ES2332730T3 - Derivados de pirrolopirimidina para tratar enfermedades proliferativas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la Fórmula I **(Ver fórmula)** en donde R1 es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, indolilo sustituido por halógeno y alquilo que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente de uno del otro del grupo que consiste de alquilo que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, halógeno y benciloxi; G es -CH2- o -C(=O)-; Q es -NH- o -O-, con la condición que Q es -O- si G es -C(=O)-; y X no está presente, -CH2- o -CH(CH3)-, con la condición que piridilo sustituido o indolilo R1 se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente; 15 o una sal del mismo.

Description

Derivados de pirrolopirimidina para tratar enfermedades proliferativas.

La invención se relaciona con derivados de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y con procesos para la preparación de los mismos, con composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y con el uso de tales derivados - solos o en combinación con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos - para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento especialmente de una enfermedad proliferativa, tal como un tumor.

El uso de derivados 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como se describe, por ejemplo, en la US-P 6,140,332 para el tratamiento de enfermedades de tumor sólido tal como carcinoma de vejiga, carcinoma renal, carcinoma de célula escamosa de la piel, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, tumores del tubo gastrointestinal, glioma o mesotelioma se describe en WO 03/037897.

La presente solicitud describe derivados 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina de la Fórmula I

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en donde

R_{1} es un radical heterocíclico o un radical aromático sustituido o no sustituido;

G es alquileno C_{1}-C_{7}, -C(=O)-, o alquileno C_{1}-C_{6}-C(=O)- en donde el grupo carbonilo se adhiere al grupo funcional piperazina;

Q es -NH- o -O-, con la condición que Q es -O- si G es -C(=O)- o alquileno C_{1}-C_{6}-C(=O)-; y

X no está presente o alquileno C_{1}-C_{7}, con la condición que un radical heterocíclico R_{1} se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal de dichos compuestos.

La presente invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula I, en donde

R_{1} es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, indolilo sustituido por halógeno y alquilo inferior que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de alquilo inferior que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi inferior que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, halógeno y benciloxi;

G es -CH_{2}- o -C(=O)-;

Q es -NH- o -O-, con la condición que Q es -O- si G es -C(=O)-; y

X no está presente, -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, con la condición que piridilo sustituido o indolilo R_{1} se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal del mismo.

Los términos generales utilizados aquí anteriormente y después tienen, preferiblemente dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto ha de significar también un compuesto único, sal, o similares.

Cuando se mencionan compuestos de la Fórmula I que pueden formar tautómeros, significa que incluyen también los tautómeros de tales compuestos de la Fórmula I. En particular, ocurre tautomerismo por ejemplo para los compuestos de la Fórmula I que contienen un radical 2-hidroxipiridilo. En tales compuestos el radical 2-hidroxipiridilo también puede estar presente como pirid-2(1H)-on-ilo.

Los átomos de carbono asimétricos de un compuesto de la Fórmula I que están presentes opcionalmente pueden existir en la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S). Pueden estar presentes sustituyentes en un enlace doble o un anillo en la forma cis- (= Z-) o trans (= E-). Los compuestos así pueden estar presentes como mezclas de isómeros o preferiblemente como isómeros puros.

El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7, especialmente hasta y que incluye un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión son ramificados o no ramificados con ramificación sencilla o múltiple.

Alquilo inferior es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo o n-heptilo.

Alcoxi inferior es por ejemplo etoxi o metoxi, especialmente metoxi.

Alquilo inferior sustituido es preferiblemente alquilo inferior como se definió anteriormente donde uno o más, preferiblemente uno, sustituyentes pueden estar presentes, tal como por ejemplo amino, alquilamino N inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, N,N-dialcanoilamino inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoiloxi inferior, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferior-carbamoilo, N,N-di-alquilo inferiorcarbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio inferior, halógeno o un radical heterocíclico.

Un radical heterocíclico contiene especialmente hasta 20 átomos de carbono y es preferiblemente un radical monocíclico saturado o insaturado que tiene de 4 o 8 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan preferiblemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un radical bi o tricíclico en donde, por ejemplo, uno o dos radicales carbocíclicos, tal como por ejemplo radicales benceno, se hibridan (fusionan) al radical monocíclico mencionado. Si un radical heterocíclico contiene un radical carbocíclico fusionado entonces el radical heterocíclico también se puede adherir al resto de la molécula de la Fórmula I por vía de un átomo de anillo del radical carbocíclico fusionado. El radical heterocíclico (que incluye el radical carbocíclico fusionado(s) si está presente) se sustituye opcionalmente por uno o más, preferiblemente por uno o dos, radicales tal como por ejemplo alquilo inferior sustituido o no sustituido, amino, alquilamino N inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, N,N-di-alcanoilamino inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoiloxi inferior, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferiorcarbamoilo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio inferior, o halógeno.

Más preferiblemente un radical heterocíclico es pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferiorpiperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, o benzodioxolilo, especialmente pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferiorpiperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo o morfolinilo.

Un radical heterocíclico R_{1} es como se definió anteriormente para un radical heterocíclico con la condición que este se une a Q por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente. Preferiblemente un radical heterocíclico R1 es benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, o especialmente preferido indolilo sustituido por halógeno y alquilo inferior. Si R_{1} es piridilo sustituido por hidroxi entonces el grupo hidroxi se adhiere preferiblemente a un átomo de carbono del anillo adyacente al átomo de nitrógeno del anillo.

Un radical aromático sustituido o no sustituido R_{1} tiene hasta 20 átomos de carbono y es sustituido o no sustituido, por ejemplo en cada caso fenilo sustituido o no sustituido. Preferiblemente un radical aromático no sustituido R_{1} es fenilo. Un radical aromático sustituido R_{1} es preferiblemente fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de uno del otro del grupo que consiste de alquilo inferior sustituido o no sustituido, amino, alquilamino N inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, N,N-di-alcanoilamino inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoiloxi inferior, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferior-carbamoilo, N,N-di-alquilo inferiorcarbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio inferior y halógeno. Más preferiblemente un radical aromático sustituido R_{1} es fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente de uno del otro del grupo que consiste de alquilo inferior, amino, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno y benciloxi.

Halógeno es principalmente flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.

Alquileno C_{1}-C_{7} puede ser ramificado o no ramificado y es en particular alquileno C_{1}-C_{3}.

Alquileno C_{1}-C_{7} G es preferiblemente alquileno C_{1}-C_{3}, más preferiblemente metileno (-CH_{2}-).

Si G no es alquileno C_{1}-C_{7} representa preferiblemente -C(=O)-.

Alquileno C_{1}-C_{7} X es preferiblemente alquileno C_{1}-C_{3}, más preferiblemente metileno (-CH_{2}-) o etan-1,1-diilo (-CH(CH_{3})-).

Q es preferiblemente -NH-.

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Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I.

Se forman tales sales, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, de compuestos de la Fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables.

En la presencia de radicales cargados negativamente, tal como carboxi o sulfo, las sales también se pueden formar con bases, por ejemplo sales de metal o amonio, tal como sales de metal álcali y alcalinotérreo, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tal como monoaminas terciarias.

En la presencia de un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula I también puede formar sales internas.

Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Solo las sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (si surge la ocasión, en la forma de composiciones farmacéuticas) logran el uso terapéutico, y por lo tanto éstas se prefieren.

En vista de la relación cercana entre los compuestos en forma libre y en la forma de sus sales, que incluye aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los actuales compuestos, aquí antes y después cualquier referencia a compuesto libres se entienden que se refiere también a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente.

Los compuestos de la Fórmula I tienen propiedades farmacológicamente útiles valiosas. En particular ellos exhiben actividades inhibidoras específicas que son de interés farmacológico. Ellos son efectivos especialmente como inhibidores de la proteína tirosina quinasa y/o (adicionalmente) como inhibidores de quinasas de proteína serina/treonina; ellos exhiben, por ejemplo, inhibición poderosa de la actividad de la proteína tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) y de la quinasa ErbB-2. Estos dos receptores de la proteína tirosina quinasa, junto con sus miembros de la familia ErbB-3 y ErbB-4, juegan un papel clave en la transmisión se señal en un gran número de células de mamífero, que incluye células humanas, especialmente células epiteliales, células del sistema inmune y células del sistema nervioso periférico y central. Por ejemplo, en varios tipos de células, la activación que induce EGF de la proteína tirosina quinasa asociada con el receptor es un prerrequisito para la división celular y por lo tanto para la proliferación de la población celular. De forma más importante, se ha observado la sobreexpresión de EGF-R (HER-1) y/o ErbB-2 (HER-2) en fracciones sustanciales de muchos tumores humanos. Se encuentra el EGF-R, por ejemplo, para ser sobreexpresado en cánceres de pulmón no microcíticos, carcinoma escamoso (cabeza y cuello), cánceres de mama, gástrico, ovario, colon y próstata así como también en gliomas. Se encuentra que el ErbB-2 se sobreexpresa en carcinoma escamoso (cabeza y cuello), cánceres de mama, gástrico y ovario así como también en gliomas.

En adición al inhibir la actividad tirosina quinasa del EGF-R, los compuestos de la Fórmula I también inhiben en diferentes grados aotras tirosinas quinasa de proteína que se involucran en la transmisión de señal mediada por factores tróficos, especialmente la familia del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (por ejemplo KDR, Flt-1, Flt-3) pero también quinasa abl, especialmente v-abl, quinasas de la familia de Src, especialmente c-Src, Lck y Fyn, los otros miembros de la familia del receptor EGF tal como ErbB-3 (HER-3) y ErbB-4 (HER-4), CSF-1, Equipo, receptor FGF y las quinasas dependientes de ciclina CDK1 y CDK2, todas toman parte en la regulación del crecimiento y transformación en células de mamífero, que incluye células humanas.

La inhibición de la actividad tirosina quinasa EGF-R se puede demostrar utilizando métodos conocidos, por ejemplo utilizando el dominio intracelular recombinante del receptor EGF [EGF-R ICD; ver, por ejemplo, E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207, 265-275 (1992)]. Comparado con el control sin inhibidor, los compuestos de la Fórmula I inhiben la actividad de enzima en 50% (IC_{50}), por ejemplo en una concentración de 0.0005 a 0.5 \muM, especialmente de 0.001 a 0.1 \muM.

Así como también o en lugar de inhibir la actividad tirosina quinasa EGF-R, los compuestos de la Fórmula I también inhiben otros miembros de esta familia de receptores, como ErbB-2. La actividad inhibidora (IC_{50}) está aproximadamente en el rango de 0.001 a 0.5 \muM. La inhibición de la tirosina quinasa ErbB-2 (HER-2) se puede determinar, por ejemplo, análogamente al método utilizado para el de la proteína tirosina quinasa EGF-R [ver C. House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)]. La quinasa ErbB-2 se puede aislar, y su actividad se determina, por medio de protocolos conocidos per se, por ejemplo de acuerdo con T. Akiyama et al., Science 232, 1644 (1986).

De forma sorprendente, los compuestos de la Fórmula I especialmente también que inhiben la actividad tirosina quinasa de la familia del receptor VEGF receptor son muy potentes. Los compuestos de la presente invención por lo tanto son inhibidores duales muy efectivos de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF. Para la inhibición de KDR y Flt-1 y la inhibición de la proliferación inducida por el factor de crecimiento HUVECS ver J. Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000). Los compuestos de la Fórmula I inhiben por ejemplo la actividad tirosina quinasa KDR con un IC_{50} de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1 \muM. Especialmente de aproximadamente 5 nM a aproximadamente 0.5 \muM.

La acción de los compuestos de la Fórmula I en fosforilación inducida por EGF del EGF-R se puede determinar en la estirpe celular de carcinoma epitelial humano A431 por medio de un ELISA que se describe en U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994). En esta prueba (EGF-R ELISA) los compuestos de la Fórmula I exhiben un IC_{50} de aproximadamente 0.001 a 1 \muM.

Los compuestos de la Fórmula I inhiben potentemente el crecimiento de células de carcinoma no microcíticas NCI-H596 que sobreexpresa EGF-R [ver por ejemplo W. Lei, et al., Anticancer Res. 19(1A), 221-228 (1999)] en un IC_{50} de aproximadamente 0.01 a 1 \muM. En el mismo rango de actividad, los compuestos de la Fórmula I también inhiben potentemente el crecimiento de células de cáncer de mama humanas BT474 que sobreexpresan ErbB-2. Los procedimientos de prueba se adaptan de T. Meyer et al., Int. J. Cancer 43, 851 (1989). La actividad inhibidora de los compuestos de la Fórmula I se determina, en resumen, como sigue: se transfieren células NCI-H596 (10000/microlitro pozos de placa) a placas de microtítulo de 96 pozos. Los compuestos de prueba [disueltos en dimetil sulfóxido (DMSO)] se agregan en una serie de concentraciones (series de dilución) en tal una forma que la concentración final de DMSO no es mayor de 1% (v/v). Después de la adición, las placas se incuban durante tres días durante el que los cultivos de control sin el compuesto de prueba son capaces de experimentar por lo menos tres ciclos de división celular. Se mide el crecimiento de las células NCI-H596 por medio de teñido azul de metileno: después de la incubación las células se fijan con glutaraldehído, se lavan con agua y se tiñen con 0.05% de azul de metileno. Después de una etapa de lavado el teñido se eluye con 3% HCI y la densidad óptica (OD) por pozo de la placa de microtítulo se mide utilizando un Titertek Multiskan (Titertek, Huntsville, AL, USA) a 665 nm. Se determina los valores IC_{50} mediante un sistema asistido por computador utilizando la fórmula:

2

El valor IC_{50} en aquellos experimentos se da como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que resulta en un conteo celular que es 50% menor que el obtenido utilizando el control sin inhibidor. Los compuestos de la Fórmula I exhiben actividad inhibidora con un IC_{50} en el rango de aproximadamente 0.01 a 1 \muM.

