ES2312783T3 - Derivados de 1h-imidazo (4,5-c)quinolina para el tratamiento de enfermedades dependientes de proteina quinasa. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de la fórmula 1 (Ver fórmula) en donde cada uno de x y y es, independientemente del otro. 0 o 1, R es Hidrógeno; alquilo inferior; mono- o di-hidroxi-alquilo inferior; arilo C6-C14 que se sustituye o no se sustituye por uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, halógeno, amino, alcanoilamino inferior. alcoxi inferior, y nitro; Cicloalquilo C3-C8; o furanoil-alquilo inferior; R1 es fenilo o fenil-alquilo inferior, cada uno de los cuales, en el grupo funcional fenilo, se sustituye o no se sustituye por hasta tres grupos funcionales seleccionados independientemente de halógeno, especialmente fluoro, cloro, bromo o yodo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, arilo C6-C14, hidroxi-alquilo inferior, amino. amino-alquilo inferior, amidino, N-hidroxi-amidino, amidino-alquilo inferior, N-hidroxiamidino-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, y ciano; o es cicloalquilo C3-C6, o hidroxi- Cicloalquilo C3-C8,: X es C=O; R2 es Hidrógeno, R3 es Hidrógeno, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior, o no sustituido o sustituido por Arilo C6-14 no sustituido o sustituido por halo, halo-alquilo inferior, hidroxi, amino, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, amidino, N-hidroxiamidino, amidino-alquilo inferior o N-hidroxiamidino-alquilo inferior; R4 es Hidrógeno o halo. R5 es Hidrógeno o alcoxi inferior, y R9 es Hidrógeno, halo. Arilo C8-C14, cicloalquilo C3-C8, amino, alquilamino inferior, hidroxialquilamino inferior, o arilo carbonilamino C6-C14; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de proteína cinasa.
Description
Derivados de
1H-imidazo[4,5-c]quinolina
para el tratamiento de enfermedades dependientes de proteína
quinasa.
La invención se relaciona con el uso de
imidazoquinolinas y sus sales en el tratamiento de enfermedades
dependientes de proteína quinasa y para la fabricación de
preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de dichas
enfermedades, las imidazoquinolinas para uso en el tratamiento de
enfermedades dependientes de proteína quinasa, un método de
tratamiento contra dichas enfermedades, que comprende administrar
las imidazoquinolinas a un animal de sangre caliente, especialmente
un humano, preparaciones farmacéuticas que comprenden una
imidazoquinolina, especialmente para el tratamiento de una
enfermedad dependiente de proteína quinasa, las imidazoquinolinas
novedosas, y un proceso para la preparación de las imidazoquinolinas
novedosas.
Recientemente, el concepto de tratar
enfermedades proliferativas al utilizar fármacos designados
específicamente contra proteínas quinasa activas anormales han sido
probadas definitivamente en el tratamiento de CML (Leucemia
Mieloica Crónica) en donde un primer producto ha sido ahora aprobado
para tratamiento exitoso: los estudios clínicos muestran que el
fármaco
(N-{5-[4-(4-metilpiperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina,
especialmente en la forma de la sal de sulfonato de metano
(monomesilato) llamada STI571, que se vende por ejemplo bajo el
nombre comercial Gleevec®, tiene actividad impresionante contra CML
en fase crónica. Típicamente para el CML es una característica
t(9;22) de translocación que yuxtapone el extremo 5' del gen
bcr con el extremo 3' del gen abl, que resulta en una proteína de
fusión p210bcr/abl de 210 kDa con actividad constitutiva. El
resultado es una transformación inducida por p210bcr/abl- que
conduce finalmente a CML. El STI571 es un inhibidor reversible que
ocupa el bolsillo de unión ATP del p210bcr/abl y estabiliza la
quinasa en una conformación inactiva. Esta acción inhibidora parece
ser la base para su acción contra el CML.
La sobreexpresión o la expresión constitutiva
(actividad) de las proteínas quinasa parece ser un principio
general para las transformaciones que finalmente llevan a
crecimiento proliferativo de las células y así cáncer, soriasis u
otras enfermedades proliferativas.
La sobreexpresión o activación constitutiva del
receptor c-Met del factor de crecimiento de
hepatocito se ha observado en múltiples casos de cáncer en humanos
(ver Fujita OS, Sugano K: Expresion of c-met
proto-oncogen in primary colorectal cancer and
liver metastases. Jpn. J. Clin. Oncol. 1997;
27:378-383; and Liu C, Tsao M-S:
In vitro and in vivo expresions of transfomar growth
factor-\alpha and tirosina kinase receptors in
human non-small-celllungcarcinomas.
Am. J. Pathol. 1993; 142:1155-1162). El receptor Met
se sobreexpresa en tumores de histotipos específicos, que incluyen
carcinomas de tiroides y pancreáticos o se activa a través de
mecanismos autocrinos. Más aún, el gen MET se amplifica en
metástasis de hígado de carcinomas colorectales. La activación del
receptor del proto-oncogen MET dispara un único
proceso de diferenciación llamado "morfogenia de ramificación"
que involucra la promoción de crecimiento celular, la protección de
apoptosis y control de disociación celular y migración en las
matrices extracelulares. Por lo tanto EL c-Met se ha
seleccionado como un objetivo para la terapia del cáncer.
El gen c-met se ha subclonado
para resultar en un fragmento de proteína que comprende la parte
citoplásmica de la proteína completa (Chan AM-L,
King HWS, Tempest PR, Deakin EA. Cooper CS, Brookes P. Primary
structure of the met protein tirosina kinase domain. Oncogen 1987;
12:229-233). Esta construcción, después de que se
engancha a una etiqueta GST, se clona en baculovirus y se expresa en
células Sf9. la proteína expresada consiste de 646 aminoácidos, de
los cuales los 422 aminoácidos de terminal C contienen el dominio
quinasa y el terminal C de la proteína c-Met y los
224 aminoácidos de terminal N se derivan de GST y la fusión de las
dos proteínas. La proteína se purifica parcialmente mediante
cromatografía de afinidad en agarosa GST que resulta en una
preparación en una pureza d>90% de
(SDS-PAGE).
Varias otras proteínas quinasa que están
involucradas en la trasmisión de señal mediada por factores tróficos
se puede involucrar en crecimiento proliferativo (por ejemplo
tumor), como ejemplos representativos para proteínas tirosina
quinasa, quinasa abl, especialmente quinasa v-abl o
c-abl, quinasas de la familia de las quinasa src,
especialmente quinasa c-src, lck, fyn; quinasa del
receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF) u otras quinasas
de la familia EGF, por ejemplo quinasa c-erbB2
(HER-2), quinasa c-erbB3, quinasa
c-erbB4; miembros de la familia de las proteínas
tirosina del receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF), por ejemplo quinasa receptor PDGF, quinasa receptor
CSF-1, quinasa receptor Kit, quinasa receptor de
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (por ejemplo KDR y
Fit-1) y quinasa receptor de factor de crecimiento
de fibroblasto (FGF); la quinasa receptor de factor de crecimiento I
similar a insulina (IGF-IR), y/o quinasas
serina/treonina, por ejemplo proteína quinasa C
(PK-C), PK-B, EK-B o
quinasas dependientes de ciclina, tal como CDK1, se pueden
mencionar, todas las cuales juegan una parte en la regulación del
crecimiento y la transformación en las células de mamíferos, que
incluyen células humana.
Lo que es deseable a partir del punto de vista
de los tratamientos posibles de enfermedades proliferativas es
tener una plétora de las clases de compuesto cada una dirigida a las
proteínas quinasa específicas o clases de proteína quinasa,
permitiendo así llegar a tratamientos específicos. Por lo tanto,
existe una fuerte necesidad de encontrar nuevas clases de los
compuestos que se permiten para tales efectos inhibidores
específicos.
La clase de compuestos de imidazoquinolina
descritos aquí, especialmente compuestos novedosos que caen bajo
esta clase, se han encontrado sorprendentemente por tener
propiedades ventajosas farmacéuticamente, inter alia que se
permiten para la inhibición de tipos o clases o los grupos de las
proteínas quinasa, especialmente c-Met, CDK1, KDR,
c-abl ("Abl") o PKB/Akt, o cualesquier
combinaciones de dos o más de éstas.
En adición a su actividad establecida, las
imidazoquinolinas tienen la ventaja de que su estructura
adicionalmente permite una plétora de patrones de sustitución que
ofrecen una amplia posibilidad para lograr una sincronización fina
para interacción específica con las quinasas de sitio de unión ATP,
así abriendo una nueva perspectiva y proporcionando inhibidores de
quinasa en varios grados de especificidad.
La invención en particular se relaciona con el
uso de imidazoloquinolinas, especialmente compuestos de la fórmula
I
en donde cada uno de x y y es,
independientemente del otro, 0 o 1, R es hidrógeno; alquilo
inferior: mono- o
di-hidroxi-alquilo inferior; arilo
C_{6}-C_{14} que es no sustituido o sustituido
por uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, halógeno, amino,
alcanoilamino inferior, alcoxi inferior, y nitro; cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; o furanoil-alquilo
inferior;
R_{1} es fenilo o
fenil-alquilo inferior, cada uno de los cuales, en
el grupo funcional fenilo, es no sustituido o sustituido por hasta
tres grupos funcionales seleccionados independientemente de
halógeno, especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, alquilo
inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi
inferior, arilo C_{6}-C_{14},
hidroxi-alquilo inferior, amino,
amino-alquilo inferior, amidino,
N-hidroxi-amidino, amidinoalquilo
inferior, N-hidroxiamidino-alquilo
inferior, ciano-alquilo inferior, y ciano; o es
cicloalquilo-C_{3}-C_{8}, o
hidroxi-cicloalquilo-C_{3}-C_{8}:
X es C=O;
R_{2} es hidrógeno,
R_{3} es hidrógeno, alquilo inferior, halo,
alcoxi inferior, o arilo C_{8}-C_{14} no
sustituido o sustituido no sustituido o sustituido por halo,
halo-alquilo inferior, hidroxi, amino, alcoxi
inferior, hidroxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, ciano,
ciano-alquilo inferior, amidino,
N-hidroxiamidino, amidino-alquilo
inferior o N-hidroxiamidino-alquilo
inferior;
R_{4} es hidrógeno o halo,
R_{5} es hidrógeno de alcoxi inferior, y
R_{6} es hidrógeno, halo, arilo
C_{6}-C_{14},
cicloalquilo-C_{3}-C_{8}, amino,
alquilo inferior-amino,
hidroxi-alquilamino inferior, o arilo
C_{6}-C_{14}carbonilamino;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de
éstos,
En el tratamiento de enfermedades dependientes
de proteína quinasa o para la fabricación de preparaciones
farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades dependientes de
proteína quinasa, los compuestos imidazoquinolina de la fórmula I
para uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de proteína
quinasa, un método de tratamiento contra dichas enfermedades, que
comprende administrar compuestos imidazoquinolina de la fórmula I a
un animal de sangre caliente, especialmente un humano, preparaciones
farmacéuticas que comprende un compuesto imidazolina de la fórmula
1. Especialmente para el tratamiento de una enfermedad dependiente
de proteína quinasa, compuestos de imidazoquinolina novedosos de la
fórmula 1, un proceso para la fabricación de los compuestos de
imidazoquinolina novedosos de la fórmula 1. y materiales de partida
novedosos e intermedios para su fabricación.
Los términos generales utilizados aquí antes y
después preferiblemente tienen dentro del contexto de esta
descripción los siguientes significados, a menos que se indique otra
cosa:
El prefijo "inferior" denota un radical que
tiene 1 hasta y que incluye un máximo de 7, especialmente 1 hasta y
que incluye un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en
cuestión son lineales o ramificados con ramificaciones únicas o
múltiples. El alquilo inferior, por ejemplo, es metilo, etilo,
n-propilo, sec-propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
n-hexilo o n-heptilo.
Cuando se utiliza la forma plural para los
compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades y
similares, se entiende que también significa un compuesto único,
sal, o similares.
En vista de las relaciones cercanas entre los
compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, que
incluyen aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios, por
ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos
novedosos, tautómeros o mezclas tautoméricas y sus sales, cualquier
referencia aquí antes y después a los compuestos de la fórmula I se
debe entender como referencia también a los tautómeros
correspondientes de los compuestos de la fórmula I o sus N-óxidos,
mezclas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I o sus
N-óxidos, o sales de cualquier de éstos, según sea apropiado y
conveniente y si no se menciona de otra forma. Los tautómeros
pueden, por ejemplo, estar presentes en los casos en donde amino o
hidroxi, cada uno con por lo menos un enlace hidrógeno, se una a
átomos de carbono que están unidos a átomos adyacentes mediante
enlaces dobles (por ejemplo tautomerismo ceto-enol o
inina-enamina).
Cualquier átomo de carbono asimétrico puede
estar presente en la configuración (R)-, (S)- o (R,S),
preferiblemente en la configuración (R)- o (S). Los sustituyentes
en un enlace doble o un anillo pueden estar presente en la forma
cis- (= Z-) o trans (= E-). Los compuestos pueden así estar
presentes como mezclas de isómeros o preferiblemente como isómeros
puros, preferiblemente como
enantiómero-diastereómeros puros o enantiómeros
puros.
La presente invención también se relaciona con
profármacos de un compuesto de la fórmula I que convierte in
vivo al compuesto de la fórmula I como tal. Cualquier referencia
al compuesto de la fórmula I se debe entender por lo tanto como
referencia también a los profármacos correspondientes del compuesto
de la fórmula I, según sea apropiado y conveniente.
Un grupo funcional orgánico que se puede unir a
nitrógeno es preferiblemente alquilo no sustituido o sustituido,
alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o
sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no
sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o
cicloalquenilo no sustituido o sustituido.
Un grupo funcional orgánico es preferiblemente
alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o
sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no
sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido,
cicloalquilo no sustituido o sustituido o cicloalquenilo no
sustituido o sustituido, arilcarbonilamino no sustituido o
sustituido, amino sustituido por uno o dos grupos funcionales
seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, grupos
funcionales alquilo inferior sustituidos, arilo, cicloalquilo y
mercapto-alquilo inferior, alquiloxi o ciano.
