CN117836286A - 用于治疗癌症的杂环egfr抑制剂 - Google Patents

Abstract

本公开提供了一种可用于治疗癌症的由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

Description

用于治疗癌症的杂环EGFR抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年6月22日提交的美国临时申请号63/213,377的优先权。前述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及可用于治疗与EGFR的某些突变形式相关的病症的化合物和组合物。

背景技术

EGFR(表皮生长因子受体)是erbB受体家族的成员，其包括跨膜蛋白酪氨酸激酶受体。通过结合至其配位体(诸如表皮生长因子(EGF))，EGFR可以在细胞膜上形成同二聚体或与家族中的其它受体(诸如erbB2、erbB3或erbB4)形成异二聚体。形成这些二聚体可以引起EGFR细胞中的关键酪氨酸残基磷酸化，从而活化细胞中的多条下游信号传导路径。这些细胞内信号传导路径在细胞增殖、存活和抗细胞凋亡方面起重要作用。EGFR信号转导路径的紊乱(包括配位体和受体的表达增加、EGFR基因扩增和改变，诸如突变、缺失等等)可以促进细胞的恶性转化并且在肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和血管生成方面起重要作用。举例来说，在非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤中发现EGFR基因的改变，诸如突变和缺失。在NSCLC肿瘤中发现的两种最频繁的EGFR改变是外显子19中的短框内缺失(del19)和外显子21中的单一误义突变L858R(Cancer Discovery 2016 6(6)601)。这两种改变导致配位体非依赖性EGFR活化，并且在EGFR突变型NSCLC(EGFR M+)中称作原发性或活化型突变。临床经验显示在用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)进行一线(1L)治疗的EGFR M+NSCLC患者中约60％-85％的客观反应率(ORR)(Lancet Oncol.2010第11卷,121；Lancet Oncol.2016第17卷,577；N.Engl.J.Med.2017年11月18日Doi:10.1056/NEJMoa1713137；Lancet Oncol.2011第12卷,735)，由此证实EGFR突变型NSCLC肿瘤的存活和增殖依赖于致癌EGFR活性，并且确立del19和L858R突变的EGFR作为疾病的致癌驱动者，并且因此验证了用于治疗NSCLC的药物靶标和生物标志物。

然而，在用第一代(埃罗替尼和吉非替尼)和第二代(阿法替尼)EGFR TKI平均治疗10-12个月后，在几乎所有的NSCLC患者中已观察到对这些小分子抑制剂的抗性(LancetOncol.2010年2月；11(2):121-8.；Lancet Oncol.2016年5月；17(5):577-89；LancetOncol.2011年8月；12(8):735-42)。对第一代和第二代EGFR TKI最突出的抗性机制归因于EGFR中T790M的继发性突变，在50％至70％对第1代和第2代EGFR抑制剂进展的患者中出现。(Blakely,Cancer Discov；2(10)；872-5,2012；Kobayashi,Cancer Res.,65:(16),2005)。这种继发性突变降低药物与靶标的亲和力，从而产生抗药性，并且导致肿瘤复发或疾病进展。

鉴于在靶向肺癌EGFR的疗法所产生的抗药性中普遍存在这种突变，许多公司已尝试开发新的小分子EGFR抑制剂，以通过抑制抗性突变型EGFR-T790M来治疗这些患有抗药性肺癌的患者。举例来说，如果癌细胞对原发性EGFR突变del19或L858R呈阳性并且在编码EGFR的基因中存在或不存在T790M突变，那么奥希替尼作为第三代EGFR TKI，已被开发用于治疗NSCLC患者。

尽管第三代EGFR TKI，奥希替尼，已对NSCLC患者显示出功效，但不幸的是，由EGFR中的外显子20 C797突变介导的抗性通常在大约10个月内发生(European Journal ofMedicinal Chemistry 2017第142卷:32-47)，并且占奥希替尼抗性病例的大多数(CancerLetters 2016第385卷:51-54)。EGFR del19/L858R T790M C797S顺式突变型激酶变体通常在用奥希替尼治疗后的二线(2L)患者中出现，并且常常称作“三重突变”EGFR，并且不能再受第一代、第二代或第三代EGFR抑制剂所抑制。

没有获批准的EGFR TKI可以抑制三重突变型变体。因此，需要开发新的EGFR抑制剂，所述抑制剂可以高选择性地抑制具有三重突变体del19/L858R T790M C797S的EGFR突变体，同时对野生型EGFR无活性或有低活性。除了治疗目前不存在疗法的EGFR突变形式外，由于与野生型EGFR抑制相关的毒理学(腹泻、皮疹)减少，这类选择性EGFR抑制剂可能更适合作为治疗剂，特别是用于治疗癌症。

发明内容

本申请者已发现作为EGFR的某些突变形式的有效抑制剂的新颖化合物(参见合成实施例1-9)。具体地，已证明本公开的化合物有效地抑制EGFR的某些突变形式。本公开的化合物(在本文中也称作“所公开的化合物”)或其药学上可接受的盐有效地抑制具有一个或多个改变的EGFR，所述改变包括L858R和/或外显子19缺失突变、T790M突变和/或C797S突变。本公开的化合物或其药学上可接受的盐有效地抑制具有L858R和/或外显子19缺失突变、T790M突变和C797S突变的EGFR(下文中是“具有LRTMCS突变的EGFR”或“三重突变型EGFR”)(参见生物实施例1)，并且可以用于治疗多种癌症，例如，肺癌(参见生物实施例2)。重要的是，所公开的化合物是选择性EGFR抑制剂，即，所公开的化合物对野生型EGFR和激酶组(kinome)无活性或有低活性。与这种选择性相关的优点可以包括促进有效给药以及降低EGFR介导的中靶毒性。一些所公开的化合物展现出良好的脑和血脑屏障渗透(例如，PGP流出比小于5)。因此，预期本公开的化合物或其药学上可接受的盐有效地治疗转移性癌症，包括脑转移，包括软脑膜疾病和其它全身性转移。一些所公开的化合物还具有高微粒体稳定性的优点。本公开的化合物还可以具有与其它非激酶靶标相关的有利毒性概况。

在一些实施方案中，本公开提供了一种由以下结构式(I)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X不存在、为O、NR^a或-C(O)-NH-，其中R³与-C(O)NH-的-NH-连接；

每个A¹、A²和A³独立地为N或CR；其中每个R独立地为H、卤素或CH₃；

每个R¹独立地为卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基或-O-C₃-C₆环烷基，其中由R¹表示或由R¹表示的基团中的所述烷基、烷氧基或环烷基任选地经1至3个选自氘、卤素、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代；

n为0、1、2、3、4、5或6；

R²为H、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或C₃-C₆环烷基，其中由R²表示的所述烷基、烷氧基或环烷基任选地经1至3个选自卤素和OH的基团取代；

R³为C₁-C₆烷基或4至8元杂环基，其中由R³表示的所述杂环基任选地经1至3个R^3a取代；

每个R^3a独立地为H或任选地经1至3个选自卤素、CN、OH、R^aR^b、C₁-C₄烷氧基和-S(O)(Z)R⁵的基团取代的C₁-C₄烷基，其中Z为O或NH；

R⁴为H或任选地经1至3个选自氘、OR^a和NR^aR^b的基团取代的C₁-C₄烷基；或-OR⁴与连接至同一环碳原子的R¹一起形成3至5元单环杂环基；

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4-6元单环杂环基，其中由R⁵表示的所述烷基、环烷基或杂环基任选地经1至3个选自卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代；并且

每个R^a和R^b独立地为H或C₁-C₄烷基。

在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂和一种或多种本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐(“本公开的药物组合物”)。

本公开提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式(I)化合物)或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。在一个实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在另一个实施方案中，受试者的癌症已转移至脑部。在另一个实施方案中，受试者患有来自非小细胞肺癌的脑转移。

在一个实施方案中，待治疗的癌症具有表皮生长因子受体(EGFR)L858R突变和/或外显子19缺失突变和T790M突变。在另一个实施方案中，待治疗的癌症可以进一步具有表皮生长因子受体(EGFR)L858R突变和/或外显子19缺失突变和T790M突变和C797S突变。在另一个实施方案中，任一前述实施方案中待治疗的癌症是肺癌，例如，非小细胞肺癌。在特定实施方案中，癌症是具有脑转移的非小细胞肺癌。

本文所公开的治疗方法还包括向受试者施用有效量的阿法替尼、奥希替尼、埃罗替尼或吉非替尼。

本公开还提供了一种抑制有需要的受试者的表皮生长因子受体(EGFR)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式(I)化合物)或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

本公开还提供了有效量的本公开的化合物(例如，式(I)化合物)或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物的用途，其用于制备用以治疗癌症的药剂。

在另一个方面，本文提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物，其用于治疗癌症。

具体实施方式

定义

如本文所用的术语“卤基”意指卤素并且包括氯、氟、溴和碘。

单独使用或作为较大部分(诸如“烷氧基”等等)的一部分使用的术语“烷基”意指饱和脂族直链或分支链单价烃基。除非另有说明，否则烷基通常具有1-4个碳原子，即，(C₁-C₄)烷基。如本文所用的“(C₁-C₄)烷基”基团意指在直链或分支链排列中具有1至4个碳原子的基团。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等等。

术语“烷氧基”意指经由氧连接原子连接的烷基，由-O-烷基表示。举例来说，“(C₁-C₄)烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。

术语“芳基”是指芳香族环系统的单价基团。代表性芳基包括完全芳香族环系统，诸如苯基、萘基和蒽基，以及其中芳香族碳环与一个或多个非芳香族碳环稠合的环系统，诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基或四氢萘基等等。

术语“环烷基”是指单环饱和烃环系统。除非另有说明，否则环烷基具有3-6个碳原子。举例来说，C₃-C₆环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另有描述，否则“环烷基”具有三至六个碳原子。

“杂芳基”是指5至12元(或5至10元)杂芳香族环系统的单价基团。杂芳基具有环碳原子和1至4个独立地选自O、N和S的环杂原子。代表性杂芳基包括如下环系统(例如，单环、双环或多环)，其中：(i)每个环包含杂原子并且是芳香族，例如，咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基；(ii)每个环是芳香族或碳环基，至少一个芳香族环包含杂原子并且至少一个其它环是烃环，例如，吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3-(4H)-酮、5,6,7,8-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基；以及(iii)每个环是芳香族或碳环基，并且至少一个芳香族环与另一个芳香族环共享桥头杂原子，例如，4H-喹嗪基。

术语“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的4至12元(或4至10元)饱和或部分饱和环系统的基团(“4-12元杂环基”或“4-10元杂环基”)，其中每个杂原子独立地选自氮、季氮、氧化氮(例如，NO)、氧和硫，包括亚砜和砜。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，当化合价允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂环包括至少一个含有杂原子的饱和或部分饱和环。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或多环(例如，双环系统(“双环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”)；并且双环和多环系统包括稠合、桥接或螺环系统)。示例性单环杂环基包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、四氢吡啶基等等。杂环基多环系统可以在多环系统中的一个或多个环中包括杂原子。取代基(例如，R¹)可以存在于多环系统中的一个或多个环上。

代表性杂环基包括如下环系统，其中：(i)每个环是非芳香族并且至少一个环包含杂原子，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、吗啉基、奎宁环基和(3aR,6aS)-六氢-1λ²-呋喃并[3,4-b]吡咯；(ii)至少一个环是非芳香族并且包含杂原子，并且至少一个其它环是芳香族碳环，例如，1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基；以及(iii)至少一个环是非芳香族并且包含杂原子，并且至少一个其它环是芳香族并且包含杂原子，例如，6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑。

