질주입 종양 세포주를 사용하는 접근법, 종양 관련 항원에 대한 항체, 및 표적 세포 유형을 고갈시키는 항체(예를 들어, 비접합된 항-CD20 항체, 예컨대 리툭시맙, 방사성라벨링된 항-CD20 항체 벡사(Bexxar) 및 제발린(Zevalin), 및 항-CD54 항체 캄파스(Campath))를 사용하는 접근법; 항-유전자형(anti-idiotypic) 항체를 사용하는 접근법; 자연 살해 세포 기능을 증강시키는 접근법; 및 항체-독소 접합체(예를 들어, 항-CD33 항체 마일로타르그(Mylotarg))를 이용하는 접근법; 면역독소, 예컨대 목세투무맙 파수도톡스; toll-유사 수용체 7 또는 toll-유사 수용체 9의 작용제;
(xi) 효능 증강제, 예컨대 류코보린(leucovorin)
로부터 선택될 수 있다.
이에, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가 항종양제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 추가 항종양제는 TKI(예컨대 라파티닙, 네라티닙 및 아파티닙), 항-HER2 제제(예를 들어, 모노클로날 항체, 예컨대 트라스투주맙, ADC, 예컨대 T-DM1) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가 항종양제는 카페시타빈, 항-HER2 항체, 및 T-DM1을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나의 추가 항종양제가 있다. 일부 구현예에서, 2개의 추가 항종양제들이 있다. 일부 구현예에서, 3개 이상의 추가 항종양제들이 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 조성물에 존재하는 추가 항종양제의 양은 항종양제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상 투여될 양보다 많지 않을 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 개시내용의 조성물에서 추가 항종양제의 양은 항종양제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 통상 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
화학식 (I)의 화합물(들), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 제2 활성 성분(들)은 단일(unitary) 약학적 조성물에서 함께 또는 별도로 투여될 수 있고, 별도로 투여될 때 이는 임의의 순서로 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 이러한 순차적인 투여는 시간상 가깝거나 시간상 멀 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(들) 및 제2 제제(들)의 양 및 상대적인 투여 시점은 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
상기 공동투여되는 제제 중 임의의 제제에 적합한 투약량은 현재 사용되는 것이고, 새로 식별된 제제 및 다른 화학치료제 또는 치료의 조합된 작용(상승작용)으로 인해 낮아질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조합"은 동시적인, 별개의 또는 순차적인 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, "조합"은 동시 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, "조합"은 별개의 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, "조합"은 순차적인 투여를 지칭한다. 투여가 순차적이거나 별개인 경우, 제2 구성요소의 투여까지의 지연은 예컨대 조합의 유익한 효과를 상실하지 않아야 한다.
따라서, 또 다른 양태에서, 하나 이상의 활성성분, 예컨대 상기 나열된 항종양제와 조합된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
추가 양태에서, 하나 이상의 활성 성분, 예컨대 상기 나열된 항종양제와 조합된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
추가 양태에서, 상기 나열된 하나 이상의 항종양제와 조합된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
추가 양태에서, 키트가 제공되며, 상기 키트는
(a) 제1 단위 투약 형태의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
(b) 제2 단위 투약 형태의 상기 나열된 것들로부터 선택되는 항종양제; 및
(c) 상기 제1 단위 투약 형태 및 상기 제2 단위 투약 형태를 함유하는 용기
를 포함한다.
치료 방법
추가 양태에서, 본 개시내용의 화합물의 I형 수용체 티로신 키나제 저해 활성, 비-Pgp 및 비-BCRP 감수성 및 뇌 침투 역량으로 인해, 치료를 필요로 하는 대상체에서 I형 수용체 티로신 키나제-관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의, 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이를(치료를) 필요로 하는 대상체"는 일반인들과 비교하여 I형 수용체 티로신 키나제-관련 질환 또는 병태(예를 들어, 암)을 갖고 있는 대상체, 또는 I형 수용체 티로신 키나제-관련 질환 또는 병태(예를 들어, 암)가 발병할 증가된 위험을 갖는 대상체이다. 암의 경우, 이를 필요로 하는 대상체는 전암성 병태를 갖고 있을 수 있다. "대상체"는 온혈 동물을 포함한다. 일부 구현예에서, 온혈 동물은 인간이다.
이러한 맥락에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에서 "치료법"을 제공하거나 대상체에서 I형 수용체 티로신 키나제-관련 질환 또는 장애를 "치료하기에" 효과적인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 지칭한다. 암의 경우, 치료적 유효량은 상기 "치료법", "치료" 및 "예방"의 정의에 기재된 바와 같이 대상체에서 관찰 가능한 또는 측정 가능한 임의의 변화를 야기할 수있다. 예를 들어, 유효량은 암 또는 종양 세포의 수를 감소시키거나; 전체적인 종양 크기를 감소시키거나; 예를 들어 연조직 및 뼈를 포함하여 말초 기관 내로의 종양 세포 침윤을 저해하거나 중단시키거나; 종양 전이를 저해하고 중단시키거나; 종양 성장을 저해하고 중단시키거나; 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화하거나; 이환율(morbidity) 및 사망률(mortality)을 감소시키거나; 삶의 질을 향상시키거나; 이러한 효과들의 조합을 가능하게 할 수 있다. 유효량은 I형 수용체 티로신 키나제 활성의 저해에 반응성인 질환의 증상을 저하시키기에 충분한 양일 수 있다. 암 치료법의 경우, 생체내 효능은 예를 들어, 생존율 기간, 질환 진행까지의 시간(TTP), 반응률(RR), 반응 기간, 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 측정될 수 있다. 당업자에 의해 인식된 바와 같이, 유효량은 투여 경로, 부형제 용법, 및 다른 제제와의 공동-용법에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 조합 치료법이 사용되는 경우, 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 양 및 다른 약학적 활성제(들)의 양은 조합될 때, 동물 환자에서 표적화된 장애를 치료하기에 효과적이다. 이러한 맥락에서, 조합된 양은, 이들이 조합될 때 상기 기재된 바와 같은 I형 수용체 티로신 키나제 활성의 저해에 반응성인 질환의 증상을 저하시키기에 충분하다면 "치료적 유효량"이다.
일반적으로, "치료적 유효량"은 당업자에 의해, 예를 들어, 본 명세서에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대해 기재된 투약량 범위 및 다른 약학적으로 활성 화합물(들)의 승인되거나 달리 공개된 투약량 범위(들)로 시작하여, 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, I형 수용체 티로신 키나제-관련 질환 또는 병태는 비정상적인 세포 성장 또는 과다증식성 장애이다. 용어 "비정상적인 세포 성장" 및 "과다증식성 장애"는 본 출원에서 상호 교환적으로 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, "비정상적인 세포 성장"은 정상적인 조절 기전과 독립적인 세포 성장(예를 들어, 접촉 저해의 상실)을 지칭한다. 이는 예를 들어, (1) 돌연변이화된 티로신 키나제를 발현함으로써 또는 수용체 티로신 키나제의 과발현에 의해 증식하는 종양 세포(종양); (2) 변종(aberrant) 티로신 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포들; (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; (4) 일탈적인 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양; (5) 일탈적인 세린/트레오닌 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포들의 비정상적인 성장을 포함한다.
소정의 구현예에서, 비정상적인 세포는 암에서 성장한다. 이에, 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의, 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 암은 HER2-발현 암, HER2-과발현 암, 또는 HER 리간드-과발현 암이다.
"HER2-발현 암"은 세포 표면에 존재하는 HER2 단백질을 갖는 암세포 또는 종양 세포를 수반하는 암이다. "HER2-과발현 암"은 동일한 조직 유형의 비암성 세포와 비교하여 암 또는 종양 세포의 세포 표면에 유의하게 더 높은 수준의 HER 수용체, 예컨대 HER2를 갖는 암이다. 이러한 과발현은 유전자 증폭에 의해 또는 증가된 전사 또는 번역에 의해 야기될 수 있다.
"HER 리간드-과발현 암"은 동일한 조직 유형의 비암성 세포와 비교하여 유의하게 더 높은 수준의 HER2 리간드를 생성하는 암이다. 본원에 사용된 바와 같이, "HER 리간드"는 HER 수용체에 결합하고/거나 이를 활성화시키는 폴리펩타이드를 지칭한다. 예는 비제한적으로, 표피 성장 인자(EGF), 형질전환 성장 인자 알파(TGF-알파); 암피레굴린(amphiregulin); 베타셀룰린(betacellulin); 헤파린-결합 표피 성장 인자(HB-EGF); 헤레굴린(heregulin); 에피레굴린(epiregulin); 뉴레굴린(neuregulin)-2(NRG-2); NRG-3; NRG-4 또는 크립토(cripto)(CR-1)를 포함한다. EGFR에 결합하는 HER 리간드는 EGF, TGF-.알파., 암피레굴린, 베타셀룰린, HB-EGF 및 에피레굴린을 포함한다.
HER 수용체 또는 HER 리간드 발현 또는 과발현은 세포 표면 상에 존재하는 HER 단백질의 증가된 수준을(예를 들어, 면역조직화학 검정법; IHC를 통해) 평가함으로써 진단적 또는 예후적 검정법에서 결정될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 당업자는 예를 들어 형광 인 시추 혼성화(FISH; 1998년 10월에 공개된 WO98/45479 참조), 서던 블로팅, 또는 중합효소 연쇄 반응(PCR) 기법, 예컨대 실시간 정량적 PCR(RT-PCR)을 통해 세포 내 HER-인코딩 핵산의 수준을 측정할 수 있다. 당업자는 또한, 생물학적 유체, 예컨대 혈청 내에서 방출된(shed) 항원(예를 들어, HER 세포외 도메인)을 측정함으로써 HER 수용체 과발현을 연구할 수 있다(예를 들어, 1990년 6월 12일에 등록된 미국 특허 제4,933,294호; 1991년 4월 18일에 공개된 WO91/05261; 1995년 3월 28일에 등록된 미국 특허 제5,401,638호; 및 문헌[Sias et al. J. Immunol. Methods 132: 73-80 (1990)] 참조). 상기 검정법과 별도로, 다양한 생체내 검정법들이 당업자에게 이용 가능하다. 예를 들어, 당업자는 환자의 신체 내 세포를, 검출 가능한 라벨, 예를 들어 방사성 동위원소로 선택적으로 라벨링된 항체에 노출시킬 수 있고, 환자 내 세포로의 항체의 결합은 예를 들어, 방사성에 대한 외부 스캐닝에 의해 또는 항체에 이전에 노출된 환자로부터 채취된 생검을 분석함으로써 평가될 수 있다.
HER 수용체 또는 HER 리간드발현 또는 과발현은 치료될 대상체로부터의 생물학적 샘플(예컨대 암세포)에서 HER의 증가된 수준 또는 HER 리간드의 수준을 평가함으로써 진단적 또는 예후적 검정법에서 결정될 수 있다. 다양한 방법들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 시험 생물학적 샘플은 발현된 HER2 단백질에 결합하고 이를 검출하는 항-HER2 항체에 노출될 수 있다. 대안적으로, HER2는 또한, qPCR, 역전사효소 PCR, 마이크로어레이, SAGE, FISH 등과 같은 방법을 사용하여 핵산 발현 수준에서 검출될 수 있다. 당업자는 또한, 생물학적 유체, 예컨대 혈청 내에서 방출된 항원(예를 들어, HER 세포외 도메인)을 측정함으로써 HER 수용체 과발현을 연구할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,933,294호; WO91/05261; 미국 특허 제5,401,638호; 및 문헌[Sias et al. J. Immunol. Methods 132: 73-80 (1990)] 참조). 일부 구현예에서, 시험 샘플은 암 세포 또는 조직, 또는 종양 침윤 면역 세포로부터 유래된다.
소정의 구현예에서, 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 영역의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 회음부 암종, 호지킨 질환, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관의 암, 신장세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 종양(spinal axis tumor), 뇌간 신경 교종(brain stem glioma), 뇌하수체 선종, 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 전이성 암이다. 일부 구현예에서, 전이성 암은 중추신경계의 전이를 포함한다. 일부 구현예에서, 중추신경계의 전이는 뇌 전이를 포함한다. 일부 구현예에서, 중추신경계의 전이는 연수막(leptomeningeal) 전이를 포함한다. "연수막 전이"는, 뇌 및 척수를 피복하는 조직 층인 수막(meninge)까지 암이 확산될 때 발생한다. 전이는 혈액을 통해 수막까지 확산될 수 있거나, 전이는 수막을 통해 유동하는 뇌척수액(CSF)에 의해 운반되어 뇌 전이로부터 이동될 수 있다. 소정의 구현예에서, 전이성 암은 유방암 뇌 전이이다.
이에, 추가 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 유방암 뇌 전이를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의, 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 기재된 I형 수용체 티로신 키나제-관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 단독치료법으로서 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단독치료법"은 치료를 필요로 하는 대상체에게의 단일 활성 또는 치료 화합물의 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, 단독치료법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 수반할 것이다.
치료될 특정 질환 또는 병태에 따라, 본 명세서에서 기재된 I형 수용체 티로신 키나제-관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 화학식 (I)의 화합물의 투여 외에도, 하나 이상의 추가 치료법, 예를 들어, 종래의 수술, 방사선치료법, 화학치료법, 또는 이러한 추가 치료법들의 조합을 수반할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조합 치료법"은 다수의 활성 화합물들의 조합의 투여를 지칭한다.
추가 치료법, 예컨대 추가 항종양제는 본 개시내용의 화합물로부터 별도로, 다중 투약량 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 추가 치료법은 단일 조성물에서 본 개시내용의 화합물과 혼합된 단일 투약량 형태의 일부일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 종래의 수술, 방사선치료법 또는 화학치료법과 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
방사선치료법은 하기 치료법 범주: (i) 전자기 방사선을 사용한 외부 방사선 치료법, 및 전자기 방사선을 사용한 수술중 방사선 치료법; (ii) 내부 방사선 치료법 또는 방사선주입 치료법(brachytherapy); 간질(interstitial) 방사선 치료법 또는 내강내 방사선 치료법을 포함함; 또는 (iii) 비제한적으로 요오드 131 및 스트론튬 89을 포함한 전신 방사선 치료법 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
화학치료법은 당업계에 알려진 항종양제, 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 항신생물제, 세포정지제, 항혈관형성제, 면역치료 접근법, 효능 증강제 등을 포함할 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 I형 수용체 티로신 키나제-관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 추가 항종양제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 항종양제는 카페시타빈, 항-HER2 항체, 및 T-DM1을 포함한다.
일부 구현예에서, I형 수용체 티로신 키나제-관련 질환 또는 병태는 HER2-관련 질환 또는 병태이다. 일부 구현예에서, I형 수용체 티로신 키나제-관련 질환 또는 병태는 암이다. 일부 구현예에서, HER2-관련 질환 또는 병태는 유방암, 위암, mCRC, NSCLC 또는 이의 전이를 포함한다. 소정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 추가 항종양제의 양들은 항암 효과를 발휘하는 데 있어서 협력하여 효과적이다.