"Sustituido", si se utiliza para un grupo
funcional, significa que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo
funcional respectivo, especialmente hasta 5, más especialmente hasta
tres, de los átomos de hidrógeno se reemplazan independientemente
uno del otro por el número de sustituyentes correspondiente que
preferiblemente se seleccionan independientemente del grupo que
consiste de alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo o propilo,
halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo,
arilo C_{6}-C_{16}, especialmente fenilo o
naftilo (en donde arilo C_{6}-C_{16},
especialmente fenilo o naftilo, es no sustituido o sustituido por
uno o más, especialmente hasta tres grupos funcionales
seleccionados de halógeno, carboxi, alcoxi inferiorcarbonilo,
hidroxi, alcoxi inferior (especialmente metoxi),
fenil-alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior,
alcanoilo inferior, amino, N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
N-fenilalquilamino inferior,
N,N-bis(fenil-alquilo
inferior)-amino, alcanoilamino inferior, halo,
halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo,
sulfo, ciano, ciano-alquilo inferior y nitro),
cicloalquilo-C_{3}-C_{10},
especialmente ciclopropilo o ciclohexilo,
hidroxi-cicloalquilo-C_{3}-C_{8},
tal como hidroxi-ciclohexilo, heteroarilo con 5 o 6
átomos en el anillo y 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados
de O, N y S, especialmente furilo, hidroxi, alcoxi inferior, por
ejemplo metoxi, fenil-alcoxi inferior, alcanoiloxi
inferior, hidroxialquilo inferior, tal como hidroximetilo o
2-hidroxietilo, amino, N-alquilamino
inferior, N,N-di-alquilamino
inferior, N-fenilalquilamino inferior,
N,N-bis(fonil-alquilo
inferior)-amino, alcanoilamino inferior,
benzoilamino, carbamoil-alcoxi inferior, Nalquilo
inferiorcarbamoil-alcoxi inferior o
N,N-di-alquilo
inferiorcarbamoil-alcoxi inferior, amidino,
N-hidroxi-amidino, guanidino,
amino-alquilo inferior, tal como aminometilo o
2-aminoetilo, amidino-alquilo
inferior, tal como 2-amidinoetilo,
N-hidroxiamidinoalquilo inferior, tal como
N-hidroxi-amidino-metilo
o -2-etilo, halógeno, por ejemplo flúor, cloro,
bromo o yodo, carboxi, alcoxi inferiorcarbonilo, fenil-, naftil- o
fluorenil-alcoxi inferiorcarbonilo, tal como
benciloxicarbonilo, alcanoilo inferior, sulfo, alcanosulfonilo
inferior, por ejemplo metanosulfonil
(CH_{3}-S(O)_{2}-), fosfono
(-P(=O)(OH)_{2}), hidroxi-alcoxi inferior
fosforilo o di-alcoxi inferiorfosforilo, carbamoilo,
mono- o di-alquilo inferiorcarbamoilo, sulfamoilo,
mono- o di-alquilamino inferiorsulfonilo, nitro
ciano-alquilo inferior, tal como cianometilo, y
ciano. Es decir que los sustituyentes solo están en las posiciones
en donde ellos son químicamente posibles. La persona experta en la
técnica será capaz de decidir (experimental o teóricamente) sin
esfuerzo inapropiado que sustituciones son posibles y cuales no. Por
ejemplo, grupos amino o hidroxi con hidrógeno libre pueden ser
inestables si se encuentran con átomos de carbono con enlaces
insaturados (por ejemplo olefínicos).
Halo o Halógeno es preferiblemente flúor, cloro,
bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo.
Alquilo preferiblemente tiene hasta 20, más
preferiblemente hasta 12 átomos de carbono y es lineal o ramificado
una o más veces; el alquilo inferior preferido es, especialmente
alquilo C_{1}-C_{4}. Alquilo no sustituido o
sustituido, preferiblemente por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de aquellos mencionados
anteriormente bajo "sustituido". Alquilo no sustituido,
preferiblemente alquilo inferior, o hidroxialquilo, especialmente
hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo
2-hidroxietilo, se prefiere especialmente como un
grupo funcional orgánico que se puede unir a nitrógeno.
Entre los grupos funcionales correspondientes a
alquilo sustituido, arilo no sustituido o
sustituido-alquilo inferior (especialmente
preferido), heterociclil-alquilo inferior, o
cicloalquil-alquilo inferior son también
preferidos.
Aril-alquilo inferior es
preferiblemente alquilo inferior que se sustituye (preferiblemente
terminalmente o en la posición 1) por arilo no sustituido o
sustituido como se define adelante, especialmente
fenil-alquilo inferior, tal como bencilo o
feniletilo, especialmente 1-feniletilo.
Heterociclil-alquilo inferior es
preferiblemente alquilo inferior que se sustituye (preferiblemente
terminalmente) por heterociclilo no sustituido o sustituido como se
define adelante.
Cicloalquil-alquilo inferior es
preferiblemente alquilo inferior que se sustituye (preferiblemente
terminalmente) por cicloalquilo no sustituido o sustituido como se
define adelante.
Alquenilo es preferiblemente un grupo funcional
con uno o más enlaces dobles y preferiblemente has 2 a 20, más
preferiblemente hasta 12, átomos de carbono; este es lineal o
ramificado uno o más veces (como pueda ser posible en vista del
número de átomos de carbono). Se prefiere alquenilo
C_{2}-C_{7}, especialmente alquenilo
C_{3}-C_{4}, tal como alilo o crotilo. Alquenilo
puede ser no sustituido o sustituido, especialmente por uno o más,
más especialmente hasta tres, de los sustituyentes mencionados
anteriormente bajo "sustituido". Los sustituyentes tal como
amino o hidroxi (con hidrógeno libre disociable) preferiblemente no
se unen a átomos de carbono que participan en un enlace doble, y
también otros sustituyentes que no son suficientemente estables se
excluyen preferiblemente. Alquenilo no sustituido, en particular se
prefiere alquenilo C_{2}-C_{7}.
Alquinilo es preferiblemente un grupo funcional
con uno o más enlaces triples y preferiblemente has 2 a 20, más
preferiblemente hasta 12, átomos de carbono; es lineal o ramificado
uno o más veces (como sea posible en vista del número de átomos de
carbono). Se prefiere alquinilo C_{2}-C_{7},
especialmente
alquinilo-C_{3}-C_{4}, tal como
etinilo o propin-2-ilo. Alquinilo
puede ser no sustituido o sustituido, especialmente por uno o más,
más especialmente hasta tres, de los sustituyentes mencionados
anteriormente bajo "sustituido". Los sustituyentes tales como
amino o hidroxi (con hidrógeno libre disociable) preferiblemente no
se unen a átomos de carbono que participan en un enlace triple, y
también otros sustituyentes que no son suficientemente estables se
excluyen preferiblemente. Alquinilo no sustituido, en particular se
prefiere alquinilo C_{2}-C_{7}.
Arilo preferiblemente tiene un sistema de anillo
de no más de 20 átomos de carbono, especialmente no más de 16
átomos de carbono, es preferiblemente mono-, bi- o
tric-cíclico, y es no sustituido o sustituido
preferiblemente como se definió anteriormente bajo
"sustituido". Por ejemplo, arilo se selecciona de fenilo,
naftilo, indenilo, azulenilo y antrilo, y es preferiblemente en
cada caso no sustituido o halo (especialmente flúor, cloro, bromo o
yodo), halo-alquilo inferior (especialmente
trifluorometilo), hidroxi, amino, alcoxi inferior (especialmente
metoxi), hidroxi-alquilo inferior (especialmente
hidroximetilo o 2-hidroxietilo),
amino-alquilo inferior (especialmente aminometilo o
2-aminoetilo), alquilo inferior (especialmente
metilo o etilo), ciano, ciano-alquilo inferior
(especialmente 2-cianoetilo), amidino,
N-hidroxiamidino, amidino-alquilo
inferior (especialmente
2-amidino-etil) o
N-hidroxiamidino-alquilo inferior
(especialmente
2-(N-hidroxiamidino)-etil)
sustitución fenilo o (especialmente 1- o 2-) naftilo. no sustituido
o sustituido arilo, preferiblemente fenilo, hidroxifenilo, tal como
4-hidroxifenilo, o metoxifenilo, tal como 2-, 3- o
4-metoxifenilo; o alquilo inferior, especialmente
metilo o etilo; se prefiere especialmente como grupo funcional
orgánico que se puede unir a nitrógeno o como grupo funcional
orgánico R_{2} a R_{7}.
En arilcarbonilamino, arilo es preferiblemente
arilo como se definió en el párrafo anterior, especialmente
benzoilamino.
Heterociclilo es preferiblemente un radical
heterocíclico que es insaturado, saturado o parcialmente saturado
en la unión del anillo y es preferiblemente un monocíclico o en un
amplio aspecto de la invención anillo bicíclico o tricíclico; tiene
3 a 24, más preferiblemente 4 a 16 átomos en el anillo; en donde por
lo menos en el anillo que se une al radical de la molécula de la
fórmula I uno o más, preferiblemente uno a cuatro, especialmente
uno o dos átomos de carbono en el anillo se reemplazan por un
heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno,
oxígeno y azufre, el anillo de unión preferiblemente tiene 4 a 12,
especialmente 5 a 7 átomos en el anillo; el heteroarilo es no
sustituido o sustituido por uno o más, especialmente 1 a 3,
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste de los sustituyentes definidos anteriormente bajo
"sustituyente"; especialmente es un radical a heteroarilo
seleccionado del grupo que consiste de oxiranilo, azirinilo,
1,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo,
tetrahidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tianthrenilo,
isobenzofuranoilo, benzofuranoilo, cromenilo, 2
H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo,
imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo,
pirazinilo, pirazolidinilo, piraniol, tiazolilo, isotiazolilo,
dithlazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, indolizinilo, isoindolilo,
3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo,
indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo,
4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo,
tetrahidroquinolilo, tetra-hidrolsoquinolilo,
decahidroquinolilo, octahidroisoquinolilo, benzofuranoilo,
dibenzofuranoilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo,
cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo,
\beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo,
perimi-dinilo, fenantrolinilo, furazanilo,
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo y
cromanilo, cada uno de estos radicales es no sustituido o
sustituido por uno a dos radicales seleccionados del grupo que
consiste de alquilo inferior, especialmente metilo o
terc-butilo, alcoxi inferior, especialmente metoxi,
y halo, especialmente bromo o cloro. Se prefiere heterociclilo no
sustituido.
Cicloalquilo es preferiblemente cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, especialmente ciclopropilo,
dimetilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo, cicloalquilo es no sustituido o sustituido por uno o
más, especialmente 1 a 3, sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste de los sustituyentes
definidos anteriormente bajo "Sustituido".
Cicloalquenilo es preferiblemente cicloalquenilo
C_{5}-C_{10}, especialmente ciclopentenilo,
ciclohexenilo o cicloheptenilo, cicloalquenilo es no sustituido o
sustituido por uno o más, especialmente 1 a 3, sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste de los
sustituyentes definidos anteriormente bajo "sustituido".
Un grupo funcional inorgánico R_{2} a R_{7}
es preferiblemente halógeno, especialmente flúor, cloro, bromo o
yodo, hidroxi, amino, o nitro.
Un grupo funcional orgánico R_{2} a R_{7} se
selecciona de los grupos funcionales orgánicos mencionados
anteriormente para los grupos funcionales orgánicos que se puede
unir a nitrógeno (para R_{1}) o alternativamente se selecciona
del grupo que consiste de alcoxi no sustituido o sustituido,
especialmente alcoxi inferior o fenil-alcoxi
inferior, tal como metoxi, o alcanoiloxi inferior, tal como acetoxi,
amino sustituido por uno o dos grupos funcionales seleccionados del
grupo que consiste de alquilo inferior, tal como metilo o
n-butilo, hidroxialquilo inferior, tal como
2-hidroxietilo, mercapto-alquilo
inferior, tal como 2-mercaptoetilo, arilo no
sustituido o sustituido como se definió anteriormente, especialmente
fenilo, cicloalquilo como se definió anteriormente, especialmente
cicloalquilo-C_{3}-C_{8},
alcanoilo inferior (preferiblemente como sustituyente amino único o
en combinación con otro del grupo funcional no acilo recientemente
mencionado) y benzoilo o fenilalcanoilo
inferior(preferiblemente como sustituyente amino único o en
combinación con otro del grupo funcional no acilo recientemente
mencionado), ciano, ciano-alquilo inferior, tal como
cianometilo, amidino, N-hidroxiamidino,
amidino-alquilo inferior, tal como -metilo, o
N-hidroxiamidino-alquilo inferior,
tal como -metilo.
Preferiblemente, solo hasta 2, más
preferiblemente hasta uno de R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6} y R_{7} son diferentes de hidrógeno (que es un grupo
funcional inorgánico u orgánico).
Un grupo muy preferido de los compuestos de la
fórmula I son aquellos en donde R_{3} es uno de los grupos
funcionales orgánicos diferentes de hidrógeno, especialmente
aquellos mencionados como preferidos anteriormente.
Las sales son preferiblemente las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I si
ellos llevan grupos formadores de sales.
Los grupos formadores de sales en un compuesto
de la fórmula I son grupos o radicales que tienen propiedades
básicas o ácidas. Los compuestos que tiene por lo menos un grupo
básico por lo menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo
amino secundario no formador de un enlace péptido o un radical
piridilo, puede forma sales de adición ácida, por ejemplo con
ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o
un ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos
adecuados, por ejemplo ácidos alifático mono- o
di-carboxílico, tal como ácido trifluoroacético,
ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico,
ácido maléico, ácido fumárico, ácido hidroximaléico, ácido málico,
ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico, o aminoácidos tal
como arginina o lisina, ácidos carboxílico aromáticos, tal como
ácido benzoico, ácido
2-fenoxi-benzoico, ácido
2-acetoxi-benzoico, ácido
salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos
aromáticos-alifático carboxílicos, tal como ácido
mandélico o ácido cinámico, ácidos heteroaromáticos carboxílicos,
tal como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos alifático
sulfónicos, tal como ácido metano-, etano o
2-hidroxietanosulfónico, o ácidos aromático
sulfónicos, por ejemplo ácido benceno-, p-tolueno-
o naftaleno-2-sulfónico. Cuando
varios grupos básicos están presentes se pueden formar mono- o
poli-sales de adición ácida.
Los compuestos de la fórmula I que tienen grupos
acídicos, un grupo carboxi o un grupo hidroxi fenólico, pueden
formar sales de metal o sales de amonio, tal como sales de metal
álcali o sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio,
potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas
orgánicas adecuadas, tal como imonoaminas terciarias, por ejemplo
trietilamina o
tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases
de heterocíclico, por ejemplo
N-etil-piperidina o N,
N'-dimetilpiperazina. Son posibles mezclas de
sales.
Los compuestos de la fórmula I que tiene grupos
acídicos y básicos pueden formar sales internas.
Para el propósito de aislamiento o purificación,
así como también en el caso de los compuestos que se utilizan
adicionalmente como intermedios es también posible para uso sales
farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo los picratos. Sales
farmacéuticamente aceptables no tóxicas se pueden utilizar para
propósitos terapéuticos, sin embargo, y se prefieren por lo tanto
aquellas sales.
Debido a las relaciones cercanas entre los
compuestos novedosos en la forma libre y en la forma de sus sales,
que incluye aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios,
por ejemplo en la purificación de los compuestos novedosos o para
la identificación de éste, cualquier referencia aquí antes y después
a los compuestos libres se entenderá como que incluyen las sales
correspondientes, en donde sea apropiado y conveniente.
Los compuestos de la fórmula I tienen
propiedades farmacológicas valiosas y son útiles en el tratamiento
de enfermedades dependientes de proteína quinasa, por ejemplo, como
fármacos para tratar enfermedades proliferativas.