Los compuestos de la Fórmula I exhiben inhibición del crecimiento de células de tumor también in vivo, como se muestra, por ejemplo, mediante la prueba descrita adelante: la prueba se basa en la inhibición del crecimiento de la estirpe celular de carcinoma de pulmón escamoso humano NCI-H596 [ATCC HTB 178; American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA; ver Santon, J.B., et al., Cancer Research 46, 4701-4705 (1986) y Ozawa, S., et al., Int. J. Cancer 40, 706-710 (1987)], que se transplanta en ratones sin pelo BALB/c hembra (Bomholtgard, Dinamarca). Ya que el carcinoma exhibe un carcinoma que se correlaciona con el grado de la expresión de EGF-R, los tumores se establecen después de inyección subcutánea (s.c.) de células [un mínimo de 2 x 10^{6} células en 100 \mul de solución salina amortiguada con fosfato (PBS) o medio] en ratones portadores (4-8 ratones). Se hacen inyecciones s.c. en el costado izquierdo de la parte media de los ratones entre la cola y la cabeza. Los tumores resultantes se pasan serialmente durante un mínimo de tres trasplantes consecutivos antes del inicio del tratamiento. Durante este tiempo se estabilizan los índices de crecimiento de tumor. Los tumores no se pasan más de 12 veces. Para el experimento de terapia los fragmentos del tumor de aproximadamente 25 mg se trasplantan s.c. en el costado izquierdo de los animales utilizando una aguja de punción calibre 13 bajo anestesia Forene® (Abbott, Suiza). Se monitorean el crecimiento de tumor y los pesos corporales dos veces por semana. Se inician todos los tratamientos cuando el tumor alcanza un volumen de 100 a 250 mm^{3}. Se calculan los volúmenes de tumor utilizando la Fórmula conocida Longitud x Diámetro2 x p/6 [ver Evans, B.D., et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 (1982)]. La actividad antineoplásica se expresa como % T/C (incremento medio de volúmenes de tumor de animales tratados dividido por el incremento medio de los volúmenes de tumor de animales de control multiplicado por 100%). En una dosis de 3 a 100 mg/kg de ingrediente activo, se encuentra distinta inhibición del crecimiento de tumor, por ejemplo valores % T/C de menos
de 50.

Los compuestos de la Fórmula I pueden inhibidor otras tirosinas quinasa de proteína que se involucran en la transmisión de señal mediada por factores tróficos, por ejemplo quinasa abl, tal como especialmente quinasa v-abl (IC_{50} por ejemplo de 0.01 a 5 \muM), quinasas de la familia de las quinasas src, tal como especialmente quinasa c-src (IC_{50} por ejemplo de 0.1 a 10 \muM) y quinasas 15 serina/treonina, por ejemplo proteína quinasa C, todas las que se involucran en la regulación del crecimiento y transformación en células de mamífero, que incluyen células
humanas.

La inhibición mencionada anteriormente de quinasa tirosina v-abl se determina por los métodos de N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161-173 (1990) y J. F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492-4498 (1992). En aquellos métodos se utilizan [Val5]-angiotensina II y [g-32P]-ATP como sustratos.

Los compuestos de la Fórmula I que inhiben la actividad tirosina quinasa del EGF-R o de las otras tirosinas quinasa de proteína mencionadas son por lo tanto útiles, por ejemplo, en el tratamiento de tumores malignos o benignos. Los compuestos de la Fórmula I son por ejemplo capaces de inhibir simultáneamente el crecimiento de tumores con actividad EGF-R y/o ErbB-2 desregulada así como también para inhibir la vascularización de tumores sólidos activados por VEGF. Esta actividad combinada conduce a un efecto antineoplásico mejorado (ver también WO 02/41882). Más aún, el uso de un inhibidor dual reduce el riesgo de interacciones de fármaco y reduce adicionalmente la carga de fármaco total cuando se compara con la terapia de combinación. Los compuestos de la Fórmula I son capaces de hacer lento el crecimiento de tumor o efectuar regresión de tumor y de evitar la formación de metástasis de tumor y el crecimiento de micrometástasis. Ellos se pueden utilizar especialmente en el caso de hiperproliferación epidérmica (soriasis), en el tratamiento de neoplasias de carácter epitelial, por ejemplo carcinomas mamarios, y en leucemias. Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en el tratamiento de aquellos trastornos del sistema inmune en los que se involucran varias o, especialmente, tirosinas quinasa de proteína individuales y/o (adicionalmente) quinasas de proteína serina/treonina; los compuestos de la Fórmula I también se pueden utilizar en el tratamiento de aquellos trastornos del sistema nervioso periférico o central en los que se involucra la transmisión de señal por varias, especialmente, una de la proteína tirosina quinasa única y/o (adicionalmente) quinasas de proteína serina/treonina.

En general, la presente invención también se relaciona con el uso de los compuestos de la Fórmula I para la inhibición de las quinasas de proteína mencionadas anteriormente, en particular con su uso para la inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar solos y en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo junto con inhibidores de las enzimas de síntesis poliamina, inhibidores de quinasa de proteína C, inhibidores de otras quinasas tirosina, citoquinas, reguladores de crecimiento negativos, por ejemplo TGF-b o IFN-b, inhibidores aromatasa, antioestrógenos y/o fármacos citostáticos.

Con los grupos de compuestos de la Fórmula de acuerdo con la invención mencionados aquí, se pueden utilizar razonablemente definiciones de los sustituyentes de las definiciones generales mencionadas aquí anteriormente, por ejemplo, para reemplazar más definiciones generales con definiciones más específicas o especialmente con definiciones caracterizadas que son preferidas.

Se describe adicionalmente aquí un compuesto de la Fórmula I, en donde

R_{1} es un radical heterocíclico o un radical aromático sustituido o no sustituido;

G es alquileno C_{1}-C_{7};

Q es -NH- o -O-; y

X no está presente o alquileno C_{1}-C_{7}, con la condición que un radical heterocíclico

R_{1} se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente;

o una sal del mismo.

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Adicionalmente se describe aquí un compuesto de la Fórmula I, en donde

R_{1} es un radical heterocíclico o un radical aromático sustituido o no sustituido;

G es alquileno C_{1}-C_{7};

Q es -NH-; y

X no está presente o alquileno C_{1}-C_{7}, con la condición que un radical heterocíclico

R_{1} se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente;

o una sal del mismo.

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Adicionalmente se describe aquí un compuesto de la Fórmula I, en donde

R_{1} es un radical heterocíclico que contiene hasta 20 átomos de carbono o un radical aromático sustituido o no sustituido que tiene hasta 20 átomos de carbono;

G e alquileno C_{1}-C_{3};

Q es -NH-; y

X no está presente o alquileno C_{1}-C_{3}, con la condición que un radical heterocíclico

R_{1} se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente;

o una sal del mismo.

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Se da especial preferencia a un compuesto de la Fórmula I, en donde

R_{1} es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente de uno del otro del grupo que consiste de alquilo inferior que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi inferior que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, halógeno y benciloxi;

G es -CH_{2}-;

Q es -NH-; y

X no está presente, -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, con la condición que piridilo sustituido R_{1} se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente;

o una sal del mismo.

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Se da especial preferencia también a un compuesto de la Fórmula I en donde alquileno C_{1}-C_{7}

G se adhiere al anillo fenilo en la posición 3 o 4, más especialmente en la posición 4.