추가 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 유방암 뇌 전이를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 추가 항종양제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여된다.
실시예
예시의 목적으로 하기 실시예를 기재하였다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며, 단지 본 개시 내용을 실행하는 방법을 제안하기 위한 것임을 이해해야 한다. 당업자는, 기재된 화학 반응이 본 개시 내용의 다수의 다른 화합물들을 제조하기 위해 용이하게 변경될 수 있음을 인식할 것이며, 본 개시 내용의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법은 본 개시 내용의 범위 내에 있는 것으로 간주될 수 있음도 인식할 것이다. 예를 들어, 본 개시 내용에 따른 비-예시적인 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어, 기술된 것 이외에 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 간섭기를 적절하게 보호함으로써, 성공적으로 수행될 수 있고/있거나, 반응 조건의 일상적인 변형을 수행함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본 개시 내용의 다른 화합물을 제조하기 위한 적용성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
실시예에서는 다음 약어가 사용되었다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 1
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00039
단계 1: 4-클로로-6-하이드라지닐피리미딘
Figure pct00040
EtOH(900 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘(100 g, 675.7 mmol)의 용액을 45℃에 2시간 동안 하이드라진의 50 중량% 수용액(130 mL)을 적가하였다. 그 후에, 반응물을 45~50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조(crude) 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 2회 세척하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(91 g, 94%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 145.1 (M+H)+.
단계 2: 7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure pct00041
HC(OMe)3 중 4-클로로-6-하이드라지닐피리미딘(91 g, 632 mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 수성 NaHCO3(500 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(500 mLx2)로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE:EtOAc=5:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(70 g, 72%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 155.1.
단계 3: 7-(2-메틸-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure pct00042
MeCN(500 mL) 중 2-메틸-4-니트로페놀(30 g, 196 mmol)의 용액에 0℃에서 K2CO3(67.6 g, 490 mmol)를 첨가하고, 조 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 후에, 7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(33 g, 214 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 72시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 MeOH(50 mL)로 트리튜레이션하고, 여과하여, 갈색 고체의 목적하는 생성물(13 g, 24%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 272.1 (M+H)+.
단계 4: 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린
Figure pct00043
프로판-2-올(200 mL) 중 7-(2-메틸-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(13 g, 48 mmol)의 용액에 Fe(53.7 g, 960 mmol), NH4Cl(25.7 g, 480 mmol) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 수성 NaHCO3(200 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(200 mLx2)으로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(DCM:MeOH=20:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(8.3 g, 72%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 242.2 (M+H)+.
DCM(2 mL) 중 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(25 mg)의 용액을 하나의 깨끗하고 건조한 튜브(15 mm x 105 mm)에 넣고, 파라필름으로 밀봉하였다. 상기 튜브를 실온에서 3일 동안 그늘진 장소에 두어 결정을 형성하였다. 단일 결정 X-선 회절 분석을 위한 충분한 크기의 단일 결정을 수득하였다.
도 1에 제시된 바와 같이 수득된 화합물의 단일 결정의 분석은 화합물 중 [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 고리의 존재를 보여준다. 수득된 화합물에 대한 단일 결정 데이터 및 구조 정제 매개변수는 표 2에 나타내었다.
표 2. 수득된 화합물에 대한 결정 데이터 및 구조 정제
Figure pct00044
Figure pct00045
단계 5: 6-브로모-2-플루오로-3-메톡시벤조산
Figure pct00046
2-플루오로-3-메톡시벤조산(90.0 g, 529.4 mmol)의 용액에 CH3COOH/H2O(300 mL/300 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, CH3COOH(50 mL) 중 Br2(41 mL, 794.12 mmol)를 상기에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로부터 실온까지 1시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 보여주었을 때, H2O(2.5 L)를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크(cake)를 물로 세척하였다. 조 생성물을 석유 에테르에서 침전시켜, 백색 고체의 표제 화합물(110 g, 84% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 247.1 (M+H)+.
단계 6: 메틸 6-브로모-2-플루오로-3-메톡시벤조에이트
Figure pct00047
1.05 L의 MeCN/MeOH(6/1) 중 6-브로모-2-플루오로-3-메톡시벤조산(90 g, 361.4 mmol)의 교반된 용액에 TMS-CHN2(450 mL, 904.0 mmol)를 0℃에서 Ar2 보호 하에 첨가하였다. 그 후에, 상기 용액을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 보여주었을 때, H2O(1.5 L)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(800 mLx3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하며, 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=20:1)에 의해 정제하여, 백색 고체의 표제 화합물(75 g, 79% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+.
단계 7: 메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로-3-메톡시벤조에이트
Figure pct00048
1,4-디옥산(2000 mL) 중 메틸 6-브로모-2-플루오로-3-메톡시벤조에이트(75 g, 284.1 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트의 용액에 Pd(OAc)2(4.45 g 19.8 mmol), Xantphos(32.84 g, 56.8 mmol) 및 Cs2CO3(185.23 g, 568.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 Ar2 보호 하에 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 보여주었을 때, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=25:1)에 의해 정제하여, 백색 고체의 표제 화합물(70 g, 82% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 200.2 (M+H-100)+.
단계 8: 메틸 6-아미노-2-플루오로-3-메톡시벤조에이트 하이드로클로라이드
Figure pct00049
메탄올(1.5 L) 중 메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로-3-메톡시벤조에이트(70 g, 234.1 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 용액(4 M, 200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 보여주었을 때, 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 백색 고체의 조 생성물(55 g, 100% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 199.9 (M+H)+.
단계 9: 5-플루오로-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00050
2-메톡시에탄올(300 mL) 중 메틸 6-아미노-2-플루오로-3-메톡시벤조에이트 하이드로클로라이드(55 g, 234 mmol)의 용액에 포름아미딘 아세테이트(36.5 g, 351 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 보여주었을 때, 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, H2O(1.5 L)로 희석시켰다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O(100 mL) 및 PE(200 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하고, 진공 내에서 건조하여, 갈색 고체의 표제 화합물(42 g, 92% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 195.1 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72-7.68 (t, J = 8.48 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 3.92 (s, 3H).
단계 10: 5-플루오로-6-메톡시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00051
건조 DMF(300 mL) 중 5-플루오로-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(42 g, 216.5 mmol)의 용액에 60% NaH(12.98 g, 324.7 mmol)를 배치로 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음, SEMCl(54.2 g, 324.7 mmol)을 적가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, EtOAc(200 mLx3)로 추출하였다. 유기층을 물(150 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:PE=1:50)로 정제하여, 백색 고체의 표제 화합물(40 g, 60% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 325.1 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.71-3.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.98-0.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 11: 5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-메톡시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00052
DMF(200 mL) 중 5-플루오로-6-메톡시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(3.2 g, 10 mmol) 및 Cs2CO3(9.8 g, 30 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, N,N-디메틸아제티딘-3-아민디하이드로클로라이드(2 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 여과하고, EtOAc(100 mL)로 세척하였다. 여과물을 얼음물에 붓고, EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하며, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일의 목적하는 생성물(1.8 g, 45% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 405 (M+H)+.
단계 12: 5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00053
실온에서 교반된 DCM(50 mL) 중 5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-메톡시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(1.1 g, 2.7 mmol)에 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 수성 NaHCO3로 염기성화시켜 pH = 9로 조정하고, DCM(100 mL)으로 추출하며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축시키고, 오일로서 목적하는 생성물(0.7 g, 94% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+.
단계 13: 1-(4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-5-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민
Figure pct00054
실온에서 교반된 1,2-디클로로에탄(5 mL) 중 5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(100 mg, 0.36 mmol) 및 트리페닐포스핀 (191 mg, 0.73 mmol)의 용액에 탄소 테트라클로라이드(167 mg, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃까지 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 증발 건조하고, 조 물질을 prep-TLC에 의해 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(82 mg, 75% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 293 (M+H)+.
단계 14: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00055
프로판-2-올(20 mL) 중 1-(4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-5-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민(82 mg, 0.27 mmol) 및 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(66 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 70℃까지 밤새 가열하였다. 조 혼합물을 냉각시키고, 수성 NaHCO3 용액(10 mL)으로 퀸칭(quenching)하였다. 생성된 혼합물을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(32 mg, 23% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.40 (br, 0.5H), 14.00 (br, 0.5H), 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (d, J = 44.7 Hz, 2H), 7.97-7.63 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.70-4.41 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.90-3.64 (m, 2H), 3.36-3.14 (m, 1H), 2.44-2.20 (m, 9H).
실시예 2
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00056
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 제조하여, 백색 고체의 목적하는 생성물을 수득하였다. MS: m/z 512 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.66 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 9.20 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.06-7.63 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 16.3, 1.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.69-3.24 (m, 4H), 3.02 (d, J = 33.0 Hz, 1H), 2.44-2.20 (m, 11H).
실시예 3
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00057
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 제조하여, 황색 고체의 목적하는 생성물을 수득하였다. MS: 512 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.68 (d, J = 23.0 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07-7.63 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.70-3.22 (m, 4H), 3.12-2.89 (m, 1H), 2.59-2.03 (m, 11H).
실시예 4
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-모르폴리노퀴나졸린-4-아민
Figure pct00058
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 제조하여, 백색 고체의 목적하는 생성물을 수득하였다. MS: m/z 485 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.60 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.86-7.68 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.17-3.84 (m, 9H), 2.93 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예 5
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00059
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 제조하여, 백색 고체의 목적하는 생성물을 수득하였다. MS: m/z 513 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.26 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H) 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.13-2.04 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H).
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 절차를 사용하되 다른 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00060
실시예 11
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-에톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00061
단계 1: 5-플루오로-6-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00062
실온에서 N2 하에 교반된 무수 DCM(15 mL) 중 5-플루오로-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(1 g, 5.15 mmol)의 용액에 BBr3(6.5 g, 25.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 반응물을 0℃에서 MeOH로 퀸칭하였다. 용매를 증발 건조하여, 갈색 고체의 조 생성물(1 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: 181 (M+H)+.
단계 2: 5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일 아세테이트
Figure pct00063
실온에서 교반된 Ac2O(10 mL) 중 5-플루오로-6-하이드록시퀴나졸린-4(3H)-온(1 g, 5.5 mmol)의 용액에 피리딘(1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 조 혼합물을 얼음물에 붓고, DCM(50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 분리하며, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(560 mg, 2번의 단계에 있어서 45% 수율)을 수득하였다. MS: 223 (M+H)+.
단계 3: 5-플루오로-4-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일 아세테이트
Figure pct00064
0℃의 질소 하에 교반된 무수 DMF(10 mL) 중 5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일 아세테이트(560 mg, 2.52 mmol)의 용액에 NaH(151 mg, 3.78 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, SEMCl(549 mg, 3.28 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 또 다른 30분 동안 교반한 다음, 얼음물에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하며, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체의 조 5-플루오로-4-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일 아세테이트(1 g)를 수득하였다. MS: 353 (M+H)+.
단계 4: 5-플루오로-6-하이드록시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00065
실온에서 교반된 MeOH(15 mL) 중 5-플루오로-4-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일 아세테이트(1 g, 2.84 mmol)의 용액에 K2CO3(1.2 g, 8.52 mml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체의 목적하는 생성물(500 mg, 2번의 단계에 있어서 57% 수율)을 수득하였다. MS: 311 (M+H)+.
단계 5: 6-에톡시-5-플루오로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00066
실온에서 교반된 MeCN(10 mL) 중 5-플루오로-6-하이드록시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(500 mg, 1.61 mmol) 및 Cs2CO3(1.55 g, 4.83 mmol)의 혼합물에 EtI(502 mg, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 여과하고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여과물을 얼음물에 붓고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하며, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 고체의 목적하는 생성물(400 mg, 54% 수율)을 수득하였다. MS: 339 (M+H)+.
단계 6: 5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-에톡시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00067
실온에서 교반된 DMF(5 mL) 중 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드(264 mg, 1.53 mmol) 및 Cs2CO3(1.54 g, 4.72 mmol)의 혼합물에 6-에톡시-5-플루오로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(400 mg, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 여과하고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여과물을 얼음물에 붓고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하며, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일의 목적하는 생성물(300 mg, 61% 수율)을 수득하였다. MS: 419 (M+H)+.
단계 7: 5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-에톡시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00068
실온에서 교반된 DCM(4 mL) 중 5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-에톡시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(300 mg, 0.718 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 수성 NaHCO3로 염기성화하여, pH = 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(15 mL)으로 추출하며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 오일의 목적하는 생성물(200 mg 조, 98% 수율)을 수득하였다. MS: 289 (M+H)+.
단계 8: 1-(4-클로로-6-에톡시퀴나졸린-5-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민
Figure pct00069
실온에서 교반된 1,2-디클로로에탄(5 mL) 중 5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-에톡시퀴나졸린-4(3H)-온(100 mg, 0.35 mmol) 및 트리페닐포스핀(184 mg, 0.70 mmol)의 용액에 탄소 테트라클로라이드(267 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃까지 밤새 가열하였다. 반응을 냉각시키고 농축시킨 후, 잔여물을 prep-TLC로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(82 mg, 76% 수율)을 수득하였다. LCMS: 307 (M+H)+.
단계 9: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-에톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00070
프로판-2-올(5 mL) 중 1-(4-클로로-6-에톡시퀴나졸린-5-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민(50 mg, 0.16 mmol) 및 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(39 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 80℃까지 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 조 혼합물을 수성 NaHCO3 용액(10 mL)으로 퀸칭하고, DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(32 mg, 35% 수율)을 수득하였다. MS: 511 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.56 (q, J = 11.3, 7.3 Hz, 2H), 4.35 -4.25 (m, 2H), 3.79 (d, J = 32.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.27 (s, 9H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 12
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00071
단계 1: 5-플루오로-6-(2-플루오로에톡시)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00072
실온에서 교반된 MeCN(5 mL) 중 5-플루오로-6-하이드록시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(140 mg, 0.45 mmol) 및 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트(196 mg, 0.9 mmol)의 용액에 Cs2CO3(440 mg, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 여과하고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여과물을 얼음물에 붓고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하며, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체의 목적하는 생성물(140 mg, 87% 수율)을 수득하였다. MS: 357 (M+H)+.
단계 2: 5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00073
실온에서 교반된 DMF(5 mL) 중 5-플루오로-6-(2-플루오로에톡시)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(140 mg, 0.39 mmol) 및 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드(88 mg, 0.51 mmol)의 용액에 Cs2CO3(512 mg, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 여과하며, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 얼음물에 붓고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하며, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일의 목적하는 생성물(100 mg, 58% 수율)을 수득하였다. MS: 437 (M+H)+.
단계 3: 5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00074
DCM(4 mL) 중 5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축 건조하였다. 잔여물을 수성 NaHCO3로 염기성화하여, pH = 9로 조정하고, DCM(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 오일의 목적하는 생성물(70 mg, 98% 수율)을 수득하였다. MS: 307 (M+H)+.