Los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, son
capaces de inhibir quinasa c-Met como ya en la
introducción. Utilizando la secuencia descrita por Chan et
al. (ver Chan, AM-L, King HWS, Tempest PR,
Deakin EA, Cooper CS, Brookes P. Primary structure of the met
proteína tirosina quinasa domain. Oncogen 1987;
12:229-233), una construcción con su secuencia,
después de que se engancha a una etiqueta GST, se clona en
baculovirus y se expresa en células Sf9. Después de la purificación
parcial mediante cromatografía de afinidad en agarosa GST que
resulta en una preparación de pureza >90% de
(SDS-PAGE), la actividad quinasa de esta
construcción se utiliza para ensayos de inhibición utilizando los
compuestos de la fórmula I. la cualidad de las preparaciones de
quinasa purificada es altamente reproducible: 9 tandas de
c-Met da un promedio de actividad específica de
32.3 5.7 nmol/mg\cdotmin.
Para los estudios de inhibición, el siguiente
protocolo experimental se utiliza:
\vskip1.000000\baselineskip
- 3 x amortiguador de quinasa
- 60 mM de Tris\cdotHCl pH 7.6, 30 \muM de Na3VO_{4}, 3 mM de DTT
- 3 x amortiguador de sustrato
- 10 mM de MnCl_{2}, 30 mM de MgCl_{2} H_{3}PO_{4} 0.5% en H_{2}O
- ATP no etiquetado
- 0.3 mM en H_{2}O pH 7, almacenado en alícuotas a -70ºC
- ATP (\gamma-^{33}P-etiquetado)
- Amersham AH9968, 10 mCi/ml, 3 Ci\muMol, 0.1 \muCi/pozo
- Inhibidores
- 1 mM en DMSO (= solución madre), se diluye: 33 con H_{2}O, diluciones adicionales con 3% de DMSO/H_{2}O
- Membranas de atrapamiento
- Immobilon^{P} (Millipore), se corta en tamaño de placas de 96-pozos
- Colector de filtración
- Colector de Filtración Convertible (Gibco) conectado para vacío (ca 800 mbar)
- Placas de microtítulo
- 96-pozo Microtec 96 K-(PE-LD)
- Contador de centelleo
- Canberra-Packard TopCount
- Enzima
- dominio citoplásmico c-Met (aminoácidos 969 a terminal C). La proteína purificada tiene una un peso molecular aparente de 80,000. La banda de proteína es detectable en análisis Western blot con anti-fosfotirosina (4G10, Tom Roberts, DFCI, Boston, MA) y con anticuerpos anti-Met (Santa Cruz sc 161 polidonal de conejo). La proteína de enzima purificada se almacena en alícuotas a aproximadamente 1 mg de proteína/ml a -70ºC (25 mM de Tris\cdotHCl pH 8, 1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 10% de glicerol, 1 mM de PMSF, 10 \mug/ml de leupeptina, 10 \mug/ml de pepstatin, 1 \mug/ml de aprotinina). Inmediatamente antes de uso, se diluye c-Met con 3 x amortiguador de quinasa 0.3-10 ng/\mul.
- Sustrato
- poli(EY), 10 mg/ml almacenado en alícuotas a -70ºC
- Mezcla de ensayo
- 3 x conc. (3 \mug/ml poli(EY) 3 \muM de ATP, 0.1 \muCi/10 \mul de mezcla de ^{33}P-ATP, en 3 x de amortiguador de sustrato)
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos de proteína quinasas in vitro
se desarrollan en placas de 96 pozos. La cantidad de enzima
utilizada en ensayo quinasas y el tiempo de incubación para la
reacción de quinasa se ajusta de tal manera que máximo 25% (en
experimentos de rutina < 10%) se consumen del sustrato ATP.
Los compuestos de prueba de la fórmula I se
disuelven primero en DMSO en una concentración de
1-10 mM (solución madre) y luego se diluye
adicionalmente con agua/3% de DMSO como se requiere de tal manera
que la concentración de DMSO final en el ensayo es 1%.
Los componentes de ensayo se mezclan en el
siguiente orden:
10 \mul 3 x compuesto (en 3% de DMSO)
10 \mul 3 x mezcla de ensayo
(MgCl_{2}/MnCl_{2}/ATP/^{33}P-ATP/poli(EY))
10 \mul 3 x dilución de enzima
Los ensayos se incuban durante 15 min (en casos
especiales hasta 60 min) a temperatura ambiente, las reacciones se
terminan mediante la adición de 10 \mul de EDTA 0.25 M pH 7, luego
20 \mul se transfieren a una membrana Millipore Immobilon^{P}
(previamente se empapa durante 5 min con metanol, se enjuaga con
agua, luego se empapa durante 5 min con 0.5% de H_{3}PO_{4} y
se monta en colector de vacío) con fuente de vacío desconectada.
Después de manchar todas las muestras, se conecta vacío y cada pozo
se enjuaga con 200 \mul de 0.5% de H_{3}PO_{4}. Las membranas
se remueven y se lavan 4 x en agitador con 0.5% de H_{3}PO_{4},
una vez con metanol. Las membranas se cuentan después de secado a
temperatura ambiente, se montan en una estructura Packard TopCount
de 96-pozos, y adición de 10 \mul/pozo del
centelleador Microscint^{TM} (Packard).
Los valores IC_{50} se calculan mediante
análisis de regresión logarítmica del porcentaje de inhibición de
cada compuesto en 4 concentraciones (usualmente 3- o 10- series de
veces de dilución partiendo en 10 \muM). En cada experimento, se
utiliza la actual inhibición por compuesto de referencia para la
normalización de los valores IC_{50} con la base de un valor
promedio del inhibidor de referencia normalizado IC_{50} = medido
IC_{50} \cdot promedio de ref. IC_{50}/ref de medida.
IC_{50}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Compuesto de ensayo en el experimento 1.0
\muM, normalización:
1 . 0\cdot 0 .
3/0 . 4 = 0 . 75\ \mu
M
Por ejemplo, estauroforina o un derivado de
estauroforina sintético se utilizan como compuestos de
referencia.
Utilizando este protocolo, los compuestos de la
fórmula I se encuentran que muestran valores IC_{50} para
inhibición c-Met en el rango de 0.001 a 20 \muM,
preferiblemente en el rango de 0.01 a 2 \muM.
En adición, los compuestos de la fórmula I
también muestran actividad en la inhibición de CDK1.
En detalle, la inhibición de la enzima
p34^{cdc2}/ciclina B^{cdc13} quinasa se puede demostrar por el
siguiente experimento:
Se introducen oocitos de estrella de mar en la
fase M con 10 \muM de
1-metil-adenina, se congelan en
nitrógeno líquido y se almacenan a -80ºC. Los oocitos se
homogenizan y centrifugan, como se describe en D. Arion et
al., Cell 55, 371-378 (1988) and V. Rialet und
L. Meijer, Anticancer Res. 11. 1581-1590 (1991),
como se requiere. Para la purificación de la quinasa
p^{34cdc2}/ciclina B^{cdc13}, el sobrenadante de los oocitos se
introduce en granos de Sepharose p9^{CKShs} producidos a partir
de proteína humana recombinante p9^{CKShs}, como se describe en
L. Azzi et al., Eur. J. Blochem. 203, 353-360
(1992). Después de 30 minutos a 4ºC bajo rotación constante, los
granos se lavan a completamente y la quinasa p34^{cdc2}/ciclina
B^{cdc13} se eluye con proteína libre p9^{CKShs} (3 mg/ml). La
quinasa eluida se prueba como se describe en L. Meijer et
al., EMBO J. 8, 2275-2282 (1989) y EMBO J. 10,
1545-1554 (1991), utilizando histona H1 como el
sustrato. En esta prueba, los compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables tienen una concentración de
inhibición de IC_{50} [\mumol/l] de 0.01 a 10, usualmente de
0.05 a 1.
Como se puede esperar ahora sobre la base de la
acción de inhibición en la enzima quinasa p34^{cdc2}/ciclina
B^{cdc13} descrita anteriormente, los compuestos de la fórmula I y
sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades
proliferativas que se pueden demostrar directamente En otra prueba
como sigue: aquí, se determina la acción de inhibición de los
compuestos de la fórmula I en el crecimiento de células de carcinoma
de vejiga T24 humanas. Estas células se incuban en "medio
esencial mínimo Eagle", a las que se agrega 5% (v/v) de suero de
becerro fetal, en un incubador humedecido a 37ºC y 5 por ciento por
volumen de CO_{2} en el aire. Las células de carcinoma
(1000-1500) se siembran en placas de microtítulo de
96-pozos y se incuban durante la noche bajo las
condiciones mencionadas anteriormente. La sustancia de prueba se
agrega en diluciones en serie el día 1. Las placas se incuban bajo
las condiciones mencionadas anteriormente durante 5 días. Durante
este periodo de tiempo, los cultivos de control pasan a través de
por lo menos 4 divisiones celulares. Después de la incubación, las
células se fijan con 3.3% (W/V) de solución de glutaraldehído
acuosa, se lavan con agua y se tiñen con 0.05% (peso/volumen) de
solución azul de metileno acuosa. Después de lavado, la tinta se
eluye con 3% (W/V) de ácido clorhídrico acuoso. Después, se mide la
densidad óptica por pozo (OD), que es directamente proporcional al
conteo de célula, con un fotómetro (Titertek multiskan) a 665 nm.
Los valores IC_{50} se calculan con un sistema computarizado
utilizando la fórmula
OD_{665}(Prueba)\ menos\
OD_{665}(Inicial)
OD_{665}(Control)\ menos\
OD_{665}(Inicial)
Los valores IC_{50} se definen como que la
concentración del compuesto activo en la que el número de células
por pozo en el fin del periodo de incubación es solo el 50% del
conteo cella en los cultivos de control. Los valores IC_{50} en
el rango micromolar se pueden encontrar con compuestos de la fórmula
I.
La eficacia de los compuestos de la invención
como inhibidores de la actividad de proteína tirosina quinasa
c-abl se puede demostrar como sigue:
Un ensayo de enzima in vitro se
desarrolla es placas de 96-pozos como un ensayo de
unión de filtro como se describe por Geissler et al. en
Cancer Res. 1992; 52:4492-4498, con las siguientes
modificaciones. El dominio quinasa etiquetado His de
c-Abl se clona y e expresa en el sistema
baculovirus/Sf9 como se describe por Bhat et al. en J. Biol.
Chem. 1997; 272:16170-16175. Una proteína de 37 kD
(quinasa c-Abl) se purifica mediante un
procedimiento de dos etapas sobre una columna de de metal de cobalto
quelado seguido por una columna de intercambio de anión con un
rendimiento de 1-2 mg/L de células Sf9 (Bhat et
al., referencia citada). La pureza de la quinasa
c-Abl es >90% como se juzga por
SDS-PAGE después de teñido azul Coomassie. El ensayo
contiene (volumen total de 30 \muL): quinasa
c-Abl (50 ng), 20 mM de Tris-HCl, pH
7.5, 10 mM de MgCl_{2}, 10 \muM de Na_{3}VO_{4}, 1 mM de
DTT y 0.06 \muCi/ensayo [\gamma^{33} P]-ATP (5
\muM de ATP) utilizando 30 \mug/ml poly-Ala,
Glu, Lys, Tyr-6:2:5:1 (Poly-AEKY,
Sigma P1152) en la presencia de 1% de DMSO. Las reacciones se
terminan al agregar 10 \muL de 250 mM de EDTA y 30 \muL de la
mezcla de reacción se transfiere en membrana
Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, USA)
previamente remojada durante 5 min con metanol, se enjuaga con agua,
luego se empapa durante 5 min con 0.5% de H_{3}PO_{4} y se
monta sobre colector de vacío con fuente de vacío desconectada.
Después de manchar todas las muestras, se conecta vacío y cada pozo
se enjuaga con 200 \muL 0.5% de H_{3}PO_{4}. Las membranas se
remueven y se lavan en un agitador con 0.5% de H_{3}PO_{4} (4
veces) y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de
secado a temperatura ambiente, que se montan en la estructura
Packard TopCount de 96-pozos, y adición de 10
\muL/pozo de Microscint TM (Pack-ard).
Utilizando este sistema de prueba, los
compuestos de la fórmula I muestran valores IC_{50} de inhibición
en el rango de 0.005 a 50 \muM, usualmente entre 0.05 y 5
\muM.
La inhibición de la actividad de enzima de la
proteína tirosina quinasa KDR se puede determinar como sigue: El
dominio quinasa de KDR se expresa como proteína de fusión GST
utilizando el sistema baculoviris. El ensayo quinasa in
vitro se desarrolla como placas de 96-pozos
utilizando los dominios quinasa fusionados
GST-expresados en baculovirus y se purifican sobre
glutationa-Sepharose. El
^{33}P-ATP (Amersham) se utiliza como el donante
de fosfato, y el péptido poliGluTyr(4:1) (Sigma) se utiliza
como aceptor. El amortiguador se compone como sigue: 29 mM de
Tris-HCl, pH 7.5; 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de
MnCl_{2}, 8 \muM de ATP, 0.2 de \muCi
^{33}p-ATP, 8 \mug/ml de polyGluTyr. La reacción
se lleva a cabo en un volumen de 30 \mul durante 10 min a
temperatura ambiente en la presencia de 1% de DMSO o el compuesto de
ensayo de la fórmula I en la concentración requerida en 1% de DMSO
o el compuesto de la fórmula I en la concentración requerida en 1%
de DMSO. La reacción se detiene por la adición de ácido
etilenodiaminatetraacético a una concentración final de 60 mM. La
mezcla de ensayo luego se transfiere en una membrana Immobilon- PVF
(Millipore), que se lava posteriormente cuatro veces con 0.05% de
H_{3}PO_{4} y una vez con etanol. Después de secado, se agrega
10 \mul/pozo de Coctel Microscint (Packard) y se desarrolla
conteo de de centelleo (Hewlett-Packard Top Count).
Los valores IC_{50} se calculan mediante análisis de regresión
lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto de ensayo en
duplicado, en tres concentraciones (usualmente 0.0%, 0.1 y 1 \muM
o 0.1, 1 y 10 \muM). Los valores IC_{50} obtenidos con los
compuestos de la fórmula I usualmente están en el rango de 0.005 a
100 \muM, preferiblemente de 0.01 a 10 \muM.
La inhibición de autofosforilación del receptor
KDR inducida por VEGF-se puede confirmar con un
experimento adicional in vitro en las células: Las células
CHO transfectadas, que expresan permanentemente receptor VEGF
humano (KDR), se siembran en medio de cultivo completo (con 10% de
suero de becerro fetal = FCS) en placas de cultivo celular de
6-pozos y se incuban a 37ºC bajo 5% de CO_{2}
hasta que ellas muestran aproximadamente 80% de confluencia. Los
compuestos a ser ensayados luego se diluyen en medio de cultivo (sin
FCS, con 0.1% albúmina de suero bovino) y se agrega a las células.
(Los controles comprenden medio sin compuestos de prueba). Después
de dos horas de incubación a 37ºC, VEGF recombinante se agrega; la
concentración de VEGF final es 20 ng/ml). Después de unos cinco
minutos' de incubación a 37ºC, las células se lavan dos veces con
PBS enfriado con hielo (salina amortiguada-fosfato)
e inmediatamente se lisan en 100 \mul de amortiguador de lisis por
pozo. Los lisatos luego se centrifugan para remover las células, y
las concentraciones de pt de los sobrenadantes se determinan
utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD). Los lisatos
luego pueden ser inmediatamente utilizados o, si es necesario,
almacenados a
-20ºC.