在一些实施方案中，杂环基是8-12元双环杂环基，例如，其中饱和或部分饱和杂环基与芳香族或杂芳香族环稠合。术语“杂环基”还可以包括8-12元双环杂环基，其中饱和或部分饱和环烷基与芳香族或杂芳香族环稠合。杂环基与分子其余部分的连接点可以经由饱和或部分饱和杂环基或环烷基，或经由芳香族或杂芳香族环。

在一些实施方案中，桥接双环系统具有两个非芳香族环，这些环含有7-12个环原子(杂环基或环烷基)并且共享三个或更多个原子，其中两个桥头原子由含有至少一个原子的桥分开。“桥接杂环基”包括双环或多环烃或氮杂-桥接烃基团；实例包括2-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基。

在一些实施方案中，稠合双环系统具有含有7-12个环原子并且共享两个相邻环原子的两个非芳香族环(杂环基或环烷基)。稠合双环系统的实例包括六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯基、六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑、(3aR,6aS)-六氢-1λ²-呋喃并[3,4-b]吡咯。

在一些实施方案中，螺双环系统具有含有7-12个环原子并且共享一个环原子的两个非芳香族环(杂环基或环烷基)。螺双环系统的实例包括1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基和1,4-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基。

本公开的化合物

本文公开了具有式(I)的一般结构的化合物的实施方案。这些化合物是LRTM和LRTMCS EGFR的选择性抑制剂。与不可逆地结合EGFR的其它EGFR抑制剂(诸如奥希替尼)成对比，本公开的化合物是非共价抑制剂。

在一些实施方案中，化合物是上述式(I)化合物，其中X为O。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)化合物，其中X为O并且R³为C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)化合物，其中X为O并且R³为甲基。

在一些实施方案中，化合物是上述式(I)化合物，其中X为NR^a，其中R^a为H或甲基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)化合物，其中X为NH并且R³为C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)化合物，其中X为NH和R³为甲基。

在一些实施方案中，化合物是上述式(I)化合物，其中X为-C(O)-NH-，其中所述R³与-C(O)NH-的-NH-连接。

在一些实施方案中，化合物是上述式(I)化合物，其中X不存在并且R³为C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)化合物，其中X不存在并且R³为任选地经1至4个R^3a取代的4至8元杂环基。

在一些实施方案中，本公开提供了一种由以下结构式(I)表示的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)或式(IIb)：

或其药学上可接受的盐，其中每个R^3a独立地为H或任选地经1-3个选自卤素、CN、OH、R^aR^b和C₁-C₂烷氧基的基团取代的C₁-C₄烷基。

在一些实施方案中，本公开提供了一种由上述结构式(I)或式(IIa)或式(IIb)表示的化合物，其中每个A¹和A²各自独立地为N或CR并且A³为CR；其中每个R独立地为H、卤素或CH₃。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中每个A¹和A²各自独立地为N或CR并且A³为CH。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中A³为CR并且A¹和A²两者均为CR，或A¹和A²中的一者为N并且A¹和A²中的一者为CR；其中每个R独立地为H、卤素或CH₃。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中A³为CR并且A¹和A²两者均为CR，其中每个R独立地为H、卤素或CH₃。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中A³为CR并且A¹为N并且A²为CR；其中每个R独立地为H、卤素或CH₃。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中A³为CR并且A²为N并且A¹为CR；其中每个R独立地为H、卤素或CH₃。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中A³为CH并且A²为CH并且A¹为N。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中A³为CH并且A²为CH并且A¹为CH。

在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中n为0、1、2、3、4、5或6并且每个R¹独立地为卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基或-O-C₃-C₆环烷基，其中由R¹表示或由R¹表示的基团中的所述烷基、烷氧基或环烷基任选地经1至3个选自氘、卤素、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中n为0、1、2、3、4、5或6并且每个R¹独立地为卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基，其中由R¹表示或由R¹表示的基团中的所述烷基或烷氧基任选地经1至3个选自氘、卤素、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中n为0、1、2、3、4、5或6并且每个R¹独立地为卤素、OH或C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中n为0、1、2、3、4、5或6并且每个R¹独立地为F、OH或甲基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中n为2或3，并且每个R¹独立地为F、OH或甲基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中每个R¹独立地选自由以下组成的组：卤素、OH和C₁-C₄烷基，并且n为1或2。

在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R²为H、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或C₃-C₆环烷基，其中由R²表示的所述烷基、烷氧基或环烷基任选地经1至3个选自卤素和OH的基团取代。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R²为任选地经1至3个选自卤素和OH的基团取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R²为异丙基。

在一些实施方案中，化合物是上述式(I)化合物，其中R³为C₁-C₆烷基并且X不存在、为O、NR^a或-C(O)-NH-，其中所述R³与-C(O)NH-的NH-的连接。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R³为甲基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(II)化合物，其中R³为甲基并且X为O或NH。

在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中X不存在并且R³为4至8元杂环基，其中由R³表示的所述杂环基任选地经1至3个R^3a取代；每个R^3a独立地为H或任选地经1至3个选自卤素、CN、OH、R^aR^b、C₁-C₄烷氧基和-S(O)(Z)R⁵的基团取代的C₁-C₄烷基，其中Z为O或NH；R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4-6元单环杂环基，其中由R⁵表示的所述烷基、环烷基或杂环基任选地经1至3个选自卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中X不存在并且R³为任选地经1至3个R^3a取代的氮杂环丁烷基；每个R^3a独立地为H或任选地经S(O)₂R⁵或S(O)(NH)R⁵取代的C₁-C₄烷基；并且R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4-6元单环杂环基，其中由R⁵表示的所述烷基、环烷基或杂环基任选地经1至3个选自卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中X不存在并且R³为任选地经1至3个R^3a取代的氮杂环丁烷基；每个R^3a独立地为H或任选地经S(O)₂R⁵或S(O)(NH)R⁵取代的C₁-C₄烷基；并且R⁵为H、C₁-C₄烷基，其中由R⁵表示的所述烷基任选地经1至3个选自卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代。

在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中X不存在并且R³为经2个R^3a取代的氮杂环丁烷基；其中一个R^3a为甲基并且另一个R^3a为经-S(O)₂R⁵取代的C₁-C₄烷基；并且R⁵为H、C₁-C₄烷基，其中由R⁵表示的所述烷基任选地经1至3个选自卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中X不存在并且R³为经2个R^3a取代的氮杂环丁烷基；其中一个R^3a为甲基并且另一个R^3a为经-S(O)₂R⁵取代的C₁-C₄烷基；并且R⁵为C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中X不存在并且R³为经2个R^3a取代的氮杂环丁烷基；其中一个R^3a为C₁-C₄烷基并且另一个R^3a为经S(O)₂CH₃取代的C₁-C₄烷基。

在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R⁴为H或任选地经1至3个选自氘、OR^a和NR^aR^b的基团取代的C₁-C₄烷基；或-OR⁴与连接至同一环碳原子的R¹一起形成3至5元单环杂环基，并且每个R^a和R^b独立地为H或C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R⁴为H。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R⁴为任选地经1至3个选自氘、OR^a和NR^aR^b的基团取代的C₁-C₄烷基，并且每个R^a和R^b独立地为H或C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R⁴为经1至3个选自氘、OR^a和NR^aR^b的基团取代的C₁-C₄烷基，并且每个R^a和R^b独立地为H或C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R⁴为经1至3个选自氘、OR^a和NR^aR^b的基团取代的C₁-C₄烷基，并且每个R^a和R^b独立地为H或甲基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R⁴为H或甲基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R⁴为H。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R⁴为甲基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中-OR⁴与连接至同一环碳原子的R¹一起形成3至5元单环杂环基。

在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4-6元单环杂环基，其中由R⁵表示的所述烷基、环烷基或杂环基任选地经1至3个选自卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R⁵为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4-6元单环杂环基，其中由R⁵表示的所述烷基、环烷基或杂环基任选地经1至3个选自卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R⁵为H。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R⁵为任选地经1至3个选自卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R⁵为甲基。

在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中R^a和R^b独立地为H或C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，化合物是上述式(I)或式(IIa)或式(IIb)化合物，其中每个R^a为H或甲基并且每个R^b独立地为H或甲基。

在一些实施方案中，化合物是上述式(IIa)或式(IIb)化合物，其中Z为O或NH。在一些实施方案中，化合物是上述式(IIa)或式(IIb)化合物，其中Z为O。在一些实施方案中，化合物是上述式(IIa)或式(IIb)化合物，其中Z为NH。

在一些实施方案中，化合物是式(III)化合物或其药学上可接受的盐，

或其药学上可接受的盐，其中每个R_1a1、R_1a2和R_1b独立地为氢、卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基，其中由每个R_1a1、R_1a2和R_1b表示的所述烷基或烷氧基任选地经1至3个选自氘、卤素、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代，并且其余变量如上文关于式(I)所定义。

在一些实施方案中，化合物是式(III)化合物，其中X不存在并且R³为4至8元杂环基，其中由R³表示的所述杂环基任选地经1至3个R^3a取代，其中R³、X、A¹、A²、R²和R⁴如上文关于式(I)所定义。

在一些实施方案中，化合物是式(III)化合物，其中R³为经2个R^3a取代的氮杂环丁烷基；其中一个R^3a为甲基并且另一个R^3a为经-S(O)₂R⁵取代的C₁-C₄烷基，并且其余变量如上文关于式(I)和式(III)所定义。

在一些实施方案中，化合物是式(III)化合物，其中R³为经甲基取代的氮杂环丁烷基和经S(O)₂R⁵取代的C₁-C₄烷基，其中R⁵为甲基。在一些实施方案中，化合物是式(III)化合物，其中A¹为CR或N并且A²为CR；R_1a1为卤素或OH并且R_1a2为H；R_1b为H并且R⁴为H或甲基；并且R²为异丙基。在一些实施方案中，化合物是式(III)化合物，其中X为O或NR^a；R²为C₁-C₄烷基；R³为C₁-C₄烷基；R_1a1为卤素或OH并且R_1a2为H；并且R_1b为H并且R⁴为H或甲基。在一些实施方案中，化合物是式(III)化合物，其中R²为异丙基。

在一些实施方案中，化合物是式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，

其中R_1a1为F或OH并且R_1a2为H；并且R_1b为H或甲基并且R⁴为H或甲基，并且其余变量如上文关于式(I)所定义。

在一些实施方案中，化合物是式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIIa)化合物，其中R⁵为甲基并且R^3a为甲基。

在一个实施方案中，本公开的化合物是实施例和表1中所公开的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐。

术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激和过敏反应并且与合理效益/风险比相称的药用盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。举例来说，S.M.Berge等人在J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19中描述了药理学上可接受的盐。

本文所公开的化合物的药学上可接受的盐包括在本教示中。具有碱性基团的化合物可以与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本文所描述的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的盐以及有机酸(诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸和琥珀酸)的盐。具有酸性基团(诸如羧酸)的本教示的化合物可以与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。适合的药学上可接受的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(诸如钠盐和钾盐)以及碱土金属盐(诸如镁盐和钙盐)。

具有一个或多个手性中心的化合物可以呈多种立体异构形式存在，即，每个手性中心可以具有R或S构型，或可以是两者的混合物。立体异构体是仅在空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括化合物的所有非对映异构和对映异构形式。对映异构体是作为彼此镜像的立体异构体。非对映异构体是不相同并且不为彼此镜像的具有两个或更多个手性中心的立体异构体。

当具有一个或多个手性中心的化合物中手性中心处的立体化学构型由其化学名称(例如，其中构型在化学名称中由“R”或“S”指示)或结构(例如，构型由“楔形”键指示)来描绘时，所指示的构型相对于相反构型的富集度大于50％、60％、70％、80％、90％、99％或99.9％(除非在结构或名称中附带“rac”或“外消旋体”的命名时，如以下两段中所解释)。“所指示的构型相对于相反构型的富集度”是摩尔百分比，并且通过用手性中心处具有所指示的立体化学构型的化合物数除以混合物中具有相同或相反立体化学构型的所有化合物总数来确定。