단계 4: 1-(4-클로로-6-(2-플루오로에톡시)퀴나졸린-5-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민
Figure pct00075
실온에서 교반된 1,2-디클로로에탄(5 mL) 중 5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온(70 mg, 0.227 mmol) 및 트리페닐포스핀(119 mg, 0.454 mmol)의 용액에 탄소 테트라클로라이드(174 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 증발 건조한 후, 잔여물을 prep-TLC로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(50 mg, 65% 수율)을 수득하였다. LCMS: 325 (M+H)+.
단계 5: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00076
프로판-2-올(5 mL) 중 1-(4-클로로-6-(2-플루오로에톡시)퀴나졸린-5-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민(50 mg, 0.154 mmol) 및 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(37 mg, 0.154 mmol)의 혼합물을 80℃까지 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 조 혼합물을 수성 NaHCO3 용액(10 mL)으로 퀸칭하고, DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 분리하며, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(30 mg, 35% 수율)을 수득하였다. MS: 530 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (d, J = 44.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.93 (d, J = 47.8 Hz, 2H), 4.66-4.33 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.30 (d, J = 20.1 Hz, 9H).
실시예 17
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민
실시예 18
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00077
실시예 29 및 30과 유사한 절차를 사용하여 라세미 생성물을 제조하여, 백색 고체의 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 후속적으로 카이랄 SFC로 분리하여 2개의 이성질체를 수득하였다.
백색 고체의 (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.87 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.54 (t, 1H), 4.80-4.58 (m, 1H), 3.25-3.04 (m, 1H), 2.96-2.69 (m, 2H), 2.39-2.22 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.15-1.94 (m, 2H).
백색 고체의 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.89 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.54 (t, 1H), 4.87-4.52 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.98-2.58 (m, 2H), 2.37-2.21 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H).
실시예 21
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
실시예 22
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((S)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00078
단계 1: (S)-6-브로모-2-플루오로-3-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시) 벤조니트릴
Figure pct00079
DMF(8 mL) 중 6-브로모-2-플루오로-3-하이드록시벤조니트릴(600 mg, 2.79 mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.82 g, 5.58 mmol), 뒤이어 (R)-3-토실테트라하이드로푸란(810 mg, 3.34 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔(PE:EtOAc=10:1) 상의 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일의 목적하는 생성물(600 mg, 75% 수율)을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(3-브로모-2-시아노-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시) 페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00080
DMF(10 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(598 mg, 2.52 mmol)의 혼합물에 NaH(118 mg, 2.95 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, (S)-6-브로모-2-플루오로-3-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)벤조니트릴(600 mg, 2.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(30 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔(PE:EtOAc=3:1) 상의 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체의 목적하는 생성물(800 mg, 76% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+.
단계 3: 6-브로모-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시) 벤조니트릴
Figure pct00081
DCM(4 mL) 중 tert-부틸 4-(3-브로모-2-시아노-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(800 mg, 1.59 mmol)의 용액에 TFA(2 mL, 26.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축시켜, 점성 오일의 조 화합물(800 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
단계 4: 6-브로모-2-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시) 벤조니트릴
Figure pct00082
DCE/THF(16/0.8 mL) 중 6-브로모-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)벤조니트릴 TFA 염(800 mg, 1.99 mmol)의 용액에 포르말린(2.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(843 mg, 3.98 mmol)를 상기에 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, DCM/MeOH(10 mLx3, 10/1 v/v)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔(DCM:MeOH=30:1) 상의 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체의 표제 화합물(700 mg, 2번의 단계에 있어서 84% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+.
단계 5: tert-부틸(2-시아노-3-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)카르바메이트
Figure pct00083
1,4-디옥산(15 mL) 중 6-브로모-2-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)벤조니트릴(700 mg, 1.68 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트(398 mg, 3.36 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(1.09 g, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고, Pd(OAc)2(19 mg, 0.08 mmol) 및 Xantphos(97 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 2회 동안 탈기시키고, 90℃에서 N2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하며, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1)로 정제하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(602 mg, 78% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
단계 6: 6-아미노-2-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시) 벤조니트릴
Figure pct00084
DCM(3 mL) 중 tert-부틸(2-시아노-3-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)카르바메이트(520 mg, 1.14 mmol)의 용액에 TFA(1 mL, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 잔여물을 알칼리성화하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM(10 mLx2)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하며, 여과하며, 농축 건조하여, 황색 오일의 목적하는 생성물(320 mg, 79% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+.
단계 7: (E)-N'-(2-시아노-3-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드
Figure pct00085
THF(2 mL) 중 6-아미노-2-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)벤조니트릴(320 mg, 0.91 mmol)의 용액에 DMF-DMA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키며, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하며, 여과하며, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(180 mg, 49% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
단계 8: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((S)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00086
AcOH(2 mL) 중 (E)-N'-(2-시아노-3-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드(180 mg, 0.44 mmol)의 용액에 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(160 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(6 mL)으로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 알칼리성화하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM(5 mLx2)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하며, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=40:1 내지 15:1)로 정제하여, 백색 고체의 라세미 생성물(90 mg, 34% 수율)을 수득하고, 이를 후속적으로 카이랄 SFC로 분리하여, 2개의 부분입체이성질체를 수득하였다.
연황색 고체의 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((S)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민(30 mg, 67%)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD)δ 9.43 (s, 1H), 8.42 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.50-2.31 (m, 5H), 2.30-2.20 (m, 6H), 2.08 (t, J = 12.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 605 (M+H)+.
연황색 고체의 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민(35 mg, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD)δ 9.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.83-7.71 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.45-2.30 (m, 6H), 2.28-2.18 (m, 5H), 2.06-2.04 (m, 1H).MS (ESI) m/z: 605 (M+H)+.
SFC 조건: 컬럼: ChiralPak IA, 250Х21.2 mm I. D., 5 μm; 이동상: CO2에 대해 A 및 메탄올에 대해 B(0.1% NH4OH); 구배: B 40%; 유속: 55 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 29
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4-아민
실시예 30
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00087
단계 1: 5-플루오로-6-이소프로폭시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00088
MeCN(6 mL) 중 5-플루오로-6-하이드록시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(450 mg, 1.45 mmol)의 용액에 K2CO3(600 mg, 4.35 mmol), 뒤이어 2-요오도프로판(0.43 mL, 4.35 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔(PE:EtOAc=4:1) 상의 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체의 목적하는 생성물(380 mg, 75% 수율)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 3,3-디플루오로-4-((6-이소프로폭시-4-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00089
건조 THF(8 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(307 mg, 1.29 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에 NaH(60 mg, 1.51 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 나누어서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다음에 5-플루오로-6-이소프로폭시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(380 mg, 1.08 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(10 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(PE:EtOAc=3:1)로 정제하여, 황백색 고체의 목적하는 생성물(550 mg, 89% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 570 (M+H)+.
단계 3: 5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00090
DCM(4 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-((6-이소프로폭시-4-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(550 mg, 0.96 mmol)의 용액에 TFA(2 mL, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축시켜, 점성 오일의 조 화합물(500 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+.
단계 4: 5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00091
DCE/THF(10/0.5 mL) 중 5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온 TFA 염(500 mg, 1.47 mmol)의 용액에 포르말린(1.45 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(623 mg, 2.94 mmol)를 상기에 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, DCM/MeOH (10 mLx3, 10/1 v/v)로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔(DCM:MeOH=30:1) 상의 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체의 표제 화합물(270 mg, 2번의 단계에 있어서 50% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 372 (M+H)+.
단계 5: 4-클로로-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린
Figure pct00092
DCE(4 mL) 중 5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온(230 mg, 0.65 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.54 mL, 3.25 mmol) 및 인 옥시클로라이드(0.3 mL, 3.25 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 수성상을 DCM(10 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하며, 농축 건조하여, 갈색 고체의 목적하는 생성물(230 mg, 95% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 372 (M+H)+.
단계 6: (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4-아민 및 (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00093
프로판-2-올(4 mL) 중 4-클로로-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린(230 mg, 0.62 mmol)의 용액에 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(165 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축시켜, 프로판-2-올을 제거하였다. 잔여물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3로 염기성화하여 pH = 8로 조정하고, DCM:MeOH=10:1(10 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하며, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔(DCM:MeOH=40:1 내지 15:1) 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체의 라세미 생성물(190 mg, 54% 수율)을 수득하고, 이를 후속적으로 카이랄 SFC로 분리하여, 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
연황색 고체의 (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4-아민(50 mg, 53%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.84 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 29.0, 12.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.44 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 6H), 1.20 (dd, J = 30.8, 12.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+.
연황색 고체의 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4-아민(60 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 12.4, 8.1 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.94 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 28.9, 12.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 6H), 1.26-1.14 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+.
SFC 조건: 컬럼: ChiralPak IA, 250Х21.2 mm I.D., 5 μm; 이동상: CO2에 대해 A 및 메탄올에 대해 B(0.1% NH4OH); 구배: B 40%; 유속: 55 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 72
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민
실시예 73
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00094
실시예 21 및 22와 유사한 절차를 사용하여 라세미 생성물을 제조하여, 황색 고체의 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 후속적으로 카이랄 SFC로 분리하여 2개의 이성질체들을 수득하였다.
연황색 고체의 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.43 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91-7.73 (m, 3H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 4H), 2.18 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 604 (M+H)+.
연황색 고체의 (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-플디루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.43 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.93 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.49 (dm, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (m, 4H), 2.22-2.12 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 604 (M+H)+.
실시예 74
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
실시예 75
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00095
실시예 21 및 22와 유사한 절차를 사용하여 라세미 생성물을 제조하여, 황색 고체의 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 후속적으로 카이랄 SFC로 분리하여 2개의 이성질체를 수득하였다.
황색 고체의 (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.52 -5.40 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+.
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+.
SFC 조건: 컬럼: ChiralPak OD, 250Х21.2mm I.D., 5 μm; 이동상: CO2에 대해 A 및 메탄올에 대해 B(0.1% NH4OH); 구배: B 40%; 유속: 50 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
하기 화합물을 상기 기재된 방법에 따라 다른 출발 물질들을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00096
Figure pct00097
실시예 31
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
실시예 32
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00098
단계 1: tert-부틸 3,3-디플루오로-4-((6-메톡시-4-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트:
Figure pct00099
Ar2 보호 하에 건조 THF(200 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(11.38 g, 48.0 mmol)의 용액에 60% NaH(2.24 g, 56.0 mmol)를 배치로 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다음에 5-플루오로-6-메톡시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(13 g, 40.0 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O(100 mL)로 퀸칭한 후, 반응물을 CH2Cl2(150 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 내에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=10:1)로 정제하여, 백색 고체의 표제 화합물(20 g, 92% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 542.2 (M+H)+.
단계 2: 5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 TFA 염의 합성:
Figure pct00100
DCM(150 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-((6-메톡시-4-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(20 g, 36.97 mmol)의 용액에 TFA(42.1 g, 369.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 보여주었을 때, 반응 혼합물을 농축시켜, 황색 고체의 조 화합물(12 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z: 312.1 (M+H)+.
단계 3: 5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 합성:
Figure pct00101
DCE/THF(200 mL/10 mL) 중 5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 TFA 염(12 g, 29.0 mmol)의 용액에 포르말린(60 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(18.4 g, 86.8 mmol)를 상기에 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, EtOAc(200 mLx3)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여, 황색 고체의 표제 화합물(8 g, 2번의 단계에 있어서 84% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 326.1 (M+H)+.
단계 4: 4-클로로-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린의 합성:
Figure pct00102
DCE(120 mL) 중 5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(4.5 g, 13.8 mmol) 및 DIEA(8.9 g, 69 mmol)의 용액에 POCl3(8.5 g, 55.4 mmol)를 Ar2 보호 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 얼음물에 부었다. 생성된 혼합물은 NaHCO3로 pH = 7~8까지 서서히 조정하였다. CH2Cl2:MeOH=20:1(150 mLx2)로 추출 후, 조합된 유기층을 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조하여, 갈색 고체의ㅣㅣ 표제 화합물(4.3 g, 91% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 344.1 (M+H)+.
단계 5: (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 및
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00103
프로판-2-올(60 mL) 중 4-클로로-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린(410 mg, 1.19 mmol)의 용액에 TsOH.H2O(68 mg, 0.36 mmol) 및 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(259 mg, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 Ar2 보호 하에 교반하고, 농축하였다. 잔여물을 H2O(100 mL)에 용해시키고, 수성 NaHCO3로 염기성화하여 pH = 7~8로 조정하고, DCM:MeOH=20:1(100 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=30/1)로 정제하여, 백색 고체의 생성물(300 mg, 46% 수율)을 수득하였다. 라세미 물질을 후속적으로 카이랄 SFC로 분리하여, 2개의 이성질체를 수득하였다:
백색 고체의 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(피크 1, 체류 시간 6.241 분, ee: >99%)(100 mg, 67%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.04 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H) 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.22-3.21 (m, 1H), 2.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H).
백색 고체의 (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(피크 2, 체류 시간 7.573 분, ee: >99%)(105 mg, 70%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.04 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 3H).
SFC 조건: 컬럼: AD 4.6x250 5 um 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.03% DEA) 구배: 유속은 B 30%를 25분 동안 유지시킴: 2.8 mL/분 컬럼 온도: 35℃.
실시예 33
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
실시예 34
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00104
실시예 31 및 32에 나타낸 절차에 따라서 라세미 화합물을 합성하고, 이를 후속적으로 카이랄 SFC로 분리하여 2개의 이성질체를 수득하였다:
백색 고체의 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(피크 1, 체류 시간 6.633 분)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 569.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.12 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 7.86-7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H).
백색 고체의 (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(피크 2, 체류 시간 7.309 분)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 569.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.12 (s, 1H), 9.70-9.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33-8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86-7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.93-4.82 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.82-2.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H).
SFC 조건: 컬럼: AD-H 0.46 cm I.D. Х 15 cm L 254 nm 이동상: A: HEP B: EtOH(0.1% DEA) 구배: 유속은 B 40%를 15분 동안 유지시킴: 0.5 mL/분 컬럼 온도: 25℃.
하기 화합물을 상기 기재된 방법에 따라 다른 출발 물질들을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00105
실시예 15
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.04 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96-6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86-6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.23-5.10 (m, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.80-2.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H).
실시예 16
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.82 (s, 1H), 9.67-9.66 (d, J = 1.2 Hz 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.20-7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.92-6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85-6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.16-4.99 (m, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.19 (s, 3H). 1.91-1.83 (m, 1H).
실시예 35
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00106
단계 1: tert-부틸 3,3-디플루오로-4-((6-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트:
Figure pct00107
DCM(20 mL) 중 5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(1.4 g, 4.50 mmol)의 용액에 Et3N(909 mg, 9.0 mmol) 및 Boc2O(1.08 g, 4.95 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고, 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 n-헥산으로 0℃에서 트리튜레이션하고, 침전물을 여과하여, 연백색 고체의 목적하는 생성물(1.2 g, 64% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 412.1 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 4-((4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-5-일)옥시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트:
Figure pct00108
DCE(20 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-((6-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(1.2 g, 2.92 mmol)의 용액에 Et3N(3767 mg, 29.2 mmol) 및 POCl3(1.12 g, 7.30 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 Ar2 보호 하에 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 보여주었을 때, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 수성상을 DCM(50 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기층을 포화된 수성 NaHCO3 용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켜, 갈색 고체의 목적하는 생성물 (0.8 g, 63% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 430.0 (M+H)+.