-20ºC.
Un emparedado ELISA se lleva a cabo para medir
la fosforilación del receptor KDR: un anticuerpo monoclonal para
KDR (por ejemplo Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin) se
inmoviliza en placas ELISA negras (OptiPlate^{TM}
HTRF-96 de Packard). Las placas luego se lavan y los
sitios de unión de proteína libres restantes se saturan con 1% BSA
en PBS. Los lisatos celulares (20 \mug de proteína por pozo) luego
se incuban estas placas durante la noche a 4ºC con un anticuerpo
antifosfotirosina se acopla con fosfatasa alcalina (PY20:AP de
Transduction Laboratories). Las (placas se lavan de nuevo y la)
unión del anticuerpo antifosfotirosina con el receptor fosforilado
capturado luego se demuestran utilizando un sustrato AP luminiscente
(CDP-Star, listo para uso, con Emerald II; TROPIX).
La luminiscencia se mide en un Contador de Centelleo de Microplaca
Top Count (Top Count). La diferencia entre la señal del control
positivo (estimulada con VEGF) y aquella del control negativo
control (no estimulada con VEGF) corresponde a fosforilación del
receptor KDR inducida por VEGA (= 100%). La actividad de las
sustancias probadas se calcula como % de inhibición de Fosforilación
del receptor KDR inducida por VEGF, en donde la concentración de la
sustancia que induce la mitad de la inhibición máxima se define
como el ED_{50} (dosis efectivas durante 50% de inhibición). Los
compuestos de la fórmula I aquí muestran un ED50 en el rango de
0.005 a 50 \muM, usualmente entre 0.05 y
5 \muM.
5 \muM.
La actividad como inhibidor de PKB se puede
determinar como sigue:
A PKB activado completamente, se expone la
enzima a cantidades catalíticas de PDK1. GST-PKB
(100 ng, la Actividad Específica 0.2 nmoles/mg/mins) se incuba
durante 30 min a temperatura ambiente (ta) con
GST-PDK1 recombinante purificado (1 ng, SA: 2
nmoles/min/mg). La activación se desarrolla como sigue: 0.1 Pg de
GST-PDK1 (0.05 \muL) y 10 pg de GSTPKB (0.45
\muL) se mezclan en un volumen total de 0.75 \mul que contiene
15 \muM de ATP, 3 mM de MgCl_{2}, 20 mM de Hepes (pH 7.6)
durante 30 mins a ta. La reacción se detiene posteriormente al
agregar 0.25 \mul que contiene 30% de glicerol (w/w) y 0.06 \mul
de 500 mM de EDTA. 100-500 ng
(0.01-0.05 \muL) de GST-PKB
activado se incuba en un volumen final de de 30 \mul con 10 \muM
del péptido LRRPRTRSFS, 10 mM de Mg-acetato, 50 mM
de MOPS (PH 7.5), 1 mM de DTT y 300 \mug/ml de BSA, 20 \muM de
ATP (0.1 \muCi
gama-^{33}P-ATP). La reacción se
lleva a cabo durante 30 min a TA en la presencia de 1% de DMSO o el
compuesto del texto de la fórmula I en la concentración requerida
en 1% de DMSO. La reacción se termina mediante la adición de 20
\mul de 125 mM de EDTA. 30 \mul de cada muestra se mancha sobre
P81 Whatman y papel cuadriculado procesado según se describe en
Ferrari, S. and Thomas, G. (1991) Meth. Enzymol. 200,
159-169. Los valores IC_{50} se calculan mediante
análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada
compuesto en duplicado. Los valores IC_{50} para los compuestos
de la fórmula I están en el rango de 0.005 a 100 \muM, para los
compuestos preferidos entre 0.01 y 5 \muM.
En adición a o en lugar de inhibir las proteínas
quinasa mencionadas anteriormente, los compuestos de la fórmula I
también inhiben otras proteínas tirosina quinasa que están
involucradas en la transmisión de señal mediada por factores
tróficos, por ejemplo quinasas de la familia quinasa src, tal como
especialmente la quinasa c-src, lck y fyn; las
quinasas de la familia EGF, por ejemplo la quinasa
c-erbB2 (HER-2), la quinasa
c-erbB3, la quinasa c-erbB4;
miembros de la familia de quinasas de proteína tirosina PDGF, por
ejemplo el receptor PDGF, CSF-1,
c-Kit, VEGF-R y
FGF-R; y la quinasa del receptor de factor de
crecimiento I similar a insulina (IGF-IR), y
también quinasas serina/treonina, por ejemplo proteína quinasa C,
todas las cuales juegan una parte en le regulación del crecimiento
y transformación en células de mamíferos, que incluyen células
humanas.
La inhibición de la quinasa tirosina
c-erbB2 (HER-2) se puede determinar,
por ejemplo, análogamente al método utilizado para
EGF-R-PTK (ver C. House et
al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)). La
quinasa c-erbB2 se puede aislar y determinar su
actividad de acuerdo con protocolos conocidos per se, por
ejemplo de acuerdo con T. Akiyama et al., Science 232, 1644
(1986).
Los compuestos de la fórmula I que inhiben las
actividades de la proteína quinasa mencionadas, especialmente
tirosina y/o las proteínas quinasa serina/treonina mencionadas
anteriormente, pueden por lo tanto ser utilizadas en el tratamiento
de enfermedades dependientes de proteína quinasa, especialmente
enfermedades que dependen en c-MET,
CDK-1, KDR, c-abl o PKB, o cualquier
combinación de dos o más de las quinasas mencionadas. Las
enfermedades dependientes de proteína quinasa son especialmente
enfermedades proliferativas, preferiblemente un tumor benigno
especialmente maligno, más preferiblemente carcinoma del cerebro,
riñón, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, estómago
(especialmente tumores gástricos), ovarios, colon, recto, próstata,
páncreas, pulmón, vagina, tiroide, sarcoma, glioblastomas, mieloma
múltiple o cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon
o adenoma colorectal, o un tumor del cuello y cabeza, una
hiperproliferación epidérmica, especialmente soriasis, hiperplasia
de próstata, una neoplasia, especialmente de carácter epitelial,
preferiblemente carcinoma mamario, o una leucemia, especialmente
hasta c-Met está involucrado. Ellas son capaces de
producir aproximadamente la regresión de tumores y para evitar la
formación de metástasis de tumor y el crecimiento de metástasis
(también micro). En adición ellas se pueden utilizar en la
hiperproliferación epidérmico (por ejemplo soriasis), en
hiperplasia de próstata, en el tratamiento de neoplasias,
especialmente de carácter epitelial, por ejemplo carcinoma mamario,
y en leucemias. También es posible usar los compuestos de la fórmula
I en el tratamiento de enfermedades del sistema inmune en cuanto a
varios o, especialmente, proteínas tirosina quinasa individuales
y/o están involucradas (adicionalmente) las proteínas quinasa
serina/treonina; adicionalmente, los compuestos de la fórmula I se
pueden utilizar también en el tratamiento de enfermedades del
sistema nervioso central o periférico en donde las transmisión de
señal por, por lo menos una proteína quina tirosina y/o
(adicionalmente) está involucrada la proteína quinasa
serina/treonina
Especialmente los compuestos de la fórmula I que
muestran inhibición de c-Met son útiles en el
tratamiento de cáncer de colon, que incluye metástasis, por ejemplo
en el hígado, y carcinoma broncopulmonar de células no pequeñas. Un
compuesto de la fórmula I también se puede utilizar en el
tratamiento de carcinoma renal papilar hereditario (Schmidt, L.
et al. Nat. Genet. 16, 68-73, 1997) y otras
enfermedades proliferativas en las que c-MET se
sobreexpresa o activadas constitutivamente por mutaciones (Jeffers,
M. and Vande Woude, G. Oncogen 18, 5120-5125, 1999;
y referencias citadas aquí) o cambios cromosómicos (por ejemplo
TPRMET; Cooper, C.S. et al. Nature 311,
29-33, 1984; Park, M. et al. Cell 45,
895-904, 1986).
Existen también experimentos para demostrar la
actividad antineoplásica de los compuestos de la fórmula I in
vivo:
Ratones sin pelo Balb/c hembras con tumores de
vejiga humanos trasplantados s.c. T24 puede ser utilizados para
determinar la actividad antineoplásica. En el día 0, con los
animales bajo narcosis "forene" peroral, aproximadamente 25 mg
de un tumor sólido se colocan bajo la piel en el flanco de los
animales y la pequeñas heridas hechas se cierran por medos de clips
de sutura. En el día 6 después de la transplante, los ratones se
dividen en los grupos aleatorios de 6 animales y comienza el
tratamiento. El tratamiento se lleva a cabo durante 15 días con
administración peroral, intravenosa o intraperitoneal una vez
diariamente (o menos frecuentemente) de un compuesto de la fórmula
I en sulfóxido de dimetilo/Tween80/solución de cloruro de sodio en
varias dosis. Se miden los tumores dos veces una semana con un
calibrador deslizable y se calcula el volumen de los tumores.
Como una alternativa a la línea célula
A-431, otras líneas celulares también se pueden
utiliza en la misma forma, por ejemplo:
- la línea celular de adenocarcinoma de mama
MDA-MB 468 (ATCC No. HTB 132; ver también In
vitro 14, 911-15)
- la línea celular de adenocarcinoma de mama
MDA-MB 231 (ATCC No. HTB-26; ver
también In vitro 12, 331)
- la línea celular de adenocarcinoma de colon
205 (ATCC No. CCL 222; ver también Cancer Res. 38,
1345-55 [1978]);
- la línea celular de adenocarcinoma de próstata
DU145 DU 145 (ATCC No. HTB 81; ver también Cancer Res. 37,
4049-58 [1978]); y
- la línea celular de adenocarcinoma de próstata
PC-3 PC-3 (especialmente preferido;
ATCC No. CRL 1435; ver también Cancer Res. 40,
524-34 [1980]).
- el adenocarcinoma broncopulmonar humano A549
(ATCC No. CCL 185; ver también Int. J. Cancer 17,
62-70 [1976]),
- la línea celular de NCI-H596
(ATCC No. HTB 178; ver también Science 246, 491-4
[1989]);
- la línea celular de cáncer pancreático
SUIT-2 (ver Tomioka et al., Cancer Res. 61,
7518-24 [2001]).
Los compuestos de la fórmula I se pueden
preparar de acuerdo con métodos que son en principio, conocidos en
la técnica.
Preferiblemente, ellos se preparan al hacer
reaccionar un compuesto de la fórmula II
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en donde x, y, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se menciona para un
compuesto de la fórmula I y y y R son como se define adelante bajo
a), b) o c),
respectivamente,
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
a) para la fabricación de un compuesto de la
fórmula I en donde X es C=O y la línea intermitente en la fórmula I
que une X a N está ausente, y es 1 y R es hidrógeno o un grupo
funcional orgánico que se puede unir a nitrógeno, con un derivado
activo of un compuesto de la fórmula III
(III)A-X-A
en donde X es C=O y en donde cada
A, independientemente del otro, es un grupo de activación
carbonilo;
b) para la fabricación de un compuesto de la
fórmula I en donde X es C=S y la línea intermitente en la fórmula I
que une X a N está ausente, y es 1 y R es hidrógeno o un grupo
funcional orgánico que se puede unir a nitrógeno, con CS_{2} o
Cl-C(=S)-Cl; o
c) para la fabricación de un compuesto de la
fórmula I en donde X es (CR_{7}) en donde R_{7} es hidrógeno o
un grupo funcional orgánico e inorgánico con la condición que luego
la línea intermitente que une X a N es un enlace, de tal manera que
X se une al N adyacente por vía de un enlace doble, y con la
condición que luego y es cero, o y es 1 y luego -R es
\rightarrowO, con un derivado acilado de un compuesto de la
fórmula IV
(IV)R_{7}-COOH
en donde R_{7} es hidrógeno o un
grupo funcional orgánico e
inorgánico;
en donde grupos funcionales que están presentes
en los compuestos de partida en los procesos a) a c) y no están
destinados a tomar parte en la reacción, están presentes en la forma
protegida si es necesario, y los grupos protectores que están se
clivan, en donde dichos compuestos de partida pueden también existir
en una forma de sales dado que un grupo formador de sal está
presente y es posible una reacción en forma de sal;
y, si se desea, trasformar un compuesto
obtenible de la fórmula en un compuesto diferente de la fórmula I,
transformar una sal de un compuesto obtenible de la fórmula I en el
compuesto libre o una sal diferente, o un compuesto libre obtenible
de la fórmula I en una sal; y/o separar una mezcla de isómeros de
los compuestos obtenibles de la fórmula I en los isómeros
individuales.
En la siguiente, la descripción más detallada de
las condiciones de proceso preferidas para x, y, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X, C_{act} y R tienen
los significados dados para los compuestos de la fórmula I, si no
se indica de otra forma.
La reacción descrita bajo (a) preferiblemente
tiene lugar bajo condiciones conocidas en la técnica, especialmente
en un disolvente apropiado, tal como a halo-alcano
inferior, por ejemplo diclorometano, o a alquilnitrilo inferior,
tal como acetonitrilo, y bajo temperaturas elevadas, preferiblemente
en el rango de 40ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción, especialmente bajo reflujo. En el compuesto de la fórmula
III, cada a es, independientemente del otro, preferiblemente halo,
triclorometilo, succinimido o 1-imidazolo. Por
ejemplo, si el compuesto de la fórmula III es triclorometil
cloroformato, la reacción preferiblemente tiene lugar bajo
condiciones anhidras en un disolvente aprótico apropiado, por
ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, en
temperaturas preferidas entre 0 y 50ºC, por ejemplo a temperatura
ambiente.
La reacción descrita bajo (b) con CS_{2} o
Cl-C(=S)-Cl preferiblemente tiene
lugar en la presencia de una base, especialmente una amina
terciaria, tal como tri-alquilamina inferior,
preferiblemente trietilamina, o piridina, un carbonato de
alcalimetal o -bicarbonato, por ejemplo bicarbonato de sodio, o un
hidróxido de metal, especialmente un hidróxido de metal álcali, tal
como hidróxido de sodio o potasio, en un disolvente orgánico polar,
especialmente un alcohol, a temperaturas entre 10ºC y la temperatura
de reflujo, más preferiblemente entre 20ºC y 100ºC.
La reacción descrita bajo (c) preferiblemente
tiene lugar en la presencia de un derivado activo de un compuesto
de la fórmula IV (C_{act} = -COOH activado; o CHO) como disolvente
u otros disolventes apropiados o mezclas de disolventes en
temperaturas preferidas entre 30ºC y la temperatura de reflujo de la
mezcla de reacción, más preferiblemente bajo reflujo. Un derivado
activado de un compuesto de la fórmula IV es especialmente un
tri-alquilo inferior ortoéster del ácido carbónico
de la fórmula IV, especialmente un derivado de
tri-etilo, tal como trietilortoformato (R_{7} =
H), o una succinimida (R_{7} = succinimido) o imidazoluro (R_{7}
= 1-imidazolo). Alternativamente, el derivado
reactivo respectivo de un ácido de la fórmula IV se forma in
situ, por ejemplo en la presencia de ácido polifosfórico
(también como disolvente) a temperaturas elevadas, por ejemplo
entre 100 y 140ºC.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
transformar en diferentes compuestos de la fórmula I.
