CN112654612A - 作为抗肿瘤剂的喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及作为I型受体酪氨酸激酶抑制剂的新型喹唑啉化合物，包含一种或多种该化合物及其盐作为有效成分的药物组合物，以及该化合物及其盐在哺乳动物尤其是人类中的过度增生性疾病(如癌症和炎症)的治疗中的用途。

Description

作为抗肿瘤剂的喹唑啉衍生物
技术领域
本申请涉及作为I型受体酪氨酸激酶抑制剂的新型喹唑啉化合物，包含一种或多种该化合物及其盐作为有效成分的药物组合物，以及该化合物及其盐在哺乳动物尤其是人类中的过度增生性疾病(如癌症和炎症)的治疗中的用途。
背景技术
I型酪氨酸激酶受体家族由四个结构相关的受体：EGFR(ErbB1或HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)组成(Riese和Stern,Bioessays(1998)20:41-48；Olayioye等,EMBO Journal(2000)19:3159-3167；和Schlessinger,Cell(2002)110:669-672中综述)。所有四个家族成员的结构几乎相同，由细胞外区域或胞外域或配体结合区域、单个跨膜区域和细胞内胞质酪氨酸激酶结构域组成。
已经证明HER2在癌症进展中起作用。HER2过表达发生在20-25％的乳腺癌(BC)患者中(Leyland-Jones B,J Clin Oncol.2009,5278-86)。每年诊断出约170万例新发BC(Cardoso F等，Breast 2018,131-138)，并且80％的BC是浸润性的，除手术外还需要化学疗法、放射疗法或靶向疗法(Dai X.等，Am J Cancer Res,2015,2929-2943)。在转移性乳腺癌患者中经常发生脑转移。乳腺癌脑转移瘤(BCBM)患者的总体生存期为2-25.3个月(LeoneJ.P.Exp.Hematol.Oncol.2015,4,33)。手术、全脑放射疗法(WBRT)和立体定向放射外科手术(SRS)是BCBM的三种主要治疗选择。手术用于单独或至多三个脑转移。SRS可用于颅内病变少于四个的患者。WBRT用于处理多发性脑转移，但会导致明显的神经认知功能下降(Venur V.A.等，Int.J.Mol.Sci.2016,1543)。
与其他类型的乳腺癌相比，HER2阳性肿瘤发生脑转移的可能性更高，高达50％的HER2阳性乳腺癌患者发生颅内转移(Leyland-Jones B,J Clin Oncol.2009,5278-86)。HER2阳性患者中BCBM的高患病率归因于HER2阳性乳腺癌细胞对大脑的固有趋向性、使用抗HER2疗法治疗的患者的存活时间延长以及抗HER2疗法的颅内活性有限(Venur V.A.等，Int.J.Mol.Sci.2016,17,1543)。
已经开发了几种抗HER2药物用于临床，但它们都不是可穿透中枢神经系统(CNS)的。血脑屏障(BBB)对于保护CNS免受周围循环中潜在有害物质的影响至关重要；然而，它也阻止了潜在的治疗剂到达作用部位。据估计，所有小分子中的98％和100％的大分子，例如抗体和抗体药物缀合物无法穿过BBB(Pardridge W.M.NeuroRx,2005,2,3-14)，这对CNS药物发现提出了巨大挑战。外排转运是决定中枢神经系统药物处置的主要决定因素。来自ABC超家族的几种ATP依赖性外排泵(P-gp和BCRP)已定位在人脑毛细血管内皮细胞的腔侧(Giacomini K.M.等，Nature Reviews Drug Discovery,2010,9,215-236)，Pgp和BCRP已被证明在限制各种药物进入CNS中起重要作用(Enokizono,J.等，Drug Metabolism andDisposition,2008,36,995-1002；Zhou,L.等，Drug Metabolism and Disposition,2009,37,946-955)。
曲妥珠单抗与其他单克隆抗体一样，无法通过血脑屏障(BBB)且脑血比(Kp)<0.01(Kabraji S.等，Clinical Cancer Research.2018,3351)。抗体-药物缀合物(ADC)，T-DM1也无法穿过BBB，或Kp<0.01(Askoxylakis V.等人，JNCI J Natl Cancer Inst,2015,763-763)。批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)拉帕替尼、那拉替尼和阿法替尼是强Pgp底物，并且脑渗透性差，Kp分别为0.04、0.079和<0.08(Tanaka,Y.等,Scientific Reports,2018,343；Zhang,Shirong等,Acta PharmacologicaSinica,2017,233-240)。图卡替尼，处于1/2期临床试验中的HER2可逆抑制剂，也是强的Pgp底物，无法通过BBB，Kp为0.02-0.05(Dinkel V等,Cancer Research,2012,72)。另外，对切除的脑转移的评估显示，尽管有脑转移，但在HER2阳性乳腺癌患者中仍保留了BBB(Yonemori K等,Cancer,2010,302-308)。用上述非脑穿透性抗体，ADC和TKI治疗BCBM患者时，观察到有限的临床疗效。因此，仍然需要开发作为可穿透BBB的HER2抑制剂的新化合物对HER2阳性BCBM患者进行治疗。
发明内容
本文公开了新型喹唑啉化合物，其抑制I型受体酪氨酸激酶，在动物中表现出良好的脑穿透性，并具有有利的毒性特征(例如，针对hERG的活性降低)。结果，本申请的化合物特别有用于治疗I型受体酪氨酸激酶介导的疾病或病症，特别是HER2相关疾病或病症，包括癌症(例如转移性癌症，诸如脑转移瘤)。
一方面，本公开提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002869866450000021
或其药学上可接受的盐，其中：
G是C(R5)或N；
A是CH或N；
B是CH或N；
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地是CH或N，前提是X6和X7各自不是CH或N；
E是O、NH或S；
L选自于由O、S和N(R6)组成的组；
R1各自独立地选自于由氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、N(R7)(R8)和O(R9)组成的组，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、酰基、烷基、烯基、炔基和卤代烷基组成的组的基团取代；
R2选自于由烷基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、饱和或部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代；
R6是氢或烷基；或者
当L是N(R6)时，R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成3至10元饱和或部分不饱和的杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O和S的其他的杂原子，其中所述3至10元杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代；
R3和R4各自独立地选自于由氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基和烷氧基组成的组；
R5选自于由氢、卤素和氰基组成的组；
R7和R8各自独立地选自于由氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、酰基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或杂环基烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、酰基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基任选地被一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷基氨基、饱和和部分不饱和的环烷基，任选被烷基、芳基和杂芳基取代的饱和和部分不饱和的杂环基的基团取代；或者
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3至10元的饱和或部分不饱和的杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O、S、SO、SO2和NR12的其它的杂原子，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由氧基、卤素、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基组成的组的基团取代；
R9选自于由烷基、烯基、炔基、酰基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、酰基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基组成的组的基团取代；
R10和R11各自独立地选自于由氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基任选地被一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；或者
R10和R11与它们所连接的原子一起形成3至10元的饱和或部分不饱和的杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O、S、SO、SO2和NR12的其它的杂原子，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由氧基、卤素、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基组成的组的基团取代；
R12选自于由氢、烷基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基的基团取代；
n是0、1或2。
在另一方面，提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗与I型受体激酶相关的疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗与HER2相关的疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与I型受体激酶相关的疾病或病症，特别是与HER2相关的疾病或病症。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与I型受体激酶相关的疾病或病症，特别是与HER2相关的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与I型受体激酶相关的疾病或病症，特别是与HER2相关的疾病或病症，其中式(I)化合物与放射疗法同时、分别或依次施用。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其与一种或多种其它的化学治疗剂同时、分别或依次施用。
在另一方面，提供了用于治疗或预防I型受体激酶相关疾病或病症，特别是HER2相关疾病或病症的试剂盒，所述试剂盒包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、容器以及任选地指示治疗的包装插页或标签。试剂盒可进一步包含第二化合物或包含用于治疗所述疾病或病症的第二药剂的制剂。
附图说明
图1示出了通过单晶X射线衍射测量的在实施例1的步骤4中获得的4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的ORTEP图。
发明详述
现在将详细参考本发明的某些实施方案，其示例在所附的结构和公式中示出。尽管将结合所列举的实施方案对本发明进行描述，但是应当理解，它们并不旨在将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明旨在覆盖所有替代、修改和等同形式，这些可以包括在由权利要求书限定的本发明的范围内。本领域技术人员将认识到许多与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料，其可以用于实施本发明。本发明决不限于所描述的方法和材料。在所结合的文献和类似材料中的一个或多个，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等与本申请不同或相抵触的情况下，以本申请为准。
应当理解，为清楚起见在单独的实施方案的上下文中描述的本公开的某些特征也可以在单一实施方案中组合提供。相反，为简洁起见，在单一实施方案的上下文中描述的本公开的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。
定义
特定官能团和化学术语的定义在下面更详细地描述。为了本公开的目的，根据元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面)来认定化学元素，并且具体的官能团通常如本文所述进行定义。另外，有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性在Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；Carruthers,Some ModernMethods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987中描述；其每一个的全部内容通过引用并入本文。
在本公开的不同地方，描述了连接取代基。如果该结构明显需要一个连接基团，则为该基团列出的Markush变化应理解为连接基团。例如，如果结构需要连接基团并且该变量的马库什基团定义列出“烷基”，则应理解“烷基”代表连接亚烷基。
如本文所用，术语“取代的”在涉及化学基团时是指该化学基团具有一个或多个被移除并被取代基取代的氢原子。如本文所用，术语“取代基”具有本领域已知的普通含义，并且是指共价连接至或合适时稠合至母体基团的化学部分。如本文所用，术语“任选地被取代”或“任选地...被取代”是指该化学基团可以不具有取代基(即未取代)或可以具有一个或多个取代基(即被取代)。应该理解的是，给定原子上的取代受化合价的限制。
如本文所用，术语“Ci-j”表示碳原子数的范围，其中i和j是整数，并且碳原子数的范围包括端点(即，i和j)以及之间的每个整数点，其中j大于i。例如，C1-6表示一至六个碳原子的范围，包括一个碳原子、两个碳原子、三个碳原子、四个碳原子、五个碳原子和六个碳原子。在一些实施方案中，术语“C1-12”表示1至12个，特别是1至10个，特别是1至8个，特别是1至6个，特别是1至5个，特别是1至4个，特别是1至3个或特别是1至2个碳原子。
如本文所用，术语“烷基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立使用，是指饱和的直链或支链烃基，其可以任选地独立地被下述一个或多个取代基取代。术语“Ci-j烷基”是指具有i至j个碳原子的烷基。在一些实施方案中，烷基基团含有1至12个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1至11个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1至11个碳原子，1至10个碳原子，1至9个碳原子，1至8个碳原子，1至7个碳原子，1至6个碳原子，1至5个碳原子，1至4个碳原子，1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(i-丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等。“C1-12烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。“C1-6烷基”的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。
烷基基团可以进一步被取代基取代，所述取代基独立地取代烷基基团的一个或多个碳原子上的一个或多个氢原子。此类取代基的实例可包括但不限于酰基、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、磷酸酯基、膦酰基、亚膦酰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、硝基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。如下所述的烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、杂烷基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基和杂芳基基团也可以被类似地取代。
如本文所用，术语“烯基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立使用，是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，其可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代，包括具有“顺式”和“反式”取向或“E”和“Z”取向的基团。在一些实施方案中，烯基基团含有2至12个碳原子。在一些实施方案中，烯基基团含有2至11个碳原子。在一些实施方案中，烯基基团含有2至11个碳原子，2至10个碳原子，2至9个碳原子，2至8个碳原子，2至7个碳原子，2至6个碳原子，2至5个碳原子，2至4个碳原子，2至3个碳原子，并且在一些实施方案中，烯基基团含有2个碳原子。烯基基团的实例包括但不限于乙烯基(或乙烯基(vinyl))、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基-2丁烯-1-基、5-己烯基等。
如本文所用，术语“炔基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立使用，是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，其可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。在一些实施方案中，烯基基团含有2至12个碳原子。在一些实施方案中，炔基基团含有2至11个碳原子。在一些实施方案中，炔基基团含有2至11个碳原子，2至10个碳原子，2至9个碳原子，2至8个碳原子，2至7个碳原子，2至6个碳原子，2至5个碳原子，2至4个碳原子，2至3个碳原子，在一些实施方案中，炔基基团含有2个碳原子。炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”，无论是作为另一个术语的一部分还是独立使用，是指通过氧原子与母体分子连接的如前所定义的烷基。术语“Ci-j烷氧基”是指该烷氧基基团的烷基部分具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1至12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1至11个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1至11个碳原子，1至10个碳原子，1至9个碳原子，1至8个碳原子，1至7个碳原子，1至6个碳原子，1至5个碳原子，1至4个碳原子，1至3个碳原子或1至2个碳原子。“C1-12烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
如本文所用，术语“酰基”是指含羰基的官能团，例如-C(＝O)R，其中R为氢或任选取代的脂族、杂脂族、杂环、芳基、杂芳基基团，或为取代的(例如，具有氢或脂族、杂脂族、芳基或杂芳基部分)含氧或氮的官能团(例如，形成羧酸、酯或酰胺官能团)。“酰基”的实例包括但不限于甲酰基基团、羧基基团、C1-6烷基-羰基基团、C2-6烯基-羰基(例如丙烯酰基)、C3-10环烷基羰基基团(例如，环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基基团(例如2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5至14元杂芳基-羰基基团、3至14元杂环基羰基基团(例如，哌啶基羰基)、C1-6烷氧基-羰基基团、C6-14芳氧基-羰基基团(例如苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基基团(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基氨基甲酰基基团、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基基团(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基基团(例如，环丙基氨基甲酰基)、单或双C6-14芳基氨基甲酰基基团(例如苯基氨基甲酰基)、单或双C7-16芳烷基氨基甲酰基基团、5至14元芳族杂环基氨基甲酰基基团(例如吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨基甲酰基基团等。如本文所用，术语“酰氧基”是指通过氧原子与母体分子连接的酰基基团。
如本文所用，术语“氨基”或“胺”是指氮原子与至少一个碳或杂原子共价键合的部分。“烷基氨基”包括其中氮键合至至少一个烷基的化合物基团。烷基氨基基团的实例包括苄基氨基、甲基氨基、乙基氨基、苯乙基氨基等。“二烷基氨基”包括其中氮原子结合至至少两个其它的烷基的基团。二烷基氨基基团的实例包括但不限于二甲基氨基和二乙基氨基。“芳氨基”和“二芳氨基”包括其中氮分别键合至至少一个或两个芳基的基团。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指与至少一个烷基和至少一个芳基结合的氨基。“烷氨基烷基”是指与氮原子结合的烷基、烯基或炔基，该氮原子也与烷基结合。“酰基氨基”包括其中氮结合至酰基的基团。酰基氨基的实例包括但不限于烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
如本文所用，术语“酰胺”或“氨基羧基”是指包含氮原子的化合物或部分，所述氮原子结合至羰基或硫代羰基基团的碳。该术语包括“烷氨基羧基”基团，其包括与结合至羰基或硫代羰基基团的碳的氨基基团结合的烷基、烯基或炔基基团。还包括“芳基氨基羧基”基团，其包括与结合至羰基或硫代羰基基团的碳的氨基基团结合的芳基或杂芳基部分。术语“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分别与氮原子结合的部分，该氮原子又与羰基基团的碳结合。酰胺可以被诸如直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环的取代基取代。酰胺基上的取代基可以被进一步取代。
如本文所用，术语“芳基”，无论是作为另一个术语的一部分还是独立使用，是指具有总共5至20个环成员的单环和多环体系，其中该体系中的至少一个环是芳族的，并且该体系中的每个环包含3至12个环成员。“芳基”的实例包括但不限于可以带有一个或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等。如本文所用，还包括在术语“芳基”的范围内的是其中芳族环稠合至一个或多个其它的环上的基团。在多环体系的情况下，尽管所有环可以是芳族的(例如喹啉)，但是仅一个环需要是芳族的(例如2,3-二氢吲哚)。第二环也可以是稠合的或桥接的。多环芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。如上所述，芳基可在一个或多个环位置被取代基取代。
如本文所用，术语“芳基烷基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立使用，是指被一个或多个芳基部分取代的烷基部分。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基等。
如本文所用，术语“叠氮基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立使用，均指-N3基团。
如本文所用，术语“羧基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立使用，是指由式-COOH表示的基团。
如本文所用，术语“氨基甲酰基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立使用，是指如上所定义的氨基羰基。“N-(C1-12烷基)氨基甲酰基”的实例包括但不限于甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N,N-(C1-12烷基)2氨基甲酰基”的实例包括但不限于二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。
如本文所用，术语“环烷基”、“碳环基”和“碳环”是可互换的，并且无论是作为另一术语的一部分还是独立使用，均指单价非芳族、饱和或部分不饱和的单环和多环体系，其中所有的环原子都是碳，并且包含至少三个成环的碳原子。在一些实施方案中，环烷基可含有3至12个成环碳原子，3至10个成环碳原子，3至9个成环碳原子，3至8个成环碳原子，3至7个成环碳原子，3至6个成环碳原子，3至5个成环碳原子，4至12个成环碳原子，4至10个成环碳原子，4至9个成环碳原子，4至8个成环碳原子，4至7个成环碳原子，4至6个成环碳原子，4至5个成环碳原子。环烷基基团可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基基团可以被取代。在一些实施方案中，环烷基可以是饱和的环状烷基基团。在一些实施方案中，环烷基基团可以是在其环体系中含有至少一个双键或三键的部分不饱和的环状烷基基团。
在一些实施方案中，环烷基可以是饱和或部分不饱和的单环碳环体系，其实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。
在一些实施方案中，环烷基可以是饱和或部分不饱和的多环(例如，双环和三环)碳环体系，其可以布置为稠合，螺环或桥环体系。如本文所用，术语“稠合环”是指具有两个环共享两个相邻原子的环体系，术语“螺环”是指具有通过一个单个共同原子连接的两个环的环体系，以及术语“桥环”指具有两个共享三个或三个以上原子的环的环体系。稠合的碳环基的实例包括但不限于萘基、苯并芘基、蒽基、苊基、芴基等。螺碳环基的实例包括但不限于螺[5.5]十一烷基、螺-戊二烯基、螺[3.6]-癸基等。桥连的碳环基的实例包括但不限于双环[1,1,1]戊烯基、双环[2,2,1]庚烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.3]十一烷等。
如本文所用，术语“环烷基烷基”是指被环烷基部分取代的烷基部分。环烷基烷基的实例包括例如5-或6-元环烷基-C1-3烷基，例如但不限于环丙基甲基。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN。
如本文所用，术语“卤”或“卤素”是指选自氟(或氟代)，氯(或氯代)，溴(或溴代)和碘(或碘代)的原子。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。
如本文所用，术语“卤代烷氧基(haloalkoxy)”或“卤代烷氧基(haloalkoxyl)”是指被一个或多个卤素原子取代的烷氧基。
如本文所用，术语“杂烷基”是指其至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子取代的烷基。杂烷基可以是碳原子或杂原子基团(即，杂原子可以出现在基团的中间或末端)，并且可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。术语“杂烷基”包括烷氧基和杂烷氧基基团。
如本文所用，术语“杂烯基”是指其至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子取代的烯基。杂烯基可以是碳原子或杂原子基团(即，杂原子可以出现在基团的中间或末端)，并且可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。
如本文所用，术语“杂炔基”是指其至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子取代的炔基。杂炔基可以是碳原子或杂原子基团(即，杂原子可以出现在基团的中间或末端)，并且可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。
如本文所用，术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。
如本文所用，术语“杂芳基”，无论是作为另一术语的一部分还是独立使用，是指除碳原子外还具有一个或多个杂原子的芳基。杂芳基的实例包括但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基和翼啶基。杂芳基还包括其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中基团或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、肉桂啉基、邻苯二甲酰基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶基[2,3-b]-1、4-噁嗪-3(4H)-酮。在一些实施方案中，术语“5至10元杂芳基”是指具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元杂芳基环，或者具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。在某些实施方案中，术语“5至12元杂芳基”是指具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元杂芳基环，或者具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至12元双环杂芳基环。在某些实施方案中，术语“5至12元杂芳基”是指具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元杂芳基环，或者具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至12元双环杂芳基环。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的碳环基，其中一个或多个环原子是独立地选自氧、硫、氮、磷等的杂原子，其余的环原子是碳，其中一个或多个环原子可任选地独立地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，杂环基是饱和杂环基。在一些实施方案中，杂环基是在其环体系中具有一个或多个双键的部分不饱和杂环。在一些实施方案中，杂环基可含有碳、氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。“杂环基”还包括其中杂环基基团与饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的(即，芳族的)碳环或杂环稠合的基团。在可能的情况下，杂环基基团可以是碳连接的或氮连接的。在一些实施方案中，杂环是碳连接的。在一些实施方案中，杂环是氮连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(氮连接的)或吡咯-3-基(碳连接的)。此外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(氮连接的)或咪唑-3-基(碳连接的)。
在一些实施方案中，术语“3至12元杂环基”是指具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和或部分不饱和的单环或多环杂环体系。稠合、螺环和桥环体系也包括在该定义的范围内。单环杂环基的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、1,1-二氧代噻吩基吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯烷基、三嗪酮基等。稠合杂环基的实例包括但不限于苯基稠合环或吡啶基稠合环、例如喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、氮杂吲哚嗪基、蝶啶基、色烯基、异色烯基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、菲啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,3-a]吡啶基等基团。螺杂环基的实例包括但不限于螺吡喃基、螺噁嗪基等。桥连的杂环基的实例包括但不限于吗啉基、六亚甲基四胺基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基部分取代的烷基部分。杂芳基烷基的实例包括5-或6-元杂芳基-C1-3烷基，例如但不限于噁唑基甲基、吡啶基乙基等。
如本文所用，术语“杂环基烷基”是指被杂环基部分取代的烷基部分。杂环基烷基基团的实例包括5-或6-元杂环基-C1-3烷基，例如但不限于四氢吡喃基甲基。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所用，术语“硝基”是指-NO2基团。
如本文所用，术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的基团。术语“部分不饱和”旨在包括具有多个不饱和位点的环，但并不旨在包括芳族(即，完全不饱和)部分。
如本文所用，术语“取代的”，无论之前是否有术语“任选地”，是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。将理解的是，“取代”或“被...取代”包括隐含的条件，即此类取代是根据取代原子的允许价数进行的，并且取代产生稳定或化学上可行的化合物，例如不会例如通过重排、环化、消除等自发发生转化的化合物。除非另有说明，“任选取代的”基团可在该基团的每个可取代位置上具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上的位置可以被选自指定组的一个以上的取代基取代时，该取代基在每个位置上可以相同或不同。本领域技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别声明为“未取代的”，否则本文中提及的化学部分应理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含包括取代和未取代的变体。
当显示出与取代基的键穿过连接环中两个原子的键时，则该取代基可以与环中的任何原子键合。当列出的取代基没有指明该取代基通过其与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则该取代基可以通过该式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但是仅在当这种组合产生稳定的化合物时。
当任何变量(例如Ri)在化合物的任何成分或化学式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-2个Ri部分取代，则该基团可以任选地被最多两个Ri部分取代，并且每次出现的Ri均独立地选自Ri的定义。同样，取代基和/或变量的组合是允许的，但是仅在当这种组合产生稳定的化合物时。
化合物
本公开提供了式(I)的新型化合物及其药学上可接受的盐，制备该化合物的合成方法，包含它们的药物组合物以及所公开的化合物的各种用途。
一方面，本公开提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002869866450000101
或其药学上可接受的盐，其中：
G是C(R5)或N；
A是CH或N；
B是CH或N；
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地是CH或N，前提是X6和X7各自不是CH或N；
E是O、NH或S；
L选自于由O、S和N(R6)组成的组；
R1各自独立地选自于由氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、N(R7)(R8)和O(R9)组成的组，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、酰基、烷基、烯基、炔基和卤代烷基组成的组的基团取代；
R2选自于由烷基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、饱和或部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代；
R6是氢或烷基；或者
当L是N(R6)时，R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成3至10元饱和或部分不饱和的杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O和S的其他的杂原子，其中所述3至10元杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代；
R3和R4各自独立地选自于由氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基和烷氧基组成的组；
R5选自于由氢、卤素和氰基组成的组；
R7和R8各自独立地选自于由氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、酰基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或杂环基烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、酰基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基任选地被一个或多个独立地选自于由烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷基氨基、饱和和部分不饱和的环烷基、任选被烷基、芳基和杂芳基取代的饱和和部分不饱和的杂环基组成的组的基团取代；或者
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3至10元的饱和或部分不饱和的杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O、S、SO、SO2和NR12的其它的杂原子，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由氧基、卤素、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基组成的组的基团取代；
R9选自于由烷基、烯基、炔基、酰基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、酰基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基组成的组的基团取代；
R10和R11各自独立地选自于由氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基任选地被一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；或者
R10和R11与它们所连接的原子一起形成3至10元的饱和或部分不饱和的杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O、S、SO、SO2和NR12的其它的杂原子，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由氧基、卤素、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基组成的组的基团取代；
R12选自于由氢、烷基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基的基团取代；
n是0、1或2。
在一些实施方案中，本公开的化合物具有下式：
Figure BDA0002869866450000121
其中G、A、B、X1、X6、X7、E、L、R1、R2、R3和R4定义如上。
在一些实施方案中，X1是CH。
在一些实施方案中，X1是N。
在一些实施方案中，X2、X3、X4和X5之一是N。
在一些实施方案中，X2、X3、X4和X5中的两个是N。
在一些实施方案中，X2、X3、X4和X5中的三个是N。
在一些实施方案中，X2、X3、X4和X5是N。
在一些实施方案中，X6是N且X7是CH。
在一些实施方案中，X6是CH且X7是N。
在一些实施方案中，G是N。
在一些实施方案中，A是CH。
在一些实施方案中，A是N。
在一些实施方案中，B是CH。
在一些实施方案中，B是N。
在一些实施方案中，E是O。
在一些实施方案中，L是N(R6)。
在一些实施方案中，L是O。
在一些实施方案中，R1选自氢、N(R7)(R8)、O(R9)，或任选被酰基取代的饱和或部分不饱和的杂环基。
在一些实施方案中，R1是N(R7)(R8)，并且R7和R8各自独立地选自氢、烷基、酰基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基，其中所述烷基、酰基环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷基氨基、饱和和部分不饱和的环烷基，任选被烷基、芳基和杂芳基取代的饱和和部分不饱和的杂环基的基团取代。
在一些实施方案中，R1是N(R7)(R8)，R7是氢，且R8是被烷基取代的饱和或部分不饱和的环烷基。
在一些实施方案中，R1是N(R7)(R8)，R7是氢，且R8是4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基。
在一些实施方案中，R1是N(R7)(R8)，R7是氢，且R8是被烷基氨基取代的酰基或被烷基取代的饱和和部分不饱和的杂环基。
在一些实施方案中，R1是N(R7)(R8)，R7是氢，且R8是(二甲基氨基)丁-2-烯-羰基或(1-甲基-吡咯烷基-2-基)-丙烯酰基。
在一些实施方案中，R1是O(R9)，R9选自于由烷基、酰基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、烯基、炔基、酰基和烷氧基组成的组的基团取代。
在一些实施方案中，R1是O(R9)，R9选自于由C1-6烷基、C1-6酰基、3至6元饱和或部分不饱和的环烷基、3至6元饱和或部分不饱和的杂环基组成的组，其中所述烷基、酰基、环烷基和杂环基被任选地一个或多个独立地选自卤素、烷基或烷氧基的基团取代。
在一些实施方案中，R1是O(R9)，R9选自甲基、乙基、异丙基、哌嗪基羰基、环丙基或四氢呋喃基，其中每一个任选地被一个或多个氟或甲基取代。
在一些实施方案中，R1是任选地被酰基取代的部分不饱和杂环基。在一些实施方案中，R1是被丙烯酰基取代的部分不饱和杂环基。在一些实施方案中，R1是被丙烯酰基取代的四氢吡啶基。
在一些实施方案中，L是N(R6)，且R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成3至10元饱和或部分不饱和的杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O和S的其他的杂原子，其中所述3至10元杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。
在一些实施方案中，L是N(R6)，且R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成4至9元饱和或部分不饱和的杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O和S的其他的杂原子，其中所述4至9元杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。
在一些实施方案中，短语“R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成4至9元饱和杂环基环”是指由R2和R6以及它们所连接的氮原子形成的4至9元单环杂环。在某些实施方案中，该短语是指由R2和R6以及它们所连接的氮原子形成的4至9元螺环。在某些实施方案中，该短语是指由R2和R6以及它们所连接的氮原子形成的4至9元稠合环。