단계 3: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 실시예 76)
Figure pct00109
IPA(10 mL) 중 tert-부틸 4-((4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-5-일)옥시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.47 mmol), 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(112 mg, 0.47 mmol) 및 TsOH.H2O(18 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 Ar2 보호 하에 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 보여주었을 때, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 그 후에, 4 M HCl-디옥산(1 mL)을 상기에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 수성상을 DCM(30 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(100 mg, 38% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.07 (s, 1H), 9.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.16 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 32.6, 14.0 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.78 (dt, J = 11.8, 8.1 Hz, 1H).
단계 4: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00110
THF(5 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 Et3N(36 mg, 0.36 mmol) 및 CD3I(130 mg, 0.90 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 Ar2 하에 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 보여주면, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 수성상을 DCM(50 mLx2)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(20 mg, 20% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 552.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.03 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.91-2.93 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
하기 화합물을 상기 기재된 방법에 따라 다른 출발 물질들을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00111
실시예 78
황색 고체. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J =1.2 Hz, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.05 (t, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+.
실시예 79
황색 고체. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J =1.2 Hz, 1H), 5.01-4.90 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 0.52-0.39 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 575 (M+H)+.
실시예 36
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민
실시예 37
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00112
단계 1: 4-브로모-2-플루오로-1-(메톡시-d3)-벤젠
Figure pct00113
아세톤(60 mL) 중 4-브로모-2-플루오로페놀(6 g, 31.6 mmol)의 용액에 K2CO3(8.72 g, 63.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 뒤이어 CD3I(5.5 g, 37.9 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(PE:EtOAc=50:1)로 정제하여, 무색 오일의 목적하는 생성물(6 g, 92% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-2-플루오로-3-(메톡시-d 3 )-벤즈알데하이드
Figure pct00114
THF(60 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-(메톡시-d3)-벤젠(6 g, 29.1 mmol)의 용액에 LDA(18.9 mL, 37.83 mmol, THF 중 2 M)를 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(4.14 g, 56.7 mmol)를 혼합물에 -70℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액(10 mL)으로 0℃에서 퀸칭하고, EtOAc(30 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(PE:EtOAc=30:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(2.8 g, 41% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.18 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 3: (E)-6-브로모-2-플루오로-3-(메톡시-d 3 )-벤즈알데하이드 옥심
Figure pct00115
EtOH(3 mL) 중 6-브로모-2-플루오로-3-(메톡시-d3)-벤즈알데하이드(2.65 g, 11.2 mmol)의 혼합물에 피리딘(1.15 g, 14.6 mmol), 뒤이어 하이드록실아민 하이드로클로라이드(938 mg, 13,5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(50 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하며, 여과하며, 농축 건조하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(2.5 g, 89% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 251/253 (M+H)+.
단계 4: 6-브로모-2-플루오로-3-(메톡시-d3)-벤조니트릴
Figure pct00116
MeCN(30 mL) 중 (E)-6-브로모-2-플루오로-3-(메톡시-d3)-벤즈알데하이드 옥심(2.5 g, 10.0 mmol)의 혼합물에 Cu(OAc)2(200 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(20 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(PE:EtOAc=20:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(2.2 g, 96% 수율)을 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 4-(3-브로모-2-시아노-6-(메톡시-d3)-페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00117
DMF(20 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(1.02 g, 4.3 mmol)의 혼합물에 NaH(224 mg, 5.59 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 6-브로모-2-플루오로-3-(메톡시-d3)-벤조니트릴(1 g, 4.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(30 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(E:EtOAc=10:1로 용출함)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(1.3 g, 67% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 450/452 (M+H)+.
단계 6: 6-브로모-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00118
HCl/1,4-디옥산(10 mL, 4 M) 중 tert-부틸 4-(3-브로모-2-시아노-6-(메톡시-d3)-페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 2.9 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하여, 백색 고체의 6-브로모-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드(1.3 g, 100% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 350/352 (M+H)+.
단계 7: 6-브로모-2-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(메톡시-d3)- 벤조니트릴
Figure pct00119
MeOH(10 mL) 중 6-브로모-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드(650 mg, 1.43 mmol)의 혼합물에 파라포름알데하이드(429 mg, 14.3 mmol), 뒤이어 AcOH(26 mg, 0.43 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(270 mg, 4.29 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(20 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(PE:EtOAc=6:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(500 mg, 96% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 364/366 (M+H)+.
단계 8: tert-부틸 (2-시아노-3-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-4-(메톡시-d3)-페닐)카르바메이트
Figure pct00120
1,4-디옥산(5 mL) 중 6-브로모-2-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(메톡시-d3)-벤조니트릴(500 mg, 1.38 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트(71 mg, 2.75 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(1.35 g, 4.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고, Pd(OAc)2(31.4 mg, 0.14 mmol) 및 Xant-phos(133.3 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=5:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(380 mg, 69% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+.
단계 9: 6-아미노-2-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(메톡시-d3)-벤조니트릴
Figure pct00121
HCl/1,4-디옥산(5 mL, 4 M) 중 tert-부틸 (2-시아노-3-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-4-(메톡시-d3)-페닐)카르바메이트(380 mg, 0.95 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 잔여물을 알칼리성화함으로써 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM(10 mLx2)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하며, 농축 건조하여, 황색 오일의 목적하는 생성물(280 mg, 98% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 301 (M+H)+.
단계 10: (E)-N'-(2-시아노-3-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-4-(메톡시-d3)-페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드
Figure pct00122
THF(3 mL) 중 6-아미노-2-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(메톡시-d3)-벤조니트릴(280 mg, 0.93 mmol)의 용액에 DMF-DMA(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하며, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=2:1)로 정제하여, 황색 오일의 목적하는 생성물(300 mg, 91% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 356 (M+H)+.
단계 11: (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민 및
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00123
AcOH(3 mL) 중 (E)-N'-(2-시아노-3-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-4-(메톡시-d3)-페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드(150 mg, 0.42 mmol)의 용액에 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(152 mg, 0.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 알칼리성화시켜 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mLx2)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=40:1 내지 15:1)로 정제하여, 백새 고체의 라세미 생성물(90 mg, 38.9% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속적으로 카이랄 SFC로 분리하여, 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
연황색 고체의 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민(피크 1, 체류 시간: 5.41 분)(28 mg, 12% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.43 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 29.6, 13.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.14-2.06 (m, 1H).MS (ESI) m/z: 552 (M+H)+.
연황색 고체의 (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민(피크 2, 체류 시간: 6.32 분)(30 mg, 13% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.43 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.05-4.89 (m, 1H), 3.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 29.5, 12.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (t, J = 14.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 552 (M+H)+.
SFC 조건: 컬럼: ChiralPak AS, 250Х21.2 mm I.D., 5 μm; 이동상: CO2에 대해 A 및 메탄올에 대해 B(0.1% NH4OH); 구배: B 40%; 유속: 50 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 77
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00124
백색 고체의 표제 화합물을 실시예 36 및 37에 기재된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.43 (s, 1H), 8.41 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.01 -4.90 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.36-2.16 (m, 5H), 2.07 (m, 1H).MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+.
실시예 38
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00125
단계 1: tert-부틸 3-하이드록시-3-(니트로메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00126
EtOH(150 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(16.0 g, 0.09 mol)의 용액에 Et3N(0.95 g, 9.40 mmol) 및 니트로메탄(21.7 g, 0.36 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축 건조하여, 황색 오일의 목적하는 생성물(20 g 조(crude))을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00127
EtOH(200 mL) 중 tert-부틸 3-하이드록시-3-(니트로메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(20 g, 0.09 mol)의 용액에 Pd/C(2 g, 10 중량%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고, H2 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하며, 여과물을 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=50:1)로 정제하여, 무색 오일의 목적하는 생성물(13.0 g, 75% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 103 (M+H-100)+.
단계 3: tert-부틸 3-((2-클로로아세타미도)메틸)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00128
DCM(150 mL) 중 tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(13.0 g, 0.06 mol)의 용액에 Et3N(8.5 g, 0.08 mol)을 첨가하고, 뒤이어 2-클로로아세틸 클로라이드(8.7 g, 0.07 mol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 퀸칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(150 mL)으로 추출하고, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=50:1)로 정제하여, 황색 오일의 목적하는 생성물(14.0 g, 79% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.
단계 4: tert-부틸 7-옥소-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00129
1,4-디옥산(100 mL) 중 tert-부틸 3-((2-클로로아세타미도)메틸)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(7.0 g, 25.2 mmol)의 용액에 NaH(1.76 g, 44.1 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 얼음물로 퀸칭하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=100:1)로 정제하여, 황색 오일의 목적하는 생성물(2.7 g, 44% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
단계 5: tert-부틸 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00130
THF(30 mL) 중 tert-부틸 7-옥소-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(2.7 g, 11.2 mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로푸란 복합체(33.6 mL, 33.6 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(10 mL)로 0℃에서 퀸칭하고, 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=25:1)로 정제하여, 황색 오일의 목적하는 생성물(2.3 g, 90% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+.
단계 6: tert-부틸 8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00131
MeOH(25 mL) 중 tert-부틸 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(2.3 g, 10.1 mmol) 및 파라포름알데하이드(1.52 g, 50.5 mmol)의 탈기된 혼합물에 Pd/C(150 mg, 10 중량%)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고 H2 벌룬 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하며, 여과물을 농축 건조하여, 무색 오일의 목적하는 생성물(2.0 g, 82% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
단계 7: 8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00132
HCl/1,4-디옥산(10 mL, 4 M) 중 tert-부틸 8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.3 g, 5.3 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하여, 연황색 고체의 목적하는 생성물(1.1 g, 100% 수율)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 143 (M+H)+.
단계 8: 3-메톡시-6-((4-메톡시벤질)아미노)-2-니트로벤조니트릴
Figure pct00133
DMSO(50 mL) 중 6-플루오로-3-메톡시-2-니트로벤조니트릴(5.4 g, 27.5 mmol)의 용액에 4-메톡시벤질아민(4.5 g, 33 mmol), 뒤이어 DBU(5.86 g, 38.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=5:1 내지 3:1)로 정제하여, 주황색 고체의 목적하는 생성물(4.5 g, 52% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.25-7.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.19 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.91-6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.79-6.82 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
단계 9: 2-아미노-3-메톡시-6-((4-메톡시벤질)아미노)벤조니트릴
Figure pct00134
THF(50 mL) 중 3-메톡시-6-((4-메톡시벤질)아미노)-2-니트로벤조니트릴(3.5 g, 11.2 mmol)의 용액에 Pd/C(500 mg, 10 중량%)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 3회 동안 탈기시키고, H2 벌룬 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하며, 여과물을 농축 건조하여, 갈색 고체의 목적하는 생성물(2.3 g, 73% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.
단계 10: 2-브로모-3-메톡시-6-((4-메톡시벤질)아미노)벤조니트릴
Figure pct00135
수성 HBr(20 mL, 40 중량%) 중 2-아미노-3-메톡시-6-((4-메톡시벤질)아미노)벤조니트릴(2.2 g, 7.77 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중 NaNO2(805 mg, 11.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 HBr(20 mL, 40 중량%) 중 CuBr(2.2 g, 15.55 mmol)의 용액에 10℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4OH로 염기성화시키고, EtOAc(20 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 증발 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=10:1 내지 2:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(700 mg, 26% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 347/349 (M+H)+.
단계 11: 6-아미노-2-브로모-3-메톡시벤조니트릴
Figure pct00136
DCM(3 mL) 중 2-브로모-3-메톡시-6-((4-메톡시벤질)아미노)벤조니트릴(700 mg, 2.02 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 증발 건조하여, 적색 고체의 목적하는 생성물(500 mg 조)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 227/229 (M+H)+.
단계 12: (E)-N'-(3-브로모-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드
Figure pct00137
THF(5 mL) 중 6-아미노-2-브로모-3-메톡시벤조니트릴(500 mg, 2.02 mmol)의 용액에 DMF-DMA(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE:아세톤=5:1)로 정제하여, 황색 오일의 목적하는 생성물(390 mg, 2번의 단계에 있어서 69% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 282/284 (M+H)+.
단계 13: (E)-N'-(2-시아노-4-메톡시-3-(8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드
Figure pct00138
1,4-디옥산(10 mL) 중 (E)-N'-(3-브로모-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드(300 mg, 1.07 mmol) 및 8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난 (227 mg, 1.60 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(1.04 g, 3.20 mmol), Pd2(dba)3(98 mg, 0.11 mmol) 및 Ru-phos(100 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고, 100℃에서 N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:아세톤=1:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(260 mg, 71% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 344 (M+H)+.
단계 14: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00139
CH3CN(3 mL) 중 (E)-N'-(2-시아노-4-메톡시-3-(8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드(260 mg, 0.76 mmol)의 용액에 AcOH(3 mL) 및 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(183 mg, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조하였다. 잔여물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 Prep-HPLC(0.1% 포름산을 포함한 수 중 10% 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(37 mg, 9.1% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ9.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.82-3.80 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 39
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3R, 4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00140
단계 1: (3R,4S)-tert-부틸 3-(디메틸아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00141
MeOH(25 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(1 g, 4.95 mmol) 및 파라포름알데하이드(1.49 g, 49.5 mmol)의 탈기된 혼합물에 Pd(OH)2(500 mg, 10 중량%)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고, H2 벌룬 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하며, 여과물을 농축 건조하여, 무색 오일의 목적하는 생성물(950 mg, 84% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
단계 2: (3R,4S)-tert-부틸 3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00142
DCM(3 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 3-(디메틸아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.17 mmol)의 혼합물에 DAST(83 mg, 3.26 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액(10 mL)으로 퀸칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mLx2)으로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=60:1)로 정제하여, 연황색 오일의 목적하는 생성물(460 mg, 92% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
단계 3: (3R,4S)-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00143
HCl/1,4-디옥산(10 mL, 4M) 중 (3R,4S)-tert-부틸 3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(460 mg, 1,98 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(430 mg, 100% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 133 (M+H)+.