Especialmente, son de interés las siguientes
transformaciones:
En los compuestos de la fórmula I en donde
R_{1} lleva un sustituyente ciano o ciano-alquilo
inferior, este sustituyente se puede convertir en un grupo
aminometilo o aminometil-alquilo inferior,
respectivamente, mediante hidrogenación, por ejemplo con hidrógeno
en la presencia de un catalizador apropiado, tal como un catalizador
Raney, especialmente Ni-Raney, en un disolvente
apropiado, tal como un alcohol, especialmente metanol o etanol, o
un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, o una mezcla de este, en
la presencia de amoniaco, preferiblemente a temperaturas entre 0ºC
y 50ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
En los compuestos de la fórmula I en donde
R_{1} lleva un sustituyente ciano o ciano-alquilo
inferior o R_{7} es una cualquiera de estos sustituyentes, este
sustituyente se puede convertir en un grupo
N-hidroxiamidino o
N-hidroxiamidino-alquilo inferior,
respectivamente, mediante reacción con una sal de hidroxilamina de
un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo a hidroxilamina
halogenoide, en un disolvente polar, por ejemplo a
di-alquilo inferior alcanoiloamida inferior,
especialmente dimetil formamida, en la presencia de agua a
temperaturas preferidas entre 10 y 100ºC, por ejemplo a 20 a 75ºC,
en la presencia de una base, especialmente un carbonato de metal
álcali, tal como carbonato de sodio.
En los compuestos de la fórmula I en donde
R_{1} es 2-haloarilo, por ejemplo
2-clorofenilo, el halógeno se puede remover
mediante hidrogenación con hidrógeno en un disolvente apropiado, por
ejemplo en un alcohol, tal como metanol, o un
N,N-di-alquilo
inferior-alcanoilamida inferior, tal como
dimetilformamida, o una mezcla de éste, y un catalizador, tal como
un metal noble en un material portador, por ejemplo paladio sobre
carbón (Pd-C), en temperaturas preferidas entre 0 y
50ºC, por ejemplo a temperatura ambiente, al compuesto
correspondiente en donde R_{1} es arilo, por ejemplo fenilo.
En un compuesto de la fórmula I en donde un
sustituyente hidroxiamidino está presente (por ejemplo como se
menciona en el párrafo anterior), este sustituyente se puede
convertir en el sustituyente amidino correspondiente mediante
hidrogenación en la presencia de un ácido, tal como ácido
clorhídrico, y un catalizador, preferiblemente un catalizador de
metal Raney, tal como Ni Raney, preferiblemente a temperaturas
elevadas, por ejemplo entre 30 y 70ºC, por ejemplo a 50ºC.
Los compuestos de la fórmula I en donde x y y o
uno ellos es cero se puede convertir en los compuestos de N-óxido
correspondientes (x, y o ambos = 1, R = \rightarrowO) por
oxidación en la presencia de un peróxido, especialmente un derivado
de ácido peroxibenzoico, tal como ácido
3-cloroperoxibenzoico, en la presencia de una base,
por ejemplo un carbonato de metal álcali, tal como carbonato de
sodio, y en un disolvente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo
halogenado, tal como cloroformo o cloruro de metileno.
Un compuesto de la fórmula I en donde x es 1 y
R_{6} es hidrógeno se puede transformar en un compuesto
correspondiente en donde x es cero un R_{6} es arilcarbonilamino
mediante reacción con el aril isocianato correspondiente,
especialmente benzoil isocianato, en un disolvente apropiado, por
ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno o
cloroformo, preferiblemente a temperaturas elevadas, por ejemplo
bajo reflujo.
Un compuesto de la fórmula I en donde R_{6} es
arilcarbonilamino se puede convertir en el compuesto correspondiente
de la fórmula I en donde R_{6} es amino mediante reacción con un
alcoholato de metal álcali en el alcohol correspondiente, por
ejemplo metanolato de sodio en metanol, a temperaturas elevadas, por
ejemplo bajo reflujo.
Un compuesto de la fórmula I en donde x es 1 y
R_{6} es hidrógeno se puede transformar en un compuesto
correspondiente en donde x es cero un R_{6} es ciano mediante
reacción con un cianuro de metal, por ejemplo un cianuro de metal
álcali, especialmente cianuro de potasio, en la presencia de una
base, por ejemplo una base de nitrógeno terciaria, tal como una
tri-alquilamina inferior, por ejemplo trietilamina,
en un disolvente polar, por ejemplo a di-alquilo
inferior alcanoilamida, tal como dimetilformamida, a temperaturas
elevadas, por ejemplo entre 80 y 120ºC, por ejemplo entre 100 y
110ºC.
Un compuesto de la fórmula I en donde x es 1 y
R_{6} es hidrógeno se puede transformar en un compuesto
correspondiente en donde x es cero un R_{6} es halo mediante
reacción con un halogenoide inorgánico, por ejemplo POCl_{3}, en
un disolvente apropiado, por ejemplo una mezcla de a
di-alquilo inferior alcanoilamida, tal como
dimetilformamida, y un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno,
a temperaturas elevadas, por ejemplo entre 50 y 90ºC.
Un compuesto de la fórmula I en donde R_{6} es
halo se puede convertir en un compuesto de la fórmula I en donde
R_{6} es amino sustituido por uno o dos grupos funcionales
seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, grupos
funcionales alquilo inferior sustituidos, arilo, cicloalquilo y
mercapto-alquilo inferior mediante reacción con la
amina primaria o secundaria correspondiente, respectivamente, en un
disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol, especialmente metanol
o 2-etoxietanol, a temperaturas entre 100 y 130ºC
(si es necesario en un recipiente de reacción sellado, por ejemplo
un tubo sellado).
Un compuesto de la fórmula I en donde X es
(CR_{7}) y R_{7} es halógeno se pueden obtener a partir del
compuesto correspondiente en donde R_{7} es hidrógeno mediante
reacción con el halógeno succinimida correspondiente, especialmente
N-bromosuccinimida, en la presencia del
(III)halogenoide de hierro correspondiente, especialmente
FeBr_{3}, en la ausencia o presencia de un disolvente apropiado a
temperaturas elevadas, preferiblemente bajo reflujo.
Un compuesto de la fórmula I en donde X es
(CR_{7}) y R_{7} es ciano se pueden obtener a partir del
compuesto correspondiente en donde R_{7} es -CONH_{2} mediante
reacción con un ácido inorgánico halogenoide, especialmente
POCl_{3}, en una amina terciaria apropiada, especialmente
piridina, preferiblemente a temperaturas elevadas, más
preferiblemente entre 25 y 80ºC. Alternativamente, el compuesto se
puede obtener a partir de un compuesto de la fórmula I en donde
R_{7} es bromo (como se obtiene en el párrafo anterior) mediante
reacción en la presencia de CuCN y un catalizador, especialmente),
aducto de cloroformo de
tris(dibencilideneacetona)dipaladio y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, y
cianuro de tetraetilamonio en un disolvente apropiado, por ejemplo
un éter cíclico, tal como dioxano, a temperaturas preferidas (si es
necesario en un tubo sellado) entre 100 y 150ºC, por ejemplo a
140ºC.
Un compuesto de la fórmula I en donde X es C=O,
y es 1 y R es alquilo no sustituido o sustituido, especialmente
alquilo inferior, se pueden obtener al convertir el compuesto
correspondiente de la fórmula I en donde R es H con un halogenoide,
especialmente yoduro, tal como alquilo yoduro inferior, en la
presencia de una base fuerte, especialmente un hidruro de metal
álcali, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente aprótico
apropiado, por ejemplo un
N,N-di-alquilo
inferior-alcanoilamida inferior, en temperaturas
preferidas en el rango de 0 a 50ºC, por ejemplo a temperatura
ambiente, en dicho compuesto.
Un compuesto de la fórmula I en donde X es C=O,
y es 1 y R es arilo, especialmente fenilo, se puede obtener al
convertir el compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R es
H con un ácido arilborónico, especialmente ácido fenilborónico, en
la presencia de acetato cúprico anhidro y una amina terciaria, por
ejemplo una tri-alquilamina inferior, tal como
trietilamina, en un disolvente aprótico apropiado, especialmente un
hidrocarburo halogenado, tal como diclorometileno, en temperaturas
preferidas entre 0 y 50ºC, por ejemplo a temperatura ambiente, en
dicho compuesto.
Las sales de los compuestos de la fórmula I que
tienen por lo menos un grupo formador de sal se pueden preparar en
una forma conocida per se. Por ejemplo, sales de los
compuestos de la fórmula I que tiene grupos ácidos se pueden
formar, por ejemplo, al tratar los compuestos con compuestos de
metal, tal como sales de metal álcali de ácidos carboxílicos
orgánicos adecuados, por ejemplo la sal de sodio de ácido
2-etilhexanoico, con compuestos de metal álcali o
metal alcalinotérreo orgánicos, tal como los hidróxidos, carbonatos
o hidrógeno carbonatos correspondientes, tal como hidróxido de
sodio o potasio, carbonato o hidrógeno carbonato, con compuestos de
calcio correspondientes o con amoniaco o una amina orgánica
adecuada, las cantidades estequiométricas o solo un pequeño exceso
del agente formador de sal preferiblemente se utiliza. Las sales de
adición ácida de los compuestos de la fórmula I se obtienen de la
forma habitual, por ejemplo al tratar los compuestos con un ácido o
un reactivo de intercambio de anión adecuado. Las sales internas de
los compuestos de la fórmula I que contienen grupos formadores de
sal ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxi libre y un grupo
amino libre, se pueden formar, por ejemplo mediante la
neutralización de sales, tal como sales de adición ácida, al punto
isoléctrico, por ejemplo con bases suaves, o mediante tratamiento
con intercambiadores de ión.
Las sales se puede convertir de la forma
habitual en los compuestos libres; se pueden convertir sales de
amonio y metal, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos
adecuados, y sales de adición ácida, por ejemplo, mediante
tratamiento con un agente básico adecuado.
Las mezclas de isómeros obtenibles de acuerdo
con la invención se pueden separar en una forma conocida per
se en los isómeros individuales; se pueden separar los
diaestereoisómeros, por ejemplo, al particionar entre mezclas de
disolventes polifásicas, recristalización y/o separación
cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice o por, por ejemplo
cromatografía de medio de presión líquido sobre una columna de fase
inversa, y se pueden separar los racematos, por ejemplo, por la
formación de sales con reactivos que forman sales ópticamente puros
y separación de la mezcla de diaestereoisómeros también obtenible,
por ejemplo por medios de cristalización fraccional, o por
cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Los intermedios y los productos finales se
pueden trabajar y/o purificar de acuerdo con métodos estándar, por
ejemplo utilizando métodos cromatográficos, los métodos de
distribución métodos, (re-)cristalización, y similares.
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Los materiales de partida de las fórmulas II,
III y IV son conocidos, comercialmente disponibles y/o se pueden
puede preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Un compuesto de la fórmula II en donde R es
hidrógeno y y es 1 se prepara preferiblemente mediante hidrogenación
de un compuesto de la fórmula V
\newpage
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en donde los sustituyentes y
símbolos se definen como para los compuestos de la fórmula I (x es
preferiblemente cero), en la presencia de un catalizador apropiado,
por ejemplo un catalizador con base en esqueleto, tal como Ni
Raney, con hidrógeno en un disolvente apropiado, por ejemplo un
alcohol, tal como metanol, en temperaturas preferidas entre 0 y
50ºC, por ejemplo a temperatura
ambiente.
Los compuestos correspondientes de la fórmula II
en donde R es un grupo funcional orgánico que se puede unir a
nitrógeno, especialmente un enlace carbono, se pueden preparar
mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II en donde R es
hidrógeno y y es 1 (ver párrafo precedente) con un compuesto de la
fórmula
(VI)VI\
R-L
en donde R es un grupo funcional
orgánico unido a L por vía de un átomo de carbono y L es un grupo
saliente, especialmente halo, tal como cloro, bromo o yodo, o
arilsulfonilo, por ejemplo toluenosulfonilo, en un disolvente
apropiado, preferiblemente en la presencia de una base de nitrógeno
terciaria, tal como piridina o trietilamina. Alternativamente, al
compuesto de la fórmula II en donde R es hidrógeno y y es 1 se puede
hacer reaccionar con un aldehído de la
fórmula
(VI*)VI*
R*-CHO
en donde R* es como un grupo
funcional orgánico unido al grupo funcional -CHO por vía de un átomo
de carbono, seguido por reducción de la enamina resultante con un
reductor apropiado, por ejemplo un complejo de hidruro, tal como un
alcalimetal cianoborohidruro, por ejemplo cianoborohidruro de sodio,
por ejemplo en el mismo disolvente y a temperaturas entre -10 y
40ºC, por ejemplo a 10ºC, al sumar la reacción total hasta la
aminación
reductora.
Un compuesto de la fórmula V se prepara
preferiblemente al hacer reaccionar uh compuesto de la fórmula
VII
en donde Hal es halo, especialmente
cloro, y los otros grupos funcionales y símbolos tienen los
significados indicados para los compuestos de la fórmula I (x es
preferiblemente cero), con un compuesto de la fórmula
VIII
(VIII)R1-NH_{2}
en donde R_{1} es como se define
para un compuesto de la fórmula I, en un disolvente apropiado,
preferiblemente un ácido alquilo
inferior-carboxílico, tal como ácido acético, en
temperaturas preferidas entre 10ºC y temperatura de reflujo de la
mezcla de reacción, por ejemplo entre 20 y
140ºC.
Un compuesto de la fórmula VII se puede preparar
al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX
en donde los grupos funcionales y
símbolos tienen los significados indicados para un compuesto de la
fórmula I (x es preferiblemente cero), con un ácido inorgánico
halogenoide, especialmente POCl_{3} (preferiblemente sin
disolvente) a temperaturas elevadas, por ejemplo entre 100 y 150ºC o
bajo
reflujo.
Un compuesto de la fórmula IX que se conoce en
la técnica, se pueden sintetizar de acuerdo con métodos conocidos
en la técnica y/o está comercialmente disponible. Por ejemplo, se
puede sintetizar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
X
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en donde los grupos funcionales y
símbolos tienen los significados indicados para un compuesto de la
fórmula I (x es preferiblemente cero) con ácido nítrico (acuoso) a
una temperatura preferida entre 50 y 100ºC, por ejemplo a
85ºC.