在一些实施方案中，L是N(R6)，且R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成：
Figure BDA0002869866450000131
每个基团任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代，其中p是1、2或3，并且q是1、2或3。
在某些实施方案中，p是1或2。
在某些实施方案中，p是1。
在某些实施方案中，p是2。
在某些实施方案中，q是1或2。
在某些实施方案中，q是1。
在某些实施方案中，q是2。
在一些实施方案中，由R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成的杂环基被一个或多个选自氟、甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、环丙基或二甲基氨基的基团取代。在某些实施方案中，所述杂环基环被一个或多个氟基团取代。在某些实施方案中，所述杂环基环被一个或多个甲基基团取代。在某些实施方案中，所述杂环基环被一个或多个2-氟乙基取代。在某些实施方案中，所述杂环基环被一个或多个2,2-二氟乙基取代。在某些实施方案中，所述杂环基环被一个或多个环丙基取代。在某些实施方案中，所述杂环基环被一个或多个二甲基氨基取代。在某些实施方案中，所述杂环基环被氟和甲基取代。
在一些实施方案中，L是O，且R2选自饱和或部分不饱和的环烷基和饱和或部分不饱和的杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、饱和或部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。
在一些实施方案中，L是O，且R2选自C4-6饱和环烷基或5至6元饱和杂环基，其中所述C4-6饱和环烷基和5至6元饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、饱和或部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。
在一些实施方案中，L是O，且R2选自环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、饱和或部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。
在一些实施方案中，R2任选地被一个或多个选自甲基、氟、环丙基和二甲基氨基的基团取代。在某些实施方案中，R2被一个或多个甲基基团取代。在某些实施方案中，R2被一个或多个氟基团取代。在某些实施方案中，R2被一个或多个环丙基基团取代。在某些实施方案中，R2被一个或多个二甲基氨基基团取代。在某些实施方案中，R2被一个或多个甲基基团和一个或多个氟基团取代。
在一些实施方案中，R3是卤素。
在某些实施方案中，R3是氯。
在一些实施方案中，R3是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，R4是氢。
在另一方面，本公开提供式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)或(IVf)的化合物：
Figure BDA0002869866450000141
Figure BDA0002869866450000151
或其药学上可接受的盐，并且G、E、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在一些实施方案中，L是N(R6)，R1选自于由卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基，N(R7)(R8)，和O(R9)组成的组，且R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成4至9元饱和杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O和S的其他的杂原子，其中所述4至9元饱和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。
在一些实施方案中，L是N(R6)，R1是N(R7)(R8)，且R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成4至9元饱和杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O和S的其他的杂原子，其中所述4至9元饱和杂环基环环任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。在某些实施方案中，R7是氢，且R8是被烷基取代的饱和或部分不饱和的环烷基。在某些实施方案中，R7是氢，且R8为4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基。
在一些实施方案中，L是N(R6)，R1是O(R9)，R9选自于由C1-6烷基、3至6元饱和或部分不饱和的环烷基、3至6元饱和或部分不饱和的杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基或烷氧基的基团取代，且R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成4至9元饱和杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O和S的其它的杂原子，其中所述4至9元饱和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。
在一些实施方案中，L是N(R6)，R1是O(R9)，R9选自甲基、乙基、异丙基、环丙基或四氢呋喃基，其每一个任选地被一个或多个氟取代，且R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成4至9元饱和杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O和S的其它的杂原子，其中所述4至9元饱和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。
在一些实施方案中，L是O，且R2选自饱和或部分不饱和的环烷基和饱和或部分不饱和的杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、饱和或部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。
在一些实施方案中，L是O，且R2选自C4-6饱和环烷基或5至6元饱和杂环基，其中所述C4-6饱和环烷基和5至6元饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、饱和或部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。
在一些实施方案中，L是O，且R2选自环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基，其每一个任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、饱和或部分不饱和环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。
在另一方面，本公开提供式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)或(Vf)的化合物：
Figure BDA0002869866450000161
或其药学上可接受的盐，并且G、E、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在一些实施方案中，R1是O(R9)，R9选自于由C1-6烷基、3至6元饱和或部分不饱和的环烷基、3至6元饱和或部分不饱和的杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基或烷氧基的基团取代，L是O，且R2选自饱和或部分不饱和的环烷基和饱和或部分不饱和的杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、饱和或部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。
在某些实施方案中，R1是O(R9)，R9是C1-6烷基，L是O，且R2选自C4-6饱和环烷基或5至6元饱和杂环基，其中所述C4-6饱和环烷基和5至6元饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、饱和或部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)组成的组的基团取代。
在另一方面，本发明提供选自于由以下组成的组的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-吗啉喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)环丁氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3-(二甲基氨基)环戊基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-乙氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
顺-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
反-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(二氟甲氧基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(二氟甲氧基)喹唑啉-5-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(((S)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-环丙氧基-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-环丙氧基-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-异丙氧基-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-异丙氧基-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-环丙氧基-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-环丙氧基-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3R,4R)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(5-甲基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁唑嗪-6(2H)-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N4-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4,6-二胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(甲氧基-d3)-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(甲氧基-d3)-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7,7-二氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7,7-二氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-(二氟甲氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7,7-二氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7,7-二氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(6-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲基八氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(3-甲基-3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛-7-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(3-甲基-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(2-环丙基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(2-(2,2-二氟乙基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1S,5S)-2-(甲基-d3)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((1S,5S)-2-(2-氟乙基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1S,5S)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)氧基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-((4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-6基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-3-腈；
(R)-4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹啉-3-腈；
4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯；
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-乙氧基喹唑啉-6基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹啉-6-基)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-乙氧基喹唑啉-6基)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；和
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺.
本发明的示例性化合物在下表1中列出。
表1
Figure BDA0002869866450000211
Figure BDA0002869866450000221
Figure BDA0002869866450000231
Figure BDA0002869866450000241
Figure BDA0002869866450000251
Figure BDA0002869866450000261
Figure BDA0002869866450000271
Figure BDA0002869866450000281
Figure BDA0002869866450000291
Figure BDA0002869866450000301
Figure BDA0002869866450000311
Figure BDA0002869866450000321
Figure BDA0002869866450000331
Figure BDA0002869866450000341
Figure BDA0002869866450000351
Figure BDA0002869866450000361
Figure BDA0002869866450000371
Figure BDA0002869866450000381
本文提供的化合物参照通式和特定化合物进行描述。另外，本公开内容的化合物可以多种不同形式或衍生物存在，所有这些均在本公开内容的范围内。这些包括例如互变异构体、立体异构体、外消旋混合物、位置异构体、盐、前药、溶剂化形式、不同的晶体形式或多晶型物以及活性代谢物。
本公开的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以以各种立体异构形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。因此，本发明的化合物及其组合物可以是单个对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体的混合物的形式。在某些实施方案中，本公开的化合物是对映纯化合物。在某些实施方案中，提供对映异构体或非对映异构体的混合物。
术语“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。术语“非对映异构体”是指彼此互不镜像的一对光学异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。
此外，除非另有说明，否则本文所述的某些化合物可以具有一个或多个双键，其可以作为Z或E异构体存在。本公开另外涵盖作为基本上不含其他异构体的单独异构体的化合物，以及作为各种异构体的混合物，例如对映异构体的外消旋混合物的化合物。除了上述化合物本身之外，本公开内容还涵盖包含一种或多种化合物的组合物。
如本文所用，术语“异构体”包括任何和所有几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括顺式和反式异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物，以及它们的其他混合物，这都在本发明的范围内。例如，在一些实施方案中，可以提供基本上不含一种或多种对应立体异构体的立体异构体，并且也可以称为“立体化学富集的”。
在优选特定对映异构体的情况下，在一些实施方案中，可以以基本不含相反对映异构体进行提供，并且也可以称为“光学富集的”。如本文所用，“光学富集的”是指该化合物由明显更大比例的一种对映异构体组成。在某些实施方案中，化合物由按重量计至少约90％的优选对映体组成。在其他实施方案中，该化合物由按重量计至少约95％、98％或99％的优选对映异构体组成。优选的对映异构体可以通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离，包括手性高压液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶或通过不对称合成制备。参见例如，Jacques,等,Enantiomers,Racemates and Resolutions(WileyInterscience,New York,1981)；Wilen,S.H.,等,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.Sterochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)。
本公开的化合物也可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这样的形式都包括在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能垒可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变异构体)包括通过质子迁移而进行的相互转化，例如酮-烯醇、酰胺-亚胺酸、内酰胺-内酯、亚胺-烯胺异构化和环状形式，其中质子可占据杂环系统的两个或多个位置(例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑)。价互变异构体包括通过一些键合电子的重组而进行的相互转化。互变异构体可以处于平衡或通过适当的取代而空间锁定成一种形式。除非另有说明，通过名称或结构标识为一种特定的互变异构形式的本公开的化合物旨在包括其他互变异构形式。
本公开的化合物还包括前药、活性代谢衍生物(活性代谢产物)、活性中间体及其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“前药”是指当在生理条件下代谢或通过溶剂分解转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前药包括但不限于活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸盐、尿素、溶剂化物或水合物。通常，前药是无活性的，或者比活性化合物的活性低，但是可以提供一种或多种有利的处理、给药和/或代谢特性。例如，一些前药是活性化合物的酯；在代谢过程中，酯基基团裂解产生活性药物。而且，一些前药被酶促活化以产生活性化合物，或通过进一步的化学反应而产生活性化合物的化合物。前药可以在一个步骤中从前药形式变为活性形式，或者可以具有一种或多种本身可以具有活性或可以是非活性的中间形式。在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series以及Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中讨论了前药的制备和使用，在此通过引用将其全部内容并入本文。
如本文所用，术语“代谢物”，例如活性代谢物与如上所述的前药重叠。因此，此类代谢物是药理活性化合物或进一步代谢成药理活性化合物的化合物，所述药理活性化合物是由受试者体内代谢过程产生的衍生物。例如，这种代谢物可以由所施用的化合物或盐或前药的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。其中，活性代谢物是这种药理活性的衍生物化合物。对于前药，前药化合物通常是无活性的或比代谢产物活性低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物，也可以是非活性前药。
可以使用本领域已知的常规技术来鉴定前药和活性代谢物。参见例如Bertolini等,1997,J Med Chem 40:2011-2016；Shan等,J Pharm Sci 86:756-757；Bagshawe,1995,DrugDev Res 34:220-230；Wermuth，同上。
如本文所用，术语“活性中间体”是指合成过程中的中间体化合物，其表现出与最终合成的化合物相同或基本相同的生物学活性。
本公开的化合物可以配制成药学上可接受的盐或以药学上可接受的盐的形式存在。除非有相反的说明，否则本文提供的化合物包括该化合物的药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的”表示该物质或组合物与包含制剂的其他成分和/或用其治疗的受试者在化学和/或毒理学上相容。
如本文所用，除非另外指出，否则术语“药学上可接受的盐”包括保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性并且在生物学上或其他方面不是所不希望的盐。预期的药学上可接受的盐形式包括但不限于单盐、双盐、三盐、四盐等。药学上可接受的盐在其施用的量和浓度下是无毒的。此类盐的制备可通过改变化合物的物理特性而不阻碍其发挥生理作用来促进药理学用途。物理性质的有用改变包括降低熔点以促进经粘膜给药和增加溶解度以促进较高浓度的药物给药。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如含有硫酸盐、氯化物、盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基磺酸盐和奎宁酸盐的那些。药学上可接受的盐可以由酸获得，例如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎尼酸。
当存在酸性官能团，例如羧酸或苯酚时，药学上可接受的盐还包括碱性加成盐，例如含有苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的那些。例如，参见Remington's PharmaceuticalSciences,19thed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,Vol.2,p.1457,1995；“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”by Stahl and Wermuth,Wiley-VCH,Weinheim,Germany。可以使用适当的相应碱制备此类盐。
药学上可接受的盐可以通过标准技术制备。例如，可以将化合物的游离碱形式溶解在合适的溶剂中，例如含有合适酸的水溶液或水-醇溶液，然后通过蒸发溶液进行分离。因此，如果特定化合物是碱，则所需的药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何合适方法来制备，例如，用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)对游离碱进行处理，或用有机酸(如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸的吡喃二糖基酸、诸如柠檬酸或酒石酸的α-羟基酸、诸如天冬氨酸或谷氨酸的氨基酸、诸如苯甲酸或肉桂酸的芳族酸、诸如对甲苯磺酸或乙磺酸的磺酸等)对游离碱进行处理。
类似地，如果特定化合物是酸，则可以通过任何合适的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机或诸如(伯、仲或叔)的胺有机碱、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等对游离酸进行处理。合适的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸诸如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸，氨、伯、仲和叔胺，以及环胺，诸如羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪的有机盐，和由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。
还应理解，本公开的化合物可以以非溶剂化形式、溶剂化形式(例如，水合形式)和固体形式(例如，晶体或多晶型形式)存在，并且本公开意图涵盖所有此类形式。。
如本文所用，术语“溶剂化物”或“溶剂化形式”是指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于以结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物是由一或多个水分子与一分子该物质在其中水保持其分子状态为H2O的混合物形成的。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异链烷醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
如本文所用，术语“晶体形式”、“晶形”、“多晶型形式”和“多晶型物”可以互换使用，并且是指化合物(或其盐或溶剂化物)可以在不同的晶体堆积排列(全部具有相同的元素组成)中结晶的晶体结构。不同的晶体形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可能导致一种晶型占主导地位。化合物的晶体多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
本公开内容还意图包括化合物中原子的所有同位素。原子的同位素包括原子序数相同但质量数不同的原子。例如，除非另有说明，否则本公开的化合物中的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴化物或碘还意指包括其同位素，例如但不限于1H、2H、3H、11C、12C、13C、14C、14N、15N、16O、17O、18O、31P、32P、32S、33S、34S、36S、17F、19F、35Cl、37Cl、79Br、81Br、127I和131I。在一些实施方案中，氢包括氕、氘和氚。在一些实施方案中，碳包括12C和13C。
化合物的合成
在实施例的合成方案中对本文提供的化合物，包括其药学上可接受的盐的合成进行说明。本文提供的化合物可以使用任何已知的有机合成技术来制备，并且可以根据许多可能的合成途径中的任何一种来合成，因此，这些方案仅是说明性的，并不意味着限制可用于制备本文提供的化合物的其他可能方法。另外，方案中的步骤是为了更好地说明，可以根据需要进行更改。实施例中的化合物的实施方案被合成是出于研究的目的，并且可能会提交给监管机构。
制备本公开内容的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，这可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以在进行反应的温度(温度范围可以从溶剂的冰点到溶剂的沸点)下与起始原料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或不止一种溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，本领域技术人员可以选择用于特定反应步骤的合适溶剂。
本公开的化合物的制备可能涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定对保护和脱保护的需要以及对合适的保护基的选择。保护基的化学性质可以在例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdEd.,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)中找到，通过引用将其全部内容并入本文。
可以根据本领域已知的任何合适的方法对反应进行监测。例如，可以通过诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如紫外线可见光)、质谱法之类的光谱方法或通过诸如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层色谱(TLC)之类的色谱方法来监测产物的形成。化合物可以由本领域技术人员通过多种方法纯化，包括高效液相色谱(HPLC)(“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound SpecificMethod Optimization”Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.CombsJ.Combi.Chem.2004,6(6),874-883，通过引用将其全部内容并入本文)和正相硅胶色谱。
实施例中化合物的结构以核磁共振(NMR)或/和液相色谱-质谱(LC-MS)进行表征。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)为单位给出。使用四甲基硅烷(TMS)作为参考标准(0.0ppm)，在Varian仪器(400MHz)上的CDCl3、CD3OD或DMSO-d6溶液中记录1H-NMR光谱(以ppm报告)。
使用Shimadzu 2010质谱仪、Agilent 6110A MSD或1969A TOF质谱仪，通过多种仪器的电喷雾、化学和电子碰撞电离方法进行MS测量。
使用烟台黄海HSGF254硅胶或安徽良臣硅源板进行TCL测量。用于TLC的硅胶板为0.15mm～0.2mm。通过TLC分离纯化产物的硅胶板为0.4mm～0.5mm。
柱色谱法在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商：Dyax Corporation)上或在硅胶SepPak柱(Waters)上进行。
本公开的已知起始原料可以通过使用或根据本领域已知的方法合成，或者可以从商业供应商购买，例如Aldrich Chemical Company、Adamas-beta、TCI或Accela ChemBioCo.,Ltd，并且除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、二噁烷和1,1,2,2-四氯乙烷购自Aldrich，装在Sure密封瓶中的，并按原样使用。
除非另有说明，否则本公开的反应全部在氮气或氩气的正压下或在无水溶剂中用干燥管进行，并且反应烧瓶通常装有橡胶隔垫，用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿经烘箱干燥和/或加热干燥。
为了说明的目的，下面示出了制备本公开内容的化合物以及关键中间体的一般合成路线。有关各个反应步骤的详细说明，请参见下面的“实施例”部分。本领域技术人员将理解，可以使用其他合成路线来合成本发明的化合物。尽管在方案中描述了特定的起始原料和试剂，并在下面进行了讨论，但是可以容易地替换其他起始原料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，根据本公开，可以使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。
一般合成路线
在一些实施方案中，本文提供的式(I)的化合物可以通过在合适的酸存在下，式(II)的化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物(游离碱，当需要从盐中获得游离碱时，可以用合适的碱，例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾处理该盐)的反应来制备：
Figure BDA0002869866450000421
其中X是离去基团(例如卤素原子)。R1、R2、R3和L具有本文定义的任何含义，除了必要时任何官能团被保护之外。合适的酸是例如有机酸，例如pTSOH。该反应可在合适的溶剂(例如醇，例如异丙醇)的存在下，在合适的温度(例如，约20-100℃的温度)下方便地进行。
在某些实施方案中，其中X是卤素原子的式(II)化合物可以在不存在任何溶剂和酸或碱的情况下与式(IIIa)或(IIIb)化合物反应。在这种反应中，卤素离去基团X的置换导致酸HX的原位形成和反应的自催化。方便地，该反应可以在合适的惰性有机溶剂例如异丙醇、二噁烷或N,N-二甲基乙酰胺中进行。该反应的合适条件如上所述。
一般而言，保护基团可以选自文献中描述的或适合化学家已知的适合于保护所述基团的任何基团，并且可以通过常规方法引入。可以通过文献中描述的或本领域技术人员已知的适合于除去所讨论的保护基团的任何方便的方法除去保护基团，例如选择方法以便在最小化分子中其他地方的基团干扰的情况下除去保护基团。
方案1说明了一些式(Ia)的醚连接的喹唑啉(当本公开的式(I)的化合物中的R1是O(R9)时)的合成，其中PG是合适的保护基团(例如MOM)。根据方案1，可以在如上所述的标准偶合条件下，使式(IIa)的4-氯-6-氧-喹唑啉(其中X为氯)与合适的苯胺式(IIIa)或(IIIb)反应，得到式(B7)的化合物。与苯胺反应后，可以在合适的条件下，例如在TFA存在下，除去任选的保护基，以提供式(B8)的化合物。式(B8)化合物的羟基可在有机溶剂(例如DMF或丙酮)中在适当的碱例如K2CO3、CS2CO3或Cs(OH)2存在下与适当的卤代烷R9-X偶合以提供式(Ia)的化合物。或者，如果醇已经被转化为活化的离去基团，例如甲苯磺酸酯，则可以使用R9-OH代替R9-X。在另一种方法中，式(B8)的化合物的羟基可在标准的Mitsunobu条件下，例如在THF中的DIAD/PPh3下，与醇R9-OH偶联，以提供式(Ia)的化合物。
Figure BDA0002869866450000431
在一些实施方案中，式(II)的化合物可以通过常规方法获得。方案2说明了式(II)化合物的合成。如方案2所示，式(A9)的化合物(其中R1、R2和L具有本文定义的任何含义，除了必要时对任何官能团进行保护之外)可以与卤化剂如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯基膦的混合物反应，然后通过常规方法除去存在的任何保护基。该反应方便地在合适的惰性溶剂，例如1,2-二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在碱例如有机碱，例如二异丙基乙胺的存在下进行。该反应通常在例如0-150℃的温度下，优选在或接近反应溶剂的回流温度下进行。
Figure BDA0002869866450000432
步骤1：
式(A6)的起始原料是可商购的，或者可以使用常规方法制备，例如，如J.Org.Chem.1952,17,164-176和J.Med.Chem.1996,39,1823-1835中所述。
式(A6)的原料在合适的碱存在下用合适的氨基保护基团例如SEM保护。
步骤2：
该反应可在合适的碱存在下方便地进行。合适的碱如本文所述，例如氢化钠。该反应方便地在合适的惰性溶剂例如N,N-二甲基乙酰胺中进行。方案1特别适合制备其中L是O的式II化合物。
步骤3：
式(A9)的化合物中的任选的保护基团可以在合适的条件下，例如用于SEM脱保护的TFA除去。
在一些实施方案中，适用于方案1的式(IIIa)化合物可以根据方案3中所示的方法制备。合适的二氯取代的嘧啶可以在EtOH中与NH2NH2·H2O反应，以提供肼基嘧啶中间体。可以通过在升高的温度下，例如在90℃下用HC(OMe)3处理，将该中间体转化为7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。在60℃，MeCN中CS2CO3存在下，苯酚与任选取代的7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶反应。可以使用标准还原方法例如Fe/NH4Cl将4-硝基苯氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的硝基还原为所需的式(IIIa)的苯胺化合物。
以前，据信肼基嘧啶中间体与HC(OMe)3的环化反应产生7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶，如PCT申请PCT/CN2018/106098的方案3所示，其归属于同一申请人并公开了本发明。然而，发明人惊奇地发现，实际上由上述环化反应产生的是7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶，而不是7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶，这是由于在环化反应过程中自发地发生排列的结果(参见以下的方案3)。
Figure BDA0002869866450000441
具体地，如方案3中所示，在这种情况下，假定化合物a被质子化以生成铵盐，从而促进开环以产生与硝鎓盐c共振的亚胺鎓盐b。随后，氢转移导致三唑系留的乙烯基亚胺盐d的形成。通过分子内亲核攻击三唑环的另一个氮原子进行环化，在f脱质子化后，得到分离的[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶g。所观察到的重排的驱动力取决于以下事实：[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶环体系在热力学上比其异构体，即[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶更稳定。
这种意外的自发性重排通过通式(IIIa)中间体的单晶的生长和表征得以证实，该晶体指出了正确的化学结构(见图1)。还已经证实，如PCT/CN2018/106098的方案3所示，肼基嘧啶中间体与HC(OMe)3的反应必然产生7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶，因此在后续步骤中获得的所有化合物均基于包含[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基而不是[1,2,4]三唑[4,3-]的中间体c]嘧啶-7-基，如本公开中所更正的。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可以根据方案4中所示的方法制备。
Figure BDA0002869866450000442
步骤1：
式(C1)的起始原料是可商购的，或者可以使用常规方法制备，例如，如J.Org.Chem.1952,17,164-176所述。在溶剂例如THF或甲醇中，使用合适的还原剂例如H2与Pd/C进行式(C1)化合物的选择性还原。
步骤2：
式(C2)的化合物与DMF-DMA的反应可以在合适的溶剂(例如THF)中在例如50-100℃的温度范围内进行以获得式(C3)的化合物。
步骤3：
在酸(如AcOH、pTSOH)存在下，用式(IIIa)或(IIIb)化合物在50-120℃下进行喹唑啉闭环反应。
化合物的使用
一方面，本发明提供了式(I)(或式(I’)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf))化合物或其药学上可接受的盐，其对I型受体酪氨酸激酶，特别是HER2显示出高抑制活性。
如本文所用，术语“针对I型受体酪氨酸激酶的抑制活性”是指相对于在不存在式(I)(或式(I’)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf))化合物或其药学上可接受的盐时I型受体酪氨酸激酶的活性而言，作为对式(I)(或式(I’)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf))化合物或其药学上可接受的盐的存在的直接或间接响应，I型受体酪氨酸激酶的活性的降低。这种活性降低可能是由于式(I)(或式(I’)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf))化合物或其药学上可接受的盐与I型受体酪氨酸激酶的直接相互作用，或由于式(I)(或式(I’)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf))化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他因素的相互作用，这又影响I型受体酪氨酸激酶的活性。例如，式(I)(或式(I’)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf))化合物或其药学上可接受的盐可通过直接结合I型受体酪氨酸激酶，通过引起(直接或间接)降低I型受体酪氨酸激酶活性的另一因素，或通过(直接或间接)减少细胞或生物中存在的I型受体酪氨酸激酶的量而降低I型受体酪氨酸激酶的活性。。
在一些实施方案中，相对于其他I型受体酪氨酸激酶例如野生型EGFR(wt-EGFR)，本公开的化合物是HER2的选择性抑制剂。
如本文所用，术语“HER2的选择性抑制剂”或“选择性地抑制HER2”是指所提供的化合物在本文所述的至少一种测定法(例如，生化的或细胞的)中对HER2的抑制超过对其他I型受体酪氨酸激酶例如wt-EGFR的抑制。在一些实施方案中，术语“超过EGFR的HER2的选择性抑制剂”或“超过EGFR选择性地抑制HER2”是指如本文所述的测定所确定的，所提供的化合物对wt-EGFR的IC50比对HER2的IC50高至少10倍，高至少20倍，高至少30倍，高至少40倍，高至少50倍，高至少60倍，高至少70倍，高至少80倍，高至少90倍，高至少100倍，高至少200倍，高至少300倍，高至少400倍，高至少500倍，高至少600倍，高至少700倍，高至少800倍，高至少900倍，高至少1000倍，高至少2000倍。
因此，提供了式I(或式(I’)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf))化合物或其药学上可接受的盐，其为高效HER2抑制剂并且相对于EGFR对HER2具有高度选择性。这样的化合物将允许以相对选择性的方式治疗可以通过抑制HER2来治疗的癌症，例如表达或过表达HER2的癌症，从而使与抑制其他激酶如EGFR相关的潜在副作用最小化。
在一些实施方案中，本公开的化合物不是P-糖蛋白(Pgp)底物，也不是ATP结合盒亚家族G成员2(ABCG2或BCRP)的底物。如本文所用，术语“Pgp底物”是指给定的化合物很容易通过Pgp转运回肠腔(在Pgp分布在肠上皮的情况下)，胆管(在Pgp分布在肝细胞中的情况下)，尿液滤液(在Pgp分布在肾脏近端小管的细胞中的情况下)，毛细血管(在Pgp分布在构成血脑屏障和血液-睾丸屏障的毛细血管内皮细胞中的情况下)。如本文所用，术语“BCRP底物”是指给定化合物被BCRP阻止了在肠的顶膜、血睾屏障、血脑屏障以及造血祖细胞和其他干细胞的膜(尤其是血脑屏障)的吸收。因此，提供了在受试者中表现出良好的脑渗透性的化合物或其药学上可接受的盐，从而可用于治疗颅外癌和转移性癌症，例如脑转移瘤。