Se da adicionalmente especial preferencia a un compuesto de la Fórmula I mencionado en los Ejemplos adelante, o una sal, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se prefieren especialmente compuestos de la Fórmula I, que de acuerdo con los ensayos de inhibición de tirosina quinasa descritos anteriormente - inhiben HER-1, HER-2 y KDR con valores IC_{50} de menos de 300 nM, más preferiblemente de menos de 100 nM.

Se da adicionalmente muy especial preferencia a compuestos de la Fórmula I que inhiben la actividad tirosina quinasa de por lo menos un miembro de la familia del receptor EGF junto con por lo menos un miembro de la familia del receptor VEGF (inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF) con valores IC_{50} en el rango de 0.5 nM a 0.5 \muM, especialmente en el rango de 1 nM a 300 nM, con base en los ensayos de inhibición de tirosina quinasa descritos anteriormente.

Especialmente adicionalmente se prefieren también compuestos de la Fórmula I en el que G es alquileno C_{1}-C_{7} ya que el grupo amina de tales compuestos permite generar las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos que en general conduce a una solubilidad incrementada y a mejorar las propiedades fisicoquímicas.

En una realización preferida, la invención se relaciona con compuestos aislados de la Fórmula I, especialmente al compuesto aislado ((R)-1-fenil-etil)-[6-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina, o sales, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

El término compuesto "aislado" significa que el compuesto se remueve de su ambiente original (por ejemplo, el ambiente natural si este es de ocurrencia natural que incluye el cuerpo humano o animal que por ejemplo produce tal un compuesto luego de la administración de otro compuesto). Por ejemplo, un compuesto de ocurrencia natural en su ambiente natural no se aísla, pero el mismo compuesto, se separa de algunos o todos los materiales coexistentes en el sistema natural, se aísla, aún si se reintroduce posteriormente dentro del sistema natural. Tales compuestos deben ser parte de una composición y todavía se aíslan, de tal manera que la composición no es parte de su ambiente natural. Así, el compuesto por lo menos se purifica parcialmente con relación al ambiente natural en el que se encuentra y no es, por lo tanto, un producto de la naturaleza.

En una realización importante, el compuesto aislado es de suficiente pureza para permitir su uso para aplicaciones farmacéuticas, particularmente para la preparación de una composición farmacéutica.

Los compuestos de la Fórmula I o sales de los mismos se pueden preparar de acuerdo con procesos conocidos (ver por ejemplo WO 03/013541 A1 publicada en 20 Febrero 2003), especialmente por lo tanto

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a)

con el fin de preparar un compuesto de la Fórmula I, en donde G es alquileno C_{1}-C_{7}, un compuesto de la Fórmula II

3

en donde Hal es halógeno, G es alquileno C_{1}-C_{7} y R_{1}, Q y X tienen los significados como se define para un compuesto de la Fórmula I, se hace reaccionar con piperazina;

b)

con el fin de preparar un compuesto de la Fórmula I, en donde G es -C(=O)- o alquileno C_{1}-C_{6}-C (=O)- en donde el grupo carbonilo se adhiere al grupo funcional piperazina, un compuesto de la Fórmula III

4

en donde los sustituyentes y símbolos tienen los significados como se definen para un compuesto de la Fórmula I, se hacen reaccionar con piperazina; o

c)

con el fin de preparar un compuesto de la Fórmula I, en donde G es alquileno C_{1}-C_{7}, un compuesto de la Fórmula I, en donde G es -C(=O)- o alquileno C_{1}-C_{6}-C(=O)- en donde el grupo carbonilo se adhiere al grupo funcional piperazina, se hace reaccionar con un agente de reducción para producir el compuesto correspondiente en el que G es alquileno C_{1}-C_{7};

por lo que los grupos funcionales que están presentes en los compuestos de partida de los procesos a) a c) y no están destinados a tomar parte en la reacción, están presentes en forma protegida si es necesario, y grupos protectores que están presentes se dividen, por lo tanto dichos compuestos de partida también pueden existir en la forma de sales dado que está presente un grupo formador de sal y una reacción en forma de sal es posible; y, si se desea, un compuesto de la Fórmula I así obtenido se convierte en otro compuesto de la Fórmula I, un compuesto libre de la Fórmula I se convierte en una sal, una sal obtenida de un compuesto de la Fórmula I se convierte en el compuesto libre o otra sal; y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la Fórmula I se separa en los isómeros individuales.

Descripción de las variantes de proceso Proceso relacionado a)

La reacción entre un compuesto de la Fórmula II y piperazina (preferiblemente protegida en sus átomos de anillo de nitrógeno, tal como especialmente N-terc-butoxicarbonil-piperazina) preferiblemente tiene lugar en un disolvente inerte adecuado, especialmente N,N-dimetilformamida, en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, en temperaturas de temperatura ambiente (TA) a 100ºC. Alternativamente, tiene lugar la reacción entre un compuesto de la Fórmula II y piperazina (preferiblemente en forma protegida, tal como N-terc-butoxicarbonil-piperazina) en un disolvente adecuado, por ejemplo alcoholes inferiores, tal como etanol, en la presencia de por ejemplo un catalizador adecuado tal como Nal, preferiblemente en la temperatura de reflujo del disolvente empleado. En un compuesto de la Fórmula II, Hal es preferiblemente cloro.

Proceso relacionado b)

La reacción de un compuesto de la Fórmula III tiene lugar preferiblemente con piperazina (preferiblemente protegido en uno de sus átomos de anillo de nitrógeno, tal como especialmente Nterc-butoxicarbonil-piperazina) en un disolvente inerte adecuado tal como N, N-dimetilformamida y en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón o nitrógeno, en la presencia de dietil-cianofosfonato, preferiblemente a aproximadamente 0ºC.

Proceso relacionado c)

El agente de reducción utilizado en el proceso c) es preferiblemente hidruro de aluminio litio o hidruro diisobutil-aluminio. La reacción preferiblemente tiene lugar bajo aquellas condiciones descritas en el Ejemplo 79 o 141 de la WO 03/013541 A1, respectivamente.

Etapas de proceso adicionales

En las etapas de proceso adicionales, llevadas a cabo como se desea, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma no protegida o se pueden proteger por ejemplo mediante uno o más grupos protectores. Los grupos protectores entonces se remueven parcialmente o completamente de acuerdo con uno de los métodos conocidos, especialmente de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos. Se describen grupos protectores, y la forma en la que ellos se introducen y se remueven, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, y en "Metoden der organischen Chemie", Houben-Weilo, 4th edición, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 y en Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981. Una característica de los grupos protectores es que ellos se pueden remover fácilmente, es decir sin la ocurrencia de reacciones secundarias indeseadas, por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotólisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas.

Los productos finales de la Fórmula I, sin embargo, también pueden contener sustituyentes que se pueden utilizar como grupos protectores en los materiales de partida para la preparación de otros productos finales de la Fórmula I. Así, dentro del alcance de este texto, solo un grupo removible fácilmente que no es un constituyente para el producto final deseado particular de la Fórmula I se diseña un "grupo protector", a menos que el contexto indique otra cosa.