Un compuesto de la fórmula IX, especialmente en
donde R_{3} tiene uno de los significados dados para un compuesto
de la fórmula I diferentes hidrógeno, especialmente halo,
especialmente flúor, alcoxi, especialmente alcoxi inferior,
sustitución o preferiblemente arilo no sustituido, especialmente
fenilo, o sustituido o preferiblemente alquilo no sustituido,
especialmente alquilo inferior, y los otros grupos funcionales y
símbolos son como se define para un compuesto de la fórmula I pero
cuando x es cero se puede sintetizar alternativamente al hacer
reaccionar un compuesto de la fórmula XI
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en donde los grupos funcionales y
símbolos tienen los significados indicados para un compuesto de la
fórmula I, con un anhídrido de ácido carbónico, especialmente
anhídrido acético, preferiblemente en la presencia de una sal de
metal álcali de un ácido carboxílico, por ejemplo acetato de
potasio, a una temperatura preferida entre 50 y 150ºC, por ejemplo
a ca. 100 a
140ºC.
Un compuesto de la fórmula XI en donde R_{3}
es alquilo sustituido o preferiblemente no sustituido y los otros
símbolos tienen los significados indicados para un compuesto de la
fórmula XI se puede obtener, por ejemplo, al hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula XII
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en donde R_{2}, R_{4} y R_{5}
son como se indica para un compuesto de la fórmula I, especialmente
cada uno es hidrógeno, y R_{3} es alquilo sustituido o
preferiblemente no sustituido, con clorhidrato en la presencia de
un sulfato de metal álcali, por ejemplo sulfato de sodio, en un
disolvente acuoso con adición posterior de una sal de
hidroxilamina, por ejemplo la sal de clorhidrato, y tratamiento con
ácido sulfúrico conc. El resultado es un compuesto de la fórmula
XIII
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en donde los grupos funcionales
tienen los significados indicados para un compuesto de la fórmula
XII. Este compuesto luego se hace reaccionar con un peróxido,
preferiblemente peróxido de hidrógeno, en la presencia de una base,
por ejemplo un hidróxido de metal álcali, en un medio acuoso, para
producir al compuesto de la fórmula
XIV
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en donde los símbolos tienen los
significados indicados para un compuesto de la fórmula XII. El
compuesto de la fórmula XIV luego se hace reaccionar un compuesto
correspondiente de la fórmula XI al hacer reaccionar nitrometano en
la presencia de un hidróxido de metal álcali, especialmente
hidróxido de sodio, en temperaturas preferidas entre
aproximadamente 0 y 30ºC, por ejemplo entre 0ºC y temperatura
ambiente, luego se vierte el producto bajo enfriamiento a
aproximadamente 0ºC en HCl conc. y agregar el compuesto de la
fórmula XIV y HCl conc. adicional, posteriormente permitiendo para
la reacción adicional en temperaturas preferidas entre 0ºC y
temperatura
ambiente.
Un compuesto de la fórmula XI en donde R_{3}
es arilo no sustituido o sustituido, especialmente fenilo, y los
otros grupos funcionales tienen los significados dados bajo la
fórmula XI, pueden, por ejemplo, ser sintetizados al hacer
reaccionar un compuesto de la fórmula XIV dada anteriormente en
donde R_{3} es arilo no sustituido o sustituido. Esta clase de
compuestos de la fórmula XIV se conoce o se puede preparar de
acuerdo con métodos conocidos en la técnica. por ejemplo, el
compuesto de la fórmula XIV en donde R_{3} es fenilo se pueden
preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XV
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en donde Hal es Halo, especialmente
bromo, y los otros símbolos tienen los significados dados para los
compuestos de la fórmula I, en un disolvente apropiado, por ejemplo
una di-alquilo
inferior-alcanoilamida inferior, especialmente
dimetilformamida, bajo un gas inerte, por ejemplo argón, en la
presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal álcali,
preferiblemente carbonato de potasio, con tetraquistrifenil-
fosfin-paladio en temperaturas preferidas entre 50
y 100ºC, por ejemplo aproximadamente
80ºC.
Un compuesto de la fórmula XI en donde R_{3}
es alcoxi, especialmente alcoxi inferior, se puede preparar al
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XVI
en donde Hal es halo,
preferiblemente cloro, y los otros símbolos tienen los significados
indicados para los compuestos de la Fórmula I, con una base
hidróxido, por ejemplo un hidróxido de metal álcali, tal como
hidróxido de sodio, en un medio acuoso a temperaturas elevadas, por
ejemplo bajo reflujo, un compuesto correspondiente en donde en
lugar de "Hal" está presente un grupo hidroxi. El compuesto
hidroxi es luego, mediante reacción con un halogenoide alquilo o
alquil arilsulfonato, por ejemplo un alquil yoduro, en un disolvente
apropiado, por ejemplo una di-alquilo
inferior-alcanoilamida inferior, tal como
dimetilfomnamida, en la presencia de una base, por ejemplo un
carbonato de metal álcali, en temperaturas preferidas entre 40 y
90ºC, por ejemplo a aproximadamente 75ºC, se transforma en un
compuesto de la fórmula XVII en
donde
Alk es alquilo y R_{2}, R_{4} y R_{5} son
como se define para un compuesto de la fórmula I. El compuesto de
la fórmula XVII luego se hidroliza a el ácido carbónico libre (COOH
en lugar de COO-Alk en la fórmula XVII) mediante
reacción con una base, tal como un hidróxido de metal álcali, por
ejemplo hidróxido de sodio, en un disolvente apropiado, por ejemplo
un alcohol, tal como etanol, a temperaturas preferidas entre 0 y
50ºC, por ejemplo a temperatura ambiente. El grupo nitro en el ácido
carboxílico resultante luego se reduce a un grupo amino,
preferiblemente mediante hidrogenación en la presencia de un
catalizado basado e portador, por ejemplo Pd sobre carbón, en un
disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como etanol, en
temperaturas preferidas entre 0 y 50ºC, por ejemplo a temperatura
ambiente, y el resultado es un compuesto de la fórmula XIV dado
anteriormente en donde R_{3} es alcoxi y los otros grupos
funcionales son como se define para un compuesto de la fórmula 1.
Este compuesto se puede luego transformar en un compuesto
correspondiente de la fórmula XI mediante reacción con nitrometano
etc. En analogía al método descrito para la reacción de un compuesto
de la fórmula XIV al compuesto correspondiente de la fórmula
XI.
Un compuesto de la fórmula XI en donde R_{3}
es Halo, especialmente flúor, y los otros símbolos tienen los
significados indicados para un compuesto de la fórmula XI se puede
obtener, por ejemplo, al convertir un compuesto de la fórmula XV,
en donde R_{3} es halo y los otros símbolos tienen los
significados dados bajo la fórmula XV, mediante reacción con
nitrometano etc. en analogía al método descrito para la reacción de
un compuesto de la fórmula XIV al compuesto correspondiente de la
fórmula XI, para resultar en el compuesto correspondiente de la
fórmula XI.
Otros materiales de partida que son conocidos en
la técnica, se pueden preparar de acuerdo con métodos que son
conocidos en la técnica, por ejemplo en analogía a los métodos
descritos aquí anteriormente o en los Ejemplos, y/o son
comercialmente disponibles.
La presente invención se relaciona también con
materiales de partida novedosos y/o intermedios y como procesos
para su preparación. Los materiales de partida utilizados y las
condiciones de reacción seleccionadas son preferiblemente aquellas
que resultan en los compuestos descritos según se prefieren.
En las etapas de proceso adicional, se llevan a
cabo según se desea, grupos funcionales de los compuestos de
partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar
presente en forma no protegida o se pueden proteger por ejemplo por
uno o más grupos protectores. Los grupos protectores son entonces
completa o parcialmente removidos de acuerdo con uno de los métodos
conocidos. Los grupos protectores, y la forma en que ellos se
introducen y se remueven se describen, por ejemplo, en "Protective
Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York
1973, and in "Methoden der organischen Chemie",
Houben-Weilo, 4th edición, Vol. 15/1,
Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart 1974 y
in Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley ^{8} Sons, New York 1981. Una
característica de los grupos protectores es que ellos se pueden
remover fácilmente, es decir sin la ocurrencia de reacciones
secundarias indeseadas, por ejemplo mediante solvolisis, reducción,
fotolisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas
Los productos finales de la fórmula I pueden sin
embargo también contener sustituyentes que pueden también ser
utilizados como grupos protectores en materiales de partida para la
preparación de otros productos finales de la fórmula I. Así, dentro
del alcance de este texto, solo un grupo removible fácilmente que no
es constituyente del producto final deseado de la fórmula I se
designa un "grupo protector", a menos que el contexto indique
otra cosa.
Lo siguiente aplica en general a o todos los
procesos mencionados aquí antes y después, mientras que se prefieren
las condiciones de reacción específicamente mencionadas
anteriormente o adelante:
Todas las etapas de procesos mencionadas
anteriormente se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción
que se conocen per se, preferiblemente aquellas mencionadas
específicamente, en la ausencia o, habitualmente, en la presencia
de disolventes o diluyentes, preferiblemente disolventes o
diluyentes que son inertes hacia los reactivos utilizados y los
disuelven, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes
condensación o neutralización, por ejemplo intercambiadores de ión,
tal como intercambiadores de catión, por ejemplo en la forma H+,
que depende de la naturaleza de reacción y/o de los reactivos a
temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un rango de
temperatura de aproximadamente -100ºC a aproximadamente 190ºC,
preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC,
por ejemplo de -80 a -60ºC, a temperatura ambiente, de -20 a 40ºC o
a temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un
recipiente cerrado, en donde bajo presión apropiada, y/o en una
atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o
nitrógeno.
Todas las etapas de las reacciones, mezclas de
isómeros que se forman se pueden separar en los isómeros
individuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enantiómeros, o en
cualesquier mezclas de isómero deseadas, por ejemplo racematos o
mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo análogamente a los
métodos descritos bajo "etapas de proceso adicional".
Los disolventes de aquellos disolventes que son
adecuados para cualquier reacción particular se pueden seleccionar
incluyendo aquellos mencionados específicamente o, por ejemplo,
agua, ésteres, tal como alquilo inferior-alcanoatos
inferiores, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tal como éteres
alifáticos, por ejemplo éter de dietilo, o éteres cíclicos, por
ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos
líquidos, tal como benceno o tolueno, alcoholes, tal como metanol,
etanol o 1- o 2- propanol, nitrilos, tal como acetonitrilo,
hidrocarburo halogenados, tal como cloruro de metileno o
cloroformo, amidas ácidas, tal como dimetilformamida o dimetil
acetamida, bases, tal como bases de nitrógeno heterocíclico, por
ejemplo piridina o
N-metilpirrolidin-2-ona,
anhídridos de ácido carboxílico, tal como anhídridos de ácido
alcanoido inferiores, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos
cíclicos, lineales o ramificados, tal como ciclohexano, hexano o
isopentano, o mezclas de aquellos disolventes, por ejemplo
soluciones acuosas, a menos que se indique otra cosa en la
descripción de los procesos. Tales mezclas de disolventes también
se pueden utilizar en trabajo, por ejemplo por cromatografía o
partición.
Los compuestos, que incluyen sus sales, también
se pueden obtener en una forma de hidratos, o sus cristales pueden,
por ejemplo, incluir el disolvente utilizado para la cristalización.
Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.
La invención se relaciona también con aquellas
formas del proceso en las que un compuesto obtenible como intermedio
en una primera etapas del proceso se utiliza como material de
partida y las etapas del proceso restante se llevan a cabo, o en
las que un material de partida se forma bajo las condiciones de
reacción o se utiliza en una forma de un derivado, por ejemplo en
forma protegida o en una forma de una sal, o un compuesto obtenible
por el proceso de acuerdo con la invención se produce bajo las
condiciones de proceso y se procesa adicionalmente in situ.
En el proceso de la presente invención aquellos materiales de
partida utilizados preferiblemente los cuales resultan en
compuestos novedosos de la fórmula I se describen al inicio como
especialmente valioso. De da especial preferencia a las condiciones
de reacción que son análogas a aquellas mencionadas en los
Ejemplos.
La invención se relaciona especialmente con el
uso de un compuesto de la fórmula I, en donde cada uno de x y y es,
independientemente del otro, 0 o 1,
R_{1} es un grupo funcional orgánico que se
puede unir a nitrógeno,
X es C=O (especialmente preferido) o C=S con la
condición que luego la línea intermitente que une X a N está
ausente, de tal manera que X está unido al N adyacente por vía de un
enlace sencillo y con la condición que luego y es 1 y R es
hidrógeno o un grupo funcional orgánico que se puede unir a
nitrógeno;
o X es (CR_{7}) en donde R_{7} es hidrógeno
o un grupo funcional orgánico e inorgánico con la condición que
luego la línea intermitente que une X a N es un enlace, de tal
manera que X se une al N adyacente por vía de un enlace doble, y
con la condición que luego y es cero o y is 1 y luego -R es
\rightarrowO;
y cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4}; R_{5}
y R_{6}, independientemente uno del otro, es un grupo funcional
orgánico o hidrógeno o un grupo funcional inorgánico; o una sal
farmacéuticamente aceptable de ése,
en el tratamiento de una enfermedad dependiente
de proteína quinasa o para la fabricación de una preparación
farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de
proteína quinasa, o un método de tratamiento contra dicha
enfermedad, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I a
un animal de sangre caliente, especialmente un humano, en necesidad
de tal tratamiento. Una enfermedad dependiente de tirosina quinasa
es preferiblemente una que depende de una enfermedad dependiente de
c-MET-, CDK1-, KDR-, Abl- o PKB/Akt (= PKB)
(especialmente expresada altamente aberrante) o una enfermedad
dependiente de cualquiera de dos o más de las quinasas
recientemente mencionadas.