在一些实施方案中，可以分别通过MDCK-MDR1 Pgp通透性测定法和Caco-2 BCRP通透性测定法评估化合物的Pgp和BCRP敏感性，如以下实施例部分中详细描述的。在一些实施方案中，本公开的化合物显示出低的Pgp敏感性，且MDCK-Pgp外排比(MDCK-Pgp ER)小于约5，小于约4，小于约3，小于约2，小于约1。
在一些实施方案中，本发明的化合物在体内能够穿透脑，如通过在以下实施例部分中详细描述的小鼠SOA研究所确定的。在一些实施方案中，本公开的化合物显示脑血浓度比Kp大于约0.1，大于约0.15，大于约0.2，大于约0.25，大于约0.3，大于约0.35，大于约0.4，大于约0.45，大于约0.5。
因此，提供了式I(或式(I’)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf))化合物或其药学上可接受的盐，其能够穿过血脑屏障而无需任何试剂来促进血脑屏障进入。这样的化合物将允许治疗转移性癌症，例如脑转移，特别是乳腺癌的脑转移。
在一些实施方案中，本发明的化合物显示出低的hERG抑制，如通过在以下实施例部分中详细描述的hEGR抑制测定所确定的。在一些实施方案中，本公开的化合物显示出hERG抑制IC50大于约2μM，大于约3μM，大于约4μM，大于约5μM，大于约6μM，大于约7μM，大于约8μM，大于约9μM，大于约10μM。这表明本文提供的化合物在体内具有低的心脏毒性风险。
由于其对I型受体酪氨酸激酶的抑制活性(可选的选择性HER2抑制活性)，所以式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用于以下疗法，例如至少部分由一种或多种I型受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症，包括癌症的治疗。
如本文所用，术语“癌症”旨在涵盖非转移性癌症和转移性癌症。在这种情况下，治疗癌症涉及原发肿瘤和肿瘤转移的治疗。
如本文所用，术语“疗法”旨在具有其治疗疾病的正常含义，以便全部或部分缓解其一种、一些或全部症状，或者纠正或补偿潜在的病理学，从而达到有益的或理想的临床效果。为了本公开的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻，疾病程度的减少，疾病状态的稳定(即，没有恶化)，疾病进展的延迟或减慢，疾病状态的改善或减轻，以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。与未接受疗法的预期生存相比，“疗法”还可能意味着生存期延长。需要疗法的人包括已经患有该病症或病状的那些人以及易于患该病症或病状的那些人或需要预防该病症或病状的那些人。除非有相反的具体指示，否则术语“疗法”还涵盖预防。术语“治疗的”和“治疗地”应以相应的方式解释。
如本文所用，术语“预防”旨在具有其正常含义，并且包括主要预防以防止疾病的发展和继发性预防，由此疾病已经发展并且患者被暂时或永久地保护以防止疾病的恶化或劣化，或与疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗(treatment)”与“疗法(therapy)”同义使用。类似地，术语“进行治疗(treat)”可以被认为是“应用疗法”，其中“疗法”如本文所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物具有抗细胞增殖性质，据认为是由于它们的I型受体酪氨酸激酶抑制活性引起的。因此，预期本发明的化合物可用于治疗单独或部分由I型受体酪氨酸激酶介导的疾病或病症，即该化合物可用于产生单独或部分通过抑制I型受体酪氨酸激酶介导的抗增殖作用。在一些实施方案中，通过提供抗增殖作用治疗的此类疾病或病症是I型受体酪氨酸激酶敏感性癌症，包括但不限于乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌，或其他细胞增殖性疾病，例如牛皮癣。
因此，一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于疗法。
在一些实施方案中，提供了式I(或式(I’)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf))化合物或其药学上可接受的盐用作药物。
在一些实施方案中，提供了式I(或式(I’)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf))化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗单独或部分由I型受体酪氨酸激酶介导的疾病或病症。
在一些实施方案中，提供了式I(或式(I’)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf))化合物或其药学上可接受的盐，用于制备用于治疗与I型受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物。
在一些实施方案中，提供了式I(或式(I’)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf))化合物或其药学上可接受的盐，用于制备用于治疗与HER2相关的疾病或病症的药物。
在一些实施方案中，提供了式I(或式(I’)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf))化合物或其药学上可接受的盐，用于制备用于治疗癌症的药物。
药物组合物
本公开提供了包含一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
如本文所用，“药物组合物”是包含适于施用于受试者的形式的本公开的化合物的制剂。在一些实施方案中，药物组合物为散装或单位剂型。单位剂型是多种形式中的任何一种，包括例如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、小袋剂、扁囊剂、锭剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或液体形式)、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、贴剂、吸入剂或栓剂。单位剂量组合物中的活性成分(例如，所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)的量为治疗有效量，并根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员将理解，有时有必要根据患者的年龄和状况对剂量进行常规改变。剂量也将取决于施用途径。考虑了多种途径，包括口服、肺、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于本发明化合物的局部或透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一些实施方案中，将本发明的化合物在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂以及所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备通常是安全、无毒且生物学上或其他方面均无害的药物组合物的赋形剂，并且包括兽用和人用药物可接受的赋形剂。在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种或多种这样的赋形剂。术语“药学上可接受的赋形剂”还涵盖“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”。
所使用的具体赋形剂、载体或稀释剂将取决于本发明化合物所应用的方式和目的。通常基于本领域技术人员公认对哺乳动物施用安全(GRAS)的溶剂来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其他可溶于水或与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。可接受的赋形剂、稀释剂、载体和稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受者无毒，包括缓冲剂诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；六甲铵氯化物；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐的抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。该组合物还可以包含一种或多种稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂和其他已知的添加剂以提供精致的药物外观(即本发明的化合物或其药物组合物)或有助于药物产品(即药物)的生产。活性药物成分也可以被包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如，分别在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)或大乳剂中的羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。这样的技术在Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)中公开。“脂质体”是由各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡，其可用于将药物(例如本文公开的化合物和任选的化学治疗剂)递送至哺乳动物。脂质体的组分通常以双层形式排列，类似于生物膜的脂质排列。
式I化合物的药物组合物可以是无菌注射制剂的形式，例如无菌注射水性或油质悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液或以冻干粉形式制备。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常可以用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可以用于注射剂的制备中。
适合于肠胃外施用的组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，这些可使制剂与预期接受者的血液等渗；水性和非水性无菌悬浮液，可包括悬浮剂和增稠剂。
本公开的药物组合物也可以是适合口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)；适合局部使用的形式(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液或悬浮液)，适合通过吸入施用的形式(例如作为细粉剂或气雾剂)，适合通过吹入施用的形式(例如作为细粉剂)。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂诸如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，制粒和崩解剂诸如玉米淀粉或阿基酸；粘合剂诸如淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯，以及抗氧化剂诸如抗坏血酸。片剂制剂可以是不包衣的或包衣的，以改变它们的崩解和随后在胃肠道内活性成分的吸收，或者可以改善它们的稳定性和/或外观，在两种情况下都可以使用本领域众所周知的常规包衣剂和方法。
口服制剂可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，也可以是软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油诸如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液通常含有细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，诸如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如七烯化乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂(诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯、抗氧化剂(诸如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液还可包含增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上述的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸来保存。
适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散的粉剂和颗粒剂通常含有活性成分以及分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂由上面已经提到的那些举例说明。也可以存在其他赋形剂，诸如甜味剂、调味剂和着色剂。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，诸如橄榄油或花生油，或矿物油，诸如液体石蜡或任何这些的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪胶，天然存在的磷脂诸如大豆，卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂诸如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖一起配制，并且还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
栓剂可以通过将活性成分与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。适用于阴道施用的制剂可以子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式存在，除了包含活性成分外还包含本领域已知的合适的载体。
通常可以通过使用本领域熟知的常规方法将活性成分与常规的，局部可接受的赋形剂或稀释剂一起配制来获得局部制剂，例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和水性或油性溶液或悬浮液。
用于透皮施用的制剂可以是本领域普通技术人员众所周知的那些透皮皮肤贴剂的形式。
适用于肺内或鼻腔施用的制剂的粒度例如在0.1至500微米的范围内(包括粒度在0.1到500微米之间，以微米为增量，例如0.5、1、30微米、35微米等)，可通过鼻腔快速吸入或通过嘴部吸入达到肺泡囊来施用。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适用于气雾剂或干粉剂施用的制剂可以根据常规方法制备，并且可以与其他治疗剂如迄今如下所述用于治疗或预防疾病的化合物一起递送。
取决于用于施用药物的方法，可以多种方式包装用于施用的药物组合物(或制剂)。例如，用于分配的物品可以包括容器，该容器中以适当的形式沉积了药物组合物。合适的容器是本领域技术人员众所周知的，并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等之类的材料。容器还可以包括防篡改组件，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器在其上贴有描述容器内容物的标签。标签上还可能包含适当的警告。所述组合物也可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体例如水用于注射。临时注射溶液和悬浮液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
在另一方面，还提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及兽医用载体的兽医用组合物。兽医载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医学上是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽医用组合物可以肠胃外、口服或通过任何其他所需途径施用。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指用于治疗、改善或预防已确定的疾病或病症或表现出可检测的治疗或抑制作用的药剂的量。可以通过本领域已知的任何测定方法来检测效果。受试者的确切有效量将取决于受试者的体重、大小和健康状况；病情的性质和程度；施用率；选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合；以及处方医生的酌处权。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医师的能力和判断力范围内的常规实验来确定。
在一些实施方案中，可以配制药物组合物，使得可以施用介于0.001-500mg/kg体重/天之间，例如0.01-400mg/kg体重/天，0.01-300mg/kg体重/天，0.1-200mg/kg体重/天，0.1-150mg/kg体重/天，0.1-100mg/kg体重/天，0.5-100mg/kg体重/天，0.5-80mg/kg体重/天，0.5-60mg/kg体重/天，0.5-50mg/kg体重/天，1-50mg/kg体重/天，1-40mg/kg体重/天的本发明化合物或其药学上可接受的盐的剂量。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其他情况下，仍可以采用更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，前提是首先将这种较大剂量分为几小剂量，以全天施用。有关施用途径和剂量方案的更多信息，请参见Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；编辑委员会主席),Pergamon Press 1990，第5卷，第25.3章，通过引用将其明确地并入本文。
在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，并且还包含第二活性成分。
在一些实施方案中，药物组合制剂或给药方案的第二活性成分具有与式I化合物的互补活性，使得它们不会彼此不利地作用。此类成分合适地以对于预期目的有效的量组合存在。
在某些实施方案中，第二活性成分可以是本领域已知的任何抗肿瘤剂。可以从以下类别中选择抗肿瘤剂：
(i)抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如TKI(例如拉帕替尼、奈拉替尼和阿法替尼)；DNA烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥如异环磷酰胺、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、布苏芬、替莫唑胺和亚硝基脲如卡莫司汀)；抗代谢物(例如卡培他滨、吉西他滨和抗叶酸药，诸如氟嘧啶类药物如5-氟尿嘧啶和替加氟尔、雷替曲塞、氨甲蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药物如阿霉素、博来霉素、多柔比星、脂质体多柔比星、吡柔比星、道诺霉素、缬卢比、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素、阿柔比星和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉类，如紫杉醇和多西紫杉醇和肌动酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、氨茶碱、伊立替康、托泊替康和喜树碱)；DNA修复机制的抑制剂，例如CHK激酶；DNA依赖性蛋白激酶抑制剂；聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(PARP抑制剂，包括奥拉帕尼)；以及Hsp90抑制剂，例如丹皮霉素和瑞曲霉素，ATR激酶的抑制剂(例如AZD6738)；和WEE 1激酶抑制剂(例如AZD1775/MK-1775)；
(ii)细胞抑制剂，诸如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和碘氧芬)；雌激素受体下调剂(例如，氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮和CASODEXTM(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙苯胺))；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林、亮丙瑞林和布塞林)；孕激素(例如醋酸孕甾酮)；芳香酶抑制剂(例如，阿那斯特罗唑、来曲唑、伏拉唑和依西美坦)；5α-还原酶的抑制剂，如非那雄胺；和p38抑制剂，例如美国公开号2004/0176325、2004/0180896和2004/0192635中公开的那些；
(iii)抑制癌细胞侵袭的药剂(例如，金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗ErbB2抗体，诸如曲妥珠单抗[HERCEPTINTM]和抗ErbB1抗体西妥昔单抗[C225])，抗体药物偶联物(例如T-DM1)，法呢基转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂(例如，表皮生长因子家族酪氨酸激酶的抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-间苯三甲氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板衍生的生长因子家族的抑制剂；肝细胞生长因子家族的抑制剂；MEK抑制剂如PD325901和化合物如美国专利公开2004/0116710中公开的那些；
(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂，例如但不限于抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如凡德他尼(ZD6474)、索拉非尼、瓦特利卜(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿昔替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)和西地尼布(AZD2171)；例如国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物；以及通过其他机理起作用的化合物(例如利诺米特，整联蛋白ανβ3功能抑制剂和血管抑素)，或血管生成素及其受体的抑制剂(Tie-1和Tie-2)，PLGF抑制剂，δ样配体抑制剂(DLL-4)；
(vi)血管破坏剂，诸如康布雷他汀A4和PCT公开号WO 99/02166、WO 0/40529、WO00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法(例如，针对以上所列目标的疗法，例如ISIS 2503和抗-ras反义疗法)；
(viii)基因治疗方法，包括例如GVAXTM，用于替换异常基因(例如，异常p53或异常BRCAI或BRCA2)的方法，GDEPT(基因导向酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌氮还原酶的方法，以及增加患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法，例如多药耐药基因治疗；
(ix)干扰素；
(x)免疫疗法方法，包括但不限于增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染；减少T细胞无能或调节T细胞功能的方法；增强T细胞对肿瘤反应的方法，例如CTLA4(例如伊匹单抗和曲美单抗)，B7H1，PD-1(例如BMS-936558或AMP-514)，PD-L1(例如MEDI4736)阻断抗体和CD137激动剂抗体；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，使用针对肿瘤相关抗原的抗体以及消耗靶细胞类型的抗体的方法(例如，未结合的抗CD20抗体，如利妥昔单抗，放射性标记的抗CD20抗体贝克斯和泽伐林，以及抗CD54抗体坎帕斯)；使用抗独特型抗体的方法；增强自然杀伤细胞功能的方法；利用抗体-毒素结合物(例如抗CD33抗体米洛塔格)的方法；免疫毒素，如莫西单抗pasudotox；Toll样受体7或Toll样受体9的激动剂；
(xi)功效增强剂，如亚叶酸。
因此，提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它抗肿瘤剂。
在一些实施方案中，其它的抗肿瘤剂选自于由TKI(例如拉帕替尼、那拉替尼和阿法替尼)，抗HER2剂(例如单克隆抗体如曲妥珠单抗，ADC如T-DM1)及其组合所组成的组。在一些实施方案中，其它的抗肿瘤剂包括卡培他滨、抗HER2抗体和T-DM1。在一些实施方案中，存在一种其它的抗肿瘤剂。在一些实施方案中，存在两种其它的抗肿瘤剂。在一些实施方案中，存在三种或更多种其它的抗肿瘤剂。
在一些实施方案中，存在于本公开内容的组合物中的其它的抗肿瘤剂的量可以不大于在包含该抗肿瘤剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。在某些实施方案中，在本公开内容的组合物中的其它的抗肿瘤剂的量将在通常包含该抗肿瘤剂作为唯一治疗活性剂的组合物中正常存在的量的约50％至100％的范围内。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和第二活性成分可以在单一药物组合物中一起或分别施用，并且当分别施用时，它可以同时或以任何顺序依次发生。这样的顺序施用可以在时间上接近或在时间上遥远。将选择式(I)的化合物和第二药剂的量以及相对的施用时间，以便获得所需的联合治疗效果。
上述任何共同施用的药剂的合适剂量是目前使用的剂量，并且由于新鉴定的药剂和其他化学治疗剂或治疗的联合作用(协同作用)而可以降低。
如本文所用，术语“组合”是指同时、分别或顺序施用。在一些实施方案中，“组合”是指同时施用。在一些实施方案中，“组合”是指分别施用。在一些实施方案中，“组合”是指顺序施用。在连续或分别施用的情况下，第二组分的施用延迟不应失去组合的有益作用。
因此，另一方面，提供了与一种或多种活性成分例如上面列出的抗肿瘤剂组合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种活性成分例如上文所列的抗肿瘤剂以及药学上可接受的赋形剂的组合。
在另一方面，提供了一种试剂盒，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与上面列出的一种或多种抗肿瘤剂的组合。
在另一方面，提供了一种试剂盒，其包括：
(a)第一单位剂型的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
(b)第二单位剂型的选自以上列出的那些的抗肿瘤剂；和
(c)用于容纳第一和第二单位剂型的容器。
治疗方法
在另一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗与I型受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或本公开的药物组合物，这归因于本公开的化合物的I型受体酪氨酸激酶抑制活性、非Pgp和非BCRP敏感性和脑渗透能力。
如本文所用，术语“有需要的受试者”是具有I型受体酪氨酸激酶相关疾病或病症(例如，癌症)的受试者，或相对于广大人群，罹患I型受体酪氨酸激酶相关疾病或病症(例如癌症)的风险增加的受试者。在癌症的情况下，有需要的受试者可以患有癌前病症。“受试者”包括温血动物。在一些实施方案中，温血动物是人。
在本文中，术语“治疗有效量”是指有效在受试者中提供“疗法”或“治疗”受试者中与I型受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量。在癌症的情况下，治疗有效量可引起受试者如上文“疗法”、“治疗”和“预防”的定义中所述的可观察或可测量的任何变化。例如，有效量可以减少癌细胞或肿瘤细胞的数量；减少整体肿瘤大小；抑制或阻止肿瘤细胞浸入周围器官，包括例如软组织和骨骼；抑制并停止肿瘤转移；抑制并阻止肿瘤生长；在某种程度上缓解与癌症有关的一种或多种症状；降低发病率和死亡率；改善生活质量；或这些效果的组合。有效量可以是足以减轻响应于对I型受体酪氨酸激酶活性的抑制的疾病症状的量。对于癌症疗法，可以例如通过评估生存时间、疾病进展时间(TTP)、缓解率(RR)、缓解时间和/或生活质量来测量体内功效。如本领域技术人员所认识的，有效量可以根据施用途径、赋形剂使用以及与其他药剂的共同使用而变化。例如，在使用联合疗法的情况下，本说明书中所述的式(I)的化合物或药学上可接受的盐的量以及其他药物活性剂的量在联合使用时共同有效地治疗动物患者中的靶向疾病。在这种情况下，如果组合的量足以减轻如上所述对抑制I型受体酪氨酸激酶活性作出响应的疾病的症状，则其为“治疗有效量”。
通常，“治疗有效量”可以由本领域技术人员通过例如从本说明书中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量范围开始，以及其他药学活性化合物的批准或以其他方式公开的剂量范围。
在一些实施方案中，I型受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症是异常细胞生长或过度增殖性疾病。在本申请中，术语“细胞异常生长”和“过度增殖性疾病”可互换使用。如本文所用，“异常细胞生长”是指独立于正常调节机制(例如，失去接触抑制)的细胞生长。例如，这包括：(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或过度表达受体酪氨酸激酶而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中发生异常酪氨酸激酶激活的其他增生性疾病的良性和恶性细胞；(3)通过受体酪氨酸激酶增殖的任何肿瘤；(4)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活而增殖的任何肿瘤；和(5)其中发生异常丝氨酸/酪氨酸激酶激活的其他增生性疾病的良性和恶性细胞。
在某些实施方案中，癌症中异常细胞生长。因此，提供了一种在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或本公开的药物组合物。
在一些实施方案中，所述癌症是表达HER2的癌症、过表达HER2的癌症或过表达HER配体的癌症。
“表达HER2的癌症”是涉及在其细胞表面存在HER2蛋白的癌细胞或肿瘤细胞的癌症。“过表达HER2的癌症”是与相同组织类型的非癌细胞相比，在癌症或肿瘤细胞的细胞表面具有显著更高水平的HER受体(例如HER2)的癌症。这种过表达可能是由于基因扩增或转录或翻译增加所致。
“过表达HER配体的癌症”是与相同组织类型的非癌细胞相比，产生显著更高水平的HER2配体的癌症。如本文所用，“HER配体”是指结合和/或激活HER受体的多肽。实例包括但不限于表皮生长因子(EGF)，转化生长因子α(TGF-α)；两性调节蛋白；β细胞纤维素；肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)；上调蛋白；上皮调节蛋白；神经调节蛋白2(NRG-2)；NRG-3；NRG-4或cripto(CR-1)。结合EGFR的HER配体包括EGF、TGF-α、双调蛋白、β细胞纤维素、HB-EGF和上皮调节蛋白。
可以通过评估存在于细胞表面的HER蛋白水平的升高(例如，通过免疫组织化学分析；IHC)在诊断或预后分析中确定HER受体或HER配体的表达或过表达。替代地，或另外地，可以测量细胞中HER编码核酸的水平，例如通过荧光原位杂交(FISH；参见1998年10月公开的WO 98/45479)，Southern印迹或聚合酶链反应(PCR)技术，例如实时定量PCR(RT-PCR)。还可以通过测量生物学流体例如血清中的脱落抗原(例如HER细胞外结构域)来研究HER受体的过表达(参见例如1990年6月12日授权的美国专利4,933,294；1991年4月18日公开的WO91/05264；1995年3月28日授权的美国专利5,401,638；和Sias等，Immunol.Methods132:73-80(1990))。除上述测定外，技术人员还可以使用多种体内测定。例如，可以使患者体内的细胞暴露于抗体，该抗体任选地用可检测的标记物例如放射性同位素进行标记，并且可以评估抗体与患者细胞的结合，例如通过外部放射线扫描或通过分析从先前暴露于抗体的患者那里获得的活检来进行。
HER受体或HER配体的表达或过表达可以通过评估来自待治疗的受试者的生物学样品(例如癌细胞)中的HER水平升高或HER配体水平升高来在诊断或预后测定中确定。可以使用各种方法。例如，测试生物样品可以暴露于抗HER2抗体，该抗HER2抗体结合并检测表达的HER2蛋白。或者，也可以使用诸如qPCR、逆转录酶PCR、微阵列、SAGE、FISH等方法在核酸表达水平上检测HER2。还可以通过测量生物学流体例如血清中的脱落抗原(例如HER细胞外结构域)来研究HER受体的过表达(参见例如美国专利4,933,294；WO 91/05264；美国专利5,401,638；和Sias等，J.Immunol.Methods 132:73-80(1990))。在一些实施方案中，测试样品衍生自癌细胞或组织或肿瘤浸润的免疫细胞。
在某些实施方案中，所述癌症选自于由以下组成的组：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或一种或多种上述癌症的组合。
在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一些实施方案中，中枢神经系统的转移包括脑转移。在一些实施方案中，中枢神经系统的转移包括软脑膜转移。当癌症扩散到脑膜(覆盖大脑和脊髓的组织层)时，就会发生“脑膜转移”。转移瘤可以通过血液扩散到脑膜，也可以从脑部由流经脑膜的脑脊液(CSF)携带转移到脑膜。在某些实施方案中，转移性癌症是乳腺癌脑转移。
因此，在另一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗乳腺癌脑转移的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或本公开的药物组合物。
本说明书中描述的治疗I型受体酪氨酸激酶相关疾病或病症的方法可用作单一疗法。如本文所用，术语“单一疗法”是指将单一活性或治疗化合物施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，单一疗法将涉及将治疗有效量的本公开的一种化合物或其药学上可接受的盐施用于需要这种治疗的受试者。
取决于要治疗的特定疾病或病症，本说明书中所述的与I型受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的治疗方法可能包括除施用式(I)化合物以外的一种或多种其他疗法，例如传统手术、放射疗法、化学疗法或此类其他疗法的组合。如本文所用，术语“组合疗法”是指多种活性化合物的组合的施用。
作为多剂量方案的一部分，可以与本公开的化合物分别施用其它的疗法，例如其它的抗肿瘤剂。或者，这些其它的疗法可以是单一剂型的一部分，与本公开的化合物以单一组合物混合。
在一些实施方案中，本公开的化合物可以同时、顺序或分别地施用以用常规手术、放射疗法或化学疗法进行治疗。
放射疗法可能包括以下一种或多种疗法：(i)使用电磁辐射的外部放射疗法，以及使用电磁辐射的术中放射疗法；(ii)内部放射疗法或近距离放射疗法；包括间质放射疗法或腔内放射疗法；或者(iii)全身放射疗法，包括但不限于碘131和锶89。
化学疗法可包括本领域中已知的抗肿瘤剂，例如，本说明书中描述的抗肿瘤剂、细胞抑制剂、抗血管生成剂、免疫疗法、功效增强剂等。
因此，一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗与I型受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的方法，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他抗肿瘤剂同时、分别或依次施用。
在一些实施方案中，一种或多种其他抗肿瘤剂包括卡培他滨、抗HER2抗体和T-DM1。
在一些实施方案中，I型受体酪氨酸激酶相关疾病或病症是HER2相关疾病或病症。在一些实施方案中，I型受体酪氨酸激酶相关疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，与HER2相关的疾病或病症包括乳腺癌、胃癌、mCRC、NSCLC或其转移。在某些实施方案中，一定量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其他抗肿瘤剂共同有效地产生抗癌作用。
在另一方面，提供了一种在有此需要的受试者中治疗乳腺癌脑转移的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他抗肿瘤剂同时、分别或依次给药。
实施例
为了说明的目的，包括以下实施例。然而，应理解，这些实施例不限制本发明，仅旨在提出实施本公开的方法。本领域技术人员将认识到，所描述的化学反应可以容易地适于制备本发明的许多其他化合物，并且用于制备本发明的化合物的替代方法被认为在本发明的范围内。例如，可以通过对本领域技术人员显而易见的修饰，例如通过适当地保护干扰基团，通过利用除所述的试剂以外的本领域已知的其他合适的试剂，和/或通过对反应条件进行常规修饰，可以成功地进行根据本公开的非示例性化合物的合成。或者，本文公开的或本领域已知的其他反应将被认为具有用于制备本公开的其他化合物的适用性。
实施例中使用了以下缩写：
Figure BDA0002869866450000551
Figure BDA0002869866450000561
实施例1
N-(4-([1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000571
步骤1：4-氯-6-肼基嘧啶
Figure BDA0002869866450000572
在45℃，经2小时向4,6-二氯嘧啶(100g，675.7mmol)在EtOH(900mL)中的溶液中滴加50wt％的肼水溶液(130mL)。然后将反应在45-50℃搅拌2小时。过滤粗混合物，并将固体用水洗涤，得到所需产物(91g，94％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:145.1(M+H)+。
步骤2：7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
Figure BDA0002869866450000573
将4-氯-6-肼基嘧啶(91g，632mmol)在HC(OMe)3中的溶液在90℃搅拌过夜。将粗混合物浓缩，并用NaHCO3水溶液(500mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(500mL×2)萃取。有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(PE:EtOAc＝5:1)，得到所需产物(70g，72％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:155.1。
步骤3：7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶
Figure BDA0002869866450000574
在0℃向2-甲基-4-硝基苯酚(30g，196mmol)在MeCN(500mL)中的溶液中加入K2CO3(67.6g，490mmol)，并将粗混合物在室温下搅拌15分钟。然后将7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(33g，214mmol)添加到混合物中。将反应在60℃搅拌72小时。将粗混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物用MeOH(50mL)研磨，过滤，得到所需产物(13g，24％)，为棕色固体。MS(ESI)m/z:272.1(M+H)+。
步骤4：4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺
Figure BDA0002869866450000581
向7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(13g，48mmol)在丙-2-醇(200mL)中的溶液中添加Fe(53.7g，960mmol)、NH4Cl(25.7g，480mmol)和水(20mL)。将反应在120℃搅拌1小时。将粗混合物冷却并过滤。将滤液浓缩并用NaHCO3水溶液(200mL)稀释。将所得混合物用DCM(200mL×2)萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到所需产物(8.3g，72％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:242.2(M+H)+。
将4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(25mg)在DCM(2mL)中的溶液添加到一个干净干燥的试管中(15mm×105mm)并用封口膜密封。将试管放在室温下阴凉处3天形成晶体。获得了足够大小的单晶，用于单晶X射线衍射分析。
如图1所示，对所获得的化合物的单晶的分析表明，在化合物中存在[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶环。表2列出了所得化合物的单晶数据和结构细化参数。
表2.所得化合物的晶体数据和结构细化
Figure BDA0002869866450000582
Figure BDA0002869866450000591
步骤5：6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0002869866450000592
向2-氟-3-甲氧基苯甲酸溶液(90.0g，529.4mmol)中加入CH3COOH/H2O(300mL/300mL)。将混合物在0℃搅拌，然后向其中逐滴滴加Br2在CH3COOH(50mL)中的溶液(41mL，794.12mmol)。将反应混合物从0℃搅拌至室温1小时。当LCMS显示反应完成时，加入H2O(2.5L)。过滤沉淀物，滤饼用水洗涤。将粗产物在石油醚中沉淀，得到标题化合物(110g，84％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:247.1(M+H)+。
步骤6：6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002869866450000593
在Ar2保护，0℃向搅拌的6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(90g，361.4mmol)在1.05LMeCN/MeOH(6/1)中的溶液中加入TMS-CHN2(450mL，904.0mmol)。然后将溶液温热至室温并搅拌1小时。当LCMS显示反应完成时，加入H2O(1.5L)，并将混合物用EtOAc(800mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，浓缩，残余物通过柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1)，得到标题化合物(75g，79％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:263.0(M+H)+。
步骤7：6-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002869866450000594
向6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(75g，284.1mmol)和氨基甲酸叔丁酯在1,4-二噁烷(2000mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(4.45g 19.8mmol)、Xantphos(32.84g，56.8mmol)和Cs2CO3(185.23g，568.2mmol)。将混合物在Ar2保护下于100℃搅拌4小时。当LCMS显示反应完成时，将混合物过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝25:1)，得到标题化合物(70g，82％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:200.2(M+H-100)+。