Condiciones generales de proceso

Todas las etapas de proceso descritas aquí se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo aquellas mencionadas específicamente, en la ausencia o usualmente en la presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente aquellos que son inertes para los reactivos utilizados y capaces de disolverlos, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de ión, típicamente intercambiadores de catión, por ejemplo en la forma H^{+}, que dependen del tipo de reacción y/o tensoactivos en temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el rango de -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de -80 a -60ºC, a TA, de -20 a 40ºC, de 0 a 100ºC o en el punto de fusión del disolvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, si necesita estar bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón o nitrógeno.

La invención también se relaciona con aquellas realizaciones del proceso en las que uno empieza desde un compuesto obtenible en cualquier etapa como un intermedio y que se lleva a cabo en las etapas que faltan, o rompe el proceso en cualquier etapa, o forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o utiliza dicho material de partida en la forma de un derivado reactivo o sal, o produce un compuesto obtenible por medio del proceso de acuerdo con la invención bajo aquellas condiciones de proceso, y procesa adicionalmente de dicho compuesto in situ En la realización preferida, uno empieza de aquellos materiales de partida que conducen a los compuestos descritos aquí anteriormente según se prefiera.

En la realización preferida, un compuesto de la Fórmula I se prepara de acuerdo con los procesos y etapas de proceso definidas en los Ejemplos.

Los compuestos de la Fórmula I, que incluyen sus sales, que también son obtenibles en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el disolvente utilizado para cristalización (presente como solvatos).

Materiales de partida

Los nuevos materiales de partida y/o intermedios, así como también procesos para la preparación de los mismos, son de la misma manera el objeto de esta invención. En la realización preferida, se utilizan tales materiales de partida y condiciones de reacción seleccionados con el fin de permitir que se obtengan los compuestos preferidos.

Se conocen materiales de partida utilizados en los procesos descritos anteriormente a) a c), 10 capaces de ser preparados de acuerdo con procesos conocidos (ver también EP 682 027, WO 97/02266, WO 97/27199, WO 98/07726 y WO 03/013541 A1), o obtenibles comercialmente; en particular, ellos se pueden preparar utilizando procesos como se describe en los Ejemplos.

En la preparación de los materiales de partida, existe grupos funcionales que no participan en la reacción, si es necesario, deben ser protegidos. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su remoción se describen adelante o en los Ejemplos. En lugar de los materiales de partida respectivos y transitorios, también se pueden utilizar sales de los mismos para la reacción, dado que están presentes los grupos formadores de sal y también es posible la reacción con una sal. Donde se utiliza el término materiales de partida aquí anteriormente o adelante, siempre se incluyen sales de los mismos, en la medida que sea posible y razonable.

Un compuesto de la Fórmula II se puede preparar por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV

5

en donde G es alquileno C_{1}-C_{7} y R_{1}, Q y X tienen los significados como se define para un compuesto de la Fórmula I, con por ejemplo halogenoide tionilo, preferiblemente cloruro de tionilo, en la presencia o ausencia de piridina, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno o en una mezcla 1:1 de acetonitrilo y dioxano, preferiblemente de -10 de 0ºC o a TA.

Un compuesto de la Fórmula IV se puede preparar por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V

6

en donde R_{2} es alquilo inferior, especialmente metilo o etilo, y R_{1}, Q y X tienen los significados como se define para un compuesto de la Fórmula I, con hidruro de aluminio litio, en un disolvente inerte, especialmente éteres, por ejemplo éteres cíclicos tal como tetrahidrofurano, preferiblemente en la temperatura de reflujo del disolvente empleado. Alternativamente, un compuesto de la Fórmula IV se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V con hidruro diisobutil-aluminio, en un disolvente inerte, por ejemplo en tetrahidrofurano o en una mezcla 1:1 de diclorometano y dioxano, preferiblemente a TA.

Un compuesto de la Fórmula V en donde Q es -NH- se puede preparar por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VI

7

en donde Hal es halógeno, preferiblemente cloro, y R_{2} es como se definió anteriormente para un compuesto de la Fórmula V, con un compuesto de la Fórmula H_{2}N-X-R_{1}, en donde R_{1} y X tienen los significados como se define para un compuesto de la Fórmula I, (i) en un disolvente adecuado tal como alcoholes, especialmente alcoholes inferiores tal como n-butanol, preferiblemente en la temperatura de fusión del disolvente empleado o (ii) bajo condiciones catalíticas por ejemplo de acuerdo con las condiciones de reacción Buchwald tal como aquellas descritas en la Etapa 133.1 del Ejemplo 133 de la WO 03/013541 A1.

Un compuesto de la Fórmula V en donde Q es -O- se puede preparar por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VI, que es preferiblemente N-protegido en el grupo funcional pirrolo-pirimidina, con un compuesto de la Fórmula HO-X-R_{1}, en donde R_{1} y X tienen los significados como se define para un compuesto de la Fórmula I, en un disolvente inerte adecuado tal como N,N-dimetilformamida y en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, en temperaturas elevadas, preferiblemente alrededor de 100ºC.

Alternativamente, éster de ácido carboxílico de un compuesto de la Fórmula VI primero se puede reducir en el alcohol correspondiente, por ejemplo bajo las condiciones descritas anteriormente para la preparación de un compuesto de la Fórmula IV, y luego se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula H_{2}N-X-R_{1}, por ejemplo bajo las condiciones descritas anteriormente para la preparación de un compuesto de la Fórmula V en donde Q es -NH-, o se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula HO-X-R_{1}, por ejemplo bajo las condiciones descritas anteriormente para la preparación de un compuesto de la Fórmula V en donde Q es -O-.

Un compuesto de la Fórmula III se puede preparar por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V con LiOH, preferiblemente en una mezcla de dioxano y agua, en temperaturas elevadas, preferiblemente bajo aquellas condiciones descritas en la Etapa 141.4 del Ejemplo 141 de la WO 03/013541 A1.

Se conocen los materiales de partida restantes, capaces de ser preparados de acuerdo con procesos conocidos, o comercialmente disponibles; o en particular, ellos se puede preparar utilizando los procesos como se describe en los Ejemplos.

Composiciones farmacéuticas, métodos, y usos

La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el ingrediente activo y que se pueden utilizar especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas al inicio. Las composiciones para administración entérica, tal como administración nasal, bucal, rectal o, especialmente, oral, y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre caliente, especialmente humanos, se prefieren especialmente. Las composiciones contienen el ingrediente activo solo en, preferiblemente, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad a ser tratada y de la especie, su edad, peso, y afección individual, los datos farmacocinéticos individuales, y el modo de administración.

La presente invención también se relaciona con profármacos de un compuesto de la Fórmula I que se convierten in vivo en el compuesto de la Fórmula I como tal. Cualquier referencia de un compuesto de la Fórmula I se entiende por lo tanto que se refiere también a los profármacos correspondientes del compuesto de la Fórmula I, según sea apropiado y conveniente.

La invención también se relaciona con compuestos de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en la forma de una composición farmacéutica, para uso en un método para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo de humano o animal, con un proceso para la preparación de los mismos (especialmente en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores) y con un método para tratar enfermedades proliferativas, principalmente enfermedades de tumor, especialmente aquellas mencionadas anteriormente.