当化合物中手性中心处的立体化学构型由化学名称(例如，其中构型在名称中由“R”或“S”指示)或结构(例如，构型由“楔形”键指示)来描绘，并且在结构中附带或在化学名称中指定“rac”或“外消旋体”的命名时，预期是外消旋混合物。

当两种立体异构体由其化学名称或结构来描绘，并且名称或结构由“或”连接时，预期是两种立体异构体中的一者或另一者而非两者。

当具有手性中心的所公开的化合物由结构描绘而未显示那个手性中心处的构型时，所述结构意图涵盖在那个手性中心处具有S构型的化合物、在那个手性中心处具有R构型的化合物、或在那个手性中心处具有R和S构型的混合物的化合物。当具有手性中心的所公开的化合物由其化学名称描绘而未用“S”或“R”指示那个手性中心处的构型时，所述名称意图涵盖在那个手性中心处具有S构型的化合物、在那个手性中心处具有R构型的化合物、或在那个手性中心处具有R和S构型的混合物的化合物。

外消旋混合物意指50％的一种对映异构体和50％的其相应对映异构体的混合物。本教示涵盖本文所公开的化合物的所有对映异构纯的混合物、对映异构富集的混合物、非对映异构纯的混合物、非对映异构富集的混合物和外消旋混合物以及非对映异构混合物。

对映异构和非对映异构混合物可以通过众所周知的方法拆分成其组分对映异构体或立体异构体，所述方法诸如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物结晶为手性盐络合物或使化合物在手性溶剂中结晶。对映异构体和非对映异构体还可以通过众所周知的不对称合成方法从非对映异构纯或对映异构纯的中间体、试剂和催化剂获得。

实验部分中的“峰1”是指从色谱分离/纯化获得的预期反应产物化合物，所述化合物比来自相同先前反应的第二预期反应产物化合物更早洗脱。第二预期产物化合物称作“峰2”。

当所公开的化合物由指示单一对映异构体的名称或结构指定时，除非另有指示，否则所述化合物为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％光学纯(也称作“对映异构纯”)。光学纯度是所命名或描绘的对映异构体的混合物重量除以两种对映异构体的混合物总重量。

当所公开的化合物的立体化学由结构命名或描绘，并且所命名或描绘的结构涵盖一种以上立体异构体(例如，如在非对映异构对中)时，应理解，除非另有指示，否则包括所涵盖的立体异构体之一或所涵盖的立体异构体的任何混合物。应进一步理解，所命名或描绘的立体异构体的立体异构纯度以重量计为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％。在这种情况下，立体异构纯度是通过用名称或结构所涵盖的立体异构体的混合物总重量除以所有立体异构体的混合物总重量来确定。

在本公开的化合物中，特定地指定为“D”或“氘”的任何位置应理解为具有50％、80％、90％、95％、98％或99％的氘富集度。“氘富集度”是摩尔百分比并且通过用在所指示位置处具有氘的化合物数除以所有化合物的总数来确定。当某一位置指定为“H”或“氢”时，所述位置具有其天然丰度的氢。当某一位置未说明是存在氢还是氘时，所述位置具有其天然丰度的氢。一个特定替代性实施方案关于本公开的化合物，其在未特定地指定为“D”或“氘”的一个或多个位置处具有至少5％、10％、25％、50％、80％、90％、95％、98％或99％的氘富集度。

如本文所用的许多部分(例如，烷基、烷氧基、环烷基或杂环基)称作“经取代”或“任选地经取代”。当某一部分由这些术语中的一者修饰时，除非另有注明，否则应表示本领域技术人员已知可用于取代的所述部分的任何部分可以经取代，其包括一个或多个取代基。如果存在一个以上取代基，那么每个取代基可以经独立地选择。这类取代方式在本领域中是众所周知的和/或由本公开教示。任选的取代基可以是适合于与部分连接的任何取代基。

本公开的化合物是选择性EGFR抑制剂。如本文所用的术语“选择性EGFR抑制剂”意指与野生型EGFR和激酶组相比，选择性地抑制某些突变型EGFR激酶的化合物。换句话说，选择性EGFR抑制剂对野生型EGFR和激酶组无活性或有低活性。根据IC₅₀值，与选择性EGFR抑制剂对野生型EGFR和许多其它激酶的抑制活性相比，这种选择性EGFR抑制剂对某些突变型EGFR激酶的抑制活性更强效(即，IC₅₀值为亚纳摩尔浓度)。效力可以使用已知的生物化学测定来测量。

本公开的一些化合物具有良好脑渗透的优点。可以使用多种已知的方法或这类方法的组合来评价特定化合物穿过BBB并渗透脑部的能力。常用于预测化合物的体内脑渗透的一种体外方法是P-gp流出比。P-糖蛋白(P-gp)在血脑屏障(BBB)处表达并且限制其基质渗透至中枢神经系统(CNS)中。据发现作为体外良好P-gp基质(即，具有高流出比)的化合物经预测具有较差的体内脑渗透。为了测量P-gp流出比，使用过度表达P-gp的马丁-达比(Madin-Darby)犬肾细胞(MDCK-MDR1细胞)，确定化合物的表观顶端至底侧渗透率(Papp[A-B])和表观底侧至顶端渗透率(Papp[B-A])。P-gp流出比为Papp[B-A]/Papp[A-B]比率的量度。在一些实施方案中，本公开的化合物具有小于2、小于3、小于4、小于5的P-gp流出比。

本公开的一些化合物具有良好代谢稳定性的优点。良好代谢稳定性的一个指标是高微粒体稳定性。肝代谢是小分子药物的主要消除途径。肝代谢对化合物的清除率可以在体外使用人类肝脏微粒体(HLM)或人类肝细胞来评价。将化合物与HLM加适当辅因子或人类肝细胞一起孵育并且测量化合物消耗以确定体外固有清除率(Clint)。将Clint按比例扩展至全身清除率(CL)，并且通过用CL除以标准人类肝血流量来确定肝提取率(ER)。具有低肝提取率的化合物应视为具有良好代谢稳定性。在一些实施方案中，本公开的化合物具有<0.3、<0.4、<0.5、<0.6的经计算ER。

药物组合物

本公开的药物组合物(在本文中也称作“所公开的药物组合物”)包含一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂和本公开的化合物(例如，式(I)化合物)或其药学上可接受的盐。

“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”是指帮助配制活性剂和/或将活性剂施用于受试者和/或由受试者吸收，并且可以纳入本公开的药物组合物中而不会对受试者产生显著不良的毒理学作用的物质。药学上可接受的载体和/或稀释剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏溶液(lactated Ringer's)、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、羟甲基纤维素、脂肪酸酯、聚乙烯基吡咯烷和着色剂等等。此类制剂可以经灭菌，并且如有需要，与不会与本文所提供的化合物发生有害反应或干扰这些化合物的活性的辅助剂混合，所述辅助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香族物质等等。本领域普通技术人员将认识到，其它药物赋形剂适合于与所公开的化合物或其药学上可接受的盐一起使用。

本公开的药物组合物任选地包括一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂，诸如乳糖、淀粉、纤维素和右旋糖。还可以包括其它赋形剂，诸如调味剂、甜味剂和防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。适合的赋形剂的更完整清单可见于Handbook of Pharmaceutical Excipients(第5版,Pharmaceutical Press(2005))。本领域技术人员将知晓制备适合于各种类型的施用途径的制剂的方法。用于选择和制备适合制剂的常规程序和成分描述于例如Remington'sPharmaceutical Sciences(2003-第20版)和The United States Pharmacopeia:TheNational Formulary(USP 24NF19)(1999年公开)中。载体、稀释剂和/或赋形剂在与药物组合物的其它成分相容并对其接受者无害的意义上是“可接受的”。

治疗方法

本公开提供了一种抑制有需要的受试者的表皮生长因子受体(EGFR)的某些突变形式的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物。EGFR的突变形式包括例如具有LRTMCS突变(外显子19缺失(del19)或外显子21(L858R)取代突变、T790M突变和C797S突变)的EGFR。“需要抑制EGFR”的受试者是患有可以通过抑制至少一种突变型EGFR而达成有益治疗作用的疾病的受试者，所述治疗作用为例如减缓疾病进展、缓和与疾病相关的一种或多种症状或根据疾病延长受试者的寿命。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗与突变型EGFR相关或由其调节的疾病/疾患/或癌症的方法，其中抑制突变型EGFR具有治疗效益，包括但不限于治疗有需要的受试者的癌症。所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物。

在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物。有待根据所公开的方法治疗的癌症包括肺癌、结肠癌、尿路上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌和间皮瘤，包括列出的所有癌症的转移(特别是脑转移)。通常，癌症的特征在于本文所描述的一种或多种EGFR突变。在特定实施方案中，癌症已在EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗法时或之后进展。在特定实施方案中，疾病已在一线奥希替尼时或之后进展。

在特定实施方案中，待治疗的癌症是肺癌。在更特定实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，肺癌是局部晚期或转移性NSCLC、NSCLC腺癌、具有鳞状组织学的NSCLC和具有非鳞状组织学的NSCLC。在另一个实施方案中，肺癌是NSCLC腺癌。在另一个特定实施方案中，肺癌(或非小细胞肺癌)已转移至脑部。

在另一个实施方案中，与突变型EGFR相关或由其调节的疾病/疾患/或癌症的特征在于选自下表的基因型1-17的EGFR基因型(del18＝外显子18缺失，特定地，例如del E709_T710 insD；del19＝外显子19缺失，特定地，例如delE746_A750(最常见)、delE746_S752insV、del747_A750insP、delL747_P753insS和delS752_I759；ex20ins-外显子20插入，特定地，例如D761-E762insX、A763-Y764insX、Y764-V765insX、V765-M766insX、A767-S768insX、S768-D769insX、V769-D770insX、N771-P772insX、P772-H773insX、H773-V774insX和V774-C775insX)：

EGFR基因型

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在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19 T790M的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19 C797S的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19 C797X(C797G或C797N)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19 T790MC797S的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19 T790M(C797G或C797N)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19 L792X(L792F、L792H或L792Y)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19 T790ML792X(L792F、L792H或L792Y)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19 G796R(G796S)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19 L792R(L792V或L792P)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19 L718Q(L718V)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所描述的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19 T790MG796R(G796S)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所描述的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19 T790ML792R(L792V或L792P)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所描述的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del19 T790ML718Q(L718V)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R T790M的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R C797S的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R C797X(797G或C797N)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R T790MC797S的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R T790MC797X(797G或C797N)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R L792X(L792F、L792H或L792Y)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R L790ML792X(L792F、L792H或L792Y)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R G796R(G796S)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R L792R(L792V或L792P)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R L718Q(L718V)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R T790MG796R(G796S)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R T790ML792R(L792V或L792P)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR L858R T790ML718Q(L718V)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR del18的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR G719X(G719A、G719S、G719C、G719R、G719D或G719V)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR E709X(E709K、E709H或E709A)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR E709X(E709K、E709H或E709A)(G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR G719X(G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V)S768I的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR ex20ins的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR ex20ins L718Q的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR ex20ins T790M的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR ex20ins C797S的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR S7681I的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR T790M的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于包含EGFR T790M C797S/GL792X(L792F、L792H、L792R或L792Y)的EGFR。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于选自基因型1-76的EGFR基因型。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于赋予对奥希替尼的抗性的EGFR突变。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于赋予对阿法替尼的抗性的EGFR突变。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于赋予对达克替尼(dacomitinib)的抗性的EGFR突变。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于赋予对吉非替尼的抗性的EGFR突变。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于赋予对埃罗替尼的抗性的EGFR突变。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于赋予对奥希替尼和阿法替尼的抗性的EGFR突变。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于赋予对奥希替尼和达克替尼的抗性的EGFR突变。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于赋予对奥希替尼和吉非替尼的抗性的EGFR突变。