Se prefiere más el uso o método de acuerdo con
el párrafo precedente en donde en el compuesto de la fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable de éste, cada uno de x y y es,
independientemente del otro, 0 o 1, R_{1} es fenilo o
fenil-alquilo inferior, cada uno de los cuales, en
el grupo funcional fenilo, es no sustituido o sustituido por hasta
tres grupos funcionales seleccionados independientemente de
halógeno, especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, alquilo
inferior, especialmente metilo o etilo, halo-alquilo
inferior, especialmente trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior,
especialmente metoxi, arilo C_{6}-C_{14},
especialmente fenilo, hidroxi-alquilo inferior,
especialmente 2-hidroxietilo o hidroximetilo, amino,
amino-alquilo inferior, especialmente aminometilo o
2-aminoetilo, amidino,
N-hidroxi-amidino,
amidino-alquilo inferior, tal como
2-amidinoetilo,
N-hidroxiamidino-alquilo inferior,
especialmente
N-hidroxi-amidino-metilo
o -2-etilo, ciano-alquilo inferior,
especialmente cianometilo, y ciano;
o es
cicloalquilo-C_{3}-C_{8},
especialmente ciclohexilo, o
hidroxi-cicloalquilo-C_{3}-C_{8},
especialmente hidroxi-ciclohexilo;
X es C=O o C=S con la condición que luego la
línea intermitente que une X a N está ausente, de tal manera que X
se une al N adyacente por vía de un enlace sencillo y con la
condición que luego y es 1 y R es hidrógeno; alquilo inferior,
especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo,
2,2-dimetilpropilo o
2-etil-n-butilo;
mono- o di-hidroxi-alquilo inferior,
especialmente 2,3-dihidroxipropilo o
3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo;
arilo C_{6}-C_{14} que es no sustituido o
sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo
inferior, especialmente metilo o etilo, halo-alquilo
inferior, especialmente trifluorometilo, halógeno, especialmente
cloro, amino, alcanoilamino inferior, alcoxi inferior, especialmente
metoxi y nitro; cicloalquilo C_{3}-C_{8},
especialmente ciclopropilmetilo o ciclohexilmetilo; o
furanoil-alquilo inferior, especialmente
3-furanoil-metilo;
o X es (CR_{7}) en donde R_{7} es hidrógeno
o un grupo funcional orgánico e inorgánico que se puede unir a
nitrógeno con la condición que entonces la línea intermitente que
une X a N es un enlace, de tal manera que X se une al N adyacente
por vía de un enlace doble, y con la condición que luego y es cero,
o y es 1 y luego -R es \rightarrowO;
R_{2} es hidrógeno,
R_{3} es hidrógeno, alquilo inferior,
especialmente etilo, halo, especialmente flúor, cloro o bromo,
alcoxi inferior, especialmente metoxi, o arilo no sustituido o
sustituido C_{6}-C_{14}, especialmente fenilo,
hidroxifenilo o metoxifenilo;
R_{4} es hidrógeno o halo, especialmente
cloro,
R_{5} es hidrógeno o alcoxi inferior,
especialmente n-hexiloxi inferior, y R_{6} es
hidrógeno, halo, especialmente cloro, arilo
C_{8}-C_{14} o, especialmente fenilo,
cicloalquilo-C_{3}-C_{8},
especialmente ciclopropilo, amino, alquilo
inferior-amino, especialmente metilamino o
n-butilamino, hidroxi-alquilamino
inferior, especialmente
2-hidroxietil-amino o arilo
C_{6}-C_{14}carbonilamino, especialmente
benzoilamino.
También se prefiere un compuesto de la fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, como se muestra
en los dos párrafos precedentes para uso en el tratamiento de una
enfermedad dependiente de proteína quinasa, especialmente una que
depende de una enfermedad dependiente de c-MET-,
CDK1-, KDR-, Abl- o PKB/Akt (= PKB) (especialmente expresada
altamente aberrante o enfermedad dependiente de cualquiera de dos o
más de las quinasas recientemente mencionadas.
Se prefiere especialmente un compuesto de la
fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, en donde
X es C=O y los otros grupos funcionales son como se define bajo la
fórmula I, para uso en el diagnóstico o tratamiento terapéutico de
un animal de sangre caliente, especialmente un humano.
Se prefiere más un compuesto de la fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable de éste,
en donde
cada uno de x y y es, independientemente del
otro, 0 o 1,
R_{1} es fenilo o
fenil-alquilo inferior, cada uno de los cuales, en
el grupo funcional fenilo, es sustituido por hasta tres grupos
funcionales independientemente seleccionados de
halo-alquilo inferior, especialmente
trifluorometilo, hidroxi, arilo C_{6}-C_{14},
especialmente fenilo, amino, amino-alquilo inferior,
especialmente aminometilo o 2-aminoetilo, amidino,
N-hidroxi-amidino,
amidino-alquilo inferior, tal como
2-amidinoetilo,
N-hidroxiamidino-alquilo inferior,
especialmente
N-hidroxi-amidino-metilo
o -2-etilo, ciano-alquilo inferior,
especialmente cianometilo, y ciano;
o es
cicloalquilo-C_{3}-C_{8},
especialmente ciclohexilo, o
hidroxi-cicloalquilo-C_{3}-C_{8},
especialmente hidroxi-ciclohexilo;
X es C=O o C=S con la condición que luego la
línea intermitente que une X a N está ausente, de tal manera que X
se une al N adyacente por vía de un enlace sencillo y con la
condición que luego y es 1 y R es hidrógeno; alquilo inferior,
especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo,
2,2-dimetilpropilo o
2-etil-n-butilo;
mono- o di-hidroxi-alquilo inferior,
especialmente 2,3-dihidroxipropilo o
3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo;
arilo C_{6}-C_{14} que es no sustituido o
sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo
inferior, especialmente metilo o etilo, halo-alquilo
inferior, especialmente trifluorometilo, halógeno, especialmente
cloro, amino, alcanoilamino inferior, alcoxi inferior, especialmente
metoxi y nitro; cicloalquilo C_{3}-C_{8},
especialmente ciclopropilmetilo o ciclohexilmetilo; o
furanoil-alquilo inferior, especialmente
3-furanoil-metilo;
o X es (CR_{7}) en donde R_{7} es hidrógeno
o un grupo funcional orgánico e inorgánico que se puede unir a
nitrógeno con la condición que luego la línea intermitente que une X
a N es un enlace, de tal manera que X se une al N adyacente por vía
de un enlace doble, y con la condición que luego y es cero, o y es 1
y luego -R es \rightarrowO;
R_{2} es hidrógeno,
R_{3} es hidrógeno, alquilo inferior,
especialmente etilo, halo, especialmente flúor, cloro o bromo,
alcoxi inferior, especialmente metoxi, o arilo no sustituido o
sustituido C_{6}-C_{14}, especialmente fenilo,
hidroxifenilo o metoxifenilo;
R_{4} es hidrógeno o halo, especialmente
cloro,
R_{5} es hidrógeno o alcoxi inferior,
especialmente n-hexiloxi inferior, y
R_{6} es hidrógeno, halo, especialmente cloro,
arilo C_{6}-C_{14}, especialmente fenilo,
cicloalquilo-C_{3}-C_{8},
especialmente ciclopropilo, amino, alquilo
inferior-amino, especialmente metilamino o
n-butilamino, hidroxi-alquilamino
inferior, especialmente
2-hidroxietil-amino o arilo
C_{6}-C_{14}carbonilamino, especialmente
benzoilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos; como
tal o especialmente para uso en el diagnóstico o tratamiento de un
animal de sangre caliente, especialmente un humano.
También es más preferido un compuesto de la
fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde
cada uno de x y y es, independientemente del otro, 0 o 1,
R_{1} es fenilo o
fenil-alquilo inferior, cada uno de los cuales, en
el grupo funcional fenilo, es no sustituido o sustituido por hasta
tres grupos funcionales seleccionados independientemente de
halógeno, especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, alquilo
inferior, especialmente metilo o etilo, halo-alquilo
inferior, especialmente trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior,
especialmente metoxi, arilo C_{6}-C_{14},
especialmente fenilo, hidroxi-alquilo inferior,
especialmente 2-hidroxietilo o hidroximetilo, amino,
amino-alquilo inferior, especialmente aminometilo o
2-aminoetilo, amidino,
N-hidroxi-amidino,
amidino-alquilo inferior, tal como
2-amidinoetilo,
N-hidroxiamidino-alquilo inferior,
especialmente
N-hidroxi-amidino-metilo
o -2-etilo, ciano-alquilo inferior,
especialmente cianometilo, y ciano;
o es
cicloalquilo-C_{3}-C_{8},
especialmente ciclohexilo, o
hidroxi-cicloalquilo-C_{3}-C_{8},
especialmente hidroxi-ciclohexilo;
X es C=O o C=S con la condición que luego la
línea intermitente que une X a N está ausente, de tal manera que X
se une al N adyacente por vía de un enlace sencillo y con la
condición que luego y es 1 y R es hidrógeno; alquilo inferior,
especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo,
2,2-dimetilpropilo o
2-etil-n-butilo;
mono- o di-hidroxi-alquilo inferior,
especialmente 2,3-dihidroxipropilo o
3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo;
arilo C_{6}-C_{14} que es no sustituido o
sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo
inferior, especialmente metilo o etilo, halo-alquilo
inferior, especialmente trifluorometilo, halógeno, especialmente
cloro, amino, alcanoilamino inferior, alcoxi inferior, especialmente
metoxi y nitro; cicloalquilo C_{3}-C_{8},
especialmente ciclopropilmetilo o ciclohexilmetilo; o
furanoil-alquilo inferior, especialmente
3-furanoil-metilo;
o X es (CR_{7}) en donde R_{7} es hidrógeno
o un grupo funcional orgánico e inorgánico que se puede unir a
nitrógeno con la condición que luego la línea intermitente que une X
a N es un enlace, de tal manera que X se une al N adyacente por vía
de un enlace doble, y con la condición que luego y es cero, o y es 1
y luego -R es \rightarrowO;
R_{2} es hidrógeno,
R_{3} es hidrógeno, alquilo inferior,
especialmente etilo, halo, especialmente flúor, cloro o bromo,
alcoxi inferior, especialmente metoxi, o arilo no sustituido o
sustituido C_{6}-C_{14}, especialmente fenilo,
hidroxifenilo o metoxifenilo;
R_{4} es hidrógeno o halo, especialmente
cloro,
R_{5} es hidrógeno o alcoxi inferior,
especialmente n-hexiloxi inferior, y
R_{6} es hidrógeno, halo, especialmente cloro,
arilo C_{6}-C_{14}, especialmente fenilo,
cicloalquilo-C_{3}-C_{8},
especialmente ciclopropilo, amino, alquilo
inferior-amino, especialmente metilamino o
n-butilamino, hidroxi-alquilamino
inferior, especialmente
2-hidroxietil-amino o
arilocarbonilamino C_{6}-C_{14}, especialmente
benzoilamino, para uso en el tratamiento de una enfermedad
dependiente de proteína quinasa.
Es muy preferido un compuesto de la fórmula I, o
a (especialmente sal farmacéuticamente aceptable) de este, en donde
X es C=O y los radicales restantes y símbolos x, y, R, R_{1} a
R_{6}, son como se define bajo la fórmula I.
Es muy preferido el uso de acuerdo con el primer
y segundo párrafo bajo "Modalidades Preferidas de la Invención"
o los compuestos de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos
tercero y cuarto "Modalidades Preferidas de la Invención" o de
los tres párrafos precedentes en donde la enfermedad a ser tratada
es una enfermedad proliferativa, preferiblemente un tumor benigno o
especialmente maligno, más preferiblemente carcinoma del cerebro,
riñón, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, estómago
(especialmente tumores gástricos), ovarios, colon, recto, próstata,
páncreas, pulmón, vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma
múltiple o cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de
colon o adenoma colorectal, o un tumor en el cuello o cabeza, una
hiperproliferación epidérmica, especialmente soriasis, hiperplasia
de próstata, una neoplasia, especialmente de carácter epitelial,
preferiblemente carcinoma mamario, o una leucemia, especialmente
hasta se involucra c-Met.
Es más preferido el uso de acuerdo con la
presente invención de un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de éstos, como se ejemplifica aquí
adelante bajo "Ejemplos".
Se prefiere especialmente un compuesto novedoso
de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,
para uso en el tratamiento terapéutico o diagnóstico un animal de
sangre caliente, especialmente un humano; o el uso de tal un
compuesto novedoso de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable de éste, en el tratamiento de una enfermedad dependiente
de proteína quinasa o para la fabricación de una preparación
farmacéutica para el tratamiento de dicha enfermedad.
También se prefiere específicamente el uso de un
compuesto de la fórmula I seleccionado del grupo que consiste de
1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
y
1-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, para la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento de una
enfermedad dependiente de proteína quinasa, especialmente una
enfermedad proliferativa.
Preferencia más especial se da adicionalmente a
los compuestos novedosos de la fórmula I mencionados en los
Ejemplos adelante, o una sal, especialmente una sal
farmacéuticamente aceptable de éstos.
La invención se relaciona también con
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
I, con su uso en tratamiento terapéutico (en un aspecto más amplio
de la invención también el profiláctico) de un método de
tratamiento de una enfermedad dependiente de proteína quinasa,
especialmente las enfermedades preferidas mencionados
anteriormente, a los compuestos para dicho uso y a la preparación de
preparaciones farmacéuticas, especialmente para dichos usos.
Los compuestos farmacológicamente aceptables de
la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, para la
preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una
cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de éste, como un ingrediente activo o en
mezcla con una cantidad significativa de uno o más portadores
inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente
aceptables.
La invención se relaciona también con una
composición farmacéutica que es adecuada administración a un animal
de sangre caliente, especialmente un humano (o con células o líneas
celulares derivadas de un animal de sangre caliente, especialmente
un humano, por ejemplo, linfocitos), para el tratamiento o, en un
aspecto más amplio de la invención, prevención de (=profilaxis
contra) una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad
proteína quinasa que comprende una cantidad de un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que es
efectiva para dicha inhibición, especialmente en, junto con por lo
menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención son aquellas para administración entérica, tal como
nasal; rectal u oral; o parenteral, tal como administración
intramuscular o intravenosa, administración a animales de sangre
caliente (especialmente un humano), que comprende una dosis efectiva
del ingrediente farmacológicamente activo, solo o con una cantidad
significativa de un portador farmacéuticamente aceptable. La dosis
del ingrediente activo depende de las especies de animal de sangre
caliente, el peso corporal, la edad y la afección individual, los
datos farmacocinéticos individuales, la enfermedad a ser tratada y
la forma de administración.
La invención se relaciona también con un método
de tratamiento para una enfermedad que responde a la inhibición de
una proteína quinasa que comprende administrar una cantidad (contra
la enfermedad mencionada) profilácticamente o especialmente
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la invención, especialmente a un animal de sangre
caliente, por ejemplo, un humano, que, en la cuenta de una de las
enfermedades mencionadas, requiere tal tratamiento.
La dosis de un compuesto de la fórmula I o una
sal farmacéuticamente aceptable de este a ser administrada a
animales de sangre caliente, por ejemplo humanos de aproximadamente
70 kg de peso corporal, es preferiblemente de aproximadamente 3 mg
a aproximadamente 10 g, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg
a aproximadamente 1.5 g, más preferiblemente de aproximadamente 100
mg a aproximadamente 1000 mg por persona por día, preferiblemente
dividida en 1 a 3 dosis únicas que pueden, por ejemplo, ser del
mismo tamaño. Usualmente los niños reciben la mitad de la dosis del
adulto.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de
aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferiblemente de
aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden
estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en la forma
de ampollas, frascos, supositorios, grajeas, comprimidos o
cápsulas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan en una forma conocida per se, por
ejemplo, por medios de disolución convencional, liofilización,
mezcla, granulación o procesos de confección.
Las soluciones del ingrediente activo, y también
las suspensiones, y especialmente las suspensiones o soluciones
acuosas isotónicas, se utilizan preferiblemente, es posible, por
ejemplo, en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el
ingrediente activo solo o junto o con un portador, por ejemplo,
manitol, para tales soluciones o suspensiones ser producida antes
de uso. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o
pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservantes,
estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsificantes,
solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o
amortiguantes; y se prefieren en una forma conocida per se,
por ejemplo, por medio de procesos de liofilización o disolución
convencional. Las mencionadas soluciones o suspensiones pueden
comprender sustancias que incrementan la viscosidad, tal como
carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano,
polivinilpirrolidona o gelatina.