La invención también se relaciona con procesos y con el uso de compuestos de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como componente activo (ingrediente activo).

Si se desea, las dichas composiciones farmacéuticas también pueden contener componentes activos adicionales, por ejemplo citostáticos, y/o se pueden utilizar en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas o radiación.

Se da preferencia a una composición farmacéutica que es adecuada para la administración a un animal de sangre caliente, especialmente humanos o mamíferos útiles comercialmente que sufren de una enfermedad que responde a una inhibición de una de las proteínas tirosina quinasa, especialmente a una inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF, especialmente una enfermedad neoplásica, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I para la inhibición de una de la proteína tirosina quinasa, especialmente para la inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica para la administración profiláctica o especialmente terapéutica de enfermedades neoplásicas y otras enfermedades proliferativas de un animal de sangre caliente, especialmente un humano o un mamífero comercialmente útil que requiere tal tratamiento, especialmente que sufre de tal una enfermedad, que comprende como ingrediente activo en una cantidad que es profilácticamente o especialmente terapéuticamente activa contra dichas enfermedades se prefiere de forma similar un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las composiciones farmacéuticas comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 95% del ingrediente activo, formas de administración de dosis única que comprenden en la realización preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% del ingrediente activo y formas que no son del tipo de dosis única que comprende en la realización preferida de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% del ingrediente activo. Las formas de dosis unitaria, por ejemplo, son comprimidos cubiertos y no cubiertos, ampollas, inyecciones, supositorios o cápsulas. Ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0.05 g a aproximadamente 1.0 g de la sustancia activa.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en una forma conocida per se , por ejemplo por medio de mezcla convencional, granulación, recubrimiento, procesos de liofilización o disolución.

De la misma forma, la invención se relaciona con un proceso o un método para el tratamiento de una de las afecciones patológicas mencionadas aquí anteriormente, especialmente una enfermedad que responde a una inhibición de una de la proteína tirosina quinasa, especialmente a una inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF, especialmente una enfermedad neoplásica correspondiente. Los compuestos de la Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar como tal o en la forma de composiciones farmacéuticas, profilácticamente o terapéuticamente, preferiblemente en una cantidad efectiva contra las dichas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, que requiere tal tratamiento, los compuestos especialmente que se utilizan en la forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg la dosis diaria administrada es de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 5 g, preferiblemente de aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 2 g, de un compuesto de la presente invención.

La presente invención se relaciona especialmente también con el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto de la Fórmula I que es dicho a ser preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en la forma de una composición farmacéutica con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, para la administración terapéutica y también profiláctica de una o más de las enfermedades mencionadas aquí anteriormente, preferiblemente una enfermedad que responde a una inhibición de una de la proteína tirosina quinasa, especialmente a una inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF, especialmente una enfermedad neoplásica, en particular si la dicha enfermedad responde a una inhibición de una de la proteína tirosina quinasa, especialmente a una inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGF- y VEGF.

La presente invención se relaciona especialmente también con el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto de la Fórmula I que se dice que se prefiere, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para la administración terapéutica y también profiláctica de una o más de las enfermedades mencionadas aquí anteriormente, especialmente una enfermedad neoplásica, en particular si la enfermedad responde a una inhibición de una de la proteína tirosina quinasa, especialmente a una inhibición dual de los miembros de la familia del receptor EGFy VEGF.

Un compuesto de la Fórmula I también se puede utilizar como ventaja en combinación con otros agentes antiproliferativos. Tales agentes antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a inhibidores aromatasa, antiestrógenos, inhibidores topoisomerasa I, inhibidores topoisomerasa II, agentes microtúbulo activos, agentes alquilatantes, inhibidores desacetilasa histona, inhibidores farnesil transferasa, inhibidores COX-2, inhibidores MMP, inhibidores mTOR, inhibidores antimetabolistos antineoplásicos, compuestos platina, compuestos que reducen la actividad de la proteína quinasa y compuestos antiangiogénicos adicionales, agonistas gonadorelina, antiandrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos antiproliferativos y temozolomida (TEMODAL®).

El término "inhibidores aromatasa" como se utiliza aquí se relaciona con compuestos que inhiben la producción de estrógeno, es decir la conversión de los sustratos androstenediona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a esteroides, especialmente exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol y, muy especialmente, letrozol. Se puede administrar exemestano, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial AROMASIN^{TM}. Se puede administrar Formestano, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial LENTARON^{TM}. Se puede administrar Fadrozol, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial AFEMA^{TM}. Se puede administrar Anastrozol, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ARIMIDEX^{TM}. Se puede administrar Letrozol, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial FEMARA^{TM} o FEMAR^{TM}. Se puede administrar Aminoglutetimida, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ORIMETEN^{TM}. Una combinación de la invención que comprende un agente antineoplásico que es un inhibidor aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores de mama positivos del receptor de hormona.

El término "antiestrógenos" como se utiliza aquí se relaciona con compuestos que antagonizan el efecto de los estrógenos en el nivel de receptor de estrógeno El término incluye, pero no se limita a tamoxifen, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. Se puede administrar Tamoxifen, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial NOLVADEX^{TM}. Se puede administrar clorhidrato de Raloxifeno, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial EVISTA^{TM}. El Fulvestrant se puede formular como se describe en la US 4,659,516 o este se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial FASLODEX^{TM}.

El término "inhibidores topoisomerasa I" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 en la WO99/17804). Se puede administrar Irinotecan, por ejemplo, en la 30 forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial CAMPTOSAR^{TM}. Se puede administrar Topotecan, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial HYCAMTIN^{TM}.

El término "inhibidores de topoisomerasa II" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a las antraciclinas doxorubicina (que incluyen formulaciónj liposómica, por ejemplo CAELYX^{TM}), epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. Se puede administrar Etoposida, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ETOPOPHOS^{TM}. Se puede administrar Teniposida, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial VM 26-BRISTOL^{TM}. Se puede administrar Doxorubicina, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ADRIBLASTIN^{TM}. Se puede administrar Epirubicina, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial FARMORUBICIN^{TM}. Se puede administrar Idarubicina, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ZAVEDOS^{TM}. Se puede administrar Mitoxantrona, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial NOVANTRON^{TM}.

El término "agentes de microtúbulo activos" se relacionan con agentes estabilizantes y desestabilizantes de microtúbulo que incluyen, pero no se limitan a los taxanos paclitaxel y docetaxel, los vincaalcaloides, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolida y epotilonas, tal como epotilona B y D. Se puede administrar Docetaxel, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial TAXOTERE^{TM}. Se puede administrar Sulfato de vinblastina, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial VINBLASTIN R.P.^{TM}. Se puede administrar Sulfato de vincristina, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial FARMISTIN^{TM}. Se puede obtener Discodermolida, por ejemplo, como se describe en la US 5,010,099.

El término "agentes alquilatantes " como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a ciclofosfamida, ifosfamida y melfalán. Se puede administrar Ciclofosfamida, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial CICLOSTIN ^{TM}. Se puede administrar Ifosfamida, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial HOLOXAN^{TM}.

El término "inhibidores desacetilasa histona" se relaciona con compuestos que inhiben la desacetilasa histona y que poseen actividad antiproliferativa.