在另一个实施方案中，用所公开的化合物、药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物治疗的疾病/疾患/或癌症(例如，NSCLC)的特征在于赋予对奥希替尼和埃罗替尼的抗性的EGFR突变。

另一个实施方案是治疗患有转移性NSCLC的受试者，所述受试者的肿瘤携带活化型外显子19缺失或L858R EGFR突变以及本文所公开的抗性突变，如通过经批准的分子测试方法所检测。另一个实施方案是所公开的化合物，其与适用于治疗患有转移性NSCLC的受试者的第1代或第3代TKI组合使用，所述受试者的肿瘤携带T790M和C797S突变，如通过经批准的测试所检测，并且所述受试者的疾病已在至少2种先前EGFR TKI疗法时或之后进展。

另一个实施方案是所公开的化合物，其用于治疗患有转移性NSCLC的受试者，所述受试者的具有中靶EGFR抗性的疾病已在任何EGFR TKI时或之后进展。在特定实施方案中，所公开的化合物与适用于治疗患有转移性NSCLC的受试者的第1代或第3代TKI组合使用。

另一个实施方案是所公开的化合物，其用于治疗患有转移性EGFR C797S突变阳性NSCLC的受试者，如通过经批准的分子测试所检测，所述受试者的疾病已在一线奥希替尼时或之后进展。在特定实施方案中，所公开的化合物与适用于治疗患有转移性NSCLC的受试者的第1代或第3代TKI组合使用。

在特定实施方案中，本文所公开的缺失、突变和插入通过FDA批准的测试来检测。

使用检测方法，本领域普通技术人员可以容易地确定受试者在细胞、癌症、基因或基因产物中具有的某些EGFR改变，例如，受试者是否具有本文所描述的一种或多种突变或缺失，所述检测方法选自诸如以下的本领域中已知的那些方法：基于杂交的方法、基于扩增的方法、微阵列分析、流式细胞术分析、DNA测序、下一代测序(NGS)、引物延伸、PCR、原位杂交、荧光原位杂交、斑点印迹和南方印迹(Southern blot)。

为了检测一种或多种EGFR缺失和/或突变，可以从受试者收集原发性肿瘤样品、循环肿瘤DNA(ctDNA)、循环肿瘤细胞(CTC)和/或循环外泌体。对样品进行处理，使用本领域中已知的技术分离核酸，然后使用本领域中已知的方法对核酸进行测序。然后将序列映射至个别的外显子，并且对转录表达的量度(诸如RPKM，或所映射的每百万读数的每千碱基读数)进行定量。原始序列和外显子阵列数据可从诸如TCGA、ICGC和NCBI基因表达合集(GeneExpression Omnibus，GEO)的来源获得。对于给定的样品，用基因标识符信息标注个别的外显子座标，并且标记属于激酶结构域的外显子。然后对所有肿瘤样品的外显子水平进行z-评分归一化。

本公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物可以用于治疗已对用一种或多种其它EGFR抑制剂治疗变得难治的受试者。“难治”意指受试者的癌症先前对药物有反应，但后来反应较差或根本无反应。在一些实施方案中，受试者已对一种或多种第一代EGFR抑制剂(诸如埃罗替尼、吉非替尼、埃克替尼(icotinib)或拉帕替尼(lapatinib))变得难治。在一些实施方案中，受试者已对用一种或多种第二代EGFR抑制剂(诸如阿法替尼、达克替尼、波齐替尼(poziotinib)或来那替尼(neratinib))治疗变得难治。在一些实施方案中，受试者已对用一种或多种第一代抑制剂和一种或多种第二代抑制剂治疗变得难治。在一些实施方案中，受试者已对用一种或多种第三代抑制剂(诸如奥希替尼、那扎替尼(nazartinib)或艾维替尼(avitinib))治疗变得难治。在一个实施方案中，受试者已对用一种或多种第一代EGFR抑制剂和一种或多种第三代EGFR抑制剂治疗变得难治。在一些实施方案中，受试者已对用一种或多种第二代EGFR抑制剂和一种或多种第三代EGFR抑制剂治疗变得难治。在一些实施方案中，受试者已对用一种或多种第一代抑制剂和一种或多种第三代EGFR抑制剂治疗变得难治。

组合

本公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物可以与一种或多种额外的药理学活性物质组合使用。举例来说，本公开包括治疗疾患/疾病/或癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本公开的化合物或药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物与以下的组合：EGFR(或EGFR突变体)抑制剂，诸如阿法替尼、奥希替尼、拉帕替尼、埃罗替尼、达克替尼、波齐替尼、来那替尼、吉非替尼JBJ-04-125-02、艾氟替尼(alflutinib，AST 2818)、阿莫替尼(almonertinib，HS10296)、BBT-176、BI-4020、CH7233163、吉利替尼(gilitertinib)、JND-3229、拉泽替尼(lazertinib)、那扎替尼(EGF816)、PCC-0208027、瑞齐替尼(rezivertinib，BPI-7711)、TQB3804、佐利替尼(zorifertinib，AZ-3759)或DZD9008；EGFR抗体，诸如西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、HLX07、JMT101；或双特异性EGFR和MET抗体(例如，埃万妥单抗(amivantamab，JNJ-61186372、JNJ-372))。对于治疗癌症(例如，NSCLC)，使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物与一线疗法(例如，第一代、第二代或第三代EGFR抑制剂，即，作为癌症变得难治前的初始治疗)的组合可以预先阻止或延迟癌症变得难治。通常，癌症的特征在于本文所描述的一种EGFR基因型。

或者，本公开的化合物、其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物可以与并非EGFR抑制剂的其它抗癌剂组合施用，例如，与以下组合施用：MEK，包括突变型MEK抑制剂(曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimtetinib)、比尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、雷莫替尼(refametinib))；c-MET，包括突变型c-Met抑制剂(赛沃替尼(savolitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、福瑞替尼(foretinib)、谷美替尼(glumetinib)、特泊替尼(tepotinib))和MET抗体(依玛妥珠单抗(emibetuzumab)、特利妥珠单抗维多汀(telisotuzumab vedotin，ABBV 339))；有丝分裂激酶抑制剂(CDK4/6抑制剂，诸如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西尼(abemacicilb)、GIT38)；抗血管生成剂，例如，贝伐单抗(bevacizumab)、尼达尼布(nintedanib)；细胞凋亡诱导剂，诸如Bcl-2抑制剂，例如维奈托克(venetoclax)、奥巴克拉(obatoclax)、那维克拉(navitoclax)、帕西克拉(palcitoclax，APG-1252)，以及Mcl-1抑制剂，例如AZD-5991、AMG-176、S-64315；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素(rapamycin)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、利达福莫司(ridoforolimus)；RET抑制剂，如普拉替尼(pralsetinib)和赛尔帕替尼(selpercatinib)，以及PI3K抑制剂达克利司(dactolisib，BEZ235)、匹替利司(pictilisib，GDC-0941)、LY294002、艾代拉利司(idelalisib，CAL-101)；JAK抑制剂(例如，AZD4205、伊他替尼(itacitinib))、Aurora A抑制剂(例如，阿利塞替(alisertib))；BCR/ABL和/或Src家族酪氨酸激酶抑制剂(例如，达沙替尼(dasatinib))；VEGF抑制剂(例如，MP0250；雷莫芦单抗(ramucirumab))；多激酶蛋白抑制剂(例如，安罗替尼(anlotinib)、米哚妥林(midostaurin))；PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼(niraparib))；铂疗法(例如，顺铂(cisplatin，CDDP)、卡铂(carboplatin，CBDCA)或奈达铂(nedaplatin，CDGP))；PD-L1抑制剂(例如，德瓦鲁单抗(durvalumab，MEDI 4736))；HER2/neu受体抑制剂(例如，曲妥珠单抗(trastuzumab))；抗HER2或抗HER3抗体-药物缀合物(例如，帕曲妥珠单抗德鲁替康(patritumab deruxtecan，U3-1402)、曲妥珠单抗艾坦辛(trastuzumab emtansine))；或免疫基因疗法(例如，奥康普瑞(oncoprex))。

“受试者”是需要治疗的人类。

施用方法和剂型

经施用以向受试者提供“有效量”的化合物的精确量将取决于施用模式、癌症的类型和严重程度以及受试者的特征，诸如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员将取决于这些和其它因素能够确定适当剂量。当与其它治疗剂组合施用时，例如，当与抗癌剂组合施用时，任何额外治疗剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。经批准的治疗剂的适合剂量是已知的并且可以由技术人员根据受试者的状况、所治疗疾患的类型和所用式(I)化合物的量，通过遵循例如文献中所报导和Physician's Desk Reference(第57版,2003)中所推荐的剂量来调节。

“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指获得期望的药理学和/或生理学作用。作用可以是治疗作用，其包括部分地或基本上达成以下结果中的一者或多者：部分地或基本上降低疾病、疾患或癌症的程度；改善或改良与疾病、疾患或癌症相关的临床症状或指标；延迟、抑制或减小疾病、疾患或癌症进展的可能性；或减小疾病、疾患或癌症复发的可能性。

术语“有效量”意指在施用于受试者时产生有益或期望结果(包括临床结果，例如，与对照相比，抑制、阻抑或减轻受试者的所治疗疾患的症状)的量。举例来说，治疗有效量可以按单位剂型给予(例如，0.1mg至约50g/天，替代地1mg至约5克/天；以及在另一替代方案中10mg至1克/天)。

如本文所用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”、“施用(administration)”等等是指可以用于使组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于关节内(在关节中)、静脉内、肌内、肿瘤内、真皮内、腹膜内、皮下、经口、局部、鞘内、吸入、穿皮、直肠等等。可以与本文所描述的剂和方法一起使用的施用技术见于例如Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,当前版；Pergamon；以及Remington's,Pharmaceutical Sciences(当前版),Mack Publishing Co.,Easton,Pa。

另外，本公开的化合物、其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物可以与其它治疗剂共同施用。如本文所用的术语“共同施用”、“与……组合施用”及其语法等效形式意图涵盖向单个受试者施用两种或更多种治疗剂，并且意图包括其中通过相同或不同的施用途径或在相同或不同时间施用剂的治疗方案。在一些实施例中，本公开的一种或多种化合物、其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物将与其它剂共同施用。这些术语涵盖向受试者施用两种或更多种剂，以使得两种剂和/或其代谢物同时存在于受试者中。所述术语包括以单独组合物同时施用、以单独组合物在不同时间施用和/或以其中存在两种剂的组合物施用。因此，在一些实施例中，本文所描述的化合物和其它剂以单一组合物施用。在一些实施例中，本文所描述的化合物和其它剂在组合物中混合。

具体施用模式和剂量方案将由主治临床医师根据病例的具体情况(例如，受试者、疾病、所涉及的疾病状态、具体治疗)来选择。治疗可以涉及在几天至数月或甚至数年的时段内每日或多日或少于每日(例如，每周或每月等)给药。然而，考虑使用所公开的EGFR抑制剂治疗疾病的经批准组合物的剂量作为指南，本领域普通技术人员将立即认识到适当和/或等效的剂量。

如本领域技术人员应理解，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以取决于所选施用途径以多种形式施用于患者。本教示的化合物可以例如通过经口、肠道外、颊侧、舌下、鼻、直肠、贴片、泵或穿皮施用来施用，并且相应地配制药物组合物。肠道外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、鼻、肺内、鞘内、直肠和局部施用模式。肠道外施用可以通过在所选时间段内连续输注来进行。

本公开的药物组合物经配制以与其预期施用途径相容。在一个实施方案中，组合物根据常规程序以适于静脉内、皮下、肌内、经口、鼻内或局部施用于人类的药物组合物配制。在优选实施方案中，药物组合物经配制用于静脉内施用。