단계 4: 2-브로모-3-메틸-4-니트로페놀
Figure pct00144
AcOH(200 mL) 중 3-메틸-4-니트로페놀(25 g, 0.149 mol)의 용액에 AcOH(50 mL) 중 Br2(26.3 g, 0.164 mol) 용액을 15℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE:DCM=1:1)가 반응이 완료되었음을 보여준 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 물로 2회 세척하고 감압 하에 건조하여, 갈색 고체의 2-브로모-3-메틸-4-니트로페놀과 2-브로모-5-메틸-4-니트로페놀(28 g, 76% 수율)의 혼합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 5: 2-브로모-1-메톡시-3-메틸-4-니트로벤젠 (3)
Figure pct00145
아세톤(300 mL) 중 2-브로모-3-메틸-4-니트로페놀 및 2-브로모-5-메틸-4-니트로페놀(28 g, 0.114 mol)의 혼합물에 K2CO3(23.6 g, 0.171 mol), 뒤이어 MeI(19.4 g, 0.136 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 35℃ 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하며, 여과물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=15:1 내지 5:1)로 정제하여, 황색 고체의 2-브로모-1-메톡시-3-메틸-4-니트로벤젠과 1-브로모-2-메톡시-4-메틸-5-니트로벤젠의 혼합물(12.3 g, 44% 수율)을 수득하였다.
단계 6: (E)-2-(2-브로모-3-메톡시-6-니트로페닐)-N,N-디메틸에텐아민
Figure pct00146
DMF(100 mL) 중 2-브로모-1-메톡시-3-메틸-4-니트로벤젠 및 1-브로모-2-메톡시-4-메틸-5-니트로벤젠(12 g, 48.8 mmol)의 혼합물에 피롤리딘(3.5 g, 48.8 mmol), 뒤이어 DMF-DMA(17.4 g, 0.15 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하며, 농축 건조하여, 짙은 오일의 (E)-2-(2-브로모-3-메톡시-6-니트로페닐)-N,N-디메틸에텐아민과 (E)-2-(4-브로모-5-메톡시-2-니트로페닐)-N,N-디메틸에텐-1-아민의 혼합물(15.5 g, 조)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 7: 2-브로모-3-메톡시-6-니트로벤즈알데하이드
Figure pct00147
물/DMF(300 mL/100 mL) 중 NaIO4(31.2 g, 0.146 mol)의 교반된 용액에 DMF(50 mL) 중 (E)-2-(2-브로모-3-메톡시-6-니트로페닐)-N,N-디메틸에텐아민 및 (E)-2-(4-브로모-5-메톡시-2-니트로페닐)-N,N-디메틸에텐-1-아민(15.5 g, 48.8 mmol)의 혼합물을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=10:1 내지 5:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(4.6 g, 36% 수율)을 수득하였다.
단계 8: (E/Z)-2-브로모-3-메톡시-6-니트로벤즈알데하이드 옥심
Figure pct00148
AcOH(30 mL) 중 2-브로모-3-메톡시-6-니트로벤즈알데하이드(4 g, 15.4 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.28 g, 18.4 mmol) 및 AcONa(1.64 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조하였다. 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하며, 농축 건조하여, 황색 오일의 목적하는 생성물(4.3 g, 100% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 275/277 (M+H)+.
단계 9: 2-브로모-3-메톡시-6-니트로벤조니트릴
Figure pct00149
DMSO(100 mL) 중 (E/Z)-2-브로모-3-메톡시-6-니트로벤즈알데하이드 옥심(4.3 g, 15.4 mmol)의 용액에 K2CO3(4.25 g, 30.8 mmol), 뒤이어 Ac2O(3.1 g, 30.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=10:1 내지 3:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(3.8 g, 91% 수율)을 수득하였다.
단계 10: 2-((3R,4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-3-메톡시-6-니트로벤조니트릴
Figure pct00150
1,4-디옥산(5 mL) 중 2-브로모-3-메톡시-6-니트로벤조니트릴(150 mg, 0.59 mmol) 및 (3R,4S)-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드(178 mg, 0.77 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(587 mg, 1.77 mmol), 뒤이어 Pd2(dba)3(54.9 mg, 0.06 mmol) 및 Ru-phos(55.9 mg, 0.12 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고, 90℃에서 N2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하며, 농축시켜, 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=3:1)로 정제하여, 황색 오일의 목적하는 생성물(160 mg, 88% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 309 (M+H)+.
단계 11: 6-아미노-2-((3R,4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-3-메톡시벤조니트릴
Figure pct00151
MeOH(3 mL) 및 EtOAc(3 mL) 중 2-((3R,4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-3-메톡시-6-니트로벤조니트릴(160 mg, 0.52 mmol)의 혼합물에 Pd/C(30 mg, 10 중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고, H2 벌룬 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하며, 여과물을 농축 건조하고, 황색 오일의 목적하는 생성물(100 mg 69% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.
단계 12: (E)-N'-(2-시아노-3-((3R,4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드
Figure pct00152
THF(2 mL) 중 6-아미노-2-((3R,4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-3-메톡시벤조니트릴(100 mg, 0.36 mmol)의 용액에 DMF-DMA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=1:1)로 정제하여, 황색 오일의 목적하는 생성물(100 mg, 83% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 334 (M+H)+.
단계 13: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3R,4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00153
AcOH(3 mL) 중 (E)-N'-(2-시아노-3-((3R,4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드(100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(108 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 알칼리성화시켜 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mLx2)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=50:1 내지 15:1)로 정제하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(30 mg, 19% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 13.25 (s, 1H), 9.43 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.18-7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.32-5.56 (m, 1H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.38-3.53 (m, 4H), 2.26-2.29 (br, 6H), 2.17 (s, 3H).
실시예 40
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00154
실시예 39에 나타낸 절차에 따라 상기 물질을 합성하여, 백색 고체의 목적하는 생성물을 수득할 수 있다. MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 13.15 (s, 1H), 9.66 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.76 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.20-7.06 (m, 2H), 5.50- 5.35 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 4H), 3.57 -3.39 (m, 2H), 3.28-3.09 (m, 1H), 2.30 (t, J= 13.0 Hz, 6H), 2.17 (s, 3H).
실시예 41
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(5-메틸-8-옥사-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00155
실시예 39에 나타낸 절차에 따라 상기 물질을 합성하여, 연황색 고체의 목적하는 생성물을 수득할 수 있다. MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 13.29 (s, 1H), 9.67 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.16 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.59-4.21 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 42
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(4-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00156
실시예 39에 나타낸 절차에 따라 상기 물질을 합성하여, 황색 고체의 목적하는 생성물을 수득할 수 있다. MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD)δ 9.43 (s, 1H), 8.39-8.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.99-8.02 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.94-7.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.14-7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.31- 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.25-3.27 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 43
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
실시예 44
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00157
단계 1: (2S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00158
DCE(100 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(8 g, 32.7 mmol)의 용액에 DAST(7.89 g, 48.9 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 퀸칭하고, DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하며, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=60:1)로 정제하여, 연황색 고체의 목적하는 생성물(6.0 g, 74% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
단계 2: 2-(벤질아미노)아세토니트릴
Figure pct00159
EtOAc(60 ml) 중 2-클로로아세토니트릴(15 g, 0.2 mol)의 용액에 벤질아민(43.9 g, 0.4 mol)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=5:1)로 정제하여, 연황색 오일의 2-(벤질아미노)아세토니트릴(29 g, 99% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 147 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 2-벤질-7-플루오로-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트.
Figure pct00160
무수 THF(20 mL) 중 2-(벤질아미노)아세토니트릴(2 g, 13.7 mmol)의 용액에 LDA(23.9 mL, 47.9 mmol, 1 M)를 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 상기 온도에서 60분 동안 교반하고, 뒤이어 THF(20 mL) 중 1-(tert-부틸)-2-메틸 (2S)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(6.76 g, 27.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액(40 mL)으로 퀸칭하고, EtOAc(30 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0~20% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(2.4 g, 53% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 335 (M+H)+.
단계 4: 2-벤질-7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00161
무수 THF(50 mL) 중 LiAlH4(816 mg, 21.5 mmol)의 현탁액에 알루미늄 트리클로라이드(2.83 g, 21.5 mmol)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하고, 뒤이어 tert-부틸 2-벤질-7-플루오로-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트(2.4 g, 7.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 NaOH 용액(1 mL, 15 중량%) 및 물(1 mL, 3 mL)로 퀸칭하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 조합된 여과물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일의 목적하는 생성물(700 mg, 42% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 235 (M+1)+.
단계 5: 2-벤질-7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00162
메탄올(20 mL) 중 2-벤질-7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄(700 mg, 2.97 mmol) 및 cat. HOAc(0.1 mL)의 용액을 N2 분위기 하에 3회 탈기시키고, Pd(OH)2(100 mg, 10 중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, H2 벌룬 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축 건조하여, 연황색 오일의 목적하는 생성물(350 mg, 81% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 145 (M+1)+.
단계 6~9: (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 및 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00163
백색 고체의 라세미 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(60 mg)을 실시예 39와 유사한 방식으로 제조하였으며, 이를 카이랄 SFC로 분리하여, 임의로 할당하였다:
연황색 고체의 (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(피크 1, 체류 시간: 4.02 분)(22 mg, 9.4% 수율). MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.42 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 5H), 7.18-7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.14-5.28 (m, 1H), 4.09-4.29 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.41-3.69 (m, 2H), 2.91-3.16 (m, 2H), 2.56-2.71 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
연황색 고체의 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(피크 2, 체류 시간: 4.51 분)(9 mg, 3.8% 수율). MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 4H), 7.21-7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.14-5.28 (m, 1H), 4.10-4.31 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.42-3.70 (m, 2H), 2.91-3.12 (m, 2H), 2.56-2.71 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
SFC 조건: 컬럼: ChiralPak AS, 250Х21.2mm I.D., 5 μm; 이동상: CO2에 대해 A 및 메탄올에 대해 B(0.1% NH4OH); 구배: B 30%; 유속: 55 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 45
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민
실시예 46
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00164
단계 1: tert-부틸6-(2-시아노-6-메톡시-3-니트로페닐)-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00165
탈기된 1,4-디옥산(30 mL) 중 2-브로모-3-메톡시-6-니트로벤조니트릴(1.5 g, 5.83 mmol) 및 tert-부틸 2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(1.3 g, 6.55 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(3.3 g, 10 mmol), 뒤이어 Pd2(dba)3(320 mg, 0.35 mmol) 및 RuPhos(196 mg, 0.52 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고, N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE:EtOAc=2:1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물(30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=5:1 내지 3:1)로 정제하여, 주황색 고체의 목적하는 생성물(1.6 g, 73% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+.
단계 2: 2-(2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-3-메톡시-6-니트로벤조니트릴 TFA 염
Figure pct00166
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 6-(2-시아노-6-메톡시-3-니트로페닐)-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(1.6 g, 4.27 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 톨루엔으로 3회 동안 공동-증발시켰다. 잔여물을 진공 내에서 건조하여, 갈색 오일의 목적하는 생성물(2.4 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+.
단계 3: 3-메톡시-2-(2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-니트로벤조니트릴
Figure pct00167
MeOH(20 mL) 중 2-(2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-3-메톡시-6-니트로벤조니트릴 TFA 염(1.6 g, 2.84 mmol)의 용액에 para. HCHO(430 mg, 14.2 mmol), 뒤이어 NaBH3CN(536 mg, 8.52 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 1 N 수성 HCl(10 mL)로 퀸칭하고, EtOAc(30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=40:1)로 정제하여, 황색 시럽의 목적하는 생성물(760 mg, 93% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 289 (M+H)+.
단계 4~6: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민 및 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00168
황색 고체의 라세미 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민(95 mg)을 실시예 39와 유사한 방식으로 제조하였고, 이를 카이랄 SFC로 분리하여 거울상이성질체를 수득하였다:
연황색 고체의 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민(피크 1, 체류 시간: 6.86 분)(35 mg, 4.8% 수율). MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 13.69 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82-7.84 (m, 2H), 7.78-7.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.69-7.72 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.90-4.93 (t, 1H), 4.10-4.11 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H).
연황색 고체의 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민(피크 2, 체류 시간: 8.31 분)(35 mg, 4.8% 수율). MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 13.69 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.78-7.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.69-7.72 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.90-4.93 (t, 1H), 4.10-4.11 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H).
SFC 조건: 컬럼: ChiralPak AS, 250Х21.2mm I.D., 5 μm; 이동상: CO2에 대해 A 및 메탄올에 대해 B(0.1% NH4OH); 구배: B 40%; 유속: 50 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 47
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
실시예 48
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00169
단계 1: tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00170
톨루엔(300 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(15 g, 87.6 mmol)의 용액에 에틸 2-(트리페닐-λ-포스파닐리덴)아세테이트(33.5 g, 96.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 약 50 mL까지 농축시키고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조하여, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0~30% EtOAc)로 정제하여, 무색 액체의 목적하는 생성물(20 g, 95% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 242 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 3-아미노-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00171
EtOH(130 mL) 중 tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트(20 g, 82.9 mmol)의 용액에 NH4OH(130 mL, 30 중량%)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 EtOAc(100 mLx2)로 희석시키고, 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 50%~100% EtOAc)로 정제하여, 연황색 액체의 목적하는 생성물(15 g, 70% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 259 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00172
무수 DCM(300 mL) 중 tert-부틸 3-아미노-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트(18.6 g, 72 mmol) 용액에 TEA(15 mL 110 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 DCM(50 mL) 중 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(14.4 g, 95.62 mmol) 용액을 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3 용액(100 mL)으로 0℃에서 퀸칭하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 DCM(100 mLx2)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여, 연황색 오일의 목적하는 생성물(26 g, 97% 수율)을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+.
단계 4: 2-(tert-부틸) 7-메틸(S)-6,8-디옥소-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2,7-디카르복실레이트
Figure pct00173
MeOH(100 mL) 중 tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)아제티딘-1-카르복실레이트(26 g, 69.86 mmol) 용액에 소듐 메탄올레이트(100 mL, MeOH 중 5.4 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 얼음 냉각 포화된 수성 NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc(150 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0~70% EtOAc)로 정제하여, 연황색 오일의 목적하는 생성물(18.6 g, 85% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 313 (M+H)+.
단계 5: tert-부틸 6,8-디옥소-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00174
MeCN(304 mL) 및 물(34 mL) 중 (S)-2-tert-부틸 7-메틸 6,8-디옥소-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2,7-디카르복실레이트(18.6 g, 59.59 mmol) 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 연황색 오일의 목적하는 생성물(14.5 g, 96% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
단계 6: tert-부틸 8-하이드록시-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00175
무수 THF(150 mL) 중 tert-부틸 6,8-디옥소-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(14.5 g, 57 mmol) 용액에 보란-테트라하이드로푸란 복합체(228 mL, THF 중 1 M)를 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 MeOH(100 mL)로 0℃에서 퀸칭하고, 혼합물을 농축 건조하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0~30% MeOH)로 정제하여, 연황색 오일의 목적하는 생성물(4.5 g, 33% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
단계 7: 5-벤질 2-(tert-부틸) 8-하이드록시-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2,5-디카르복실레이트
Figure pct00176
무수 DCM(120 mL) 중 tert-부틸 8-하이드록시-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(2.7 g, 11.14 mmol) 용액에 TEA(3.1 mL, 22.28 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 벤질 클로로포르메이트(2.85 g, 16.71 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물로 퀸칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM(100 mLx2)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0~100% EtOAc)로 정제하여, 무색 오일의 목적하는 생성물(1.5 g, 36% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+.