步骤8：6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0002869866450000595
向6-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(70g，234.1mmol)在甲醇(1.5L)中的溶液中加入HCl/二噁烷溶液(4M，200mL)。将混合物在室温搅拌过夜。当LCMS指示反应完成时，将反应混合物浓缩至干以得到粗产物(55g，100％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:199.9(M+H)+。
步骤9：5-氟-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000601
向6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(55g，234mmol)在2-甲氧基乙醇(300mL)中的溶液中加入乙酸甲脒(36.5g，351mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。当LCMS显示反应完成时，将反应混合物真空浓缩并用H2O(1.5L)稀释。过滤沉淀物，并用H2O(100mL)和PE(200mL)洗涤滤饼。收集固体并真空干燥，得到标题化合物(42g，92％产率)，为棕色固体。MS(ESI)m/z:195.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.12(s,1H),7.93(s,1H),7.72-7.68(t,J＝8.48Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),3.92(s,3H)。
步骤10：5-氟-6-甲氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000602
在0℃下，向5-氟-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(42g，216.5mmol)在无水DMF(300mL)中的溶液中分批添加60％NaH(12.98g，324.7mmol)。将混合物在该温度下搅拌0.5小时，然后滴加SEMC1(54.2g，324.7mmol)。在室温下搅拌0.5小时后，将混合物用水(200mL)稀释，并用EtOAc(200mL×3)萃取。用水(150mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc:PE＝1:50)，得到标题化合物(40g，60％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:325.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.51-7.42(m,2H),5.40(s,1H),3.98(s,3H),3.71-3.67(t,J＝8.4Hz,2H),0.98-0.94(t,J＝8.4Hz,2H),0.00(s,9H)。
步骤11：5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000603
室温下向搅拌的5-氟-6-甲氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.2g，10mmol)和Cs2CO3(9.8g，30mmol)的DMF溶液中(200mL)，加入N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(2g，12mmol)。将所得混合物在90℃搅拌16小时。将粗混合物过滤并用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液倒入冰水中，并用EtOAc(300mL)萃取。分离有机相，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物(1.8g，45％产率)，为油状物。MS(ESI)m/z:405(M+H)+。
步骤12：5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000611
室温下向搅拌的5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.1g，2.7mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入TFA(10mL)。将所得混合物在室温搅拌4小时，并浓缩至干。将残余物用NaHCO3水溶液碱化至pH＝9，用DCM(100mL)萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(0.7g，94％产率)，为油状物。MS(ESI)m/z:275(M+H)+。
步骤13：1-(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-5-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
Figure BDA0002869866450000612
室温下向搅拌的5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，0.36mmol)和三苯膦(191mg，0.73mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入四氯化碳(167mg，1.10mmol)。将所得混合物加热至70℃过夜。冷却后，将溶剂蒸发至干，并将粗产物通过制备型TLC纯化，得到所需产物(82mg，75％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:293(M+H)+。
步骤14：N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000613
将1-(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-5-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(82mg，0.27mmol)和4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(66mg，0.27mmol)在丙-2-醇(20mL)中的混合物加热至70℃过夜。将粗混合物冷却，并用NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。所得混合物用DCM(20mL)萃取。有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物，为白色固体(32mg，23％产率)。MS(ESI)m/z:498(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.40(br,0.5H),14.00(br,0.5H),9.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.56(s,1H),8.26(d,J＝44.7Hz,2H),7.97-7.63(m,1H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),6.88(s,1H),4.70-4.41(m,2H),4.06(s,3H),3.90-3.64(m,2H),3.36-3.14(m,1H),2.44-2.20(m,9H)。
实施例2
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000621
使用与实施例1类似的方法制备标题化合物，得到所需产物，为白色固体。MS:m/z512(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.66(d,J＝24.1Hz,1H),9.20(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.32(d,J＝4.1Hz,1H),8.06-7.63(m,4H),7.49(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),7.12(dd,J＝13.5,8.7Hz,1H),6.88(dd,J＝16.3,1.3Hz,1H),4.01(d,J＝3.7Hz,3H),3.69-3.24(m,4H),3.02(d,J＝33.0Hz,1H),2.44-2.20(m,11H)。
实施例3
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000622
使用与实施例1相似的方法制备标题化合物，得到所需产物，为黄色固体。MS:512(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.68(d,J＝23.0Hz,1H),9.20(d,J＝3.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.32(d,J＝4.0Hz,1H),8.07-7.63(m,4H),7.48(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),7.11(dd,J＝13.9,8.7Hz,1H),6.88(d,J＝16.3Hz,1H),4.01(d,J＝2.7Hz,3H),3.70-3.22(m,4H),3.12-2.89(m,1H),2.59-2.03(m,11H)。
实施例4
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-吗啉喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000623
使用与实施例1类似的方法制备标题化合物，得到所需产物，为白色固体。MS:m/z485(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.60(s,1H),9.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.56(s,1H),8.32(s,1H),7.90(d,J＝2.6Hz,1H),7.86-7.68(m,2H),7.49(d,J＝9.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(d,J＝1.3Hz,1H),4.17-3.84(m,9H),2.93(d,J＝10.6Hz,2H),2.27(s,3H)。
实施例5
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000631
使用与实施例1类似的方法制备标题化合物，得到所需产物，为白色固体。MS:m/z513(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),9.20(s,1H),8.59(s,1H),8.32(s,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.72-7.69(m,1H)7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝9.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(s,1H),4.57-4.51(m,1H),4.00(s,3H),2.91-2.88(m,2H),2.27(s,6H),2.13-2.04(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.94-1.81(m,2H)。
使用与实施例1类似的方法制备以下化合物，但是使用不同的起始原料。
Figure BDA0002869866450000632
实施例11
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-乙氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000641
步骤1：5-氟-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000642
向在室温N2下搅拌的5-氟-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(1g，5.15mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液中，逐滴加入0℃的BBr3(6.5g，25.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌48小时，并将反应在0℃用MeOH淬灭。蒸发溶剂至干，得到粗产物(1g)，为棕色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS:181(M+H)+。
步骤2：5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-乙酸酯
Figure BDA0002869866450000643
向在室温下搅拌的5-氟-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(1g，5.5mmol)在Ac2O(10mL)中的溶液中添加吡啶(1mL)。将所得混合物在110℃搅拌2小时。冷却后，将粗混合物倒入冰水中，并用DCM(50mL)萃取。分离有机相，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4,干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱纯化，得到所需产物(560mg，两步产率为45％)，为黄色固体。MS:223(M+H)+。
步骤3：5-氟-4-氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-6基乙酸酯
Figure BDA0002869866450000644
向0℃，氮气下搅拌的5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-乙酸酯(560mg，2.52mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中分批加入NaH(151mg，3.78mmol)。将所得混合物在0℃搅拌10分钟，然后在0℃逐滴加入SEMC1(549mg，3.28mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌30分钟，然后倒入冰水中。将得到的混合物用EtOAc(20mL)萃取。分离有机相，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制5-氟-4-氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-6基乙酸酯(1g)，为黄色固体。MS:353(M+H)+。
步骤4：5-氟-6-羟基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000651
室温下，向5-氟-4-氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-6基乙酸酯(1g，2.84mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加K2CO3(1.2g，8.52mml)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将粗混合物过滤，然后将滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物(500mg，两步产率57％)，为灰白色固体。MS:311(M+H)+。
步骤5：6-乙氧基-5-氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000652
向在室温下搅拌的5-氟-6-羟基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(500mg，1.61mmol)和Cs2CO3(1.55g，4.83mmol)在MeCN(10mL)中的混合物中加入EtI(502mg，3.22mmol)。将所得混合物在60℃搅拌16小时。将粗混合物过滤，用EtOAc(10mL)洗涤。将滤液倒入冰水中，用EtOAc(30mL)萃取。分离有机相，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(400mg，54％产率)，为灰白色固体。MS:339(M+H)+。
步骤6：5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-乙氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000653
向在室温下搅拌的N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(264mg，1.53mmol)和Cs2CO3(1.54g，4.72mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入6-乙氧基-5-氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(400mg，1.18mmol)。将所得混合物在90℃搅拌16小时。将粗混合物过滤，用EtOAc(10mL)洗涤。将滤液倒入冰水中，并用EtOAc(30mL)萃取。分离有机相，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物(300mg，61％产率)，为油状物。MS:419(M+H)+。
步骤7：5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000654
向在室温下搅拌的5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-乙氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(300mg，0.718mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将所得混合物在室温搅拌4小时。将粗混合物浓缩至干，并将残余物用NaHCO3溶液碱化，调节pH＝9。所得混合物用DCM(15mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(200mg粗品，产率98％)，为油状物。MS:289(M+H)+。
步骤8：1-(4-氯-6-乙氧基喹唑啉-5-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
Figure BDA0002869866450000661
向在室温下搅拌的5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，0.35mmol)和三苯膦(184mg，0.70mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入四氯化碳(267mg，1.75mmol)。将所得混合物加热至70℃过夜。将反应冷却并浓缩后，将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物(82mg，76％产率)，为黄色固体。LCMS:307(M+H)+。
步骤9：N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-乙氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000662
将1-(4-氯-6-乙氧基喹唑啉-5-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(50mg，0.16mmol)和4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(39mg，0.16mmol)在丙-2-醇(5mL)中的混合物加热至80℃过夜。冷却后，将粗混合物用NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，用DCM(20mL)萃取。有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物(32mg，35％产率)，为白色固体。MS:511(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.30(d,J＝12.9Hz,2H),8.20(s,1H),7.77(s,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.89(s,1H),4.56(q,J＝11.3,7.3Hz,2H),4.35-4.25(m,2H),3.79(d,J＝32.2Hz,2H),3.17(s,1H),2.27(s,9H),1.60(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例12
N-(4-([1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000671
步骤1：5-氟-6-(2-氟乙氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000672
向在室温下搅拌的5-氟-6-羟基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(140mg，0.45mmol)和4-甲基苯磺酸2-氟乙基酯(196mg，0.9mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(440mg，1.36mmol)。将所得混合物在60℃搅拌16小时。将粗混合物过滤，用EtOAc(10mL)洗涤。将滤液倒入冰水中，并用EtOAc(20mL)萃取。分离有机相，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱纯化，得到所需产物(140mg，87％产率)，为灰白色固体。MS:357(M+H)+。
步骤2：5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000673
向室温下搅拌的5-氟-6-(2-氟乙氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(140mg，0.39mmol)和N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(88mg，0.51mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(512mg，2.16mmol)。将所得混合物在90℃搅拌16小时。然后将粗混合物过滤并用EtOAc洗涤。将滤液倒入冰水中，并用EtOAc(20mL)萃取。分离有机相，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物(100mg，58％产率)，为油状物。MS:437(M+H)+。
步骤3：5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000674
向5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(2mL)。将所得混合物在室温搅拌4小时。将粗混合物浓缩至干。将残余物用NaHCO3溶液碱化，调节pH＝9，并用DCM(15mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(70mg，98％产率)，为油状物。MS:307(M+H)+。
步骤4：1-(4-氯-6-(2-氟乙氧基)喹唑啉-5-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
Figure BDA0002869866450000681
向在室温下搅拌的5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(70mg，0.227mmol)和三苯膦(119mg，0.454mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入四氯化碳(174mg，1.14mmol)。将所得混合物加热至70℃过夜。将反应蒸发至干后，将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物(50mg，65％产率)，为黄色固体。LCMS:325(M+H)+。
步骤5：N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000682
将1-(4-氯-6-(2-氟乙氧基)喹唑啉-5-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(50mg，0.154mmol)和4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(37mg，0.154mmol)在丙-2-醇(5mL)中的混合物加热到80℃过夜。冷却后，将粗混合物用NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，并用DCM(20mL)萃取。分离有机相，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物(30mg，35％产率)，为白色固体。MS:530(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.58(s,1H),8.26(d,J＝44.0Hz,2H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(d,J＝9.3Hz,1H),7.33(d,J＝15.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.88(s,1H),4.93(d,J＝47.8Hz,2H),4.66-4.33(m,4H),3.75(s,2H),3.17(s,1H),2.30(d,J＝20.1Hz,9H)。
实施例17
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(二氟甲氧基)喹唑啉-4-胺
实施例18
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(二氟甲氧基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000691
使用与实施例29和30类似的方法制备外消旋产物，得到所需产物，为白色固体，随后将其通过手性SFC分离，得到两种异构体。
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(二氟甲氧基)喹唑啉-4-胺，为白色固体。MS(ESI)m/z:585(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),9.13(s,1H),8.59(s,1H),8.25(s,1H),7.75(s,1H),7.70-7.59(m,2H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.54(t,1H),4.80-4.58(m,1H),3.25-3.04(m,1H),2.96-2.69(m,2H),2.39-2.22(m,4H),2.18(s,3H),2.15-1.94(m,2H)。
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(二氟甲氧基)喹唑啉-4-胺，为白色固体。MS(ESI)m/z:585(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.89(s,1H),9.13(s,1H),8.60(s,1H),8.25(s,1H),7.75(s,1H),7.71-7.61(m,2H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.54(t,1H),4.87-4.52(m,1H),3.21-3.08(m,1H),2.98-2.58(m,2H),2.37-2.21(m,4H),2.19(s,3H),2.14-2.08(m,2H)。
实施例21
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
实施例22
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(((S)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000692
步骤1：(S)-6-溴-2-氟-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈
Figure BDA0002869866450000693
在0℃，向6-溴-2-氟-3-羟基苯甲腈(600mg，2.79mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.82g，5.58mmol)，然后加入(R)-3-甲苯磺酰基四氢呋喃(810mg，3.34mmol)。加入后，将混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)，得到所需产物(600mg，75％产率)，为无色油状物。
步骤2：4-(3-溴-2-氰基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450000701
在0℃，向3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(598mg，2.52mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入NaH(118mg，2.95mmol，矿物油中的60％分散体)，并将混合物在0℃搅拌20分钟。向上述混合物中，加入(S)-6-溴-2-氟-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈(600mg，2.1mmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝3:1)，得到所需产物(800mg，76％产率)，为灰白色固体。MS(ESI)m/z:503(M+H)+。
步骤3：6-溴-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈
Figure BDA0002869866450000702
向4-(3-溴-2-氰基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.59mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(2mL，26.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS显示反应完成。浓缩反应混合物，得到粗产物(800mg)，为粘稠油状物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI)m/z:403(M+H)+。
步骤4：6-溴-2-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈
Figure BDA0002869866450000703
向6-溴-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈TFA盐(800mg，1.99mmol)的DCE/THF(16/0.8mL)溶液中加入福尔马林(2.3mL)。将混合物在室温搅拌1小时。然后向其中添加NaBH(OAc)3(843mg，3.98mmol)。将混合物再搅拌2小时。LCMS显示反应完成。用水(10mL)稀释反应混合物，并用DCM/MeOH(10mL×3，10/1v/v)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝30:1)，得到标题化合物(700mg，两步产率84％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:417(M+H)+。
步骤5：(2-氰基-3-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450000711
向6-溴-2-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈(700mg，1.68mmol)和氨基甲酸叔丁酯(398mg，3.36mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物中加入Cs2CO3(1.09g，3.36mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次，并加入Pd(OAc)2(19mg，0.08mmol)和Xantphos(97mg，0.16mmol)。加入后，将混合物在N2气氛下脱气两次，并在90℃在N2气氛下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝30:1)，得到所需产物(602mg，78％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:454(M+H)+。
步骤6：6-氨基-2-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈
Figure BDA0002869866450000712
向(2-氰基-3-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(520mg，1.14mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL，13.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩至干，并通过加入饱和NaHCO3水溶液将残留物碱化至pH＝8。混合物用DCM(10mL×2)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到所需产物(320mg，79％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:354(M+H)+。
步骤7：(E)-N'-(2-氰基-3-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-N,N-二甲基甲酰胺
Figure BDA0002869866450000713
向6-氨基-2-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈(320mg，0.91mmol)的THF(2mL)溶液中加入DMF-DMA(2mL)，并将混合物在70℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到所需产物(180mg，产率49％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:409(M+H)+。
步骤8：N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺，和
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(((S)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000721
向(E)-N'-(2-氰基-3-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(180mg，0.44mmol)的AcOH(2mL)溶液中加入4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(160mg，0.66mmol)，并将混合物在100℃搅拌5小时。将混合物用DCM(6mL)稀释，并通过加入饱和NaHCO3水溶液将其碱化至pH＝8。将混合物用DCM(5mL×2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝40:1至15:1)，得到外消旋产物(90mg，34％产率)，为白色固体，随后将其通过手性SFC分离得到两种非对映异构体：
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(((S)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(30mg,67％)，为浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.42(d,J＝3.4Hz,2H),7.76(dd,J＝13.2,10.8Hz,3H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.13-4.04(m,2H),3.98-3.90(m,2H),3.20(s,1H),2.92(d,J＝12.8Hz,1H),2.50-2.31(m,5H),2.30-2.20(m,6H),2.08(t,J＝12.0Hz,1H)。MS(ESI)m/z:605(M+H)+。
N-(4-([1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(35mg,78％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.43(d,J＝2.5Hz,2H),7.83-7.71(m,3H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),5.34(s,1H),4.93(s,1H),4.13-4.03(m,2H),4.02-3.91(m,2H),3.17(s,1H),2.94(s,1H),2.45-2.30(m,6H),2.28-2.18(m,5H),2.06-2.04(m,1H)。MS(ESI)m/z:605(M+H)+。
SFC条件：色谱柱：ChiralPak IA，250×21.2mm I.D.，5μm；流动相：A为CO2，B为甲醇(0.1％NH4OH)；梯度：B 40％；流速：55mL/min；柱温：35℃。
实施例29
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4-胺
实施例30
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000731
步骤1：5-氟-6-异丙氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000732
在0℃，向5-氟-6-羟基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(450mg，1.45mmol)在MeCN(6mL)中的溶液中加入K2CO3(600mg，4.35mmol)，然后加入2-碘丙烷(0.43mL，4.35mmol)。加入后，将混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝4:1)，得到所需产物(380mg，75％产率)，为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/z:353(M+H)+。
步骤2：3,3-二氟-4-((6-异丙氧基-4-氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450000733
在0℃，N2下，向3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(307mg，1.29mmol)在无水THF(8mL)中的溶液中分批加入NaH(60mg，1.51mmol，在矿物油中的60％分散体)。加入后，将混合物在该温度下搅拌0.5小时。然后将5-氟-6-异丙氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(380mg，1.08mmol)加入上述溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用EtOAc(10mL×2)萃取。合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝3:1)，得到所需产物(550mg，89％产率)，为灰白色固体。MS(ESI)m/z:570(M+H)+。
步骤3：5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000734
向3,3-二氟-4-((6-异丙氧基-4-氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(550mg，0.96mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(2mL，26.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到粗产物(500mg)，为粘稠油状物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z:340(M+H)+。
步骤4：5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450000741
向5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4(3H)-酮TFA盐(500mg，1.47mmol)的DCE/THF(10/0.5mL)溶液中加入福尔马林(1.45mL)。将混合物在室温搅拌1小时。然后向其中加入NaBH(OAc)3(623mg，2.94mmol)。将混合物再搅拌2小时。LCMS显示反应完成。用水(10mL)稀释反应混合物，并用DCM/MeOH(10mL×3，10/1v/v)萃取。将有机层干燥并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝30:1)纯化，得到标题化合物(270mg，两步50％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:372(M+H)+。
步骤5：4-氯-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉
Figure BDA0002869866450000742
在0℃下，向5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(230mg，0.65mmol))在DCE(4mL)中的混合物中加入DIPEA(0.54mL，3.25mmol)和三氯氧化磷(0.3mL，3.25mmol)。N2气氛下，将混合物在90℃搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物冷却至0℃，倒入冰水中，并用饱和NaHCO3水溶液中和。用DCM(10mL×3)萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到所需产物(230mg，95％产率)，为棕色固体。MS(ESI)m/z:372(M+H)+。
步骤6：(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4-胺，和
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000743