通常，对于经口治疗施用，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与赋形剂合并，并且以可吸收片剂、颊侧片剂、糖锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。

通常，对于肠道外施用，一般可以在适宜地与表面活性剂(诸如羟丙基纤维素)混合的水中制备本公开的化合物或其药学上可接受的盐的溶液。还可以在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其含或不含醇的混合物中以及在油中制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。

通常，对于可注射用途，本公开的化合物的无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的本公开的化合物的无菌粉末是适当的。

以下实施例意图具有说明性并且不意图以任何方式限制本公开的范围。

范例

示例性化合物的制备

定义

本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：

AcOH意指乙酸；

Aq.意指水溶液；

Bn意指苯甲基；

Boc意指叔丁氧基羰基；

Boc₂O意指二碳酸二叔丁酯；

(BPin)₂意指4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷；

br意指宽峰；

BrettPhos Pd G3或BrettP Pd G3意指甲磺酸[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐；

n-BuOH意指丁-1-醇；

℃意指摄氏度；

CDCl₃意指氘代氯仿；

Cs₂CO₃意指碳酸铯；

δ意指化学位移；

d意指二重峰；

dd意指双二重峰；

DCM意指二氯甲烷；

DIPEA意指N-乙基二异丙胺或N,N-二异丙基乙胺；

DMA意指N,N-二甲基乙酰胺；

DMAP意指4-(二甲基氨基)吡啶；

DMF意指N,N-二甲基甲酰胺；

DMSO意指二甲亚砜；

DMSO-d₆意指六氘代二甲亚砜；

Et意指乙基；

EtOH意指乙醇；

EtOAc意指乙酸乙酯；

Eq.意指当量；

g意指克；

HCl意指盐酸；

HCO₂H意指甲酸

¹H NMR意指质子核磁共振；

H₂O意指水；

HPLC意指高压液相色谱法；

h意指小时；

IPA意指2-丙醇；

K₂CO₃意指碳酸钾；

K₃PO₄意指磷酸三钾；

L意指升；

LCMS意指液相色谱质谱法；

m意指多重峰；

M意指摩尔浓度；

m-CPBA意指3-氯过苯甲酸；

Me意指甲基；

MeCN意指乙腈；

MeI意指碘甲烷；

MeOH意指甲醇；

MeOH-d₄意指氘代甲醇；

mg意指毫克；

MgSO₄意指硫酸镁；

MHz意指兆赫兹；

mins意指分钟；

mL意指毫升；

mmol意指毫摩尔；

MS m/z意指质谱峰；

MTBE意指叔丁基甲基醚；

N₂意指氮气；

Na₂CO₃意指碳酸钠；

NaH意指氢化钠；

NaHCO₃意指碳酸氢钠；

NaOH意指氢氧化钠；

Na₂SO₄意指硫酸钠；

Na₂SO₃意指亚硫酸钠；

NH₃意指氨；

NH₄Cl意指氯化铵；

NH₄OH为氢氧化铵；

PE意指石油醚；

Pd(dppf)Cl₂意指[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；

Pd(dtbpf)Cl₂意指[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；

Pd/C意指钯/木炭；

Pd(OH)₂意指氢氧化钯；

POCl₃意指氧氯化磷；

Pd(PPh₃)₄意指钯三苯基膦；

PtO₂意指氧化铂(II)；

q意指四重峰；

rt意指室温；

RT意指保留时间；

RuPhos Pd G3意指甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；

s意指单峰；

sat.意指饱和；

SFC意指超临界流体色谱法；

soln.意指溶液；

t意指三重峰；

TBDMSCl意指叔丁基二甲基氯硅烷；

TEA意指三乙胺；

TFA意指三氟乙酸；

Tf₂O意指三氟甲磺酸酐；

THF意指四氢呋喃；

TLC意指薄层色谱法；

TsCl意指对甲苯磺酰氯；

μL意指微升；并且

μmol意指微摩尔。

用于制备本公开的化合物的方法可以在可容易地由有机合成技术人员选择的适合溶剂中进行。在反应进行的温度(例如，可以在溶剂冰点至溶剂沸点范围内的温度)下，适合的溶剂可能基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。取决于具体反应步骤，可以由技术人员选择适合于具体反应步骤的溶剂。

本公开的化合物的制备可以涉及各个化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可以容易地确定对保护和去保护的需要以及适当保护基的选择。保护基化学可以见于例如Wuts和Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第5版,John Wiley&Sons:NewJersey,(2014)，其全文以引用的方式并入本文中。

可以根据本领域中已知的任何适合方法来监测反应。举例来说，可以通过光谱手段(诸如核磁共振(NMR)光谱法(例如，¹H或¹³C)、红外(IR)光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱法(MS))或通过色谱方法(诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))来监测产物形成。用于化合物表征的分析仪器和方法：LC-MS：液相色谱-质谱(LC-MS)数据(分析样品的纯度和属性)用Agilent 1260型LC系统获得，所述系统使用利用ES-API电离的Agilent 6120型质谱仪，配备有Agilent Poroshel 120(EC-C18，2.7um粒度，3.0×50mm尺寸)反相柱，在22.4摄氏度下。流动相由溶剂含0.1％甲酸的水和含0.1％甲酸的乙腈的混合物组成。利用在4分钟内从95％水性/5％有机至5％水性/95％有机流动相的恒定梯度。流速恒定在1mL/min。或者，液相色谱-质谱(LC-MS)数据(分析样品的纯度和属性)用ShimadzuLCMS系统获得，所述系统使用利用ESI电离的Shimadzu LCMS质谱仪，配备有Agilent(Poroshel HPH-C18 2.7um粒度，3.0×50mm尺寸)反相柱，在22.4摄氏度下。流动相由溶剂含5mM NH₄HCO₃(或0.05％ TFA)的水和乙腈的混合物组成。利用在2分钟内从90％水性/10％有机至5％水性/95％有机流动相的恒定梯度。流速恒定在1.5mL/min。

制备型LC-MS：制备型HPLC在Shimadzu Discovery 制备型系统上进行，所述系统配备有Luna 5u C18(2)100A，AXIA填充，250×21.2mm反相柱，在22.4摄氏度下。流动相由溶剂含0.1％甲酸的水和含0.1％甲酸的乙腈的混合物组成。利用在25分钟内从95％水性/5％有机至5％水性/95％有机流动相的恒定梯度。流速恒定在20mL/min。在微波中进行的反应在Biotage Initiator微波单元中完成。或者，制备型HPLC在配备有以下柱的Waters制备型系统上进行：Xbridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5um；流动相由溶剂水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.05％NH3.H2O)和乙腈的混合物组成。利用在11分钟内从95％水性/5％有机至5％水性/95％有机流动相的恒定梯度。流速恒定在60mL/min。在微波中进行的反应在Biotage Initiator微波单元中完成。/>

硅胶色谱法：硅胶色谱法在Teledyne IscoRf单元、/>Isolera Four单元或/>Isolera Prime单元上进行。

质子NMR：¹H NMR光谱使用以下获得：Varian 400MHz Unity Inova 400MHz NMR仪器(获取时间＝3.5秒，延迟1秒；16至64次扫描)，或Avance 400MHz Unity Inova 400MHzNMR仪器(获取时间＝3.99秒，延迟1秒；4至64次扫描)，或Avance 300MHz Unity Inova300MHz NMR仪器(获取时间＝5.45秒，延迟1秒；4至64次扫描)。除非另有指示，否则所有质子在DMSO-d6溶剂中报告为相对于残余DMSO(2.50ppm)的百万分率(ppm)。

SFC：Waters制备型系统。

手性HPLC：Agilent 1260制备型系统。

本领域普通技术人员将认识到，可以对梯度、柱长度和流速进行修改，并且一些条件可能比其它条件更适合用于化合物表征，这取决于所分析的化学物质。

一般合成流程

根据第一个过程，如流程1所说明，可以从式(II)和式(III)化合物制备式(I)化合物。

Hal¹为卤素，优选Br。

可以根据过程步骤(a)，即布赫瓦尔德-哈特维希交叉偶联反应(Buchwald-Hartwig cross coupling reaction)来制备式(I)化合物。典型条件包括在高温下，于适合的溶剂中，在适合的无机碱、适合的钯催化剂存在下，使式(II)的胺与式(III)的卤化物反应。优选条件包括在介于90℃与130℃之间，于诸如二噁烷或甲苯的适合溶剂中，在RuPhosPd G3、BrettPhos Pd G3或BrettPhos Pd G4存在下，在诸如Cs₂CO₃或K₂CO₃的适合碱存在下，使式(II)和式(III)化合物反应。

根据第二个过程，如流程2中所说明，可以从式(II)、式(IV)、式(V)和式(VI)化合物制备式(I)化合物。

Hal²为卤素，优选Cl。

可以通过过程步骤(a)，即如先前流程1中所描述的布赫瓦尔德-哈特维希反应，从式(II)的胺和式(IV)的卤化物制备式(V)化合物。

可以通过过程步骤(b)，即胺化反应，从式(V)化合物和式(VI)的胺制备式(I)化合物。典型条件包括在诸如介于100℃与140℃之间的高温下，于诸如DMSO、NMP、丁-2-醇或IPA的适合溶剂中，在诸如TEA或DIPEA的适合有机碱存在下，使式(VI)的胺与式(V)的卤化物反应。

根据第三个过程，如流程3中所说明，可以从式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)和式(XII)化合物制备式(II)化合物。

Hal³为卤素，优选Cl。

LG¹为离去基，通常为Br、I或三氟甲磺酸酯基

LG²为离去基，通常为甲基亚磺酰基或甲基磺酰基

R²'为R²的不饱和类似物

其中X为O，可以通过过程步骤(c)，从式(VII)的卤化物制备式(VIII)化合物。典型条件包括在室温下，在诸如K₂CO₃的适合无机碱存在下，使式(VII)的卤化物和R³OH反应。

其中X为NH或N，可以通过过程步骤(d)，即胺化反应，从式(VII)的卤化物和R³NH₂或R³NH制备式(VIII)化合物。典型条件包括在介于室温与120℃之间，于诸如THF或二噁烷的适合溶剂中，任选地在诸如TEA或DIPEA的有机碱存在下，使式(VII)的卤化物与R³NH₂或R³NH反应。

或者，其中X为N，如先前流程1中所描述，可以根据过程步骤(a)，即布赫瓦尔德-哈特维希交叉偶联反应，从式(VII)的卤化物和R³NH制备式(VIII)化合物。

可以根据过程步骤(e)，即金属催化的交叉偶合反应，从式(VIII)和式(IX)化合物制备式(X)化合物。典型交叉偶联条件包括在介于室温与反应回流温度之间，于水性溶剂中，在无机或有机碱存在下，含有适合膦配体的钯催化剂。优选条件包括在诸如80℃的高温下，于诸如二噁烷水溶液的适合溶剂中，在Pd(dtbpf)Cl₂或Pd(PPh₃)₄和诸如Na₂CO₃或K₂CO₃的适合碱存在下，使式(VIII)和式(IX)化合物反应。

可以在约室温下，于H₂氛围下，于诸如MeOH或EtOAc的适合溶剂中，在诸如Pd/C或PtO₂的适合催化剂存在下，通过过程步骤(f)，即氢化反应，从式(X)化合物制备式(XI)化合物。

可以通过过程步骤(g)，即氧化反应，从式(XI)化合物制备式(XII)化合物。典型条件包括在介于0℃与室温之间，于诸如DCM的适合溶剂中，使式(XI)化合物与诸如m-CPBA的强氧化剂反应。

可以通过过程步骤(d)，即与NH₃的胺化反应，从式(XII)化合物制备式(II)化合物。优选条件包括在介于室温与120℃之间，于诸如THF或二噁烷的溶剂中，使式(XII)化合物与NH₃反应。