단계 8: 5-벤질 2-(tert-부틸) 8-플루오로-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2,5-디카르복실레이트
Figure pct00177
무수 DCM(150 mL) 중 5-벤질 2-(tert-부틸) 8-하이드록시-2,5-디아자스피로[3.5]노난2,5-디카르복실레이트(1.5 g, 3.98 mmol) 용액에 무수 DCM(7 mL) 중 DAST(964 mg, 5.98 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3 용액(100 mL)으로 0℃에서 퀸칭하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 DCM(50 mLx2)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE 중 0~40% EtOAc)로 정제하여, 무색 오일의 목적하는 생성물(600 mg, 40% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 379 (M+H)+.
단계 9: tert-부틸 8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00178
MeOH(50 mL) 중 5-벤질 2-(tert-부틸) 8-플루오로-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2,5-디카르복실레이트(590 mg, 1.56 mmol) 및 파라포름알데하이드(1.4 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 Pd/C(100 mg, 5 중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고, H2 벌룬 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0~15% MeOH)로 정제하여, 무색 오일의 목적하는 생성물(300 mg, 75% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 259 (M+H)+.
단계 10: 8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난트리플루오로아세트산 염
Figure pct00179
무수 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(258 mg, 1 mmol) 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 톨루엔으로 2회 공동-증발시키고, 진공 하에 건조하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(380 mg, 98% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 159 (M+H)+.
단계 11~14: (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 및
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00180
연황색 고체의 라세미 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(49 mg)을 실시예 39와 유사한 방식으로 제조하고, 이를 카이랄 SFC로 분리하여 임의로 지정하였다:
연황색 고체의 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(피크 1, 체류 시간: 15.71 분)(11 mg, 22% 수율). MS (ESI) m/z: 556 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.75-7.77 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.69-7.71 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.17-7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.75-4.80 (br, 1H), 4.01-4.14 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 2.91-2.95 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.28-2.33 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.66-1.88 (m, 2H).
연황색 고체의 (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(피크 2, 체류 시간: 18.43 분)(12 mg, 24% 수율). MS (ESI) m/z: 556 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.76-7.78 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.69-7.71 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.75-4.80 (br, 1H), 4.02-4.13 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 2.91-2.95 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.28-2.33 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 1H).
SFC 조건: 컬럼: ChiralPak AS, 250Х21.2 mm I.D., 5 μm; 이동상: CO2에 대해 A 및 메탄올에 대해 B(0.1% NH4OH); 구배: B 35%; 유속: 55 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
하기 화합물을 상기 기재된 방법에 따라 다른 출발 물질들을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
실시예 67
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 12.4, 8.1 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.94 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 28.9, 12.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 6H), 1.26-1.14 (m, 2H).
실시예 68
황색 고체. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.17-5.81 (m, 1H), 5.06 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.25-2.99 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H).
실시예 70
연황색 고체. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89-7.67 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H).
실시예 51
(S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
실시예 52
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00185
단계 1: 2,6-디플루오로-4-메톡시벤조산
Figure pct00186
THF(250 mL) 중 1,3-디플루오로-5-메톡시벤젠(40.0 g, 277.7 mmol) 용액에 n-BuLi(120 mL, 361.1 mmol)를 -78℃에서 N2 보호 하에 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 드라이 아이스(61 g, 1.39 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 10분 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물에 1 N HCl를 0℃에서 첨가하고, EA/THF(200 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 PE/EA=25:1로 트리튜레이션하고, 여과하여, 황백색 고체의 생성물(40 g, 77% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 13.42 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
단계 2: 2,6-디플루오로-4-메톡시벤자미드
Figure pct00187
CH2Cl2(120 mL) 중 2,6-디플루오로-4-메톡시벤조산(45.0 g, 240 mmol) 용액에 DMF(0.1 mL) 및 옥살릴 클로라이드(50 mL, 840 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 DCM(120 mL)에 용해시킨 다음, NH4OH/THF(200 mL/200 mL)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가 후 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 재용해시키고, DCM(300 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 PE/EA(20:1, 500 mL)에서 트리튜레이션하고, 여과하여, 황색 고체의 생성물(32 g, 72% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 188.2 (M+H)+.
단계 3: 2,6-디플루오로-4-메톡시벤조니트릴
Figure pct00188
DMF(300 mL) 중 2,6-디플루오로-4-메톡시벤자미드(55 g, 294.1 mmol) 용액에 DMF 중 SOCl2(350 g)의 혼합물을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(1 L)에 붓고, EtOAc(1 Lx3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc=5/1)로 정제하여, 백색 고체의 생성물(45 g, 91% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 170.1 (M+H)+.
단계 4: 2-아미노-6-플루오로-4-메톡시벤조니트릴
Figure pct00189
DMSO(400 mL) 중 2,6-디플루오로-4-메톡시벤조니트릴(45 g, 266.3 mmol) 용액에 DHP(1.0 mL, 12.40 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 암모니아를 반응 혼합물을 통해 약 10분 동안 버블링한 다음, 반응 혼합물을 밀봉하였다. 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석시키고, EtOAc(300 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(300 mLx3) 및 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc=1/3)로 정제하여, 백색 고체의 생성물(40 g, 91% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 167.1 (M+H)+.
단계 5: 5-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00190
HCOOH(500 mL) 중 2-아미노-6-플루오로-4-메톡시벤조니트릴(60 g, 361.1 mmol) 용액에 H2SO4(3.0 g, 27.6 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음물(2 L)에 붓고, 혼합물의 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 EtOAc로 세척하였다. 고형물을 EtOAc에서 트리튜레이션하고, 여과하여, 황색 고체의 생성물(55 g, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 12.13 (brs, 1H), 8.03 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 6: 5-플루오로-7-메톡시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00191
DMF(600 mL) 중 NaH(17.0 g, 425.2 mmol)의 현탁액에 5-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(55.0 g, 283.5 mmol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물에 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(71.0 g, 425.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 얼음물(500 mL)로 퀸칭하고, EtOAc(500 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(500 mLx3) 및 염수(500 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc=3/1)로 정제하여, 백색 고체의 생성물(47.0 g, 58% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 325.1 (M+H)+.
단계 7: tert-부틸 3,3-디플루오로-4-((7-메톡시-4-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00192
THF(250 mL) 중 NaH(60%, 3.44 g, 86.1 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(16.8 g, 70.7 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물에 5-플루오로-7-메톡시-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(20.0 g, 61.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 얼음물로 퀸칭하고, EtOAc(200 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc=2/1)로 정제하여, 백색 고체의 생성물(30.0 g, 90% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 542.3 (M+H)+.
단계 8: 5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00193
DCM(150 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-((7-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(30.0 g, 55.4 mmol) 용액에 TFA(63 g, 554 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 잔여물을 DCM(300 mL)에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3로 세척한 다음, 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM/MeOH(20/1, 50 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하여, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체의 조 생성물(17 g, 99% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 312.1 (M+H)+.
단계 9: 5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00194
DCE(30 mL)와 THF(5 mL)의 혼합물 중 5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(1.66 g, 4.04 mmol) 용액에 수성 HCHO(1.5 mL)를 0℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, NaBH(AcO)3(2.0 g, 9.54 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 DCM:MeOH(10:1, 200 mLx5)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여, 백색 고체의 생성물(1.15 g, 74% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 326.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.98 (br, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H).
단계 10: (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 및
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00195
iPrOH(15 mL) 중 4-클로로-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린(130 mg, 0.38 mmol) 및 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(74 mg, 0.30 mmol) 용액에 TsOH(66 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축시켜, iPrOH를 제거하였다. 잔여물을 DCM(50 mL)에 용해시키며, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 prep-TLC(DCM/MeOH=20/1)로 2회 정제하여, 백색 고체의 생성물(65 mg, 39% 수율)을 수득하였고, 이를 카이랄 SFC로 분리하여 거울상이성질체를 수득하였다:
백색 고체의 (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민(피크 1, 체류 시간 6.339 분, ee: 91.43%)(9 mg, 5.35% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.82 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H).
백색 고체의 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민(피크 2, 체류 시간 9.068 분, ee: 100%)(9 mg, 5.35% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ9.74 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.69 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.91 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.43 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H).
SFC 조건: 컬럼: OD 4.6x250 5 um 이동상: A: CO2 B: 메탄올 구배: 유속은 15분 동안 B 40% 유지: 1.8 mL/분 컬럼 온도: 35℃.
하기 화합물을 상기 기재된 방법에 따라 다른 출발 물질들을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00196
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.88 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.17-2.38 (m, 12H).
실시예 54
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-4,6-디아민
Figure pct00197
단계 1: 6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-3-니트로벤조니트릴
Figure pct00198
MeCN(40 mL) 중 2,6-디클로로-3-니트로벤조니트릴(5.0 g, 23.0 mmol) 용액을 0℃에서 교반하고, MeCN(40 mL) 중 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드(2.1 g, 21.0 mmol) 및 DIPEA(7.8 g, 63.0 mmol) 용액을 20분 이내에 적가하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 얼음물에 부었다. 침전물을 여과로 수집하였다. 고형물을 물로 세척하고, 진공 내에서 건조하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(5 g, 98% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 281 (M+H)+.
단계 2: 6-아미노-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-3-니트로벤조니트릴
Figure pct00199
실온에서 교반된 EtOH(100 mL) 중 6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-3-니트로벤조니트릴(5 g, 17.9 mmol) 용액에 37% 암모니아(30 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 조 혼합물을 증발 건조하고, 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:PE=1:2)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(2 g, 43% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 262 (M+H)+.
단계 3: (Z)-N'-(2-시아노-3-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-4-니트로페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드
Figure pct00200
EtOH(30 mL) 중 6-아미노-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-3-니트로벤조니트릴(300 mg, 1.1 mmol) 및 DMF-DMA(3 mL) 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 조 혼합물을 증발 건조하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(310 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: m/z 317 (M+H)+.
단계 4: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-니트로퀴나졸린-4-아민
Figure pct00201
실온에서 교반된 HOAc(10 mL) 중 (Z)-N'-(2-시아노-3-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-4-니트로페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드(300 mg, 1 mmol) 용액에 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(241 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후에, 조 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(220 mg, 2번의 단계에 있어서 45% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 513 (M+H)+.
단계 5: N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-4,6-디아민
Figure pct00202
MeOH(50 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-니트로퀴나졸린-4-아민(220 mg, 0.4 mmol) 용액에 10% Pd/C(20 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 결정을 Celite를 통해 여과하고, 여과물을 증발 건조하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(190 mg, 92 % 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: m/z 483 (M+H)+.
단계 6: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-이소티오시아나토퀴나졸린-4-아민
Figure pct00203
질소 하에 실온에서 교반된 PhMe(10 mL) 중 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-4,6-디아민(110 mg, 0.2 mmol) 및 Et3N(41 mg, 0.4 mmol) 용액에 1,1'-티오카르보닐비스(피리딘-2(1H)-온)(47 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 110℃까지 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 조 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 여과하고, 농축시켜, 목적하는 생성물(70 mg, 59% 수율)을 수득하였다. LCMS: m/z 525 (M+H)+.
단계 7: 1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)티오우레아
Figure pct00204
실온에서 교반된 1,4-디옥산(20 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-이소티오시아나토퀴나졸린-4-아민(70 mg, 0.1 mmol) 용액에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(18 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 조 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(40 mg, 49% 수율)을 수득하였다. MS: m/z 614 (M+H)+.
단계 8: N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-4,6-디아민
Figure pct00205
THF(3 mL) 중 1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)티오우레아(20 mg, 0.03 mmol) 용액에 TsCl(6 mg, 0.03 mmol) 및 NaOH(3 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시킨 후, 잔여물을 prep-TLC로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(10 mg, 53% 수율)을 수득하였다. MS: 580 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J =1.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 6H), 3.51 (s, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
실시예 55
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00206
단계 1: (E)-N'-(3-브로모-2-시아노페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드
Figure pct00207
THF(10 mL) 중 2-아미노-6-브로모벤조니트릴(2.0 g, 10.2 mmol) 용액에 DMF-DMA(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=2:1)로 정제하여, 황색 오일의 목적하는 생성물(2.0 g, 78% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 252/254 (M+H)+.
단계 2: (E)-N'-(2-시아노-3-(8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드
Figure pct00208
1,4-디옥산(5 mL) 중 (E)-N'-(3-브로모-2-시아노페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드(150 mg, 0.60 mmol) 및 8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(127.8 mg, 0.90 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(587 mg, 1.80 mmol), 뒤이어 Pd2(dba)3(54.9 mg, 0.06 mmol) 및 Ru-phos(55.9 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고, 90℃에서 N2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EtOAc=5:1)로 정제하여, 황색 오일의 조 생성물(150 mg, 80% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+.
단계 3: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00209
i-PrOAc(3 mL) 및 AcOH(1 mL) 중 (E)-N'-(2-시아노-3-(8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드(50 mg, 0.16 mmol) 용액에 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(38.7 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 알칼리성화시켜 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mLx2)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=80:1 내지 20:1)로 정제하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(80.0 mg, 34% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.42 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92-7.92 (m, 2H), 7.75 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.89-3.73 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.32 (d, J= 8.6 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 80
1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00210
단계 1: tert-부틸 4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00211
AcOH(5 mL) 중 tert-부틸 (E)-4-(3-시아노-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-4-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(300 mg, 0.66 mmol) 용액에 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(240 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=60:1 내지 20:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(260 mg, 61% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 649 (M+H)+.
단계 2: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00212
DCM(4 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(260 mg, 0.40 mmol) 용액에 TFA(2 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하여, 적색 고체의 목적하는 생성물(190 mg, 86% 수율)을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+.
단계 3: 1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00213
DCM(5 mL) 중 N-(4-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민(100 mg, 0.18 mmol) 용액에 TEA(55 mg, 0.55 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 뒤이어 아크릴로일 클로라이드(13 mg, 0.15 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하며, 물로 퀸칭하고, DCM(10 mLx3)으로 추출하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔여물을 prep-TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(20.0 mg, 18% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.93-7.75 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02-6.64 (m, 2H), 6.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.81 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 603 (M+H)+.
하기 화합물을 상기 기재된 방법에 따라 다른 출발 물질들을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00214
실시예 82
황색 고체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.43 -7.29 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.65 -6.55 (m, 1H), 6.31 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J =37.7 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.94 -3.57 (m, 5H), 2.94 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (s, 6H).
실시예 83
황색 고체. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.43 (s, 1H), 8.44 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.55 -7.36 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 -6.70 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.28 (m, 9H).
실시예 84
황색 고체. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.44 (s, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.00 -7.77 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 -6.77 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.33 - 6.19 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.60 (m, 3H), 4.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.84 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.28 (m, 9H).