向4-氯-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉(230mg，0.62mmol)在丙-2-醇(4mL)中的溶液中加入4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(165mg，0.68mmol)。N2气氛下，将反应混合物在90℃搅拌。LCMS显示反应完成。浓缩反应混合物以除去丙-2-醇。将残余物溶解于DCM(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，用DCM:MeOH＝10:1(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝40:1至15:1)得到外消旋产物(190mg，54％产率)，为白色固体，随后通过手性SFC分离得到两种对映异构体：
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4-胺(50mg,53％)，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(d,J＝1.2Hz,1H),8.42(d,J＝3.2Hz,2H),7.84-7.71(m,3H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),5.06-4.93(m,1H),4.84(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.26-3.15(m,1H),2.94(d,J＝12.4Hz,1H),2.44(dd,J＝29.0,12.0Hz,1H),2.34(s,3H),2.25(s,3H),2.15-2.03(m,1H),1.44(dd,J＝13.6,6.0Hz,6H),1.20(dd,J＝30.8,12.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z:577(M+H)+。
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4-胺(60mg,63％)，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,2H),7.82-7.70(m,3H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),4.99(dd,J＝12.4,8.1Hz,1H),4.86-4.81(m,1H),3.19(s,1H),2.94(d,J＝11.8Hz,1H),2.45(dd,J＝28.9,12.3Hz,1H),2.34(s,3H),2.25(s,3H),2.09(d,J＝11.9Hz,1H),1.44(dd,J＝13.7,6.0Hz,6H),1.26-1.14(m,2H)。MS(ESI)m/z:577(M+H)+。
SFC条件：色谱柱：ChiralPak IA，250×21.2mm I.D.，5μm；流动相：A为CO2，B为甲醇(0.1％NH4OH)；梯度：B 40％；流速：55mL/min；柱温：35℃。
实施例72
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-胺
实施例73
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000751
使用与实施例21和22类似的方法制备外消旋产物，得到所需产物，为黄色固体，随后将其通过手性SFC分离得到两种异构体。
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-胺，为浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.57(s,1H),8.42(s,1H),7.91-7.73(m,3H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(s,1H),4.87(m,1H),3.20(m,1H),2.93(m,1H),2.49(m,1H),2.34(s,3H),2.26(s,4H),2.18(m,2H)。MS(ESI)m/z:604(M+H)+。
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-胺，为浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.57(s,1H),8.42(s,1H),7.83(m,3H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),4.86(m,1H),3.22(m,1H),2.93(d,J＝11.8Hz,1H),2.49(dm,1H),2.34(s,3H),2.24(m,4H),2.22-2.12(m,2H)。MS(ESI)m/z:604(M+H)+。
实施例74
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
实施例75
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000761
使用与实施例21和22类似的方法制备外消旋产物，得到所需产物，为黄色固体，随后将其通过手性SFC分离得到两种异构体。
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(d,J＝1.0Hz,1H),8.39(t,J＝7.7Hz,2H),7.85-7.76(m,2H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.20-7.13(m,1H),6.92(d,J＝1.0Hz,1H),5.52–5.40(m,1H),4.04(s,3H),3.30-3.14(m,2H),2.89-2.70(m,2H),2.31(s,3H),2.24(s,3H)。MS(ESI)m/z:535(M+H)+。
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.33(d,J＝1.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.72-7.61(m,3H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.10-7.01(m,1H),6.82(d,J＝1.0Hz,1H),5.40-5.31(m,1H),3.94(s,3H),3.20-3.04(m,2H),2.77-2.62(m,2H),2.22(s,3H),2.15(s,3H)。MS(ESI)m/z:535(M+H)+。
SFC条件：色谱柱：ChiralPak IA，250×21.2mm I.D.，5μm；流动相：A为CO2，B为甲醇(0.1％NH4OH)；梯度：B 40％；流速：50mL/min；柱温：35℃。
根据上述方法，使用不同的起始原料制备以下化合物。
Figure BDA0002869866450000762
Figure BDA0002869866450000771
实施例31
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
实施例32
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000781
步骤1：3,3-二氟-4-((6-甲氧基-4-氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯:
Figure BDA0002869866450000782
Ar2保护下，在0℃向3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.38g，48.0mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中分批加入60％NaH(2.24g，56.0mmol)。加入后，将混合物在该温度下搅拌0.5小时。然后将5-氟-6-甲氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(13g，40.0mmol)加入上述溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。用H2O(100mL)淬灭后，将反应用CH2Cl2(150mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，并通过柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)，得到标题化合物(20g，92％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:542.2(M+H)+。
步骤2：合成5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮TFA盐:
Figure BDA0002869866450000783
向3,3-二氟-4-((6-甲氧基-4-氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g，36.97mmol)在DCM(150mL)中的溶液中加入TFA(42.1g，369.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。当LCMS显示反应完成时，将反应混合物浓缩以提供粗化合物(12g)，为黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z:312.1(M+H)+。
步骤3：合成5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮:
Figure BDA0002869866450000791
向5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮TFA盐(12g，29.0mmol)在DCE/THF(200mL/10mL)中的溶液中加入福尔马林(60mL)。将混合物在室温搅拌1小时，然后向其中加入NaBH(OAc)3(18.4g，86.8mmol)。将混合物再搅拌2小时。用水(200mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(200mL×3)萃取。用水(100mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化(CH2Cl2:MeOH＝20:1)，得到标题化合物(8g，两步产率84％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:326.1(M+H)+。
步骤4：合成4-氯-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉:
Figure BDA0002869866450000792
Ar2保护下，向5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(4.5g，13.8mmol)和DIEA(8.9g，69mmol)在DCE(120mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(8.5g，55.4mmol)。将反应混合物在95℃搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。用NaHCO3将所得混合物缓慢调节至pH＝7-8。用CH2Cl2:MeOH＝20:1(150mL×2)萃取后，合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干，得到标题化合物(4.3g，91％产率)，为棕色固体。MS(ESI)m/z:344.1(M+H)+。
步骤5：(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺，和
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000793
向4-氯-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉(410mg，1.19mmol)在丙-2-醇(60mL)中的溶液中加入TsOH·H2O(68mg，0.36mmol)和4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(259mg，1.07mmol)。将所得混合物在Ar2保护下于100℃搅拌并浓缩。将残余物溶解在H2O(100mL)中，用NaHCO3水溶液碱化至pH＝7-8，用DCM:MeOH＝20:1(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝30/1)，得到产物(300mg，46％产率)，为白色固体。随后通过手性SFC分离外消旋物质，得到两种异构体：
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(峰1，保留时间6.241分钟，ee:>99％)(100mg,67％)，为白色固体。MS(ESI)m/z:549.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),9.20(s,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.79-7.76(m,1H)7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(s,1H),4.84-4.79(m,1H),4.03(s,3H),3.22-3.21(m,1H),2.93(d,J＝7.2Hz,1H),2.38(s,3H),2.41-2.34(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.19(s,3H),2.16-2.10(m,2H)。
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(峰2，保留时间7.573分钟，ee:>99％)(105mg,70％)，为白色固体。MS(ESI)m/z:549.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),9.21(s,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.79-7.77(m,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(s,1H),4.86-4.79(m,1H),4.03(s,3H),3.24-3.19(m,1H),2.93(d,J＝7.6Hz,1H),2.38(s,3H),2.41-2.27(m,1H),2.27(s,3H),2.19-2.11(m,3H)。
SFC条件：色谱柱：AD 4.6×250 5μm；流动相：A：CO2，B：甲醇(0.03％DEA)；梯度：保持30％的B 25分钟；流速：2.8mL/min；柱温：35℃。
实施例33
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
实施例34
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000801
消旋体可根据实施例31和32中的步骤合成，随后通过手性SFC分离得到两种异构体：
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(峰1，保留时间6.633分钟)，为白色固体。MS(ESI)m/z:569.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.69(s,1H),8.62(s,1H),8.54(s,1H),8.33-8.32(m,1H),7.86-7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.73-7.65(m,2H),7.47-7.42(m,2H),4.92-4.84(m,1H),4.01(s,3H),3.18-3.13(m,2H),2.82-2.79(m,1H),3.23(s,3H),2.16-2.09(m,2H),1.98-1.92(m,1H)。
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(峰2，保留时间7.309分钟)，为白色固体。MS(ESI)m/z:569.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.70-9.69(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.54(s,1H),8.33-8.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.86-7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.67-7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.47-7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.42(d,J＝0.8Hz,1H),4.93-4.82(m,1H),4.01(s,3H),3.18-3.14(m,2H),2.82-2.79(d,J＝11.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.19-2.08(m,2H),1.98-1.91(m,1H)。
SFC条件：色谱柱：AD-H 0.46cm I.D.×15cm L 254nm；流动相：A：HEP，B：EtOH(0.1％DEA)；梯度：保持40％的B15分钟；流速：0.5mL/min；柱温：25℃。
根据上述方法，使用不同的起始原料制备以下化合物。
Figure BDA0002869866450000811
实施例15
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.65(s,1H),8.58(s,1H),8.49(s,1H),7.79-7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.73-7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.20-7.18(m,1H),7.14(s,1H),6.96-6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.86-6.85(d,J＝2.0Hz,1H),5.23-5.10(m,1H),5.05-4.99(m,1H),3.91(s,3H),3.15-3.09(m,1H),2.80-2.77(d,J＝10.8Hz,1H),2.43-2.30(m,2H),2.22(s,3H),2.17s,3H),2.04-2.00(m,2H)。
实施例16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.67-9.66(d,J＝1.2Hz 1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),7.79-7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.20-7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.14-7.13(d,J＝1.2Hz,1H),6.92-6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.85-6.84(d,J＝2.4Hz,1H),5.16-4.99(m,1H),4.89-4.83(m,1H),3.91(s,3H),3.19-3.14(m,1H),2.76-2.73(m,1H),2.35-2.30(m,2H),2.27(s,3H),2.24(m,1H),2.19(s,3H),1.91-1.83(m,1H)。
实施例35
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000812
步骤1：3,3-二氟-4-((6-甲氧基-4-氧基-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯:
Figure BDA0002869866450000821
在0℃，向5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(1.4g，4.50mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入Et3N(909mg，9.0mmol)和Boc2O(1.08g，4.95mmol)，将得到的混合物在室温搅拌18小时。当LCMS指示反应完成时，将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤。分离有机层并真空浓缩。将残余物在0℃用正己烷研磨，过滤沉淀，得到所需产物，为浅白色固体(1.2g，64％产率)。MS(ESI)m/z:412.1(M+H)+。
步骤2：4-((4-氯-6-甲氧基喹唑啉-5-基)氧基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯:
Figure BDA0002869866450000822
在室温下向3,3-二氟-4-((6-甲氧基-4-氧基-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，2.92mmol)在DCE(20mL)中的溶液中加入Et3N(3767mg，29.2mmol)和POCl3(1.12g，7.30mmol)，然后将得到的混合物在Ar2保护下于90℃搅拌4小时。当LCMS表明反应完成时，将反应混合物冷却至0℃，倒入冰水中，并用饱和NaHCO3水溶液中和。用DCM(50mL×3)萃取水相，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需产物，为棕色固体(0.8g，63％产率)。MS(ESI)m/z:430.0(M+H)+。
步骤3：N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(实施例76)
Figure BDA0002869866450000823
Ar2保护下，将4-((4-氯-6-甲氧基喹唑啉-5-基)氧基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.47mmol)、4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(112mg，0.47mmol)和TsOH·H2O(18mg，0.09mmol)在IPA(10mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。当LCMS表明反应完成时，将反应混合物冷却至0℃。然后向其中加入4M HCl-二噁烷(1mL)，并将混合物在0℃搅拌2小时，并用饱和NaHCO3水溶液中和。用DCM(30mL×3)萃取水相。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物，为白色固体(100mg，38％产率)。MS(ESI)m/z:535(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.66(d,J＝1.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.46(s,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,2H),7.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),5.04-4.91(m,1H),4.00(s,3H),3.16(t,J＝11.3Hz,1H),2.94(d,J＝12.2Hz,1H),2.82(dd,J＝32.6,14.0Hz,1H),2.56(t,J＝12.5Hz,1H),2.19(s,3H),2.09(d,J＝12.7Hz,1H),1.78(dt,J＝11.8,8.1Hz,1H)。
步骤4：N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000831
室温下，向N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(100mg，0.18mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入Et3N(36mg,0.36mmol)和CD3I(130mg，0.90mmol)，然后将所得混合物在室温，Ar2下搅拌4小时。LCMS表明反应完成，将反应混合物倒入冰水中，并用饱和NaHCO3水溶液中和。将水相用DCM(50mL×2)萃取，并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物，为白色固体(20mg，20％产率)。MS(ESI)m/z:552.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.03(s,1H),9.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.32(s,1H),7.86(s,1H),7.75-7.78(m,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝1.2Hz,1H),4.77-4.84(m,1H),4.01(s,3H),3.17-3.23(m,1H),2.91-2.93(m,1H),2.28-2.39(m,1H),2.25(s,3H),2.13(d,J＝6.4Hz,3H)。
根据上述方法，使用不同的起始原料制备以下化合物。
Figure BDA0002869866450000832
实施例78
黄色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(d,J＝1.2Hz,1H),8.41(d,J＝4.8Hz,2H),7.81-7.74(m,3H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),4.97-4.88(m,1H),4.05(s,3H),3.21-3.13(m,1H),2.97-2.82(m,2H),2.64-2.51(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.25(s,4H),2.06-1.95(m,1H),1.05(t,J＝6.8Hz,6H)。MS(ESI)m/z:577(M+H)+。
实施例79
黄色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(d,J＝1.2Hz,1H),8.41(d,J＝5.6Hz,2H),7.80-7.70(m,3H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),5.01-4.90(m,1H),4.05(s,3H),3.29-3.25(m,1H),3.13-3.07(m,1H),2.72-2.59(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.24(s,3H),2.23-2.18(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.81-1.75(m,1H),0.52-0.39(m,4H)。MS(ESI)m/z:575(M+H)+。
实施例36
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺
实施例37
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000841
步骤1：4-溴-2-氟-1-(甲氧基-d3)-苯
Figure BDA0002869866450000842
在0℃，向4-溴-2-氟苯酚(6g，31.6mmol)在丙酮(60mL)中的溶液中加入K2CO3(8.72g，63.2mmol)，然后加入CD3I(5.5g，37.9mmol)。加入后，将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝50:1)，得到所需产物(6g，92％产率)，为无色油状物。
步骤2：6-溴-2-氟-3-(甲氧基-d3)-苯甲醛
Figure BDA0002869866450000843
N2气氛下，在-78℃向4-溴-2-氟-1-(甲氧基-d3)-苯(6g，29.1mmol)在THF(60mL)中的溶液中滴加LDA(18.9mL，37.83mmol，2M的THF溶液)，将混合物在-78℃搅拌0.5小时。在-70℃将DMF(4.14g，56.7mmol)滴加到该混合物中，并将所得混合物于室温在N2气氛下搅拌1小时。将混合物在0℃用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝30:1)，得到所需产物(2.8g，41％产率)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.42(t,J＝8.8Hz,1H)。
步骤3：(E)-6-溴-2-氟-3-(甲氧基-d3)-苯甲醛肟
Figure BDA0002869866450000851
在0℃，向6-溴-2-氟-3-(甲氧基-d3)-苯甲醛(2.65g，11.2mmol)在EtOH(3mL)中的混合物中加入吡啶(1.15g，14.6mmol)，然后加入盐酸羟胺(938mg，13.5mmol)。加入后，将混合物在80℃搅拌1小时。用水(30mL)稀释混合物，并用EtOAc(50mL×2)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到所需产物(2.5g，89％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:251/253(M+H)+。
步骤4：6-溴-2-氟-3-(甲氧基-d3)-苄腈
Figure BDA0002869866450000852
向(E)-6-溴-2-氟-3-(甲氧基-d3)-苯甲醛肟(2.5g，10.0mmol)在MeCN(30mL)中的混合物中加入Cu(OAc)2(200mg，1.0mmol)，并将反应在85℃搅拌16小时。用水稀释混合物，并用EtOAc(20mL×2)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1)，得到所需产物(2.2g，96％产率)，为黄色固体。
步骤5：4-(3-溴-2-氰基-6-(甲氧基-d3)-苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450000853
在0℃，向3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.02g，4.3mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入NaH(224mg，5.59mmol，在矿物油中60％的分散液)，将混合物在0℃搅拌10分钟。向上述混合物中，加入6-溴-2-氟-3-(甲氧基-d3)-苄腈(1g，4.3mmol)，并将所得混合物在室温搅拌3小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用PE:EtOAc＝10:1洗脱)，得到所需产物(1.3g，67％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:450/452(M+H)+。
步骤6：6-溴-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苄腈盐酸盐
Figure BDA0002869866450000861
在室温下将4-(3-溴-2-氰基-6-(甲氧基-d3)-苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g，2.9mmol)在HCl/1,4-二噁烷(10mL，4M)中的溶液搅拌1小时。将混合物浓缩至干，得到6-溴-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苄腈盐酸盐(1.3g，100％产率)，为白色固体，无需纯化即可直接用于下一步。MS(ESI)m/z:350/352(M+H)+。
步骤7：6-溴-2-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(甲氧基-d3)-苄腈
Figure BDA0002869866450000862
在0℃，向6-溴-2-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苄腈盐酸盐(650mg，1.43mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中加入低聚甲醛(429mg，14.3mmol)，然后加入AcOH(26mg，0.43mmol)和氰基硼氢化钠(270mg，4.29mmol))。加入后，将混合物在70℃搅拌过夜。用水稀释混合物，并用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝6:1)，得到所需产物(500mg，96％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:364/366(M+H)+。
步骤8：(2-氰基-3-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-(甲氧基-d3)-苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450000863
向6-溴-2-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(甲氧基-d3)-苄腈(500mg，1.38mmol)和氨基甲酸叔丁酯(71mg，2.75mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中加入Cs2CO3(1.35g，4.14mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次，并加入Pd(OAc)2(31.4mg，0.14mmol)和Xantphos(133.3mg，0.28mmol)。加入后，将混合物在N2气氛下脱气三次，并在90℃搅拌过夜。将该混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝5:1)，得到所需产物(380mg，69％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:401(M+H)+。
步骤9：6-氨基-2-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(甲氧基-d3)-苄腈
Figure BDA0002869866450000871
在室温下将(2-氰基-3-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-(甲氧基-d3)-苯基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，0.95mmol)在HCl/1,4-二噁烷(5mL，4M)中的溶液搅拌1小时。将混合物浓缩至干，并通过加入饱和NaHCO3水溶液将残余物碱化至pH＝8。混合物用DCM(10mL×2)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到所需产物(280mg，98％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:301(M+H)+。
步骤10：(E)-N'-(2-氰基-3-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-(甲氧基-d3)-苯基)-N,N-二甲基甲酰胺
Figure BDA0002869866450000872
向6-氨基-2-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(甲氧基-d3)-苄腈(280mg，0.93mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入DMF-DMA(3mL)，并将混合物在70℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝2:1)，得到所需产物(300mg，产率为91％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:356(M+H)+。
步骤11：(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺，和
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000873
向(E)-N'-(2-氰基-3-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-(甲氧基-d3)-苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(150mg，0.42mmol)在AcOH(3mL)中的溶液中加入4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(152mg，0.63mmol)，并将混合物在100℃搅拌5小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，并通过加入饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8。混合物用EtOAc(20mL×2)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝40:1to 15:1)得到外消旋产物(90mg，38.9％产率)，为白色固体，随后通过手性SFC分离得到两种对映异构体：
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺(峰1，保留时间：5.41分钟)(28mg,12％产率)，为浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.41(d,J＝4.5Hz,2H),7.77(dd,J＝9.6,4.6Hz,3H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝1.0Hz,1H),5.00-4.91(m,1H),3.21-3.12(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.46(dd,J＝29.6,13.0Hz,1H),2.33(s,3H),2.32-2.27(m,1H),2.25(s,4H),2.14-2.06(m,1H)。MS(ESI)m/z:552(M+H)+。
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺(峰2，保留时间：6.32分钟)(30mg,13％产率)，为浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.41(d,J＝4.6Hz,2H),7.77(dd,J＝9.6,4.4Hz,3H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(s,1H),5.05-4.89(m,1H),3.16(d,J＝12.0Hz,1H),2.92(d,J＝11.3Hz,1H),2.46(dd,J＝29.5,12.7Hz,1H),2.33(s,3H),2.29(d,J＝13.1Hz,2H),2.25(s,3H),2.08(t,J＝14.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z:552(M+H)+。
SFC条件：色谱柱：ChiralPak AS，250×21.2mm I.D.，5μm；流动相：A为CO2，B为甲醇(0.1％NH4OH)；梯度：B 40％；流速：50mL/min；柱温：35℃。
实施例77
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)氧基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000881
标题化合物可以根据实施例36和37中概述的步骤合成，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.41(d,J＝3.8Hz,2H),7.77(m,3H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(s,1H),5.01-4.90(m,1H),3.17(m,1H),2.92(d,J＝12.4Hz,1H),2.46(m,1H),2.36-2.16(m,5H),2.07(m,1H)。MS(ESI)m/z:555(M+H)+。
实施例38
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000891
步骤1：3-羟基-3-(硝基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450000892
向3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(16.0g，0.09mol)在EtOH(150mL)中的溶液中加入Et3N(0.95g，9.40mmol)和硝基甲烷(21.7g，0.36mol)。将混合物在室温搅拌16小时，浓缩至干，得到所需产物(20g粗产物)，为黄色油状物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI)m/z:233(M+H)+。
步骤2：3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450000893
向3-羟基-3-(硝基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(20g，0.09mol)在EtOH(200mL)中的溶液中加入Pd/C(2g，10％wt)，将反应混合物在N2气氛下脱气3次，并在H2，50℃下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝50:1)，得到所需产物(13.0g，75％产率)，为无色油状物。MS(ESI)m/z:103(M+H-100)+。
步骤3：3-((2-氯乙酰胺基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450000894
在0℃，向3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(13.0g，0.06mol)在DCM(150mL)中的溶液中加入Et3N(8.5g，0.08mol)，然后逐滴加入2-氯乙酰氯(8.7g，0.07mol)。将混合物在室温搅拌2小时，并用水淬灭。所得混合物用DCM(150mL)萃取，用NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝50:1)，得到所需产物(14.0g，79％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:279(M+H)+。
步骤4：7-氧基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450000901
在0℃，向3-((2-氯乙酰胺基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7.0g，25.2mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中分批加入NaH(1.76g，44.1mmol，在矿物油中的60％分散体)。将混合物在80℃搅拌16小时，并用冰水淬灭。将混合物用EtOAc(50mL)萃取，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝100:1)，得到所需产物(2.7g，44％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:243(M+H)+。
步骤5：5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002869866450000902