根据第四个过程，如流程4中所说明，可以从式(XIII)和式(XIV)化合物制备式(III)化合物。

如先前流程2中所描述，可以根据过程步骤(b)，即胺化反应，从式(XIII)的氯化物和式(XIV)的胺制备式(III)化合物。

式(IV)、式(VI)、式(VII)、式(XIII)和式(XIV)化合物是可商购的，或可以通过文献中已知的方法的类似方法或以下实验部分中所描述的方法来制备。

可以通过本领域技术人员已知的标准化学转化，使式(I)、式(II)、式(XI)、式(XII)和(XIV)化合物转化为替代性式(I)、式(II)、式(XI)、式(XII)和(XIV)化合物。这些转化的实例包括但不限于杂原子(诸如N或O)的烷基化或乙酰化。

本领域技术人员将了解，可能有必要利用适合的保护基策略来制备式(I)化合物。典型保护基可以包括用于保护胺的氨基甲酸酯和优选Boc、用于保护酚醇的TBDMS或苯甲基。

将进一步了解，可能有必要或需要以不同于流程中所描述的顺序进行转化，或对一种或多种转化进行修改，以得到所需的本公开的化合物。

中间体的合成

制备1

(3S,4R)-1-(4-溴吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇

向(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.368mmol)于DCM(2mL)中的经搅拌溶液中添加含HCl(气体)的二噁烷(2mL)，并且在室温下于N₂下搅拌反应物1小时。在减压下蒸发反应物，得到(3S,4R)-3-氟哌啶-4-醇盐酸盐，210mg，呈白色固体状，其未经进一步纯化即使用。

向(3S,4R)-3-氟哌啶-4-醇盐酸盐(160mg，1.028mmol)和4-溴-2-氟吡啶(375.5mg，2.13mmol)于NMP(1mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(664.49mg，5.14mmol)，并且在140℃下于N₂下搅拌反应物5小时。在真空中浓缩经冷却的混合物，并且通过HPLC，用0％至30％梯度的MeCN/水(0.1％ HCO₂H)洗脱来纯化残余物，得到标题化合物，170mg，经2个步骤59.4％，呈白色固体状。LCMS m/z＝275,277[M+H]⁺

制备2

(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.824mmol)于THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(65.67mg，60％，于矿物油中，2.737mmol)，并且在室温下于N₂下搅拌反应物0.5小时。将溶液再冷却至0℃，添加含MeI(310.74mg，2.189mmol)的THF(1mL)，并且在室温下于N₂下搅拌反应物5小时。用水(50mL)稀释反应混合物，用EtOAc(3×100mL)萃取，并且经Na₂SO₄干燥经合并的有机萃取物。过滤混合物并且在减压下蒸发滤液，得到标题化合物，420mg，呈黄色油状的粗物质，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。

制备3

4-溴-2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶

按照与制备1中所描述的合成类似的2步骤合成，从(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备2)和4-溴-2-氟吡啶获得呈白色固体状的标题化合物，290mg。LCMS m/z＝289,291[M+H]⁺

制备4

反式-外消旋-1-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇

向反式-外消旋-4-甲氧基哌啶-3-醇(100mg，0.762mmol)于IPA中的溶液中添加4-溴-2-氟吡啶(267mg，1.52mmol)和TEA(230mg，2.28mmol)，并且在100℃下搅拌反应物8小时。在真空中浓缩经冷却的反应混合物，并且通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH 15:1)纯化粗产物，得到标题化合物，100mg，45.8％，呈无色油状。LCMS m/z＝287[M+H]⁺

制备5

顺式-外消旋-1-(4-溴吡啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇

向顺式-外消旋-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(500mg，3.75mmol)于DMSO中的溶液中添加4-溴-2-氟吡啶(1320mg，7.51mmol)和TEA(1130mg，11.0mmol)，并且在120℃下搅拌反应物8小时。用水(40mL)稀释反应物，用EtOAc(2×30mL)萃取，并且合并有机层。用盐水(20mL)洗涤有机溶液，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。通过TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到标题化合物，600mg，73.08％，呈灰白色固体状。LCMS m/z＝289[M+H]⁺

制备6

8-溴-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮

向2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(450mg，2.32mmol)于AcOH(10mL)中的混合物中逐滴添加溴(370mg，2.32mmol)。添加饱和硫代硫酸钠水溶液，用EtOAc稀释混合物并过滤。用EtOAc洗涤滤饼并且在真空中干燥，得到标题化合物，500mg，79.2％，呈白色固体状。LCMS m/z＝272[M+H]⁺

制备7

8-溴-5-氯-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

在100℃下将8-溴-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(制备6，500mg，1.83mmol)于POCl₃(10mL)中的混合物搅拌1.5小时。在真空中浓缩经冷却的混合物，并且添加经冷却的饱和NaHCO₃水溶液(20mL)。用EtOAc(2×50mL)萃取混合物，经Na₂SO₄干燥经合并的有机层，过滤并且在减压下蒸发，得到标题化合物，400mg，75.3％，呈黄色固体状。LCMSm/z＝291[M+H]⁺

制备8

8-溴-N-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺

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向8-溴-5-氯-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(制备7，400mg，1.37mmol)于THF中的溶液中添加含甲胺的THF(2M)，并且在室温下搅拌反应物2小时。在减压下蒸发反应物，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用，280mg，呈黄色固体状。LCMS m/z＝285[M+H]⁺

制备9

(8-溴-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向8-溴-N-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺(制备8，280mg，0.98mmol)于DCM中的溶液中添加Boc₂O(428mg，1.96mmol)、DMAP(24mg，0.196mmol)和TEA(298mg，2.94mmol)，并且在室温下搅拌反应物2小时。用水(100mL)稀释所得溶液，用EtOAc(2×100mL)萃取，并且合并各层。用盐水(50mL)洗涤所得溶液，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc，3:1)纯化粗产物，得到标题化合物，400mg，呈棕色固体状。LCMS m/z＝385[M+H]⁺

制备10

8-溴-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

向8-溴-5-氯-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(制备7，200mg，0.688mmol)于MeOH(5mL)中的混合物缓慢添加K₂CO₃(142mg，1.03mmol)，并且在15℃下搅拌反应物2小时。在减压下蒸发混合物，用水稀释残余物并且用EtOAc(20mL×4)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物，160mg，81.6％，呈黄色固体状。LCMS m/z＝286[M+H]⁺

制备11

甲基(2-(甲硫基)-8-(丙-1-烯-2-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯

向(8-溴-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(制备9，400mg，1.03mmol)于二噁烷/H₂O中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(206mg，1.23mmol)、K₂CO₃(426mg，3.09mmol)和Pd(PPh₃)₄(117mg，0.103mmol)，并且在80℃下搅拌反应物4小时。用水(100mL)稀释经冷却的混合物，用EtOAc(2×100mL)萃取，并且合并有机层。用盐水(50mL)洗涤有机溶液，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，用PE:EtOAc(4:1)纯化粗产物，得到标题化合物，300mg，83.9％，呈棕色油状。LCMS m/z＝347[M+H]⁺

制备12

5-甲氧基-2-(甲硫基)-8-(丙-1-烯-2-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

向8-溴-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(制备10，160mg，0.559mmol)于二噁烷/H₂O中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(103mg，0.615mmol)、K₂CO₃(230mg，1.67mmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(36.3mg，0.055mmol)，并且在80℃下搅拌反应物2小时。用水(20mL)稀释经冷却的反应物，用EtOAc(2×30mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤经合并的有机层，并且经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。通过TLC，用DCM:MeOH(10:1)纯化粗产物，得到标题化合物，100mg，72.4％，呈棕色固体状。LCMS m/z＝248[M+H]⁺

制备13

(8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向甲基(2-(甲硫基)-8-(丙-1-烯-2-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(制备11，300mg，0.866mmol)于MeOH中的溶液中添加Pd/C，并且在25℃下于H₂氛围下搅拌反应物24小时。过滤混合物并且在减压下蒸发滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物。LCMSm/z＝349[M+H]⁺

制备14

8-异丙基-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

按照制备13中所描述的程序，从5-甲氧基-2-(甲硫基)-8-(丙-1-烯-2-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(制备12)获得呈白色固体状的标题化合物，30mg，74.4％产率。LCMS m/z＝249[M+H]⁺

制备15

(8-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(制备13，150mg，0.43mmol)于DCM中的溶液中添加m-CPBA(441mg，2.58mmol)，并且在室温下搅拌反应物1小时。添加NaHCO₃和Na₂SO₃水溶液，并且用EtOAc萃取混合物。经Na₂SO₄干燥经合并的有机层，过滤并且在减压下蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物。LCMS m/z＝381[M+H]⁺

制备16

8-异丙基-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

按照制备15中所描述的程序，从8-异丙基-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(制备14)获得呈白色固体状的标题化合物。LCMS m/z＝281[M+H]⁺

制备17

(2-氨基-8-异丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下将(8-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(制备15，60mg，0.158mmol)于含NH₃的THF中的溶液搅拌1小时。在减压下蒸发混合物，得到标题化合物，48mg，呈白色固体状，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝318[M+H]⁺

制备18

8-异丙基-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺

按照制备17中所描述的程序，从8-异丙基-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(制备16)获得呈白色固体状的标题化合物。LCMS m/z＝219[M+H]⁺

制备19

5-溴-2-(甲硫基)喹唑啉-8-醇

向5-溴-2-氯喹唑啉-8-醇(1.8g，6.98mmol)于DMF中的溶液中添加甲硫醇钠(0.674g，9.62mmol)，并且在80℃下搅拌反应物3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(5×100mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。过滤混合物并且在减压下蒸发滤液，得到标题化合物，1.7g，90.4％，呈黄色固体状。LCMS m/z＝271,273[M+H]⁺。

制备20

5-溴-8-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(甲硫基)喹唑啉

在℃下向5-溴-2-(甲硫基)喹唑啉-8-醇(制备19，1.70g，6.27mmol)和咪唑(2.13g，31.35mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加TBDMSCl(3.78g，25.08mmol)，并且在室温下于N₂下搅拌反应物2小时。用EtOAc(100mL)稀释反应物，用水(5×100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc/PE(0-10％)洗脱来纯化残余物，得到标题化合物，2.2g，91.0％，呈浅黄色固体状。LCMS m/z＝385,387[M+H]⁺

制备21

甲磺酸(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基酯

将TEA(9.55g，94.6mmol)添加至(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇(20g，78.9mmol)于DCM(300mL)中的溶液中，并且在冰浴中冷却溶液。逐滴添加甲磺酰氯(9.93g，86.7mmol)，然后使反应物升温至室温并且搅拌过夜。用DCM稀释混合物，用水洗涤，并且经Na₂SO₄干燥有机相，过滤并且在减压下蒸发，得到26g，98％呈粘性黄色油状的标题化合物。LCMS m/z＝332[M+H]⁺

制备22

(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-(甲基磺酰基)乙酸甲 酯

将甲磺酸(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基酯(制备21，26g，78.4mmol)和2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯(15.3g，101mmol)溶解于DMF(260mL)中，然后添加NaH(3.75g，60％分散液，于矿物油中，6.63mmol)，并且搅拌混合物15分钟，直至氢气停止释出。在80℃下加热反应混合物过夜。用水(200mL)稀释经冷却的反应物，用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤经合并的有机物并且经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过色谱法(0至7％MeOH/DCM)纯化残余物，得到24g，80％呈淡黄色泡沫状的标题化合物。