실시예 81
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00215
단계 1: (R,E)-N'-(4-브로모-2-시아노-3-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드
Figure pct00216
건조 THF(1 mL) 중 (R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-올(337 mg, 2.2 mmol) 용액에 NaH(103 mg, 2.55 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, (E)-N'-(4-브로모-2-시아노-3-플루오로페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드(460 mg, 1.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(10 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(PE:EtOAc=10:1)로 정제하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(524 mg, 76% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 (R,E)-4-(3-시아노-2-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-4-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00217
탈기된 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 (R,E)-N'-(4-브로모-2-시아노-3-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드(524 mg, 1.3 mmol) 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(526 mg, 1.7 mmol), 뒤이어 K3PO4(555 mg, 2.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4(151 mg, 0.13 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 첨가 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고, N2 분위기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(PE:EtOAc=10:1)로 정제하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(611 mg, 93% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+.
단계 3~5: (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00218
백색 고체의 표제 생성물을 실시예 80과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84-7.70 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.93-6.78 (m, 1H), 6.33-6.24 (m, 1H), 6.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.66-4.51 (m, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.04-3.84 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H).MS (ESI) m/z: 654 (M+H)+.
실시예 86
(R)-4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴
Figure pct00219
단계 1: (R)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-4-하이드록시-6-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴
Figure pct00220
THF(3 mL) 중 CH3CN(177 mg, 4.3 mmol) 용액에 n-BuLi(2.1 mL, 3.6 mmol)을 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 20분 동안 교반하였다. 상기 슬러리에 THF(6 mL) 중 (R)-(6-아미노-2-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)(l1-옥시다닐)메타논(600 mg, 1.54 mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. AcOH(0.1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여, 황색 오일의 목적하는 생성물(400 mg, 74% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+.
단계 2~3: (R)-4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴
Figure pct00221
조 생성물을 실시예 31 및 32와 유사한 방식으로 제조하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1)로 정제하여, 백색 고체의 표제 생성물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J =1.2 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H).MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+.
하기 화합물을 상기 기재된 방법에 따라 다른 출발 물질들을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00222
실시예 87
백색 고체. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 -6.93 (m, 3H), 5.17 -5.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.14 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J =12.1 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 28.0, 11.4 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H).
실시예 92
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드
Figure pct00223
단계 1: (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-브로모-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00224
AcOH(50 mL) 중 (R,E)-N'-(4-브로모-2-시아노-3-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드(5.0 g, 12.5 mmol) 용액에 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린(4.5 g, 18.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50~55℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. TLC는 대부분의 반응물이 소모되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 EA(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 NaHCO3 용액(50 mL)으로 세척하였다. 그 후에, 유기층을 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래프(MeOH/DCM=1/20)로 정제하여, 목적하는 생성물(3.2 g, 43% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 597 (M+H)+.
단계 2: (R)-tert-부틸(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-6-일)카르바메이트
Figure pct00225
디옥산(60 mL) 중 (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-브로모-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민(3.0 g, 5.0 mmol), NH2Boc(1.18 g, 10.0 mmol), Cs2CO3(3.28 g, 10 mmol), Xantphos(1.74 g, 3.0 mmol) 및 Pd(OAc)2(0.68 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 동안 탈기시키고, 80~90℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. TLC는 대부분의 반응물이 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 EA(100 mL)로 희석시켰다. 상기 여과물을 물(50 mLХ2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 그 후에, 용매를 제거하여, 고체의 목적하는 조 생성물(4.3 g)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 634 (M+H)+.
단계 3: ( R )-N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4,6-디아민
Figure pct00226
얼음물에서 DCM(100 mL) 중 조 (R)-tert-부틸(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-6-일)카르바메이트(3.9 g) 용액에 TFA (25 mL)를 첨가하였다. 이를 실온에서 2시간 내지 3시간 동안 교반하면서 유지시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 제거하고, 잔여물을 포화 NaHCO3(50 mL)로 희석시켰다. 이를 EA (100 mLХ2)로 추출하고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래프(DCM/MeOH=50/1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(1.0 g, 30% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+.
단계 4: ( R,E )-N-(4-((-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드
Figure pct00227
THF(3 mL) 중 4-(디메틸아미노)-2-부텐산 하이드로클로라이드(100 mg, 0.6 mmol) 용액에 DMF(0.1 mL) 및 옥살릴 클로라이드(76 mg, 0.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드(130 mg)를 수득하였다. THF(3 mL) 중 (R)-N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4,6-디아민(100 mg, 0.19 mmol) 용액에 DIPEA(129 mg, 1 mmol)를 첨가하고, THF(3 mL) 중 4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드(130 mg)의 상기 현탁액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 NaHCO3(10 mL)로 퀸칭하였다. 이를 EtOAc(10 mLХ2)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(28 mg, 22% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 645 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.06 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 19.5, 4.9 Hz, 2H), 6.82 (dt, J = 15.4,6.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J =15.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.89 -2.64 (m, 2H), 2.25 -2.14 (m, 14H), 1.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
하기 화합물을 상기 기재된 방법에 따라 다른 출발 물질들을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00228
실시예 99
(R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00229
단계 1: 1-플루오로-2,3-디메톡시벤젠
Figure pct00230
3-플루오로벤젠-1,2-디올(20.0 g, 156.1 mmol)을 DMF(200 mL)에 용해시킨 후, 메틸 요오다이드(55.4 g, 390.3 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(54.0 g, 390.3 mmol)를 얼음 조 하에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후에, 물(600 mL)를 첨가하고, 추출을 디에틸 에테르(400 mLx2)로 수행하였다. 그 후에, 조합된 유기층을 염수(400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여, 연황색 액체의 목적하는 생성물(23 g, 94% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 2-플루오로-3,4-디메톡시벤즈알데하이드
Figure pct00231
0℃에서, 무수 DCM(40 mL) 중 티타늄 테트라클로라이드(23.3 mL, 211.2 mmol) 용액을 무수 DCM(120 mL) 중 1-플루오로-2,3-디메톡시벤젠(20.0 g, 128.1 mmol) 용액에 질소 분위기 하에 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액에 무수 DCM(20 mL) 중 디클로로메틸 메틸 에테르(12.8 mL, 140.8 mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가하고, 이때 반응 혼합물은 적색으로 변했다. 0℃에서의 교반을 30분 동안 계속한 후, 반응 용액을 실온까지 가온시켰다. 또 다른 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 200 g의 분쇄 얼음 상에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=20:1)로 정제하여, 황색 고체의 목적하는 생성물(16.05 g, 70% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 185 (M+H)+.
단계 3: 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로벤즈알데하이드
Figure pct00232
포타슘 니트레이트(2.8 g, 27.4 mmol)를 0℃에서 진한 황산(30 mL, 562.9 mmol) 중 2-플루오로-3,4-디메톡시벤즈알데하이드(4.2 g, 22.8 mol)에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 얼음물(75 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 갈색 고체의 표제 화합물(3.2 g, 61% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+.
단계 4: 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로벤조산
Figure pct00233
소듐 퍼보레이트(4.3 g, 27.9 mmol)를 아세트산(45 mL) 중 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로벤즈알데하이드(3.2 g, 14.0 mmol)에 2분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하고, 잔여물을 DCM(200 mL)에 용해시키고, 물(200 mLx 2)로 순차적으로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 냉동시키고, 동결건조하여, 황색 고체의 표제 화합물(3.0 g, 85% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 6-아미노-2-플루오로-3,4-디메톡시벤조산
Figure pct00234
MeOH(30 mL) 중 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로벤조산(3.0 g, 12.2 mmol)에 Pd/C(0.3 g, 탄소 상 5%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2(벌룬, 1 atm)로 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여, 고체의 목적하는 생성물(2.2 g, 83% 수율)을 수득하였다.
단계 6~9: ( R )-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00235
조 생성물을 실시예 31 및 32와 유사한 방식으로 제조하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=30/1)로 정제하여, 백색 고체의 목적하는 생성물(80 mg, 74% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 579 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.31 (s, 1H), 9.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.70 -7.57 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J =1.2 Hz, 1H), 5.07 -4.87 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.22 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 2H).
실시예 100
생물학적 검정법
검정법 a) BT474 세포 검정법(HER2 저해)
포스포 HER2 저해는 BT474 세포에서 효소-연결 면역흡착 검정법(ELISA)으로 확인하였다. BT474 세포주는 ATCC(카탈로그 번호 HTB-20)로부터 구매하였다. 인간 포스포-ErbB2 ELISA 키트는 R&D systems(카탈로그 번호 DYC1768)로부터 구매하였다.
제1일:
세포가 70% 내지 90% 컨플루언스에 도달할 때, 세포를 트립신처리하고, 재현탁시켰다. 웰당 5000개 세포를 384-웰 플레이트에 접종하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2와 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다. ELISA 플레이트를 2 μg/ml 캡처 항체로 코팅시키고, 이를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
제2일:
25 nl 화합물을 소스 플레이트로부터 Echo로 투여하고, 384-웰 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 30 μl 용해 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 384-웰 플레이트를 4℃에서 30분 동안 부드럽게 진탕하였다. ELISA 플레이트를 세척하고, 블라킹시키고, 실온에서 1시간 내지 2시간 동안 인큐베이션하였다. 블라킹된 ELISA 플레이트를 세척하고, 20 μl 세포 용해물을 384-웰 플레이트로부터 ELISA 플레이트로 옮기고, 이를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
제3일:
ELISA 플레이트를 3회 세척하였다. 25 μl/웰 검출 항체를 첨가하였다(PBS 중 1% BSA에서 1/2000으로 희석). 검출 항체와 함께 2시간의 인큐베이션 후, ELlSA 플레이트를 3회 세척하고, 25 μl/웰 TMB 기질을 첨가하고, 10분 내지 15분 동안 인큐베이션한 후, 정지 용액을 첨가하였다. 정지 용액을 첨가한 후 450 nm 및 570 nm에서의 흡광도를 30분 이내에 판독하였다.
실시예 1 내지 68에서 합성된 화합물을 상기 기재된 바와 같이 BT474 세포 검정법에서 시험한다. IC50 결과를 일부 예시적인 화합물에 대해 표 1에 제공한다. 결과가 제시되지 않는 다른 실시예 화합물에 있어서는, 모두 1000 nM 이하의 IC50 결과를 나타낸다. 일부는 300 nM 이하의 IC50 결과를 갖거나, 일부는 200 nM 이하를 갖거나, 100 nM 이하, 또는 심지어 50 nM 이하를 갖는다.
검정법 b) NCI H838 세포 검정법(wt-EGFR 저해)
포스포 wt-EGFR 저해는 NCI H838 세포(ATCC, 카탈로그 번호 CRL-5844)에서 효소-연결 면역흡착 검정법(ELISA)으로 확인하였다. 인간 포스포-EGFR DuoSet IC ELISA 키트는 R&D systems(카탈로그 번호 DYC1095)로부터 구매하였다.
제1일:
세포가 70% 내지 90% 컨플루언스에 도달할 때, 세포를 트립신처리하고, 재현탁시켰다. 웰당 5000개 세포를 384-웰 플레이트에 접종하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2와 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다.
제2일:
세포 배양 배지는 40 μL FBS-무함유 RPMI1640으로 대체하였다. 2시간의 기아(starvation) 후, 384-웰 플레이트를 소스 플레이트로부터 Echo로 40 nL의 화합물을 투여하고, 384-웰 플레이트를 37℃에서 5% CO2와 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물과의 2시간 인큐베이션 후, EGF(100 ng/ml에서의 최종 농도)를 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 5% CO2와 함께 5분 내지 10분 동안 인큐베이션하였다. 배지를 플레이트로부터 폐기하고, 30 μl 용해 완충액을 첨가하고, 상기 플레이트를 4℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 세포 용해물을 세포 플레이트에서 -80℃에서 저장할 수 있지만, 사용하고 검정법을 계속하기 전에 적어도 30분 동안 실온에서 해동시켜야 한다. 캡처 항체를 PBS로 4 μg/ml까지 희석시킴으로써 ELISA 플레이트를 코팅시키고, 25 μl/웰을 384-웰 ELISA 플레이트에 분배하였으며, 이를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
제3일:
플레이트를 100 μl/웰의 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 75 μl의 블락 완충액을 각각의 웰에 첨가함으로써 상기 플레이트를 블라킹시키고, 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 100 μl/웰의 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 20 μl의 세포 용해물을 블라킹된 ELISA 플레이트로 옮기고, 이를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 100 μl/웰의 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 25 μl/웰 검출 항체(검정법 완충액으로 1/900으로 희석시킴)를 첨가하고, 플레이트를 2시간 동안 인큐베이션하고, 광으로부터 보호하였다. 3회 세척한 후, 25 μl/웰 TMB 기질을 첨가하고, ELISA 플레이트를 약 10분 내지 15분 동안 인큐베이션하고, 광으로부터 보호한 후, 25 μl/웰 정지 용액을 첨가하였다. 흡광도는 30분 이내에 450 nm 및 570 nm에서 판독하였다.
검정법 a) 및 b)에서의 본 개시내용의 예시적인 화합물의 결과를 표 1에 제시한다. 표 1로부터, 본 개시내용의 화합물은 HER2의 양호한 저해를 가질 뿐만 아니라, wt-EGFR보다 HER2에 대해 매우 선택적임을 알 수 있다. 결과가 제시되지 않는 다른 실시예 화합물에 대해서는, 모두 1000 nM 이하의 HER2에 대한 IC50 결과를 갖는다. 이들 화합물 중 일부는 HER2에 대한 IC50을 500 nM 이하로 갖거나, 일부는 400 nM 이하, 일부는 300 nM 이하, 일부는 200 nM 이하, 또는 100 nM 이하, 또는 50 nM 이하, 또는 40 nM 이하, 또는 30 nM 이하, 또는 20 nM 이하, 또는 10 nM 이하, 또는 심지어 5 nM 이하로 갖는다. 게다가, 결과가 제시되지 않은 실시예 화합물 중 일부는 wt-EGFR에 대한 IC50을 0.5 μM 초과, 1 μM 초과, 일부는 2 μM 초과, 3 μM 초과, 4 μM 초과, 6 μM 초과, 8 μM 초과, 또는 심지어 10 μM 초과로 보여준다.
표 1: 검정법 a) 및 b)에서 예시적인 화합물에 대한 HER2 및 wt-EGFR 저해 데이터
Figure pct00236
Figure pct00237
실시예 101
DMPK 및 hERG 저해 연구
DMPK 및 hERG 저해 연구를 본 개시내용의 화합물, 뿐만 아니라 참조 화합물 1(2-클로로-N4-(5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-일)-N1-(피리딘-2-일메틸) 벤젠-1,4-디아민), 참조 화합물 2(네라티닙) 및 참조 화합물 3(ARRY-380, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민)으로 하기 검정법: c) : MDCK-MDR1 Pgp 평가, d) Caco-2 BCRP 평가, e) 뇌 침투에 대한 마우스 SOA 연구(뇌 Kp) 및 f) hERG 저해 평가를 사용하여 수행하였다.