El término "inhibidores farnesil transferasa" se relaciona con compuestos que inhiben la farnesil transferasa y que poseen actividad antiproliferativa.

El término "inhibidores COX-2" se relaciona con compuestos que inhiben la enzima ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2) y que poseen actividad antiproliferativa tal como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®) y lumiracoxib (COX189).

El término "inhibidores MMP" se relaciona con compuestos que inhiben la matriz metaloproteinasa (MMP) y que poseen actividad antiproliferativa.

El término "inhibidores mTOR" se relaciona con compuestos que inhiben el objetivo mamífero de rapamicina (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa tal como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican^{TM}), CCI-779 y ABT578.

El término "antimetabolitos antineoplásicos" incluye, pero no se limita a 5-flúoruracilo, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluoruridina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, metotrexato, edatrexato y sales de tales compuestos, y adicionalmente ZD 1694 (RALTITREXED^{TM}), LY231514 (ALIMTA^{TM}), LY264618 (LOMOTREXOL^{TM}) y OGT719.

El término "compuestos platina" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a carboplatina, cisplatina y oxaliplatina. Se puede administrar Carboplatina, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial CARBOPLAT^{TM}. Se puede administrar Oxaliplatina, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ELOXATIN^{TM}.

El término "compuestos que reducen la actividad de la proteína quinasa y compuestos antiangiogénicos adicionales" como se utiliza aquí incluyen, pero no se limita a compuestos que reducen la actividad de por ejemplo el Factor De Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), c-Src, proteína quinasa C, Factor de Crecimiento Derivado de Plaqueta (PDGF), tirosina quinasa Bcr-Abl, equipo c, Flt-3 y Receptor del Factor I de Crecimiento Similar a Insulina (IGF-IR) y quinasas dependientes de Ciclina (CDK), y compuestos antiangiogénicos que tienen otro mecanismo de acción que reducen la actividad de la proteína. Los compuestos que reducen la actividad de VEGF son especialmente compuestos que inhiben el receptor VEGF, especialmente la actividad tirosina quinasa del receptor VEGF, y compuestos que unen a VEGF, y son en particular aquellos compuestos, proteínas y anticuerpos monoclonales genéricamente y específicamente descritos en la WO 98/35958 (que describen compuestos de la Fórmula I), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 y EP 0 769 947; aquellos como se describe por M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, by F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Diciembre 1996, por Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999; en la WO 00/37502 y WO 94/10202; Angiostatin^{TM}, descrito por M. S. O’Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328; y Endostatin^{TM}, descrito por M. S. O’Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285; compuestos que reducen la actividad de EGF son especialmente compuestos que inhiben el receptor EGF, especialmente la actividad tirosina quinasa del receptor EGF, y compuestos que unen a EGF, y son en particular aquellos compuestos genéricamente y específicamente descritos en la WO 97/02266 (que describen compuestos de la Fórmula IV), EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034,WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/33980; compuestos que reducen la actividad de c-Src incluyen, pero no se limitan a, compuestos que inhiben el c-Src de la actividad de la proteína tirosina quinasa como se define adelante y a inhibidores de interacción SH2 tal como aquellos descritos en la WO97/07131 y WO97/08193; compuestos que inhiben el c-Src de la actividad de la proteína tirosina quinasa incluyen, pero no se limitan a, compuestos que pertenecen a las clases de estructura de pirrolopirimidinas, especialmente pirrolo[2,3-d]pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas y piridopirimidinas, especialmente pirido [2,3-d]pirimidinas. Preferiblemente, el término se relaciona con aquellos compuestos descritos en la WO 96/10028, WO 97/28161, WO97/32879 y WO97/49706; compuestos que reducen la actividad de la proteína quinasa C son especialmente aquellos derivados estaurosporina descritos en la EP 0 296 110 (preparación farmacéutica descrita en la WO 00/48571) cuyos compuestos son inhibidores de la proteína quinasa C; compuestos específicos adicionales que reducen la actividad de la proteína y que también se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención son Imatinib (Gleevec®/Glivec®), PKC412, Iressa^{TM} (ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 y KRN-633; compuestos antiangiogénicos que tienen otro mecanismo de acción que reducen la actividad de la proteína incluyen, pero no se limitan a por ejemplo talidomida (THALOMID), celecoxib (Celebrex), SU5416 y ZD6126.

El término "agonista gonadorelina" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a abarelix, goserelian y acetato de goserelina. La goserelina se describe en la US 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ZOLADEX^{TM}. Se puede formular Abarelix, por ejemplo como se describe en la US 5,843,901.

El término "anti-andrógenos" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a bicalutamida (CASODEX^{TM}), que se puede formular, por ejemplo como se describe en US 4,636,505.

El término "bengamidas" se relaciona con bengamidas y derivados de las mismas que tienen propiedades antiproliferativas.

El término "bisfosfonatos" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico y ácido zoledrónicio. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial DIDRONEL^{TM}. Se puede administrar "ácido clodrónico", por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial BONEFOS^{TM}. Se puede administrar "ácido tiludrónico", por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial SKELID^{TM}. Se puede administrar "ácido pamidrónico", por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial AREDIA^{TM}. Se puede administrar "ácido alendrónico", por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial FOSAMAX^{TM}. Se puede administrar "ácido ibandrónico", por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial BONDRANAT^{TM}. Se puede administrar "ácido risedrónico", por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ACTONEL^{TM}. Se puede administrar "ácido zoledrónico ", por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial ZOMETA^{TM}.

El término "anticuerpos antiproliferativos" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita al anticuerpo trastuzumab (Herceptin^{TM}), Trastuzumab-DM1, erlotinib (Tarceva^{TM}), bevacizumab (Avastin ^{TM}), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y 2C4.

Para el tratamiento de AML, los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en combinación con terapias de leucemia estándar, especialmente en combinación con terapias utilizadas para el tratamiento de AML. En particular, los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en combinación con por ejemplo inhibidores farnesiltransferasa y/o otros fármacos utilizados para el tratamiento de AML, tal como Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, ldarubicina, Carboplatino y PKC412.

La estructura de los agentes activos identificada por los nos. de código, nombres comerciales o genéricos se pueden tomar de la actual edición del compendio estándar "El Índice Merck " o de las bases de datos, por ejemplo Patentes Internacionales (por ejemplo Publicaciones Mundiales IMS).

Los compuestos mencionadas anteriormente, que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la Fórmula I, se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica tal como en los documentos citados anteriormente.

Ejemplos

Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitarse a su alcance.

Se miden las temperaturas en grados Celsius. A menos que se indique otra cosa, las reacciones tienen lugar a TA.

Los valores R_{f} que indican la relación de la distancia movida para cada sustancia a la distancia movida por el eluyente se determinan en placas de capa de delgada de gel de sílice (Merck, Darmstadt, Alemania) mediante cromatografía de capa delgada utilizando los sistemas de disolvente mencionados respectivos.

Condiciones HPLC

Columna:

(250 x 4.6 mm) empacada con material de fase inversa C18-Nucleosil (tamaño de partícula medio 5 \mum, con gel de sílice derivado covalentemente con octadecilsilanos, Macherey & Nagel, Düren, Alemania). Detección por absorción UV a 215 nm. Los tiempos de retención (t-) se dan en minutos. Velocidad de flujo: 1 ml/min.