制备23

(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷

将氯化锂(20.9g，495mmol)添加至(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯(制备22，24g，61.9mmol)于DMA(240mL)中的溶液中，并且在150℃下搅拌反应物1.5小时。用水稀释经冷却的反应混合物，用EtOAc萃取，并且用水、盐水洗涤经合并的有机物并且经Na₂SO₄干燥。过滤混合物，在真空中浓缩，并且通过柱色谱法(0至5％ MeOH/DCM)纯化粗产物，得到19g，93％呈淡黄色泡沫状的标题化合物。

制备24

(2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷

向(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷(制备23，19g，57.3mmol)于MeOH(270mL)中的溶液中添加TFA(9mL)和Pd(OH)₂(5.7g)，并且在室温下于H₂氛围下搅拌反应物过夜。过滤反应混合物并且在减压下蒸发，得到粗标题化合物，17g，呈浅棕色油状。LCMS m/z＝164[M+H]⁺

制备25

8-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮 杂环丁烷-1-基)-2-(甲硫基)喹唑啉

向5-溴-8-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(甲硫基)喹唑啉(制备20，2.20g，5.71mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加(2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷(制备24，1.12g，6.85mmol)、Cs₂CO₃(5.58g，17.13mmol)和RuPhos Pd G3(0.95g，1.136mmol)，并且在100℃下于N₂下搅拌反应物3小时。用水(100mL)稀释经冷却的反应混合物，用EtOAc(2×100mL)萃取，并且合并有机层。用盐水(200mL)洗涤所得溶液，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc 3:1)纯化粗产物，得到标题化合物，2.4g，89.9％，呈黄色固体状。LCMS m/z＝468[M+H]⁺

制备26

三氟甲磺酸5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2- (甲硫基)喹唑啉-8-基酯

在室温下将8-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲硫基)喹唑啉(制备25，2.4g，5.131mmol)于EtOH(50mL)和HCl(10mL)中的溶液搅拌3小时。在减压下浓缩混合物，得到呈红棕色固体状的5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲硫基)喹唑啉-8-醇(1.8g，粗物质)。

在-50℃下向5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲硫基)喹唑啉-8-醇(1.80g，5.09mmol)和TEA(1.29g，12.78mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加Tf₂O(2.87g，10.19mmol)，并且在此温度下搅拌反应物2小时。使溶液升温至室温，用水(100mL)稀释，用EtOAc(2×100mL)萃取，并且合并有机层。用盐水(200mL)洗涤有机溶液，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc:PE(35-80％)洗脱来纯化粗产物，得到标题化合物，2.3g，经2个步骤92.4％，呈黄色固体状。LCMS m/z＝486[M+H]⁺

制备27

5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲硫基)-8- (丙-1-烯-2-基)喹唑啉

向三氟甲磺酸5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲硫基)喹唑啉-8-基酯(制备26，2.30g，4.737mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.98g，23.69mmol)、K₂CO₃(1.31g，9.48mmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(1.54g，2.37mmol)，并且在80℃下搅拌反应物2小时。用EtOAc(100mL)稀释混合物，用盐水(100mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥有机层并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1)纯化残余物，得到标题化合物，1.2g，67.1％，呈黄色固体状。LCMS m/z＝378[M+H]⁺

制备28

8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲 硫基)喹唑啉

在35℃下于H₂(50atm)氛围下将PtO₂(0.36g，1.589mmol)和5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲硫基)-8-(丙-1-烯-2-基)喹唑啉(制备27，1.20g，3.179mmol)于EtOAc(20mL)中的混合物搅拌9天。滤除固体并且在减压下蒸发滤液，得到标题化合物，0.92g，呈黄色固体状。LCMS m/z＝380[M+H]⁺

制备29

8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲 基亚磺酰基)喹唑啉

在0℃下将m-CPBA(460.13mg，2.67mmol)逐批添加至含8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲硫基)喹唑啉(制备28，920mg，2.424mmol)的DCM(10mL)中，并且在室温下搅拌反应物1小时。用DCM(50mL)稀释混合物，用饱和Na₂SO₃(水溶液)洗涤，经Na₂SO₄干燥有机相并且在真空中浓缩。通过柱色谱法，用PE/丙酮＝3:2纯化残余物，得到标题化合物，420mg，呈黄色固体状。LCMS m/z＝396[M+H]⁺。

制备30

8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑 啉-2-胺

在120℃下于密封容器中将8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)喹唑啉(制备29，350mg，0.885mmol)于含0.4MNH₃的二噁烷(50mL)中的溶液搅拌24小时。在减压下蒸发经冷却的混合物，并且通过柱色谱法(PE/丙酮＝2:1)纯化残余物，得到标题化合物，120mg，38.9％，呈黄色固体状。LCMS m/z＝349[M+H]⁺。

制备31

N-(6-氯哒嗪-4-基)-8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂 环丁烷-1-基)喹唑啉-2-胺

在110℃下在密封容器中于N₂下将8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-胺(制备30，20mg，0.057mmol)、5-溴-3-氯哒嗪(11.0mg，0.057mmol)、Cs₂CO₃(37.1mg，0.114mmol)和BrettPhos Pd G3(5.19mg，5.73μmol)于二噁烷(1mL)中的混合物搅拌4小时。用水(20mL)稀释经冷却的反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取，并且用盐水(10mL)洗涤经合并的有机萃取物。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并且在真空中浓缩。通过柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化粗产物，得到标题化合物，10mg，37.8％，呈黄色固体状。LCMS m/z＝461[M+H]⁺

制备32

(2-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-4-基)氨基)-8-异丙基吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(2-氨基-8-异丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(制备17，20mg，0.063mmol)于二噁烷中的溶液中添加(3S,4R)-1-(4-溴吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇(制备1，19.0mg，0.0693mmol)、Cs₂CO₃(61.6mg，0.189mmol)和Brettphos Pd G3(5.71mg，6.3μmol)，并且在100℃下于N₂下搅拌反应物2小时。用水(20mL)经冷却的反应混合物，用EtOAc(2×20mL)萃取，并且用盐水(20mL)洗涤经合并的有机层。经Na₂SO₄干燥有机溶液，在真空中浓缩，并且通过制备型TLC纯化粗产物，得到标题化合物，20mg，62.1％，呈白色固体状。LCMSm/z＝512[M+H]⁺

示例性化合物的合成

实施例1

(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-异丙基-5-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基) 吡啶-2-基)哌啶-4-醇

将TFA(1mL)添加至(2-((2-((3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-4-基)氨基)-8-异丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(制备32，20mg，0.039mmol)于DCM(2mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌反应物1小时。在减压下去除溶剂，并且通过制备型HPLC：XBridge Prep OBD C18柱19×250mm，5μm：流动相A：水(10mmol NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：MeCN；流速：20mL/min；梯度：在7分钟内32％ B至45％ B纯化粗产物；得到标题化合物，6.7mg，41.8％，呈黄色固体状。LCMS m/z＝412[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:10.10(s,1H),9.44(s,1H),8.08(s,1H),7.99-7.86(m,2H),7.72(d,1H),6.86(dd,1H),5.09(d,1H),4.82-4.48(m,1H),4.13(dt,1H),3.86(dd,2H),3.66(dt,1H),3.53-3.33(m,1H),3.28-3.13(m,1H),2.92(d,3H),1.82-1.61(m,2H),1.28(dd,6H)。

实施例2

(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-异丙基-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡 啶-2-基)哌啶-4-醇

向(3S,4R)-1-(4-溴吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇(制备1，20.7mg，0.075mmol)于二噁烷中的溶液中添加8-异丙基-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(制备18，15mg，0.0687mmol)、Cs₂CO₃(67.1mg，0.206mmol)和Brettphos Pd G3(6.23mg，6.87μmol)，并且在100℃下于N₂下搅拌反应物4小时。用水(20mL)稀释经冷却的反应混合物，用EtOAc(2×20mL)萃取，并且合并有机层。用盐水(20mL)洗涤有机溶液，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC，使用XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm；流动相A：水(0.05％NH₃H₂O)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内38％ B至46％ B来纯化粗产物，得到标题化合物，15mg，53％，呈白色固体状。LCMS m/z＝413[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:10.89(s,1H),9.48(s,1H),8.26(s,1H),8.13(s,1H),7.94(d,1H),7.06(d,1H),5.23(s,1H),4.77(d,1H),4.30-4.10(m,1H),4.04(s,3H),3.98-3.80(m,2H),3.73(p,1H),3.57(dd,1H),3.32(s,1H),1.78(d,2H),1.34(dd,6H)。

实施例3

N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-8-异丙基-5-((2R,3S)- 2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-胺

向8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-胺(制备30，60mg，0.172mmol)于二噁烷中的溶液中添加4-溴-2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶(制备3，99.57mg，0.344mmol)、Cs₂CO₃(112.20mg，0.344mmol)和BrettPhos Pd G3(78.04mg，0.086mmol)，并且在100℃下于N₂下搅拌反应物3小时。用水(20mL)稀释经冷却的反应混合物，用EtOAc(2×20mL)萃取，并且用盐水(20mL)洗涤经合并的有机层，并且经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。通过TLC(丙酮/PE＝1:1)纯化粗产物，得到粗产物，通过制备型HPLC，使用XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol NH₄HCO₃)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：在8分钟内38％ B至60％ B进一步纯化，获得标题化合物，30.4mg，31.7％，呈黄色固体状。LCMS m/z＝557[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.96(s,1H),9.24(s,1H),7.95(d,1H),7.92(d,1H),7.58(d,1H),6.92(dd,1H),6.52(d,1H),5.03-4.84(m,1H),4.70(t,1H),4.34-4.14(m,2H),4.05-3.90(m,2H),3.73(t,1H),3.66-3.46(m,3H),3.44-3.34(m,4H),3.23-3.11(m,1H),2.99(s,3H),2.94-2.82(m,1H),1.87-1.72(m,2H),1.44(d,3H),1.29(dd,6H)。

实施例4

(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮 杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇

按照实施例3中所描述的程序，从8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-胺(制备30)和(3S,4R)-1-(4-溴吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇(制备1)获得呈黄色固体状的标题化合物，30.4mg，31.7％产率。LCMS m/z＝557[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.96(s,1H),9.24(s,1H),7.95(d,1H),7.92(d,1H),7.58(d,1H),6.92(dd,1H),6.52(d,1H),5.03-4.84(m,1H),4.70(t,1H),4.34-4.14(m,2H),4.05-3.90(m,2H),3.73(t,1H),3.66-3.46(m,3H),3.44-3.34(m,4H),3.23-3.11(m,1H),2.99(s,3H),2.94-2.82(m,1H),1.87-1.72(m,2H),1.44(d,3H),1.29(dd,6H)。

实施例5和6

(3S,4S)-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环 丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇和(3R,4R)-1-(4-((8-异 丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基) 吡啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇

向8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-胺(制备30，20mg，0.0574mmol)于二噁烷中的溶液中添加反式-外消旋-1-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇(制备4，16.4mg，0.0574mmol)、Cs₂CO₃(37.3mg，0.11mmol)和Brettphos Pd G3(5.2mg，0.057mmol)，并且在100℃下于N₂下搅拌反应物3小时。用水(20mL)稀释经冷却的反应混合物，用EtOAc(2×20mL)萃取，并且合并有机层。用盐水(20mL)洗涤有机溶液，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩，通过TLC(10％ MeOH/DCM)纯化粗产物，得到反式-外消旋-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇，15mg，47.1％，呈黄色固体状。

通过手性HPLC，使用CHIRALPAK IE-3 0.46×5cm，3μm柱；流动相：MTBE(0.1％DEA):EtOH＝85:15，以1.0mL/min进一步纯化此化合物，得到：