在0℃，向7-氧基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯(2.7g，11.2mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加硼烷-四氢呋喃络合物(33.6mL，33.6mmol)，并将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物在0℃用MeOH(10mL)淬灭，并在70℃搅拌5小时。将所得混合物浓缩至干，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝25:1)，得到所需产物(2.3g，90％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:229(M+H)+。
步骤6：8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002869866450000903
向5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯(2.3g，10.1mmol)和多聚甲醛(1.52g，50.5mmol)在MeOH(25mL)中的脱气混合物中加入Pd/C(150mg，10％wt)，将混合物在N2气氛下脱气3次，并在H2气球，25℃搅拌16小时。过滤混合物，将滤液浓缩至干，得到所需产物(2.0g，82％产率)，为无色油状物。MS(ESI)m/z:243(M+H)+。
步骤7：8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐的合成
Figure BDA0002869866450000904
将8-甲基-5-氧杂-2,8-重氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1.3g，5.3mmol)在HCl/1,4-二噁烷(10mL，4M)中的溶液在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩至干，得到所需产物(1.1g，100％产率)，为浅黄色固体，其无需纯化即可直接用于下一步。MS(ESI)m/z:143(M+H)+。
步骤8：3-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-硝基苄腈
Figure BDA0002869866450000905
在0℃，向6-氟-3-甲氧基-2-硝基苯甲腈(5.4g，27.5mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中加入4-甲氧基苄胺(4.5g，33mmol)，然后加入DBU(5.86g，38.5mmol)。加入后，将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝5:1至3:1)，得到所需产物(4.5g，52％产率)，为橙色固体。MS(ESI)m/z:314(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.17-7.19(d,J＝9.2Hz,1H),6.91-6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.79-6.82(d,J＝9.6Hz,1H),4.39(s,2H),3.86(s,3H),3.83(s,3H)。
步骤9：2-氨基-3-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)苄腈
Figure BDA0002869866450000911
向3-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-硝基苯甲腈(3.5g，11.2mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入Pd/C(500mg，10％wt)，将混合物在N2下脱气3次，并在H2气球，室温下搅拌5小时。过滤混合物，将滤液浓缩至干，得到所需产物(2.3g，73％产率)，为褐色固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI)m/z:284(M+H)+。
步骤10：2-溴-3-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)苄腈
Figure BDA0002869866450000912
在0℃，向2-氨基-3-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)苄腈(2.2g，7.77mmol)在HBr水溶液(20mL，40％wt)中的溶液中加入NaNO2(805mg，11.7mmol)在水(2mL)中的溶液。在0℃搅拌1小时后，将混合物在10℃滴加到CuBr(2.2g，15.55mmol)在HBr(20mL，40％wt)中的溶液中，将得到的混合物在室温搅拌1小时。将混合物用NH4OH碱化，并用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1至2:1)，得到所需产物(700mg，26％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:347/349(M+H)+。
步骤11：6-氨基-2-溴-3-甲氧基苄腈
Figure BDA0002869866450000913
在0℃向2-溴-3-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)苄腈(700mg，2.02mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，并将反应在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩至干，并将残余物溶于DCM(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到所需产物(500mg粗品)，为红色固体，无需纯化即可直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:227/229(M+H)+。
步骤12：(E)-N'-(3-溴-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺
Figure BDA0002869866450000914
向6-氨基-2-溴-3-甲氧基苄腈(500mg，2.02mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入DMF-DMA(5mL)，并将混合物在70℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，依次用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(PE:丙酮＝5:1)，得到所需产物(390mg，两步产率69％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:282/284(M+H)+。
步骤13：(E)-N'-(2-氰基-4-甲氧基-3-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲酰胺
Figure BDA0002869866450000921
向(E)-N'-(3-溴-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(300mg,1.07mmol)和8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷(227mg，1.60mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中加入Cs2CO3(1.04g，3.20mmol)、Pd2(dba)3(98mg，0.11mmol)和Ru-phos(100mg，0.21mmol)。加入后，将混合物在N2气氛下脱气三次，并在N2气氛，100℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:丙酮＝1:1)，得到所需产物(260mg，71％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:344(M+H)+。
步骤14：N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000922
向(E)-N'-(2-氰基-4-甲氧基-3-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(260mg，0.76mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中加入AcOH(3mL)和4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(183mg，0.76mmol)。加入后，将混合物在N2气氛，100℃搅拌8小时。将混合物蒸发至干。将残余物溶于DCM(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4,干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化(10％～100％乙腈的水溶液，含0.1％甲酸)，得到所需产物(37mg，9.1％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:540(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.57(s,1H),8.45(s,1H),8.10(s,1H),7.89(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.22-7.20(m,1H),7.11(s,1H),4.18(m,2H),4.06(s,3H),3.82-3.80(m,4H),2.62(s,2H),2.35(s,2H),2.25(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例39
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000931
步骤1：(3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450000932
向(3R,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，4.95mmol)和多聚甲醛(1.49g，49.5mmol)在MeOH(25mL)中的脱气混合物中加入Pd(OH)2(500mg，10％wt)，将混合物在N2气氛下脱气3次，并在H2气球，25℃搅拌16小时。过滤混合物，并将滤液浓缩至干，得到所需产物(950mg，84％产率)，为无色油状物。MS(ESI)m/z:231(M+H)+。
步骤2：(3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450000933
在-78℃向(3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.17mmol)在DCM(3mL)中的混合物中滴加DAST(83mg，3.26mmol)。加入后，将混合物在室温搅拌16小时，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。将所得混合物用DCM(10mL×2)萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝60:1)，得到所需产物(460mg，92％产率)，为浅黄色油状物。MS(ESI)m/z:233(M+H)+。
步骤3：(3R,4S)-4-氟-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐
Figure BDA0002869866450000934
将(3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(460mg，1.98mmol)在HCl/1,4-二噁烷(10mL，4M)中的溶液在室温搅拌1小时。将混合物浓缩至干，得到所需产物(430mg，100％产率)，为白色固体，其无需进一步纯化即可直接用于下一反应。MS(ESI)m/z:133(M+H)+。
步骤4：2-溴-3-甲基-4-硝基苯酚
Figure BDA0002869866450000941
在15℃，向3-甲基-4-硝基苯酚(25g，0.149mol)在AcOH(200mL)中的溶液中滴加Br2(26.3g，0.164mol)在AcOH(50mL)中的溶液。加入后，将混合物在室温搅拌16小时。TLC(PE:DCM＝1:1)显示反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，并过滤浆液。滤饼用水洗涤两次并减压干燥，得到2-溴-3-甲基-4-硝基苯酚和2-溴-5-甲基-4-硝基苯酚的混合物(28g，76％产率)，为棕色固体，无需纯化即可直接用于下一步反应。
步骤5：2-溴-1-甲氧基-3-甲基-4-硝基苯(3)
Figure BDA0002869866450000942
在0℃，向2-溴-3-甲基-4-硝基苯酚和2-溴-5-甲基-4-硝基苯酚(28g，0.114mol)在丙酮(300mL)中的混合物中加入K2CO3(23.6g，0.171mol)，然后加入MeI(19.4g，0.136mol)。加入后，将反应在35℃搅拌3小时。过滤混合物，滤液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝15:1至5:1)，得到2-溴-1-甲氧基-3-甲基-4-硝基苯和1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯的混合物(12.3g，44％产率)，为黄色固体。
步骤6：(E)-2-(2-溴-3-甲氧基-6-硝基苯基)-N,N-二甲基乙胺
Figure BDA0002869866450000943
向2-溴-1-甲氧基-3-甲基-4-硝基苯和1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯(12g，48.8mmol)在DMF(100mL)中的混合物中加入吡咯烷(3.5g，48.8mmol)，然后加入DMF-DMA(17.4g，0.15mol)，并将所得混合物在N2气氛，100℃搅拌16小时。将混合物浓缩至干，并将残余物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩至干，得到(E)-2-(2-溴-3-甲氧基-6-硝基苯基)-N,N-二甲基乙胺和(E)-2-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N,N-二甲基乙烯-1-胺的混合物(15.5g，粗品)，为深色油状物，无需纯化即可直接用于下一步反应。
步骤7：2-溴-3-甲氧基-6-硝基苯甲醛
Figure BDA0002869866450000944
在0℃，向NaIO4(31.2g，0.146mol)在水/DMF(300mL/100mL)中的搅拌溶液中滴加(E)-2-(2-溴-3-甲氧基-6-硝基苯基)-N,N-二甲基乙胺和(E)-2-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N,N-二甲基乙烯-1-胺(15.5g，48.8mmol)在DMF(50mL)中的混合物。加入后，将混合物在0℃搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1至5:1)，得到所需产物(4.6g，36％产率)，为黄色固体。
步骤8：(E/Z)-2-溴-3-甲氧基-6-硝基苯甲醛肟
Figure BDA0002869866450000951
向2-溴-3-甲氧基-6-硝基苯甲醛(4g，15.4mmol)在AcOH(30mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(1.28g，18.4mmol)和AcONa(1.64g，20mmol)。将混合物在100℃搅拌2小时，然后浓缩至干。将残余物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩至干，得到所需产物(4.3g，100％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:275/277(M+H)+。
步骤9：2-溴-3-甲氧基-6-硝基苄腈
Figure BDA0002869866450000952
向(E/Z)-2-溴-3-甲氧基-6-硝基苯甲醛肟(4.3g，15.4mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中加入K2CO3(4.25g，30.8mmol)，然后加入Ac2O(3.1g，30.8mmol)，将混合物在N2气氛，60℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1至3:1)，得到所需产物(3.8g，91％产率)，为黄色固体。
步骤10：2-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-6-硝基苄腈
Figure BDA0002869866450000953
N2气氛下，向2-溴-3-甲氧基-6-硝基苄腈(150mg，0.59mmol)和(3R,4S)-4-氟-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(178mg，0.77mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中加入Cs2CO3(587mg，1.77mmol)，然后加入Pd2(dba)3(54.9mg，0.06mmol)和Ru-phos(55.9mg，0.12mmol)。加入后，将混合物在N2气氛下脱气三次，并在N2气氛，90℃下搅拌过夜。将该混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝3:1)，得到所需产物(160mg，产率88％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:309(M+H)+。
步骤11：6-氨基-2-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苄腈
Figure BDA0002869866450000961
向2-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-6-硝基苄腈(160mg，0.52mmol)在MeOH(3mL)和EtOAc(3mL)中的混合物中加入Pd/C(30mg，10％wt)。将混合物在N2气氛下脱气3次，并在H2气球，25℃搅拌2小时。过滤混合物，将滤液浓缩至干，得到所需产物(100mg，69％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:279(M+H)+。
步骤12：(E)-N'-(2-氰基-3-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺
Figure BDA0002869866450000962
向6-氨基-2-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苄腈(100mg，0.36mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入DMF-DMA(2mL)，并将混合物在70℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝1:1)，得到所需产物(100mg，产率83％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:334(M+H)+。
步骤13：N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000963
向(E)-N'-(2-氰基-3-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(100mg，0.30mmol)在AcOH(3mL)中的溶液中加入4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(108mg，0.45mmol)，将混合物在100℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，并通过加入饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8。混合物用EtOAc(10mL×2)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH＝50:1至15:1)，得到所需产物(30mg，19％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:530(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),9.43(d,J＝1.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.46(s,1H),7.81-7.87(m,2H),7.75-7.77(m,2H),7.18-7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),5.32-5.56(m,1H),3.94-4.04(m,1H),4.00(s,3H),3.38-3.53(m,4H),2.26-2.29(br,6H),2.17(s,3H)。
实施例40
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3R,4R)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000971
可以根据实施例39中的方法合成该物质，得到所需产物，为白色固体。MS(ESI)m/z:530(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),9.66(d,J＝1.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.45(d,J＝5.4Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.85-7.78(m,1H),7.76(d,J＝5.9Hz,2H),7.20-7.06(m,2H),5.50-5.35(m,1H),4.12-3.90(m,4H),3.57-3.39(m,2H),3.28-3.09(m,1H),2.30(t,J＝13.0Hz,6H),2.17(s,3H)。
实施例41
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(5-甲基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000972
可以根据实施例39中的方法合成该物质，得到所需产物，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:540(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),9.67(d,J＝1.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.36(s,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.72-7.67(m,3H),7.21-7.18(m,1H),7.16(d,J＝1.1Hz,1H),4.59-4.21(m,2H),4.05(s,3H),3.86-3.83(m,2H),3.82-3.65(m,2H),3.65-3.61(m,2H),2.58(s,3H),2.54-2.51(m,2H),2.18(s,3H)。
实施例42
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁唑嗪-6(2H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000973
可以根据实施例39中的方法合成该物质，得到所需产物，为黄色固体。MS(ESI)m/z:540(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.39-8.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.99-8.02(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.94-7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(s,2H),7.14-7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(s,1H),4.31-4.33(m,1H),4.06(s,3H),3.98-4.01(m,1H),3.76-3.81(m,2H),3.67-3.72(m,1H),3.60-3.66(m,2H),3.25-3.27(m,1H),2.80-2.87(m,1H),2.54-2.57(m,1H),2.40(s,3H),2.24(s,3H)。
实施例43
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
实施例44
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000981
步骤1：(2S)-1-叔丁基-2-甲基4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯
Figure BDA0002869866450000982
在0℃，向1-(叔丁基)2-甲基(2S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(8g，32.7mmol)在DCE(100mL)中的溶液中滴加DAST(7.89g，48.9mmol)，并将混合物在25℃搅拌5小时。将混合物通过冰冷却的饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM(100mL)萃取。有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝60:1)，得到所需产物(6.0g，74％产率)，为浅黄色油状物。MS(ESI)m/z:248(M+H)+。
步骤2：2-(苄氨基)乙腈
Figure BDA0002869866450000983
向2-氯乙腈(15g，0.2mol)在EtOAc(60ml)中的溶液中加入苄胺(43.9g，0.4mol)，并将混合物在45℃搅拌0.5小时。将混合物过滤并将滤液浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝5:1)，得到2-(苄氨基)乙腈(29g，99％产率)，为浅黄色油状物。MS(ESI)m/z:147(M+H)+。
步骤3：2-苄基-7-氟-1-氧基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-5-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450000991
在-78℃，向2-(苄氨基)乙腈(2g，13.7mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加LDA(23.9mL，47.9mmol，1M)。加入后，将反应混合物在该温度下搅拌60分钟，然后逐滴加入1-(叔丁基)-2-甲基(2S)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(6.76g，27.4mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃至室温搅拌过夜。将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭，并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化(硅胶，PE中0-20％EtOAc)，得到所需产物(2.4g，53％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z335(M+H)+。
步骤4：2-苄基-7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷
Figure BDA0002869866450000992
在0℃，向LiAlH4(816mg，21.5mmol)在无水THF(50mL)中的悬浮液中分批加入三氯化铝(2.83g，21.5mmol)。加入后，将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后加入2-苄基-7-氟-1-氧基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-5-羧酸叔丁酯(2.4g，7.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用NaOH水溶液(1mL，15％wt)和水(1mL，3mL)淬灭。将浆液过滤并将滤饼用二氯甲烷洗涤两次，将合并的滤液用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(700mg，42％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:235(M+1)+。
步骤5：2-苄基-7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷
Figure BDA0002869866450000993
在N2气氛下，将2-苄基-7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷(700mg，2.97mmol)和催化HOAc(0.1mL)在甲醇(20mL)中的溶液脱气3次，并加入Pd(OH)2(100mg,10％wt)。将混合物再次脱气并在H2气球，室温下搅拌过夜。过滤反应物，并将滤液浓缩至干，得到所需产物(350mg，81％产率)，为浅黄色油状物。MS(ESI)m/z:145(M+1)+。
步骤6-9：(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺和(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450000994
以类似于实施例39的方式制备外消旋N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(60mg)，为白色固体，将其通过手性SFC分离得到任意指定的化合物：
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(峰1，保留时间：4.02分钟)(22mg,9.4％产率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:542(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.42(s,1H),8.41(s,1H),8.29(s,1H),7.67-7.74(m,5H),7.18-7.20(d,J＝8.8Hz,1H),5.14-5.28(m,1H),4.09-4.29(m,2H),4.11(s,3H),3.41-3.69(m,2H),2.91-3.16(m,2H),2.56-2.71(m,2H),2.70(s,3H),2.25(s,3H)。
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(峰2，保留时间：4.51分钟)(9mg,3.8％产率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:542(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.42(s,1H),8.32(s,1H),7.67-7.74(m,4H),7.21-7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(s,1H),5.14-5.28(m,1H),4.10-4.31(m,2H),4.13(s,3H),3.42-3.70(m,2H),2.91-3.12(m,2H),2.56-2.71(m,2H),2.72(s,3H),2.26(s,3H)。
SFC条件：色谱柱：ChiralPak AS，250×21.2mm I.D.，5μm；流动相：A为CO2，B为甲醇(0.1％NH4OH)；梯度：B 30％；流速：55mL/min；柱温：35℃。
实施例45
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺
实施例46
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001001
步骤1：6-(2-氰基-6-甲氧基-3-硝基苯基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450001002
在N2气氛下，向2-溴-3-甲氧基-6-硝基苄腈(1.5g，5.83mmol)和2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-羧酸叔丁酯(1.3g，6.55mmol)在脱气的1,4-二噁烷(30mL)中的混合物中加入Cs2CO3(3.3g，10mmol)，然后加入Pd2(dba)3(320mg，0.35mmol)和RuPhos(196mg，0.52mmol)。加入后，将混合物在N2气氛下脱气3次，并在N2气氛，100℃搅拌16小时。TLC(PE:EtOAc＝2:1)显示反应完成。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝5:1至3:1)得到所需产物(1.6g，73％产率)，为橙色固体。MS(ESI)m/z:375(M+H)+。
步骤2：2-(2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-3-甲氧基-6-硝基苄腈TFA盐
Figure BDA0002869866450001011
在0℃，向6-(2-氰基-6-甲氧基-3-硝基苯基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-羧酸叔丁酯(1.6g，4.27mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(10mL)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩至干，并将残余物与甲苯共蒸发3次。将残余物真空干燥，得到所需产物(2.4g)，为棕色油状物，其无需纯化即可直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:275(M+H)+。
步骤3：3-甲氧基-2-(2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-硝基苄腈
Figure BDA0002869866450001012
在0℃，向2-(2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-3-甲氧基-6-硝基苄腈TFA盐(1.6g，2.84mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入para.HCHO(430mg，14.2mmol)，然后加入NaBH3CN(536mg，8.52mmol)，将混合物在50℃搅拌2小时。用1N HCl水溶液(10mL)淬灭反应，并用EtOAc(30mL)稀释。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤混合物，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝40:1)，得到所需产物(760mg，93％产率)，为黄色浆液。MS(ESI)m/z:289(M+H)+。
步骤4-6：N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺，和
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001013
以类似于实施例39的方式制备外消旋N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺(95mg)，为黄色固体，将其通过手性SFC分离得到对映体：
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺(峰1，保留时间：6.86分钟)(35mg,4.8％产率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:510(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),9.67(s,1H),8.58(s,1H),8.39(s,1H),7.82-7.84(m,2H),7.78-7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.69-7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.20-7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(s,1H),4.90-4.93(t,1H),4.10-4.11(m,1H),4.09(s,3H),3.98-4.01(m,1H),3.83-3.88(m,2H),3.07-3.13(m,1H),2.96-3.01(m,1H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),1.90-1.94(m,1H),1.71-1.75(m,1H)。
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺(峰2，保留时间：8.31分钟)(35mg,4.8％产率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:510(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),9.67(s,1H),8.58(s,1H),8.39(s,1H),7.81-7.84(m,2H),7.78-7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.69-7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.20-7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(s,1H),4.90-4.93(t,1H),4.10-4.11(m,1H),4.09(s,3H),3.98-4.01(m,1H),3.84-3.88(m,2H),3.07-3.11(m,1H),2.97-3.01(m,1H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),1.90-1.94(m,1H),1.71-1.75(m,1H)。
SFC条件：色谱柱：ChiralPak AS，250×21.2mm I.D.，5μm；流动相：A为CO2，B为甲醇(0.1％NH4OH)；梯度：B 40％；流速：50mL/min；柱温：35℃。
实施例47
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
实施例48
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001021
步骤1：3-(2-乙氧基-2-氧亚乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450001022
向3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(15g，87.6mmol)在甲苯(300mL)中的溶液中加入2-(三苯基-λ-膦亚基)乙酸乙酯(33.5g，96.4mmol)，将得到的混合物在110℃搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至约50mL并过滤。将滤液浓缩至干，并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，PE中的0-30％EtOAc)，得到所需产物(20g，95％产率)，为无色液体。MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
步骤2：3-氨基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450001031
向3-(2-乙氧基-2-氧亚乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(20g，82.9mmol)在EtOH(130mL)中的溶液中加入NH4OH(130mL，30％wt)，并将混合物在60℃搅拌16小时。将混合物浓缩至干，并将残余物用EtOAc(100mL×2)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，PE中50％-100％EtOAc)，得到所需产物(15g，70％产率)，为浅黄色液体。MS(ESI)m/z:259(M+H)+。
步骤3：3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(3-乙氧基-3-氧丙烷胺基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450001032
在0℃，向3-氨基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(18.6g，72mmol)在无水DCM(300mL)中的溶液中加入TEA(15mL，110mmol)，然后逐滴加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(14.4g，95.62mmol)在DCM(50mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。在0℃将反应用NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并分离各层。将水层用DCM(100mL×2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到所需产物(26g，97％产率)，为浅黄色油状物，无需纯化即可直接用于下一步。MS(ESI)m/z:373(M+H)+。
步骤4：2-(叔丁基)7-甲基(S)-6,8-二氧基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二羧酸酯
Figure BDA0002869866450001033
向3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(3-乙氧基-3-氧丙烷胺基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(26g，69.86mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入甲醇钠(100mL，在MeOH中5.4M)，并将反应混合物在80℃搅拌4小时。将混合物浓缩至干，并将残余物倒入冰冷却的饱和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(150mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，PE中0-70％EtOAc)，得到所需产物(18.6g，85％产率)，为浅黄色油状物。MS(ESI)m/z:313(M+H)+。
步骤5：6,8-二氧基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450001041