검정법 c) : MDCK-MDR1 Pgp 평가
P-당단백질(Pgp)에 의해 매개되는 유출 수송(efflux transport)을 MDCK-MDR1 세포로 평가하였다. 시험 화합물 및 대조군 화합물의 최종 농도는 1 μM였다. 다중-웰 인서트 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
검정법 d) : Caco-2 BCRP 평가
Caco-2 세포를 사용하여, BCRP에 의해 매개되는 유출 수송을 연구하였다. BCRP에 의한 약물 수송 속도를 BCRP의 강한 저해제인 노보비오신의 존재 및 부재 하에 결정하였고, 상기 저해제를 30 μM의 최종 농도에서 정단 구획 및 기저측 구획 둘 다에 첨가하였다. 시험 화합물 및 대조군 화합물의 최종 농도는 1 μM였다. 다중-웰 인서트 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 2 초과의 유출비(-저해제/+저해제)는 BCRP 기질인 것으로 여겨졌다.
검정법 e) 뇌 침투에 대한 마우스 SOA 연구
6마리의 비-공복 수컷 balb/c 마우스(6 내지 8주령, 20 내지 25 g)에게 탈이온수 중 1% 메틸셀룰로스(MC)의 현탁액 제형을 사용하여 10 mg/kg으로 경구 투여하였다. 뇌 및 혈액 샘플을 투약 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간차에 수집하였다. 혈액 샘플을 4000 g 및 4℃에서 5분 동안 원심분리함으로써 혈장을 수득하였다. 포스페이트-완충 식염수(pH 7.4)의 부피의 4배의 첨가 후, 뇌 조직을 균질화하였다. 혈장 및 뇌에서의 화합물의 정량화를 LC-MS/MS에 의해 수행하였다. 곡선 아래 면적(AUC)을 뇌 조직 및 혈장에서 0시간 내지 7시간차에 결정하였다.
혈장에 대한 뇌 총 농도비 Kp를 하기 방정식을 사용하여 결정하였다:
뇌 Kp=AUC 0~7hr 뇌/AUC 0~7hr 혈장
혈장에 대한 비결합된 뇌의 비를 하기 방정식을 사용하여 결정하였다:
뇌 Kp,uu=Kp*fu, 뇌/fu, 혈장
비결합된 분획(fu, 혈장) 및 비결합된 분획(fu, 뇌)을 혈장 및 뇌 균질물을 각각 사용함으로써 시험관내 평형 투석으로부터 수득하였다.
검정법 f) : hERG 저해
hERG 채널의 저해를 수동 패치 클램프에 의해 hERG 채널을 안정하게 발현하는 HEK293 세포주에서 수행하였다.
실시예 1 내지 99에서 합성된 화합물을 상기 검정법 c) 내지 f)에서 DMPK 및 hERG 저해 연구로 시험한다. 검정법 a), b), c) 및 d)에서 실시예 17, 31 및 45의 예시적인 화합물 및 참조 화합물 1 내지 3의 결과를 표 3에 제시한다.
표 3: 검정법 a)~d)에서 실시예 31, 33 및 36의 예시적인 화합물 및 참조 화합물 1 내지 3의 결과
Figure pct00238
표 3으로부터, 참조 화합물 1은 IC50<2 μM로 강한 hERG 저해제인 것으로 제시된다. 대조적으로, 실시예 31, 33 및 36의 화합물은 hERG 불안정성을 보여주지 않는다. 더욱이, 참조 화합물 2 및 3은 강한 Pgp 기질이고, 생체내에서 계산하기에 너무 낮은 Kpu.u로 뇌 침투성이 아니다. 대조적으로, 실시예 31, 33 및 36의 화합물은 Pgp 또는 BCRP 기질이 아니고, 마우스 SOA 연구에서 뇌 침투성인 것으로 추가로 확인된다.
결과가 제시되지 않는 다른 실시예 화합물에 대해, 모두 뇌 침투를 할 수 있는 것으로 예상되며, Pgp 또는 BCRP 기질이 아니고, hERG 저해제가 아니다. 일부 실시예 화합물에 대해, PgpER, BCRP ER, 마우스 Kpu,u 및 hERG에 대한 결과는 실시예 31, 33 및 36의 예시적인 화합물에 대한 것들에 필적하거나 심지어 약간 더 양호하다.
상기 설명은 본 개시내용의 원리를 예시할 뿐으로 간주된다. 나아가, 많은 변형 및 변화들이 당업자에게 쉽게 명백할 것이기 때문에, 본 발명을 상기 기재된 바와 같은 정확한 작제 및 과정으로 제한하는 것은 목적하지 않는다. 이에, 모든 적합한 변형 및 등가물들은 후속하는 청구항에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주될 수 있다.
단어 "포함하다", "포함하는", "포함하다(include)", "포함하는" 및 "포함한다"는 본 명세서에서 그리고 하기 청구항에서 사용될 때, 언급된 특질, 정수, 구성요소 또는 단계의 존재를 명시하고자 하지만, 하나 이상의 다른 특질, 정수, 구성요소, 단계, 또는 이의 군의 존재 또는 첨가를 배제하는 것은 아니다.

Claims (32)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00239

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 화학식 (I)에서,
    G는 C(R5) 또는 N이며;
    A는 CH 또는 N이며;
    B는 CH 또는 N이며;
    X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, 단, X6 및 X7은 각각 CH 또는 N이 아니며;
    E는 O, NH 또는 S이며;
    L은 O, S 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 아릴, N(R7)(R8), 및 O(R9)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카르복시, 카르바모일, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
    R2는 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 카르복시, 카르바모일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
    R6은 수소 또는 알킬이거나;
    L이 N(R6)일 때, R2와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
    R3 및 R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕실로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R5는 수소, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7 및 R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아실, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬은 알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알킬아미노, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나;
    R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O, S, SO, SO2 및 NR12로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
    R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 아실, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
    R10 및 R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나;
    R10 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O, S, SO, SO2 및 NR12로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
    R12는 수소, 알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    n은 0, 1 또는 2인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00240
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1은 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, X2, X3, X4 및 X5 중 1개는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, X2, X3, X4 및 X5 중 2개는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, X6은 N이고, X7은 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, X6은 CH이고, X7은 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, G는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A는 CH이고, B는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, E는 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, N(R7)(R8), O(R9), 또는 아실에 의해 선택적으로 치환되는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L은 N(R6)이고, R2 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 10-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R2 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께,
    Figure pct00241

    Figure pct00242

    Figure pct00243
    또는
    Figure pct00244

    를 형성하며, 이들은 각각 할로겐, 알킬, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 여기서, p는 1, 2 또는 3이고, q는 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L은 O이고, R2는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 및 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제15항에 있어서, R2는 C4-6 포화된 사이클로알킬 또는 5 내지 6-원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 C4-6 포화된 사이클로알킬 및 5 내지 6-원 포화된 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로겐 또는 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    G는 N이며;
    A는 CH이며;
    B는 N이며;
    X1은 CH이며;
    X6은 N이며;
    X7은 CH이며;
    E는 O이며;
    L은 O 또는 N(R6)으로부터 선택되며;
    R1은 O(R9), N(R7)(R8), 또는 아실에 의해 선택적으로 치환되는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴이며;
    R2는 C4-6 포화된 사이클로알킬 또는 5 내지 6-원 포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, 상기 C4-6 포화된 사이클로알킬 및 5 내지 6-원 포화된 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나;
    R2와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
    R3은 할로겐 또는 알킬로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 수소이며;
    R7 및 R8은 수소, 아실, 또는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 아실 및 헤테로사이클릴은 알킬, 알킬아미노, 포화된 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
    R9는 알킬, 아실, C3-7 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 4 내지 6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 알킬, 아실, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 알킬, 아실 및 알콕실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R10 및 R11은 알킬이고;
    n은 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00245

    Figure pct00246
    및
    Figure pct00247

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제20항에 있어서,
    L은 N(R6)이며;
    R1은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴, 아릴, N(R7)(R8), 및 O(R9)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2와 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서, 상기 4 내지 9-원 포화된 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클로알킬, 및 N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00248

    Figure pct00249
    및
    Figure pct00250

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-모르폴리노퀴나졸린-4-아민; 221
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)사이클로부톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3-(디메틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((4-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-에톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(디플루오로메톡시)-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
    cis-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    trans-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-5-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민; 222
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(((S)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-사이클로프로폭시-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-사이클로프로폭시-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-이소프로폭시-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-이소프로폭시-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-사이클로프로폭시-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
    (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-사이클로프로폭시-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4-아민;
    (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민; 223
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민;
    (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3R, 4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3R, 4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(5-메틸-8-옥사-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(4-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)퀴나졸린-4-아민; 224
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
    (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-7-메톡시-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
    N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-4,6-디아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(8-메틸-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(메톡시-d3)-5-((1S,5S)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(메톡시-d3)-5-((1R,5R)-2-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7,7-디플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7,7-디플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-(디플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7,7-디플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민;
    (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(7,7-디플루오로-5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(6-메틸-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(4-메틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민; 225
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(3-메틸-3,7-디아자비사이클로[4.2.0]옥탄-7-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-(3-메틸-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(2-사이클로프로필-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1S,5S)-2-(메틸-d3)-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((1S,5S)-2-(2-플루오로에틸)-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-메톡시-5-((1S,5S)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (S)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시-d3)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((1-사이클로프로필-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민; 226
    1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
    (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(5-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-((4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (R)-4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴;
    (R)-4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴;
    4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-6-일 2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
    (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-3-시아노-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴놀린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-3-시아노-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-에톡시퀴놀린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-3-시아노-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴놀린-6-일)-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드;
    (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-3-시아노-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드; 227
    (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드;
    (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(((R)-3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-7-에톡시퀴나졸린-6-일)-3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드;
    (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
    (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드; 및
    (R)-N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5-((3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, BBB 진입을 용이하게 하기 위한 제제를 포함하지 않는, 약학적 조성물.
  26. 치료를 필요로 하는 대상체에서 HER2-관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 HER2-관련 질환 또는 병태는 암, 예컨대 유방암, 위암, mCRC, NSCLC 또는 이들의 전이인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 전이는 뇌에 존재하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 BBB 진입을 용이하게 하기 위한 제제의 부재 하에 BBB 진입을 할 수 있는 것인, 방법.
  30. HER2-관련 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. HER2-관련 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  32. HER2-관련 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 화합물은 하나 이상의 화학치료제, 예컨대 카페시타빈(capecitabine), T-DM1, 방사선치료법 및 항-HER2 항체와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3778589B1 (en) * 2018-04-09 2022-05-11 Weishang (Shanghai) Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. 5-substituted difluoropiperidine compound capable of passing through blood-brain barrier
CN110357858B (zh) 2018-04-09 2022-02-18 威尚（上海）生物医药有限公司 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
CN111377850B (zh) * 2018-12-31 2022-10-18 艾琪康医药科技（上海）有限公司 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法
TWI820414B (zh) * 2020-04-17 2023-11-01 大陸商北京賽特明強醫藥科技有限公司 喹唑啉類化合物、製備方法及其應用
CN113527215B (zh) * 2020-04-17 2023-12-05 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
TW202214641A (zh) 2020-06-30 2022-04-16 美商艾瑞生藥股份有限公司 Ｈｅｒ２突變抑制劑
WO2022194265A1 (zh) * 2021-03-19 2022-09-22 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
WO2022271749A1 (en) * 2021-06-22 2022-12-29 Blueprint Medicines Corporation Heterocyclic egfr inhibitors for use in the treatment of cancer
CN117836286A (zh) * 2021-06-22 2024-04-05 缆图药品公司 用于治疗癌症的杂环egfr抑制剂
CN117940424A (zh) * 2021-06-22 2024-04-26 缆图药品公司 Egfr抑制剂
CN117858872A (zh) * 2021-06-22 2024-04-09 缆图药品公司 用于治疗癌症的杂环egfr抑制剂
CN115894455B (zh) * 2021-09-30 2024-04-19 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
EP4399207A1 (en) * 2021-10-20 2024-07-17 F. Hoffmann-La Roche AG Crystalline forms of quinazoline derivatives, preparation, composition and use thereof
CN116478129A (zh) * 2022-01-21 2023-07-25 深圳默元生物科技有限公司 喹啉化合物及其用途
US20230293539A1 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Huyabio International, Llc Mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor compounds and uses thereof
WO2023185793A1 (zh) 2022-03-28 2023-10-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115650977A (zh) * 2022-10-09 2023-01-31 广东润兴生物科技有限公司 一种妥卡替尼的合成方法
WO2024213045A1 (en) * 2023-04-14 2024-10-17 Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical forms of quinazoline erbb inhibitors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0171407B1 (en) 1984-01-30 1993-11-18 Imperial Cancer Research Technology Limited Improvements relating to growth factors
US5401638A (en) 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US6743782B1 (en) 1987-10-28 2004-06-01 Wellstat Therapeutics Corporation Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
JP3208427B2 (ja) 1989-09-29 2001-09-10 オー・エス・アイ・ファーマシューテイカルズ・インコーポレイテッド ヒトの生物学的流体中のｎｅｕ関連タンパク質の検出及び定量
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ES2194181T3 (es) 1996-02-13 2003-11-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de vegf.
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5994071A (en) 1997-04-04 1999-11-30 Albany Medical College Assessment of prostate cancer
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
US7030123B2 (en) 2000-05-31 2006-04-18 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
DK1292591T3 (da) 2000-06-22 2005-05-30 Pfizer Prod Inc Bicykliske derivater til behandling af abnorm cellevækst
AU6623201A (en) 2000-07-07 2002-02-05 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
JP2004502766A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 アンギオジェン・ファーマシューティカルズ・リミテッド 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体
CA2465068A1 (en) * 2001-11-03 2003-05-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as antitumor agents
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
WO2004000529A1 (de) 2002-06-24 2003-12-31 Fagerdala Deutschland Gmbh Verfahren zur herstellung von bauteilen aus hochgradig lignocellulosefaser-gefüllten thermoplasten
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
AU2004264937B2 (en) 2003-08-14 2010-04-29 Array Biopharma Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
SI2090575T1 (sl) * 2005-11-15 2011-08-31 Array Biopharma Inc Postopki in intermediati za pripravo N4-fenil-kinazolin-4-aminskih derivatov
JPWO2008072634A1 (ja) * 2006-12-12 2010-04-02 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2017148391A1 (zh) * 2016-03-01 2017-09-08 上海医药集团股份有限公司 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
ES2873377T3 (es) * 2016-09-22 2021-11-03 Inst Nat Sante Rech Med Procedimientos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de cáncer de pulmón
CN109422755B (zh) 2017-09-01 2023-07-04 上海医药集团股份有限公司 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
WO2019120213A1 (zh) * 2017-12-19 2019-06-27 南京明德新药研发股份有限公司 喹唑啉衍生物及其应用
EP3792263B1 (en) * 2018-05-08 2023-03-01 Medshine Discovery Inc. Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine derivatives serving as selective her2 inhibitors and application thereof
AR117424A1 (es) * 2018-05-08 2021-08-04 Dizal Jiangsu Pharmaceutical Co Ltd Inhibidores de los receptores erbb

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Publication number Publication date
EP3853220B1 (en) 2024-01-03
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