Gradiente:

20% \registrado 100% a) en b) durante 14 min + 5 min 100% a). a): Acetonitrilo + 0.05% de ácido triflioracético (TFA); b): agua + 0.05% TFA.

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Las formas cortas y abreviaturas utilizadas tienen las siguientes definiciones:

BOC

terc-butoxi-carbonilo

conc.

concentrado

DMF

N,N-dimetilformamida

MS-ES

Espectroscopia de masa (rociado de electrón)

p.f.

punto de fusión

TLC

cromatografía de capa delgada

t_{R}

tiempos de retención

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Material de partida: terc-butil éster de ácido 4-{4-[4-((R)-1-Fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-ben-
cil}-piperazina-1-carboxílico

8

Una mezcla de 1.6 g (4 mmol) [6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-feniletil)-amina (para la preparación ver Ejemplo 9, Etapa 9.3 de la WO 03/013541 A1) en 50 ml de DMF se trata con 1.56 g (8.4 mmol) N-BOC-piperazina y 2.76 g (20 mmol) de carbonato de potasio anhidro y la mezcla se calienta a 65ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría y las sales inorgánicas se remueven mediante filtración (Hyflo Super Cel®; Fluka, Buchs, Suiza). El DMF se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica a través de cromatografía flash utilizando primero diclorometano/ethanol 95:5 y luego diclorometano/etanol 9:1. Se obtiene el compuesto del título como un sólido; p.f. 244-246ºC; MS-ES+: (M+H)+ = 513; TLC Rf (diclorometano/etanol 9:1) 0.46.

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Ejemplo 1 ((R)-1-Fenil-etil)-[6-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-]pirimidin-4-il]-amina

9

Se disuelve terc-butil éster de ácido 4-{4-[4-((R)-1-Fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-pi-
perazina-1-carboxílico (1.8 g, 3.5 mmol) en 150 mL de dioxano mediante calentamiento gentil. A esta solución se agrega una solución de ácido clorhídrico al 4 N en dioxano (Aldrich, Buchs, Suiza) (5 mL, 20 mmol) y la mezcla se agita de 50 a 60ºC durante 1 hora. La suspensión resultante se diluye con 75 mL de metanol y se agita durante 1 adicional bajo reflujo después de lo cual la mezcla se enfría y se evapora el disolvente. El residuo se disuelve en ácido clorhídrico diluido y se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se trata con carbonato de potasio sólido hasta que es básico y se evapora. El residuo que contiene sales inorgánicas se purifica mediante cromatografía flash utilizando diclorometano/metanol 7:3 que contiene 1% de amoniaco conc. Las fracciones puras se retiran del acetato de etilo, se lavan con agua y solución salina, se secan con sulfato de sodio y se evaporan para dar el compuesto del título como un sólido; p.f. 240-242ºC; MSES+: (M+H)+ = 413; TLC R_{f} (diclorometano/metanol 7:3 que contiene 1% de amoniaco conc.) 0.35; HPLC t_{R} = 6.86 min.

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Ejemplo 2 Cápsulas llenas secas

5000 cápsulas, cada una que comprende como ingrediente activo 0.25 g del compuesto del Ejemplo 1, se preparan como sigue:

10

Proceso de preparación: Se pulverizan las sustancias mencionadas y se hacen pasar a través de un tamiz de tamaño malla 0.6 mm. Se introducen porciones de 0.33 g de la mezcla en cápsulas de gelatina utilizando una máquina de relleno de cápsula.

Ejemplo 3 Cápsulas blandas

5000 cápsulas de gelatina blanda, cada una que comprende como ingrediente activo 0.05 g del compuesto del Ejemplo 1, se preparan como sigue:

11

Proceso de preparación: Se pulveriza el ingrediente activo y se suspende en PEG 400 (polietilenglicol que tiene un Mr de aproximadamente 380 a aproximadamente 420, Fluka, Suiza) y Tween®80 (monolaurato polioxietileno sorbitan, Atlas Chem. Ind. Inc., USA, suministrado por Fluka, Suiza) y se muele en un pulverizador húmedo a un tamaño de partícula de aproximadamente de 1 a 3 \mum. Luego se introducen porciones de 0.43 g de la mezcla en las cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina de relleno de cápsula.

Claims (8)

1. Un compuesto de la Fórmula I

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12

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en donde R_{1} es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, indolilo sustituido por halógeno y alquilo que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente de uno del otro del grupo que consiste de alquilo que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, halógeno y benciloxi;

G es -CH_{2}- o -C(=O)-;

Q es -NH- o -O-, con la condición que Q es -O- si G es -C(=O)-; y

X no está presente, -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, con la condición que piridilo sustituido o indolilo R_{1} se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente; 15 o una sal del mismo.

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2. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

R_{1} es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente de uno del otro del grupo que consiste de alquilo que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, halógeno y benciloxi;

G es -CH_{2}-;

Q es -NH-; y

X no está presente, -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, con la condición que piridilo sustituido R_{1} se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente;

o una sal del mismo.

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3. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que es ((R)-1-feniletil)-[6-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

6. Uso de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad.

7. Uso de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de una de la proteína tirosina quinasa.

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8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal de tal un compuesto, caracterizado porque

a)

con el fin de preparar un compuesto de la Fórmula I, en donde G es alquileno C_{1}-C_{7}, un compuesto de la Fórmula II

13

en donde Hal es halógeno, G es alquileno C_{1}-C_{7} y R_{1}, Q y X tienen los significados como se define para un compuesto de la Fórmula I, se hace reaccionar con piperazina;

b)

con el fin de preparar un compuesto de la Fórmula I, en donde G es -C(=O)- o alquileno C_{1}-C_{6}-C(=O)- en donde el grupo carbonilo se adhiere al grupo funcional piperazina, un compuesto de la Fórmula III

14

en donde los sustituyentes y símbolos que tienen los significados como se define para un compuesto de la Fórmula I, se hacen reaccionar con piperazina; o

c)

con el fin de preparar un compuesto de la Fórmula I, en donde G es alquileno C_{1}-C_{7}, un compuesto de la Fórmula I, en donde G es -C(=O)- o alquileno C_{1}-C_{6}-C(=O)- en donde el grupo carbonilo se adhiere al grupo funcional piperazina, se hace reaccionar con un agente de reducción para producir el compuesto correspondiente en el que G es alquileno C_{1}-C_{7};

por lo que los grupos funcionales que están presentes en los compuestos de partida de los procesos a) a c) y no están destinados a tomar parte en la reacción, están presentes en forma protegida si es necesario, y grupos protectores que están presentes se dividen, con lo cual es posible que dichos compuestos de partida también puedan existir en la forma de sales dado que está presente un grupo formador de sal y una reacción en forma de sal; y, si se desea, un compuesto de la Fórmula I así obtenido se convierte en otro compuesto de la Fórmula I, un compuesto libre de la Fórmula I se convierte en una sal, una sal obtenida de un compuesto de la Fórmula I se convierte en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la Fórmula I se separa en los isómeros individuales.