在100℃，将(S)-2-叔丁基7-甲基6,8-二氧基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二羧酸酯(18.6g，59.59mmol)在MeCN(304mL)和水(34mL)中的溶液搅拌4小时。将该混合物减压浓缩，得到所需产物(14.5g，96％产率)，为浅黄色油状物。MS(ESI)m/z:255(M+H)+。
步骤6：8-羟基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450001042
在0℃，向6,8-二氧基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯(14.5g，57mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中滴加硼烷-四氢呋喃络合物(228mL，在THF中1M)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。在0℃用MeOH(100mL)淬灭反应，并将混合物浓缩至干。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，DCM中0-30％MeOH)，得到所需产物(4.5g，33％产率)，为浅黄色油状物。MS(ESI)m/z:243(M+H)+。
步骤7：5-苄基2-(叔丁基)8-羟基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2,5-二羧酸酯
Figure BDA0002869866450001043
在0℃，向8-羟基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯(2.7g，11.14mmol)在无水DCM(120mL)中的溶液中加入TEA(3.1mL，22.28mmol)，然后逐滴加入氯甲酸苄酯(2.85g，16.71mmol)，将混合物在室温搅拌3小时。用冰水淬灭反应，并分离有机层。将水层用DCM(100mL×2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，PE中0-100％EtOAc)，得到所需产物(1.5g，36％产率)，为无色油状物。MS(ESI)m/z:377(M+H)+。
步骤8：5-苄基2-(叔丁基)8-氟-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2,5-二羧酸酯
Figure BDA0002869866450001044
在0℃，向5-苄基2-(叔丁基)8-羟基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷2,5-二羧酸酯(1.5g，3.98mmol)在无水DCM(150mL)中的溶液中滴加DAST(964mg，5.98mmol)在无水DCM(7mL)中的溶液，并将混合物在0℃搅拌1小时。在0℃用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭反应，并分离各层。将水层用DCM(50mL×2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，PE中0-40％EtOAc)，得到所需产物(600mg，40％产率)，为无色油状物。MS(ESI)m/z:379(M+H)+。
步骤9：8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450001051
向5-苄基2-(叔丁基)8-氟-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2,5-二羧酸酯(590mg，1.56mmol)和低聚甲醛(1.4g，15.6mmol)在甲醇(50mL)中的混合物中加入Pd/C(100mg，5wt％)。将混合物在N2气氛下脱气三次，并在H2气球，室温下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液浓缩至干。通过快速色谱法(硅胶，DCM中0-15％MeOH)纯化残余物，得到所需产物(300mg，75％的产率)，为无色油状物。MS(ESI)m/z:259(M+H)+。
步骤10：8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐
Figure BDA0002869866450001052
向8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯(258mg，1mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，并将混合物在0℃搅拌2小时。将混合物浓缩至干，并将残余物与甲苯共蒸发两次，在真空下干燥，得到所需产物(380mg，98％产率)，为黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:159(M+H)+。
步骤11-14：(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺，和
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001053
以类似于实施例39的方式制备外消旋N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(49mg)，为浅黄色固体，将其通过手性SFC分离得到任意指定的化合物：
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(峰1，保留时间：15.71分钟)(11mg,22％产率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:556(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.57(s,1H),8.40(s,1H),8.07-8.08(m,1H),7.77-7.79(m,1H),7.75-7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.69-7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.17-7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(s,1H),4.75-4.80(br,1H),4.01-4.14(m,4H),4.06(s,3H),2.91-2.95(m,1H),2.66-2.71(m,1H),2.28-2.33(m,1H),2.18(s,3H),2.09-2.14(m,1H),1.66-1.88(m,2H)。
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(峰2，保留时间：18.43分钟)(12mg,24％产率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:556(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.58(s,1H),8.41(s,1H),8.07-8.08(m,1H),7.77-7.79(m,1H),7.76-7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.69-7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.18-7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(s,1H),4.75-4.80(br,1H),4.02-4.13(m,4H),4.06(s,3H),2.91-2.95(m,1H),2.66-2.71(m,1H),2.28-2.33(m,1H),2.18(s,3H),2.09-2.14(m,1H),1.84-1.91(m,1H),1.68-1.73(m,1H)。
SFC条件：色谱柱：ChiralPak AS，250×21.2mm I.D.，5μm；流动相：A为CO2，B为甲醇(0.1％NH4OH)；梯度：B 35％；流速：55mL/min；柱温：35℃。
根据上述方法，使用不同的原料制备以下化合物。
Figure BDA0002869866450001061
Figure BDA0002869866450001071
Figure BDA0002869866450001081
实施例67
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,2H),7.82-7.70(m,3H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),4.99(dd,J＝12.4,8.1Hz,1H),4.86-4.81(m,1H),3.19(s,1H),2.94(d,J＝11.8Hz,1H),2.45(dd,J＝28.9,12.3Hz,1H),2.34(s,3H),2.25(s,3H),2.09(d,J＝11.9Hz,1H),1.44(dd,J＝13.7,6.0Hz,6H),1.26-1.14(m,2H)。
实施例68
黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(s,1H),8.42(s,1H),8.32(s,1H),7.81(s,1H),7.81-7.70(m,3H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(s,1H),6.17-5.81(m,1H),5.06(t,J＝5.9Hz,1H),4.28(t,J＝7.4Hz,1H),4.14(s,3H),4.10(d,J＝7.3Hz,1H),4.04-3.92(m,1H),3.25-2.99(m,4H),2.27(s,3H),2.11-1.99(m,1H),1.90-1.79(m,1H)。
实施例70
浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(s,1H),8.42(s,1H),8.32(s,1H),7.89-7.67(m,4H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(s,1H),5.05(t,J＝6.0Hz,1H),4.66(t,J＝4.8Hz,1H),4.54(t,J＝4.8Hz,1H),4.31(d,J＝4.4Hz,1H),4.14(s,3H),4.10-3.96(m,2H),3.28-3.17(m,2H),3.13-2.98(m,2H),2.26(s,3H),2.07(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),1.90-1.81(m,1H)。
实施例51
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
实施例52
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001091
步骤1：2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酸
Figure BDA0002869866450001092
N2保护下，在-78℃，向1,3-二氟-5-甲氧基苯(40.0g，277.7mmol)在THF(250mL)中的溶液中滴加正丁基锂(120mL，361.1mmol)。加入后，将所得混合物在-78℃搅拌1小时。然后加入干冰(61g，1.39mol)，并将反应混合物升至室温并搅拌10分钟。然后在0℃向反应混合物中加入1N HCl，并用EA/THF(200mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物在PE/EA＝25:1中研磨，过滤，得到产物(40g，77％产率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.42(brs,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),3.80(s,3H)。
步骤2：2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002869866450001101
向2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酸(45.0g，240mmol)在CH2Cl2(120mL)中的溶液中逐滴加入DMF(0.1mL)和草酰氯(50mL，840mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后浓缩，得到残余物。将残余物溶解在DCM(120mL)中，然后缓慢加入到NH4OH/THF(200mL/200mL)的混合物中。加入后，将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，再溶解于水中，并用DCM(300mL×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液。将残余物在PE/EA(20:1，500mL)中研磨，并过滤，得到产物(32g，72％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:188.2(M+H)+。
步骤3：2,6-二氟-4-甲氧基苄腈
Figure BDA0002869866450001102
在0℃，向2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰胺(55g，294.1mmol)在DMF(300mL)中的溶液中加入SOCl2(350g)在DMF中的混合物。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(1L)中，并用EtOAc(1L×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1)，得到产物(45g，91％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:170.1(M+H)+。
步骤4：2-氨基-6-氟-4-甲氧基苄腈
Figure BDA0002869866450001103
向2,6-二氟-4-甲氧基苄腈(45g，266.3mmol)在DMSO(400mL)中的溶液中加入DHP(1.0mL，12.40mmol)。然后将氨鼓泡通过反应混合物约10分钟，然后将反应混合物密封。在80℃搅拌过夜后，将反应混合物用水(300mL)稀释，并用EtOAc(300mL×3)萃取。用水(300mL×3)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/3)，得到产物(40g，91％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:167.1(M+H)+。
步骤5：5-氟-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450001104
在N2下，向2-氨基-6-氟-4-甲氧基苄腈(60g，361.1mmol)在HCOOH(500mL)中的溶液中加入H2SO4(3.0g，27.6mmol)。将反应混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰水(2L)中，并将混合物的pH调节至5-6。过滤沉淀物，并用水和EtOAc洗涤。将固体在EtOAc中研磨，过滤，得到产物(55g，78％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.13(brs,1H),8.03(d,J＝3.2Hz,1H),6.96-6.90(m,2H),3.89(s,3H)。
步骤6：5-氟-7-甲氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450001111
在N2，0℃，向NaH(17.0g，425.2mmol)在DMF(600mL)中的悬浮液中加入5-氟-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(55.0g，283.5mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃向混合物中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(71.0g，425.2mmol)。将所得混合物加热至室温，并搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物用冰水(500mL)淬灭，并用EtOAc(500mL×3)萃取。用水(500mL×3)和盐水(500mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝3/1)，得到产物(47.0g，58％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:325.1(M+H)+。
步骤7：3,3-二氟-4-((7-甲氧基-4-氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450001112
在N2，0℃，向NaH(60％，3.44g，86.1mmol)在THF(250mL)中的悬浮液中加入3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(16.8g，70.7mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃向混合物中加入5-氟-7-甲氧基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(20.0g，61.5mmol)。将反应混合物搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用冰水淬灭，并用EtOAc(200mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1)，得到产物(30.0g，90％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:542.3(M+H)+。
步骤8：5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450001113
向3,3-二氟-4-((7-甲氧基-4-氧基-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(30.0g，55.4mmol)在DCM(150mL)中的溶液中加入TFA(63g，554mmol)。将反应在室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到粗产物。将残余物溶于DCM(300mL)，用饱和Na2CO3水溶液洗涤，然后分离有机层。用DCM/MeOH(20/1，50mL×3)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(17g，99％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:312.1(M+H)+。
步骤9：5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0002869866450001121
在0℃下，向5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(1.66g，4.04mmol))在DCE(30mL)和THF(5mL)的混合物中的溶液中加入HCHO水溶液(1.5mL)并搅拌2小时。然后在0℃加入NaBH(AcO)3(2.0g，9.54mmol)，并将混合物在0℃再搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩并用水(100mL)稀释。将混合物用DCM:MeOH(10:1,200mL×5)萃取。合并的有机物用盐水(300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液浓缩至干，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到产物，为白色固体(1.15g，74％产率)。MS(ESI)m/z:326.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.98(br,1H),7.92(s,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),4.66-4.62(m,1H),3.91(s,3H),3.14-3.04(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.59-2.56(m,1H),2.41(s,3H),2.18-2.16(m,2H)。
步骤10：(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺，和
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001122
向4-氯-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉(130mg，0.38mmol)和4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(74mg，0.30mmol)在iPrOH(15mL)中的溶液中加入TsOH(66mg，0.38mmol)。将所得混合物在90℃搅拌5小时。LC-MS显示反应完成。浓缩反应混合物以除去iPrOH。将残余物溶于DCM(50mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化两次，得到产物(65mg，39％产率)，为白色固体，将其通过手性SFC分离得到对映异构体：
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(峰1，保留时间6.339分钟，ee:91.43％)(9mg,5.35％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:549.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),9.20(s,1H),8.60(s,1H),8.32-8.27(m,1H),7.79-7.73(m,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.90(s,1H),6.52(s,1H),4.59-4.65(m,1H),3.94(s,3H),3.27-3.24(m,1H),2.98-2.95(m,1H),2.58-2.48(m,1H),2.43(s,3H),2.37-2.25(m,2H),2.19(s,3H),2.19-2.13(m,1H)。
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(峰2，保留时间9.068min，ee:100％)(9mg,5.35％产率)为白色固体。MS(ESI)m/z:549.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.74(s,1H),9.11(s,1H),8.51(s,1H),8.23-8.16(m,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.43(d,J＝2.0Hz,1H),4.57-4.50(m,1H),3.84(s,3H),3.17-3.12(m,1H),2.88-2.85(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.33(s,3H),2.27-2.16(m,2H),2.18(s,3H),2.15-2.03(m,1H)。
SFC条件：色谱柱：OD 4.6×250，5μm；流动相：A：CO2，B：甲醇；梯度：保持40％的B15分钟；流速：1.8mL/min；柱温：35℃。
根据上述方法，使用不同的原料制备以下化合物。
Figure BDA0002869866450001131
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),9.19(d,J＝1.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.31(s,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.66(m,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝0.8Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),4.57-4.61(m,1H),4.03(s,3H),2.83-2.86(m,2H),2.17-2.38(m,12H)。
实施例54
N4-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4,6-二胺
Figure BDA0002869866450001132
步骤1：6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-硝基苄腈
Figure BDA0002869866450001133
在0℃，搅拌2,6-二氯-3-硝基苄腈(5.0g，23.0mmol)在MeCN(40mL)中的溶液，在20分钟内逐滴加入N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(2.1g，21.0mmol)和DIPEA(7.8g，63.0mmol)在MeCN(40mL)中溶液。然后将所得混合物在室温搅拌4小时，然后倒入冰水中。通过过滤收集沉淀物。固体用水洗涤并真空干燥，得到所需产物(5g，98％产率)，为黄色固体。MS:m/z 281(M+H)+。
步骤2：6-氨基-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-硝基苄腈
Figure BDA0002869866450001141
向在室温下搅拌的6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-硝基苄腈(5g，17.9mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入37％的氨(30mL)，将所得混合物在120℃搅拌12小时。冷却后，将粗混合物蒸发至干，残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(EtOAc:PE＝1:2)，得到所需产物(2g，43％产率)，为黄色固体。MS:m/z 262(M+H)+。
步骤3：(Z)-N'-(2-氰基-3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺
Figure BDA0002869866450001142
将6-氨基-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-硝基苄腈(300mg，1.1mmol)和DMF-DMA(3mL)在EtOH(30mL)中的混合物在80℃搅拌4小时。冷却后，将粗混合物蒸发至干，得到所需产物(310mg)，为黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS:m/z 317(M+H)+。
步骤4：N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001143
向在室温下搅拌的(Z)-N'-(2-氰基-3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(300mg，1mmol)在HOAc(10mL)中的溶液中，加入4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(241mg，1mmol)，所得混合物在50℃搅拌12小时。然后将粗混合物浓缩至干，残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到所需产物(220mg，两步产率45％)，为黄色固体。MS:m/z 513(M+H)+。
步骤5：N4-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4,6-二胺
Figure BDA0002869866450001151
向N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(220mg，0.4mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入10％Pd/C(20mg)。H2气氛下将所得混合物在室温搅拌12小时。通过硅藻土滤出催化剂，并将滤液蒸发至干，得到所需产物(190mg，92％产率)，为黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS:m/z483(M+H)+。
步骤6：N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-异硫氰酸喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001152
在氮气下，向室温下搅拌的N4-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4,6-二胺(110mg，0.2mmol)和Et3N(41mg，0.4mmol)在PhMe(10mL)中的溶液，加入1,1'-硫代羰基双(吡啶-2(1H)-酮)(47mg，0.2mmol)。在氮气下，将所得混合物加热至110℃达2小时。冷却后，将粗混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤，过滤并浓缩，得到所需产物(70mg，59％产率)。LCMS:m/z 525(M+H)+。
步骤7：1-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲
Figure BDA0002869866450001153
在室温下，向N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-异硫氰酸喹唑啉-4-胺(70mg，0.1mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇(18mg，0.2mmol)。将所得混合物在60℃搅拌2小时。然后将粗混合物倒入冰水中，用EtOAc(100mL)萃取。分离有机相，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到所需产物(40mg，49％产率)，为黄色固体。MS:m/z 614(M+H)+。
步骤8：N4-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4,6-二胺
Figure BDA0002869866450001161
向1-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲(20mg，0.03mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入TsCl(6mg，0.03mmol)和NaOH(3mg，0.06mmol)。在氮气下，将混合物在室温搅拌16小时，然后过滤。浓缩滤液后，将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物(10mg，53％产率)，为黄色固体。MS:580(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(d,J＝1.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.35(s,1H),7.95(d,J＝19.3Hz,2H),7.53(t,J＝6.9Hz,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),4.23(s,6H),3.51(s,1H),2.38(s,6H),2.26(s,3H),1.40(s,6H)。
实施例55
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001162
步骤1：(E)-N'-(3-溴-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺
Figure BDA0002869866450001163
向2-氨基-6-溴苄腈(2.0g，10.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入DMF-DMA(10mL)，并将混合物在70℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱纯化(PE:EtOAc＝2:1)，得到所需产物(2.0g，78％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:252/254(M+H)+。
步骤2：(E)-N'-(2-氰基-3-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲酰胺
Figure BDA0002869866450001164
向(E)-N'-(3-溴-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(150mg,0.60mmol)和8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(127.8mg，0.90mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中加入Cs2CO3(587mg，1.80)然后加入Pd2(dba)3(54.9mg，0.06mmol)和Ru-phos(55.9mg，0.12mmol)。将混合物在N2气氛下脱气3次，并在N2气氛，90℃搅拌过夜。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝5:1)，得到粗产物(150mg，产率80％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:314(M+H)+。
步骤3：N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001171
向(E)-N'-(2-氰基-3-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(50mg，0.16mmol)在i-PrOAc(3mL)和AcOH(1mL)中的溶液中加入4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(38.7mg，0.16mmol)，将混合物在100℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，并通过添加饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8。混合物用EtOAc(20mL×2)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝80:1至20:1)，得到所需产物(80.0mg，34％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:510(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.42(d,J＝1.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.41(s,1H),7.92-7.92(m,2H),7.75(t,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝1.1Hz,1H),3.94(d,J＝8.4Hz,2H),3.89-3.73(m,4H),2.74(s,3H),2.49-2.42(m,2H),2.32(d,J＝8.6Hz,3H),2.25(s,3H)。
实施例80
1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002869866450001172
步骤1：4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450001181
向(E)-4-(3-氰基-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(300mg，0.66mmol)在AcOH(5mL)中的溶液中加入4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(240mg，1.00mmol)，并将混合物在100℃搅拌5小时。将混合物浓缩至干，并将残余物溶于EtOAc，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝60:1至20:1)，得到所需产物(260mg，61％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:649(M+H)+。
步骤2：N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001182
在0℃，向4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(260mg，0.40mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩至干，并将残余物溶于DCM(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到所需产物(190mg，86％产率)，为红色固体，无需纯化即可直接用于下一步。MS(ESI)m/z:549(M+H)+。
步骤3：1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002869866450001183
在0℃，向N-(4-([1,2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.18mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TEA(55mg，0.55mmol)，然后逐滴加入丙烯酰氯(13mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水淬灭，用DCM(10mL×3)萃取，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到所需产物(20.0mg，18％产率)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(d,J＝1.1Hz,1H),8.42(d,J＝1.5Hz,2H),7.93-7.75(m,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.02-6.64(m,2H),6.27(d,J＝17.1Hz,1H),5.81(m,2H),4.39(m,2H),4.10(m,2H),3.96(m,2H),3.79(m,2H),3.10(m,1H),2.73(m,2H),2.27(s,3H),2.16(s,6H)。MS(ESI)m/z:603(M+H)+。
根据上述方法，使用不同的原料制备以下化合物。
Figure BDA0002869866450001191
实施例82
黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(d,J＝1.1Hz,1H),8.56(s,1H),8.26(s,1H),7.89(s,2H),7.43–7.29(m,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.65–6.55(m,1H),6.31(d,J＝16.7Hz,1H),5.82(s,1H),5.71(dd,J＝10.5,1.7Hz,1H),4.37(d,J＝37.7Hz,2H),4.05(s,2H),3.94–3.57(m,5H),2.94(s,1H),2.39(s,2H),2.21(s,3H),2.09(s,6H)。
实施例83
黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.44(d,J＝15.6Hz,2H),7.85(m,2H),7.55–7.36(m,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),6.98–6.70(m,2H),6.49(m,1H),6.27(m,1H),5.80(d,J＝10.5Hz,1H),4.39(m,2H),4.10(t,J＝7.3Hz,2H),3.93(m,2H),3.83(t,J＝7.0Hz,2H),3.36(m,1H),2.74(m,2H),2.28(m,9H)。
实施例84
黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(s,1H),8.43(m,2H),8.00–7.77(m,2H),7.43(m,2H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.01–6.77(m,2H),6.64(m,1H),6.33–6.19(m,1H),5.80(m,1H),4.60(m,3H),4.11(t,J＝7.3Hz,2H),3.84(m,4H),2.51(m,2H),2.28(m,9H)。
实施例81
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002869866450001201
步骤1：(R,E)-N'-(4-溴-2-氰基-3-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N,N-二甲基甲酰胺
Figure BDA0002869866450001202
在0℃，向(R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-醇(337mg，2.2mmol)在无水THF(1mL)中的溶液中加入NaH(103mg，2.55mmol，在矿物油中的60％分散体)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。向上述混合物中，加入(E)-N'-(4-溴-2-氰基-3-氟苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(460mg，1.7mmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释并用EtOAc(10mL×2)萃取。合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)，得到所需产物(524mg，76％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:401(M+H)+。
步骤2：(R,E)-4-(3-氰基-2-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450001203
在N2气氛下，向(R,E)-N'-(4-溴-2-氰基-3-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(524mg，1.3mmol)在脱气的1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(526mg，1.7mmol)，然后加入K3PO4(555mg，2.6mmol)和Pd(PPh3)4(151mg，0.13mmol)。加入后，将混合物在N2气氛下脱气3次，并在N2气氛，90℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)，得到所需产物(611mg，93％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:504(M+H)+。
步骤3-5：(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002869866450001211