峰1(实施例5)：(3S,4S)-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3R,4R)-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇，3.1mg，呈黄色固体状。LCMS m/z＝555[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.95(s,1H),9.24(s,1H),7.92(d,2H),7.58(d,1H),6.97-6.88(m,1H),6.52(d,1H),5.10(d,1H),4.71(t,1H),4.22(q,2H),4.10-3.91(m,2H),3.73(t,1H),3.54(dd,3H),3.36(d,3H),3.17(q,1H),3.00(s,4H),2.94-2.74(m,2H),2.08(d,1H),1.45(d,3H),1.30(d,7H)。

峰2(实施例6)：(3R,4R)-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇或(3S,4S)-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-3-醇,3.3mg，呈黄色固体状。LCMS m/z＝555[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.95(s,1H),9.24(s,1H),7.92(d,2H),7.58(d,1H),6.97-6.88(m,1H),6.52(d,1H),5.10(d,1H),4.71(t,1H),4.22(q,2H),4.10-3.91(m,2H),3.73(t,1H),3.54(dd,3H),3.36(d,3H),3.17(q,1H),3.00(s,4H),2.94-2.74(m,2H),2.08(d,1H),1.45(d,3H),1.30(d,7H)。

实施例7和8

(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮 杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇和(3R,4S)-3-氟-1-(4- ((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基) 氨基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇

在100℃下在密封小瓶中于N₂下将顺式-外消旋-1-(4-溴吡啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(制备5，42mg，0.145mmol)、8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-胺(制备30，50.5mg，0.145mmol)、Cs₂CO₃(94.5mg，0.29mmol)和Brettphos Pd G3(13.1mg，0.0145mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物搅拌3小时。用水(50mL)稀释经冷却的反应混合物，用EtOAc(50mL)萃取，并且用盐水(20mL)洗涤有机萃取物。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤，蒸发并且通过柱色谱法(DCM:MeOH＝15:1)进行纯化，得到顺式-外消旋-3-氟-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇，40mg，49.5％，呈黄色固体状。

通过HPLC，使用Cellulose-SB；尺寸：0.46×10cm，3.5μm柱，流动相：(己烷:DCM＝3:1)(8mM NH₃.MeOH):IPA＝70:30，以1.0mL/min进一步纯化产物，得到：

峰1(实施例7)，(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇或(3R,4S)-3-氟-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇，12.7mg，呈黄色固体状。LCMS m/z＝557[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.99(s,1H),9.25(s,1H),8.04-7.97(m,1H),7.94(d,1H),7.58(d,1H),6.90(d,1H),6.53(d,1H),4.82(s,1H),4.71(t,1H),4.48-4.09(m,3H),3.99(t,1H),3.89-3.69(m,2H),3.56(q,2H),3.41-3.35(m,2H),3.00(s,3H),2.89(q,1H),1.70(s,1H),1.60(d,1H),1.45(d,3H),1.35-1.20(m,9H)。

峰2(实施例8)，(3R,4S)-3-氟-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇或(3S,4R)-3-氟-1-(4-((8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇，9.9mg，呈黄色固体状。LCMS m/z＝557[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.98(s,1H),9.25(s,1H),8.00(d,1H),7.94(d,1H),7.58(d,1H),6.90(dd,1H),6.53(d,1H),4.82(s,1H),4.71(t,1H),4.48-4.10(m,3H),4.00(q,1H),3.83(d,1H),3.73(t,1H),3.59-3.50(m,2H),3.41-3.36(m,1H),3.26(d,1H),3.00(s,3H),2.89(q,1H),1.71(s,1H),1.64-1.52(m,1H),1.45(d,3H),1.34-1.22(m,9H)。

实施例9

N-(6-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-8-异丙基-5-((2R,3S)- 2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-胺

在100℃下于N₂下将N-(6-氯哒嗪-4-基)-8-异丙基-5-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-2-胺(制备31，10mg，0.022mmol)、(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶(8.62mg，0.065mmol)和TEA(10.9mg，0.108mmol)于IPA(1mL)中的混合物搅拌3天。在减压下蒸发经冷却的反应混合物，并且通过柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)进行纯化。通过制备型HPLC，使用XBridge Prep OBD C18柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内50％ B至52％B，52％ B进一步纯化产物；得到标题化合物，2.1mg，17.5％，呈黄绿色固体状。LCMS m/z＝559[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz,MeOH-d₄)δ:9.34(s,1H),8.68(d,1H),8.49(s,1H),7.67(d,1H),6.66(d,1H),4.49-4.24(m,5H),4.43-3.97(m,8H),3.85-3.61(m,2H),3.58-3.44(m,5H),3.18-2.89(m,4H),1.98(s,2H),1.53(d,3H),1.44-1.22(m,9H)。

通过上文所公开的合成方法制备的化合物表

表1

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生物实施例1.生物化学EGFR抑制测定

在生物化学测定中测量本公开的化合物的抑制作用，所述生物化学测定测量了在腺苷-5'-三磷酸(ATP)和不同浓度的测试化合物存在下，在100mM 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES)(pH 7.5)、10mM MgCl₂、0.015％ Brij-35、1mM二硫苏糖醇(DTT)、1.0％二甲基亚砜(DMSO)中，EGFR酶使2.5微摩尔浓度的5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH₂肽底物(FL-肽22，PerkinElmer，760366)磷酸化的磷酸化活性。在1.0mM ATP下或在EGFR酶的ATPKm下进行测定。反应一直进行到10％至20％的总肽在室温(25℃)下磷酸化并且用35mM 2,2',2”,2”'-(乙烷-1,2-二基二氮基)四乙酸(EDTA)终止。使用电泳分离并测量磷酸化肽(产物)和底物的Caliper迁移率变动检测方法来检测产物。针对化合物的浓度对数值和点将活性百分比进行绘图以生成表观IC₅₀。EGFR的以下酶形式是这些测定中所用的实例：

EGFR WT(SignalChem,E10-112G)

EGFR(L858R T790M C797S)(SignalChem,E10-122VG)

EGFR(d746-750)T790M C797S(SignalChem,E10-122UG)

EGFR L858R(SignalChem,E10-122BG)

EGFR(d746-750)(SignalChem,E10-122JG)

生物实施例2.NCI-H1975 pEGFR AlphaLISA测定

在细胞测定中评估本公开的化合物的抑制作用，所述细胞测定使用AlphaLISAsureFire ultra p-EGFR(Tyr1068)测定试剂盒(PerkinElmer,ALSU-PEGFR-A50K)来测量EGFR在具有EGFR L858RT790M突变的NCI-H1975细胞系(ATCC,CRL-5908)中细胞内磷酸化的水平。将NCI-H1975细胞以12.5K/孔于22μL中接种至384孔opti板(PerkinElmer,6007299)中，并且在37C/5％ CO₂下粘附过夜。第二天，将测试化合物和DMSO对照添加至H1975细胞板中，继而在37C/5％ CO₂下孵育4-5小时。然后使细胞在384孔板中旋转减速，并且用10μL 1×AlphaLISA裂解缓冲液裂解，继而在室温下以600rpm振荡10分钟。此后，将5μL受体珠粒混合物添加至每个孔中，继而在室温下于黑暗中孵育1.5-2小时。然后将5μL供体珠粒混合物添加至每个孔中，继而在室温下于黑暗中孵育过夜。第二天，在兼容的读板器上读取板以获得pEGFR信号。针对化合物的浓度对数值将pEGFR抑制百分比进行绘图以生成IC₅₀值。

下表2中提供了测试化合物的生物测定数据。对于针对EGFR LRTMCS突变体的抑制活性，使用以下指定：≤15nM＝A；>15-20nM＝B；>20-30nM＝C；>30-100nM＝D；并且>100＝E。对于细胞中突变型EGFR的磷酸化的抑制：≤10nM＝A；>10-20nM＝B；>20-30nM＝C；>30-50nM＝D；并且>50nM＝E。

表2.列表数据：

援引并入

本文所提到的所有出版物和专利在此以全文引用的方式并入，如同每个单独的出版物或专利具体地并单独地指示以引用的方式并入一样。

等同物

本领域技术人员仅使用常规实验将认识到或能够确定本文所描述的本公开的特定实施方案的许多等同物。此类等同物意图由以下权利要求书所涵盖。

Claims (26)

1.一种式(I)化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

X不存在、为O、NR^a或-C(O)-NH-，其中R³与-C(O)NH-的-NH-连接；

每个A¹、A²和A³独立地为N或CR；其中每个R独立地为H、卤素或CH₃；

每个R¹独立地为卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基或-O-C₃-C₆环烷基，其中由R¹表示或由R¹表示的基团中的所述烷基、烷氧基或环烷基任选地经1至3个选自氘、卤素、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代；

n为0、1、2、3、4、5或6；

R²为H、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或C₃-C₆环烷基，其中由R²表示的所述烷基、烷氧基或环烷基任选地经1至3个选自卤素和OH的基团取代；

R³为C₁-C₆烷基或4至8元杂环基，其中由R³表示的所述杂环基任选地经1至3个R^3a取代；

每个R^3a独立地为H或任选地经1至3个选自卤素、CN、OH、R^aR^b、C₁-C₄烷氧基和-S(O)(Z)R⁵的基团取代的C₁-C₄烷基，其中Z为O或NH；

R⁴为H或任选地经1至3个选自氘、OR^a和NR^aR^b的基团取代的C₁-C₄烷基；或-OR⁴与连接至同一环碳原子的R¹一起形成3至5元单环杂环基；

R⁵为H、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4-6元单环杂环基，其中由R⁵表示的所述烷基、环烷基或杂环基任选地经1至3个选自卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代；并且

每个R^a和R^b独立地为H或C₁-C₄烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)或式(IIb)

或

或其药学上可接受的盐，其中每个R^3a独立地为H或任选地经1-3个选自卤素、CN、OH、R^aR^b和C₁-C₂烷氧基的基团取代的C₁-C₄烷基。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A³为CH。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为O。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为C₁-C₄烷基。

6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R¹独立地为卤素、OH和C₁-C₄烷基，并且n为1或2。

7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为H或C₁-C₄烷基。

8.如权利要求1至5或7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。

9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为C₁-C₄烷基。

10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(III)化合物

或其药学上可接受的盐，其中每个R_1a1、R_1a2和R_1b独立地为氢、卤素、CN、OH、NR^aR^b、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基，其中由每个R_1a1、R_1a2和R_1b表示的所述烷基或烷氧基任选地经1至3个选自氘、卤素、OH、NR^aR^b、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的基团取代。

11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X不存在并且R³为4至8元杂环基，其中由R³表示的所述杂环基任选地经1至3个R^3a取代。

12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为经2个R^3a取代的氮杂环丁烷基；其中一个R^3a为甲基并且另一个R^3a为经-S(O)₂R⁵取代的C₁-C₄烷基。

13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为甲基。

14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

A¹为CR或N并且A²为CR；

R_1a1为卤素或OH并且R_1a2为H；

R_1b为H并且R⁴为H或甲基；并且

R²为异丙基。

15.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

X为O或NR^a；

R²为C₁-C₄烷基；

R³为C₁-C₄烷基；

R_1a1为卤素或OH并且R_1a2为H；并且

R_1b为H并且R⁴为H或甲基。

16.如权利要求11至13或15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为异丙基。

17.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IIIa)化合物

R_1a1为F或OH并且R_1a2为H；并且

R_1b为H或甲基并且R⁴为H或甲基。

18.如权利要求1至9或17中任一项所述的化合物，其中R⁵为甲基并且R^3a为甲基。

19.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

20.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求19所述的药物组合物。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。

22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述有需要的受试者的所述癌症已转移。

23.如权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于：i)表皮生长因子受体EGFR L858R突变和/或外显子19缺失；以及ii)T790M突变。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述癌症的进一步特征在于表皮生长因子受体(EGFR)C797S突变。

25.如权利要求20至24中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述有需要的受试者施用有效量的阿法替尼、奥希替尼、埃罗替尼或吉非替尼。

26.一种抑制表皮生长因子受体(EGFR)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求19所述的药物组合物。