以类似于实施例80的方式制备标题产物，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(d,J＝1.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.42(s,1H),7.84-7.70(m,3H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),6.93-6.78(m,1H),6.33-6.24(m,1H),6.15(d,J＝11.2Hz,1H),5.82(d,J＝10.6Hz,1H),4.66-4.51(m,1H),4.43-4.31(m,2H),4.04-3.84(m,2H),3.21-3.15(m,1H),2.95-2.78(m,2H),2.59-2.50(m,1H),2.46-2.33(m,1H),2.28(s,3H),2.25(s,3H),2.12-1.98(m,2H),1.84-1.75(m,1H)。MS(ESI)m/z:654(M+H)+。
实施例86
(R)-4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-3-腈
Figure BDA0002869866450001212
步骤1：(R)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-腈
Figure BDA0002869866450001213
在-78℃，向CH3CN(177mg，4.3mmol)在THF(3mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(2.1mL，3.6mmol)，并将混合物在该温度下搅拌20分钟。向上述浆液中加入(R)-(6-氨基-2-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苯基)(l1-氧烷基)甲酮(600mg，1.54mmol)在THF(6mL)中的溶液，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。加入AcOH(0.1mL)，并将混合物再搅拌1小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到所需产物(400mg，产率74％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z:350(M+H)+。
步骤2-3：(R)-4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-3-腈
Figure BDA0002869866450001221
以与实施例31和32类似的方式制备粗产物，将其通过柱色谱法(DCM:MeOH＝30:1)纯化，得到标题产物，为白色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.46(s,1H),8.40(s,1H),8.31(s,1H),7.74(s,2H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝1.2Hz,1H),4.93(m,1H),4.06(s,3H),3.22-3.11(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.45(m,1H),2.33(s,3H),2.25(s,3H),2.22-2.27(m,2H),2.10-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z:573(M+H)+。
根据上述方法，使用不同的原料制备以下化合物。
Figure BDA0002869866450001222
实施例87
白色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.47(d,J＝1.1Hz,1H),8.40(d,J＝11.6Hz,2H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.31(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.01–6.93(m,3H),5.17–5.03(m,1H),3.97(s,3H),3.14(t,J＝10.5Hz,1H),2.87(d,J＝12.1Hz,1H),2.61(dd,J＝28.0,11.4Hz,1H),2.43(t,J＝10.2Hz,2H),2.36(s,3H),2.25(s,3H),2.01(d,J＝11.4Hz,1H)。
实施例92
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002869866450001231
步骤1：(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-溴-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001232
向(R,E)-N'-(4-溴-2-氰基-3-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N,N-二甲基甲酰胺(5.0g，12.5mmol)在AcOH(50mL)中的溶液中加入4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(4.5g，18.7mmol)。将该混合物加热至50-55℃并搅拌3小时。TLC显示消耗的大部分反应物。减压除去溶剂，并将残余物溶于EA(100mL)。溶液用NaHCO3溶液(50mL)洗涤。然后在减压下除去有机层。残余物通过柱色谱法纯化(MeOH/DCM＝1/20)，得到所需产物(3.2g，43％产率)。MS(ESI)m/z:597(M+H)+。
步骤2：(R)-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002869866450001233
将(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-溴-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺(3.0g，5.0mmol)、NH2Boc(1.18g，10.0mmol)、Cs2CO3(3.28g，10mmol)、Xantphos(1.74g，3.0mmol)和Pd(OAc)2(0.68g，3.0mmol)在二噁烷(60mL)中的混合物在N2气氛下脱气3次，并在N2气氛，80-90℃搅拌2小时。TLC显示大部分反应物被消耗。将混合物冷却至室温。过滤固体，并将滤液用EA(100mL)稀释。用水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥。然后除去溶剂，得到粗产物(4.3g)，为固体。MS(ESI)m/z:634(M+H)+。
步骤3：(R)-N4-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺
Figure BDA0002869866450001241
在冰水中，向粗制(R)-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基)氨基甲酸叔丁酯(3.9g)在DCM(100mL)中的溶液中加入TFA(25mL)。在室温下保持搅拌2-3小时。TLC显示反应完成。除去溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3(50mL)稀释。用EA(100mL×2)萃取，除去溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到所需产物(1.0g，30％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:534(M+H)+。
步骤4：(R,E)-N-(4-((-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002869866450001242
在0℃，向4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(100mg，0.6mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入DMF(0.1mL)和草酰氯(76mg，0.5mmol)。将混合物在20℃搅拌1.5小时。浓缩混合物，得到4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯(130mg)。在0℃，向(R)-N4-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(100mg，0.19mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(129mg，1mmol)和上述4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯(130mg)在THF(3mL)中的悬浮液。将混合物在20℃搅拌1小时，然后用NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。将其用EtOAc(10mL×2)萃取，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝1:20)，得到所需产物(28mg，22％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:645(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.90(s,1H),9.66(d,J＝1.2Hz,1H),8.58(s,2H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.20(dd,J＝19.5,4.9Hz,2H),6.82(dt,J＝15.4,6.0Hz,1H),6.40(d,J＝15.6Hz,1H),4.46(s,1H),3.11(s,2H),2.89–2.64(m,2H),2.25–2.14(m,14H),1.98(d,J＝8.6Hz,2H)。
根据上述方法，使用不同的原料制备以下化合物。
Figure BDA0002869866450001243
Figure BDA0002869866450001251
实施例99
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001252
步骤1：1-氟-2,3-二甲氧基苯
Figure BDA0002869866450001253
将3-氟苯-1,2-二醇(20.0g，156.1mmol)溶解在DMF(200mL)中后，在冰浴下搅拌的同时加入碘甲烷(55.4g，390.3mmol)和碳酸钾(54.0g，390.3mmol)。将混合物在室温搅拌持续18小时。然后加入水(600mL)，并用乙醚(400mL×2)萃取。然后将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，并用无水Na2SO4,干燥，过滤并浓缩至干，得到所需产物(23g，94％产率)，为浅黄色液体。
步骤2：2-氟-3,4-二甲氧基苯甲醛
Figure BDA0002869866450001261
在0℃，氮气气氛下，经30分钟将四氯化钛(23.3mL，211.2mmol)在无水DCM(40mL)中的溶液滴加到1-氟-2,3-二甲氧基苯(20.0g，128.1mmol)在无水DCM(120mL)中的溶液中。经15分钟向所得溶液中逐滴加入二氯甲基甲基醚(12.8mL，140.8mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液，随后反应混合物变为红色。继续在0℃搅拌30分钟，然后将反应溶液加热至室温。再搅拌5小时后，将反应混合物倒在200g碎冰上。分离有机层，并将水相用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1)，得到所需产物(16.05g，70％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:185(M+H)+。
步骤3：2-氟-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛
Figure BDA0002869866450001262
在0℃，将硝酸钾(2.8g，27.4mmol)逐滴加入到2-氟-3,4-二甲氧基苯甲醛(4.2g，22.8mol)在浓硫酸(30mL，562.9mmol)中的溶液中。将所得溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水中。通过过滤收集沉淀物，用冰水(75mL)洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物，为棕色固体(3.2g，61％产率)。MS(ESI)m/z:230(M+H)+。
步骤4：2-氟-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸
Figure BDA0002869866450001263
经2分钟将过硼酸钠(4.3g，27.9mmol)分批加入到2-氟-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛(3.2g，14.0mmol)在乙酸(45mL)中的溶液中。将所得混合物在50℃搅拌2天。将反应混合物蒸发至干并将残余物溶解在DCM(200mL)中，并依次用水(200mL×2)洗涤。分离水层，冷冻并冻干，得到标题化合物，为黄色固体(3.0g，85％产率)。
步骤5：6-氨基-2-氟-3,4-二甲氧基苯甲酸
Figure BDA0002869866450001264
将Pd/C(0.3g，碳上5％)加入到在MeOH(30mL)中的2-氟-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(3.0g，12.2mmol)中。在室温下，将反应混合物与H2(气球，1atm)一起搅拌15小时。将反应混合物过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到所需产物(2.2g，83％产率)，为固体。
步骤6-9：(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002869866450001271
以类似于实施例31和32的方式制备粗产物，将其通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝30/1)，得到所需产物(80mg，74％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z:579(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),9.19(d,J＝1.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.33(s,1H),7.74(d,J＝12.9Hz,1H),7.70–7.57(m,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝1.2Hz,1H),5.07–4.87(m,1H),4.09(s,3H),3.94(s,3H),3.22(d,J＝2.3Hz,2H),2.94(d,J＝11.2Hz,2H),2.36(s,3H),2.26(s,3H),2.16(s,2H)。
实施例100
生物测定
测定a)BT474细胞测定(抑制HER2)
通过酶联免疫吸附测定(ELISA)在BT474细胞中确定了磷光体HER2的抑制。BT474细胞系购自ATCC(目录号HTB-20)。人磷-ErbB2 ELISA试剂盒购自R&D systems(目录号DYC1768)。
第1日：
当细胞达到70-90％汇合时，将细胞用胰蛋白酶消化并重悬。以每孔5000个细胞接种到384孔板中。将板在37℃和5％CO2中温育24小时。用2μg/mL捕获抗体包被ELISA板，将其在4℃温育过夜。
第2日：
通过Echo从源板中加入25nl化合物，并将384孔板在37℃温育2小时。向每个孔中加入30μl裂解缓冲液，将384孔板在4℃轻轻摇动30分钟。洗涤ELISA板，封闭并在室温下温育1-2小时。清洗封闭的ELISA板，将20μl细胞裂解物从384孔板转移到ELISA板中，在4℃温育过夜。
第3日：
将ELISA板洗涤3次。加入25μl/孔的检测抗体(在1％BSA的PBS溶液中稀释2000倍)。与检测抗体一起温育2小时后，将ELlSA平板洗涤3次，加入25μl/孔的TMB底物，并温育10-15分钟，然后加入终止溶液。加入终止溶液后30分钟内读取450nm和570nm的吸光度。
如上所述，在BT474细胞测定中测试了实施例1-68中合成的化合物。表1提供了一些示例性化合物的IC50结果。对于未显示结果的其他示例化合物，所有化合物的IC50结果均不超过1000nM。有些IC50结果不超过300nM，有些不超过200nM，或者不超过100nM，甚至不超过50nM。
测定b)NCI H838细胞测定(wt-EGFR抑制)
通过酶联免疫吸附测定(ELISA)在NCI H838细胞(ATCC，目录号CRL-5844)中确定磷光体wt-EGFR的抑制作用。人磷-EGFR DuoSet IC ELISA试剂盒购自R&D systems(目录号DYC1095)。
第1日：
当细胞达到70-90％汇合时，将细胞用胰蛋白酶消化并重悬。以每孔5000个细胞接种到384孔板中。将板在37℃和5％CO2中温育24小时。
第2日：
细胞培养基替换为40μL无FBS的RPMI1640。无营养2小时后，通过Echo从源板中向384孔板中添加40nL化合物，并将384孔板在37℃和5％CO2中温育2小时。与化合物温育2小时后，将EGF(终浓度为100ng/ml)添加到板中，并于37℃和5％CO2中温育5-10分钟。从板中弃去培养基，向板中加入30μl/孔裂解缓冲液，在4℃温育10分钟。细胞裂解液可在-80℃保存在细胞板中，但在使用和继续测定之前必须在室温下融化至少30分钟。将用PBS稀释至4μg/ml捕获抗体包被ELISA板，然后将25μl/孔分配到384孔
Figure BDA0002869866450001282
ELISA板中，将其在4℃温育过夜。
第3日：
用100μl/孔的洗涤缓冲液洗涤板3次后，通过向每个孔中添加75μl封闭缓冲液封闭板，并在室温下温育3小时。用100μl/孔的洗涤缓冲液洗涤板3次后，将20μl细胞裂解物转移至封闭的ELISA板中，将其在室温下温育2小时。将板用100μl/孔的洗涤缓冲液洗涤3次后，添加25μl/孔的检测抗体(在检测缓冲液中以1:900稀释)，将板温育2小时，避光。洗涤3次后，将25μl/孔的TMB底物添加到ELISA板中，温育10-15分钟，避光，然后添加25μl/孔的终止液。在30分钟内在450nm和570nm处读取吸光度。
表1显示了本发明的示例性化合物在测定a)和b)中的结果。从表1中可以发现，本发明的化合物不仅具有良好的HER2抑制作用，而且相对于wt-EGFR，它们对HER2的选择性也很高。对于未显示结果的其他示例化合物，所有化合物针对HER2的IC50均不超过1000nM。这些化合物中的一些对HER2的IC50不超过500nM，一些不超过400nM，一些不超过300nM，一些不超过200nM，或不超过100nM，或不超过50nM，或不超过40nM，或不超过30nM，或不超过20nM，或不超过10nM，或甚至不超过5nM。另外，一些未显示结果的实施例化合物显示出针对wt-EGFR的IC50大于0.5μM，大于1μM，一些大于2μM，大于3μM，大于4μM，大于6μM，大于8μM或甚至大于10μM。
表1：在测定a)-b)中示例性化合物的HER2和wt-EGFR抑制数据
Figure BDA0002869866450001281
Figure BDA0002869866450001291
实施例101
DMPK和hERG抑制研究
使用本公开的化合物以及参考化合物1(2-氯-N4-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-N1-(吡啶-2-基甲基)苯-1,4-二胺)、参考化合物2(奈拉替尼)和参考化合物3(ARRY-380，N4-(4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺)进行了DMPK和hERG抑制研究，使用以下测定法：c):MDCK-MDR1 Pgp评估，d)Caco-2 BCRP评估，e)小鼠SOA脑渗透性研究(脑Kp)，和f)h hERG抑制评估。
测定c)：MDCK-MDR1Pgp评估
通过MDCK-MDR1细胞评估由P-糖蛋白(Pgp)介导的外排转运。测试化合物和对照化合物的最终浓度为1μM。将多孔插入板在37℃下温育2小时。
测定d)：Caco-2BCRP评估
Caco-2细胞用于研究BCRP介导的外排转运。在存在和不存在新霉素(一种强力的BCRP抑制剂)的情况下确定通过BCRP进行药物转运的速率，该新霉素以30μM的终浓度加入到顶端和基底外侧区室中。测试化合物和对照化合物的最终浓度为1μM。将多孔插入板在37℃下温育2小时。流出比(-抑制剂/+抑制剂)＞2被认为是BCRP底物。
测定e)小鼠SOA脑渗透性研究
使用1％甲基纤维素(MC)在去离子水中的悬浮液，以10mg/kg口服施用于六只非禁食雄性balb/c小鼠(6-8周，20-25g)。施用后0.25、0.5、1、2、4、7小时收集大脑和血液样本。通过将血样在4000g和4℃下离心5分钟获得血浆。加入四倍体积的磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)后，将脑组织匀浆。通过LC-MS/MS对血浆和大脑中的化合物进行定量。在脑组织和血浆中从0到7小时确定曲线下面积(AUC)。
使用以下公式确定总脑与血浆的浓度比Kp：
脑Kp＝AUC0-7小时脑/AUC0-7小时血浆
使用以下公式确定未结合的脑与血浆的比率：
脑Kp,uu＝Kp*fu,脑/fu,血浆
未结合级分(fu，血浆)和未结合级分(fu，脑)分别通过血浆和脑匀浆从体外平衡透析中获得。
测定f)：hERG抑制
通过手动膜片钳在稳定表达hERG通道的HEK 293细胞系中进行hERG通道的抑制。
在上述测定c)-f)中测试实施例1-99中合成的化合物的DMPK和hERG抑制研究。表3显示了实施例17、31和45的示例性化合物和参考化合物1-3在测定a)、b)、c)和d)中的结果。
表3：在测定a)-d)中实施例31、33和36的示例性化合物和参考化合物1-3的结果
Figure BDA0002869866450001301
从表3中可以看出，参考化合物1是一种强hERG抑制剂，IC50<2μM。相反，实施例31、33和36的化合物未显示出hERG倾向。此外，参考化合物2和3是强的Pgp底物，在体内无脑穿透性，Kpu,u太低而无法计算。相反，实施例31、33和36的化合物不是Pgpor BCRP底物，并且在小鼠SOA研究中进一步证实其可穿透脑。
对于未显示结果的其他实施例化合物，预期所有化合物均具有脑穿透能力，不是Pgpor BCRP底物，也不是hERG抑制剂。对于某些实施例化合物，PgpER、BCRP ER、小鼠Kpu,u和hERG的结果与实施例31、33和36的示例性化合物相当或甚至稍好。
前面的描述被认为仅是本公开的原理的示例。此外，由于许多修改和改变对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此不希望将本发明限制为如上所述的确切构造和方法。因此，可以认为所有合适的修改和等同方案都落入由所附权利要求书限定的本发明的范围内。
在本说明书和所附权利要求书中使用时，词语“包括(comprise)”，“包括了(comprising)”，“包含了(including)”，和“包含(include)”旨在指定所陈述的特征、整数、组成部分或步骤的存在，但是它们不排除一个或多个其他特征、整数、组成部分、步骤或其组的存在或增加。

Claims (32)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0002869866440000011
或其药学上可接受的盐，其中：
G是C(R5)或N；
A是CH或N；
B是CH或N；
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地是CH或N，前提是X6和X7各自不是CH或N；
E是O、NH或S；
L选自于由O、S和N(R6)组成的组；
R1各自独立地选自于由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、N(R7)(R8)和O(R9)，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、酰基、烷基、烯基、炔基和卤代烷基所组成的组的基团取代；
R2选自于由烷基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基所组成的组，其中所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、饱和或部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)所组成的组的基团取代；
R6是氢或烷基；或者
当L是N(R6)时，R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成3至10元饱和或部分不饱和的杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O和S的其他的杂原子，其中所述3至10元杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)所组成的组的基团取代；
R3和R4各自独立地选自于由氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基和烷氧基组成的组；
R5选自于由氢、卤素和氰基组成的组；
R7和R8各自独立地选自于由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、酰基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、酰基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基任选地被一个或多个独立地选自于由烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷基氨基、饱和和部分不饱和的环烷基，任选被烷基、芳基和杂芳基取代的饱和和部分不饱和的杂环基所组成的组的基团取代；或者
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3至10元的饱和或部分不饱和的杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O、S、SO、SO2和NR12的其它的杂原子，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由氧基、卤素、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基所组成的组的基团取代；
R9选自于由烷基、烯基、炔基、酰基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基所组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、酰基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基所组成的组的基团取代；
R10和R11各自独立地选自于由氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基所组成的组，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基任选地被一个或多个独立地选自于由烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基所组成的组的基团取代；或者
R10和R11与它们所连接的原子一起形成3至10元的饱和或部分不饱和的杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O、S、SO、SO2和NR12的其它的杂原子，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由氧基、卤素、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基所组成的组的基团取代；
R12选自于由氢、烷基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基所组成的组，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基的基团取代；
n是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0002869866440000021
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是CH。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2、X3、X4和X5之一是N。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2、X3、X4和X5中的两个是N。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6是N，且X7是CH。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6是CH，且X7是N。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G是N。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是CH，且B是N。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E是O。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢、N(R7)(R8)、O(R9)或任选被酰基取代的饱和或部分不饱和的杂环基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是N(R6)，并且R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成3至10元饱和或部分不饱和的杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O和S的其他的杂原子，其中所述3至10元杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基和N(R10)(R11)所组成的组的基团取代。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成4至9元饱和杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O和S的其他的杂原子，其中所述4至9元饱和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基和N(R10)(R11)所组成的组的基团取代。
14.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成：
Figure FDA0002869866440000031
Figure FDA0002869866440000041
每个基团任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基、N(R10)(R11)所组成的组的基团取代，其中p是1、2或3，且q为1、2或3。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是O，且R2选自饱和或部分不饱和的环烷基和饱和或部分不饱和的杂环基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基，和N(R10)(R11)所组成的组的基团取代。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C4-6饱和环烷基或5至6元饱和杂环基，其中所述C4-6饱和环烷基和5至6元饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基，和N(R10)(R11)所组成的组的基团取代。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自卤素或烷基。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢。
19.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
G是N；
A是CH；
B是N；
X1是CH；
X6是N；
X7是CH；
E是O；
L选自O或N(R6)；
R1是O(R9)、N(R7)(R8)或任选被酰基取代的部分不饱和的杂环基；
R2选自C4-6饱和环烷基或5至6元饱和杂环基，其中所述C4-6饱和环烷基和5至6元饱和杂环基任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基，和N(R10)(R11)所组成的组的基团取代，或者；
R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成4至9元饱和杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O和S的其它的杂原子，其中所述4至9元饱和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基和N(R10)(R11)所组成的组的基团取代；
R3选自卤素或烷基；
R4和R5是氢；
R7和R8各自独立地选自氢、酰基，或饱和或部分不饱和的杂环基，其中所述酰基和杂环基任选地被一个或多个选自烷基、烷基氨基、饱和和部分不饱和杂环基的基团取代；
R9选自于由烷基、酰基、C3-7饱和或部分不饱和的环烷基，和4至6元饱和或部分不饱和的杂环基所组成的组，其中所述烷基、酰基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基、酰基和烷氧基的基团取代；
R10和R11是烷基；以及
n是1。
20.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自由以下组成的组的分子式：
Figure FDA0002869866440000051
21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L是N(R6)；
R1选自于由以下组成的组：卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、N(R7)(R8)和O(R9)；以及
R2和R6与它们所连接的氮原子一起形成4至9元饱和杂环基环，该环任选地含有一个或多个选自N、O和S的其它的杂原子，其中所述4至9元饱和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自于由卤素、烷基、卤代烷基、饱和和部分不饱和的环烷基，和N(R10)(R11)所组成的组的基团取代。
22.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自于由以下组成的组的分子式：
Figure FDA0002869866440000061
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自于由以下组成的组：
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-吗啉喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)环丁氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3-(二甲基氨基)环戊基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((4-(二甲基氨基)环己基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-乙氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
顺-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
反-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3-氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(二氟甲氧基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(二氟甲氧基)喹唑啉-5-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(((S)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-环丙氧基-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-环丙氧基-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-异丙氧基-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-异丙氧基-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-环丙氧基-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-环丙氧基-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-异丙氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3R,4R)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(5-甲基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁唑嗪-6(2H)-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N4-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4,6-二胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(甲氧基-d3)-5-((1S,5S)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(甲氧基-d3)-5-((1R,5R)-2-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7,7-二氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7,7-二氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-(二氟甲氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7,7-二氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(7,7-二氟-5-甲基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(6-甲基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲基八氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(3-甲基-3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛-7-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-(3-甲基-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(2-环丙基-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-(2-(2,2-二氟乙基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1S,5S)-2-(甲基-d3)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((1S,5S)-2-(2-氟乙基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-甲氧基-5-((1S,5S)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-(甲基-d3)哌啶-4-基)氧基)-6-(甲氧基-d3)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((1-环丙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；
1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-((4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-6基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-3-腈；
(R)-4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹啉-3-腈；
4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯；
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-乙氧基喹唑啉-6基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹啉-6-基)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-6基)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(((R)-3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-乙氧基喹唑啉-6基)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；和
(R)-N-(4-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺。
24.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其不包含用于促进BBB进入的试剂。
26.一种在有需要的受试者中治疗与HER2相关的疾病或病症的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述与HER2相关的疾病或病症是癌症，例如乳腺癌、胃癌、mCRC、NSCLC或其转移。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述转移是在脑中。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐在不存在促进BBB进入的试剂的情况下能够BBB进入。
30.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与HER2相关的疾病或病症。
31.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与HER2相关的疾病或病症的药物中的用途。
32.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与HER2相关的疾病或病症，其中该化合物与一种或多种化学治疗剂，例如卡培他滨、T-DM1、放射疗法和抗HER2抗体同时、分别或依次施用。
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