Las suspensiones en aceite comprenden como el
componente de aceite el aceite vegetal, aceite sintético o semi
sintético habitual para los propósitos de inyección. Se pueden
mencionar como tal especialmente ésteres ácidos grasos líquidos que
contienen como el componente ácido u ácido graso de cadena larga que
contiene de 8-22 átomos de carbono, especialmente
de 12-22 átomos de carbono, por ejemplo, ácido
laurico, ácido tridesilíco, ácido mirístico, ácido pentadecílico,
ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico,
ácido behénico, o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo,
ácido oleico, ácido elaidico, ácido erúsico, ácido brasídico, o
ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por
ejemplo, vitamina E, \beta-caroteno o
3,5-di-
terc-butil-4-hidroxitolueno.
El componente de alcohol de aquellos ésteres de ácido graso tienen
un máximo de 6 átomos de carbono y es un mono- o
poli-hidroxi, por ejemplo, a mono-, di- o
tri-hidroxi; alcohol, por ejemplo, metanol, etanol,
propanol, butanol o pentanol; o los isómeros de estos, pero
especialmente glicol y glicerol. Los siguientes ejemplos de ésteres
de ácidos grasos son por lo tanto mencionados: oleato de etilo,
miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M
2375" (triolato de glicerol polioxietileno, Gattefossé, Paris),
"Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una
longitud de cadena de C8-C12, Hüls AG, Alemania),
pero especialmente aceites vegetales, tal como aceite de semilla de
algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino,
aceite de sésamo, aceite de soya y más especialmente aceite de
cacahuete.
Las composiciones de inyección se preparan en
forma habitual bajo condiciones estériles; lo mismo aplica también
para introducir las composiciones en ampollas o frascos y sellar los
contenedores.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral se pueden obtener al combinar el ingrediente
activo con portadores sólidos, si se desea granular una mezcla
resultante, y procesar la mezcla, si se desea, o es necesario,
después de la adición de excipientes apropiados, en tabletas,
núcleos de grajeas o cápsulas. También es posible para ellos ser
incorporados en portadores plásticos que permitan a los ingredientes
activos difundirse o se liberados en cantidades medidas.
Los portadores adecuados son especialmente
rellenos, tal como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol
o sorbitol; preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por
ejemplo, fosfato de tricalcio o fosfato de hidrógeno calcio; y
ligadores, tal como pastas de almidón que utilizan, por ejemplo,
maíz, trigo, arroz, o almidón de papa, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, sodio
carboximetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona; y/o, si se desea,
desintegrantes, tal como los almidones mencionados anteriormente;
y/o almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, agar,
ácido algínico o una sal de estos, tal como alginato de sodio. Los
excipientes son especialmente acondicionadores de flujo y
lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico, o
sales de estos, tal como estearato de magnesio o calcio; y/o
polietilenglicol. Los núcleos de grajea se proporcionan con
recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, se utilizan,
interalia, soluciones de azúcar concentrada que puede
comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona,
polietilenglicol y/o dióxido de titanio; o soluciones de
recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados, o, para la
preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones
de celulosa adecuados, tal como eftalato de etilcelulosa o eftalato
de hidroxipropilmetilcelulosa. Las cápsulas son cápsulas rellenas
en seco hechas de gelatina y cápsulas selladas blandas hechas de
gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las
cápsulas secas llenas pueden comprender el ingrediente activo en la
forma de gránulos, por ejemplo, con rellenos, tal como lactosa;
ligadores, tal como almidones; y/o aglutinantes, tal como talco o
estearato de magnesio; y si se desea con estabilizantes. En las
cápsulas blandas el ingrediente activo se disuelve preferiblemente
o se suspende en excipientes aceitosos adecuados, tal como aceites
grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos, esto es
posible también para los estabilizadores y/o agentes antibacterianos
a ser agregados. Los tintes o pigmentos se pueden agregar a los
comprimidos o recubrimientos de grajeas o recubrimientos de
cápsulas, por ejemplo, para propósitos de identificación o para
indicar diferentes dosis de ingrediente activo.
Un compuesto de la fórmula I también se puede
utilizar para ventaja en la combinación con otros agentes
antiproliferativos. Tales agentes antiproliferativos incluyen, pero
no se limitan a inhibidores aromatasa, antiestrógenos, inhibidores
de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomersa II, agentes de
microtúbulos activos, agentes de alquilación, inhibidores de
desacetilasa histona, compuestos, inhibidores de famesil
transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores MMP,
inhibidores mTOR, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de
platino, compuestos de reducción la actividad de proteína quinasa
compuestos antiangiogénicos adicionales, agonistas de gonadorelina,
anti-andrógenos, bengamidas, bifosfonatos,
anticuerpos antiproliferativos y temozolomida (TEMODAL ®).
El término "inhibidores de aromatasa", como
se utiliza aquí, se relaciona con un compuesto que inhibe la
producción de estrógenos, es decir, la conversión de los sustratos
androstenediona y testosterona a estrona y estradiol,
respectivamente. El término incluye, pero no se limita a esteroides,
especialmente exemestano y formestano; y, en particular, no
esteroides, especialmente aminoglutetimida, vorozol, fadrozol,
anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administrar, por
ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el
nombre comercial AROMASIN^{TM}. El Formestano se puede
administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por
ejemplo, bajo el nombre comercial LENTARON^{TM}. El Fadrozol se
puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa,
por ejemplo, bajo el nombre comercial AFEMA^{TM}. El Anastrozol se
puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa,
por ejemplo, bajo el nombre comercial ARIMIDEX^{TM}. El Letrozol
se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa,
por ejemplo, bajo el nombre comercial FEMARA^{TM} o FEMAR^{TM}.
La Aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma
como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial
ORIMETEN^{TM}. Una combinación de la invención que comprende un
agente antineoplásico que es un inhibidor aromatasa es
particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos del
receptor de hormona de tumores de mama positivos.
El término "antiestrógenos", como se
utiliza aquí, se relaciona con un compuesto que antagoniza el efecto
de estrógenos en el nivel del receptor de estrógeno. El término
incluye, pero no se limita a, tamoxifen, fulvestrant, raloxifen y
clorhidrato de raloxifen. El Tamoxifen se puede administrar, por
ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el
nombre comercial NOLVADEX^{TM}. El clorhidrato de Raloxifen se
puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa,
por ejemplo, bajo el nombre comercial EVISTA^{TM}. El Fulvestrant
se puede formular como se describe en la patente U.S. No. 4,659,516
o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se
comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial
FASLODEX^{TM}.
El término "inhibidor de topoisomerasa I",
como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, topotecan,
irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de
camptotecina macromolar PNU-166148 (compuesto A1 en
el WO 99/17804). El Irinotecan se puede administrar, por ejemplo,
en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre
comercial CAMPTOSAR^{TM}. El Topotecan se puede administrar, por
ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el
nombre comercial HYCAMTIN^{TM}.
El término "inhibidor de topoisomerasa II",
como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, las
antraciclinas doxorubicina (que incluye la formulación liposómica,
por ejemplo, CAELYX^{TM}), epirubicina, idarubicina y
nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y
podofilotoxinas etoposida y teniposida. La Etoposida se puede
administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por
ejemplo, bajo el nombre comercial ETOPOPHOS^{TM}. La Teniposida
se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa,
por ejemplo, bajo el nombre comercial VM
26-BRISTOL^{TM}. La Doxorubicina se puede
administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por
ejemplo, bajo el nombre comercial ADRIBLASTIN^{TM}. La Epirubicina
se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se
comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial
FARMORUBICIN^{TM}. La Idarubicina se puede administrar, por
ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el
nombre comercial ZAVEDOS^{TM}. La Mitoxantrona se puede
administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por
ejemplo, bajo el nombre comercial NOVANTRON^{TM}.
El término "agente activo de microtúbulo"
se relaciona con la estabilización de los microtúbulos, agentes de
desestabilzación de microtúbulos que incluyen, pero no se limita a,
taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo,
vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina,
especialmente sulfato de vincristina y vinorelbina, discodermolida
y epotilonas tales como epotilona B o D. El Docetaxel se puede
administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por
ejemplo, bajo el nombre comercial TAXOTERE^{TM}. El sulfato de
Vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se
comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial VINBLASTIN
R.P^{TM}. El sulfato de Vincristina se puede administrar, por
ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el
nombre comercial FARMISTIN^{TM}. La Discodermolida se puede
obtener, por ejemplo, como se describe en la patente U.S. No.
5,010,099.
El término "agente de alquilación", como se
utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida,
ifosfamida y melfalan. La Ciclofosfamida se puede administrar, por
ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el
nombre comercial CYCLOSTIN^{TM}. La Ifosfamida se puede
administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por
ejemplo, bajo el nombre comercial HOLOXAN^{TM}.
El término "inhibidores de desacetilasa
histona" se relaciona con compuestos que inhiben la de
desacetilasa histona y que poseen actividad antiproliferativa.
El término "inhibidores de famesil
transferasa" se relaciona con compuestos que inhiben la famesil
transferasa y que poseen actividad antiproliferativa.
El término "inhibidores de
COX-2" se relaciona con compuestos que inhiben la
enzima tipo de ciclooxigenasa 2 (COX-2) y que
poseen actividad antiproliferativa tal como celecoxib (Celebrex®),
rofecoxib (Vioxx®) y lumiracoxib (COX189).
El término "inhibidores MMP" se relaciona
con compuestos que inhiben la metaloproteinasa de matriz (MMP) y
que poseen actividad antiproliferativa.
El término "inhibidores mTOR" se relaciona
con compuestos que inhiben el objetivo mamífero de la rapamicina
(mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa tal como sirolimus
(Rapamune®), everolimus (Certican^{TM}), CCI-779
y ABT578.
El término "antimetabolitos
antineoplásicos" incluyen, pero no se limita a
5-fluorouracilo, tegafur, capecitabina, cladribina,
citarabina, fosfato de fludarabina, fluorouridina, gemcitabina,
6-mercaptopurina, hidroxiurea, metotrexato,
edatrexato y sales de tales compuestos, y adicionalmente ZD 1694
(RALTITREXED^{TM}), LY231514 (ALIMTA^{TM}), LY264618
(LOMOTREXOL^{TM}) y OGT719.
El término "compuesto de platino", como se
utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, carboplatino, cisplatino
y oxaliplatino. El Carboplatino se puede administrar, por ejemplo,
en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre
comercial CARBOPLAT^{TM}. El Oxaliplatino se puede administrar,
por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el
nombre comercial ELOXATIN^{TM}.
El término "compuestos que reducen la
actividad de la proteína quinasa y compuestos
anti-angiogénicos adicionales", como se utiliza
aquí, incluye, pero no se limita a compuestos que reducen la
actividad de los Receptores del Factor de Crecimiento (VEGF), el
Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), c-Src, la
proteína quinasa C, el Factor de Crecimiento derivado de Plaqueta
(PDGF), Bcr-Abl, c-Kit,
Fit-3, el Receptor de Factor de Crecimiento similar
a insulina (IGF-IR) y las quinasas dependientes de
ciclina (CDK), y compuestos anti-angiogénicos que
tienen otro mecanismo de de acción que reduce la actividad de la
proteína quinasa.
Los compuestos que reducen la actividad de VEGF
son especialmente compuestos que inhiben el receptor VEGF,
especialmente la actividad tirosina quinasa del receptor VEGF, y
compuestos unidos a VEGF, y son en particular aquellos compuestos,
proteínas y anticuerpos monoclonales genérica y específicamente
descritos en la WO 98/35958 (compuestos que se describen de la
fórmula I), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO
00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 y EP 0 769 947; aquellos como se
describen por M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999)
5209-5218, by F. Yuan et al in Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Diciembre
1996, by Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998,
3209-3214, y by J. Mordenti et al in
Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21,
1999; en la WO 00/37502 y WO 94/10202; Angiostatin^{TM}, descrito
por M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994,
315-328; y Endostatin^{TM}, descrito por M. S.
O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285; los
compuestos que disminuyen la actividad del EGF son especialmente
compuestos que inhiben el receptor EGF, especialmente la actividad
tirosina quinasa del receptor EGF, y compuestos que se unen EGF, y
son en particular aquellos compuestos genérica y específicamente
descritos en la WO 97/02266 (compuestos que se describen de la
fórmula IV), EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP
0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO
97/38983 y, especialmente, WO 96/33980;
compuestos que disminuyen la actividad del
c-Src incluyen, pero no se limitan a, los compuestos
que inhiben la actividad de la proteína tirosina quinasa
c-Src como se define adelante y con inhibidores de
interacción SH2 tales como aquellos descritos es la WO97/07131 y
WO97/08193;
compuestos que inhiben la c-Src
actividad de proteína tirosina quinasa c-Src
incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que inician a las
clases de estructura de pirrolopirimidinas, especialmente
pirrolo[2,3-d]pirimidinas, purinas,
pirazopirimidinas, especialmente
pirazo[3,4-d]pirimidinas,
pirazopirimidinas, especialmente
pirazo[3,4-d]pirimidinas y
piridopirimidinas, especialmente
pirido[2,3-d]pirimidinas.
Preferiblemente, el término se relaciona con aquellos compuestos
descritos en la WO 96/10028, WO 97/28161, WO97/32879 y
WO97/49706;
compuestos que disminuyen la actividad de la
proteína quinasa C son especialmente aquellos derivados de
estauroforina descrita en la EP 0 296110 (preparación farmacéutica
de descrita en el WO 00/48571) cuyos compuestos son inhibidores de
proteína quinasa C; compuestos específicos adicionales que disminyen
la actividad de proteína quinasa y que también se pueden utilizar
en combinación con los compuestos de la presente invención son
Imatinib (Gleevec®/Glivec®), PKC412, Iressa^{TM} (ZD1839),
PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131,
CEP-7055/CEP-5214,
CP-547632, KRN-633 y SU5416;
compuestos anti-angiogénicos que
tiene otro mecanismo de acción que disminuye la actividad de la
proteína quinasa incluyen, pero no se limitan a por ejemplo
talidomida (THALOMID), celecoxib (Celebrex) y ZD6126.
El término "agonista de gonadorelina" como
se utiliza aquí incluye, pero no se limita a abarelix, goserelina y
acetato de goserelina acetato. Goserelina se describe en US
4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se
comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial ZOLADEX^{TM}.
Abarelix se puede formar, por ejemplo como se describe en la US
5,843,901.
El término
"anti-andrógenos" como se utiliza aquí incluye,
pero no se limita a bicalutamida (CASODEX^{TM}), que se puede
formular, por ejemplo como se describe en la US 4,636,505.
El término "bengamidas" se relaciona con
bengamidas y derivados de estos que tiene propiedades
antiproliferativas.
El término "bisfosfonatos" como se utiliza
aquí incluye, pero no se limita a ácido etridónico, ácido
clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido
alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico y ácido
zoledrónico. "Ácido etridónico" se puede administrar, por
ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el
nombre comercial DIDRONEL^{TM}. "Ácido clodrónico" se puede
administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por
ejemplo, bajo el nombre comercial BONEFOS^{TM}. "Ácido
tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como
se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial
SKELID^{TM}. "Ácido amidrónico" se puede administrar, por
ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el
nombre comercial AREDIA^{TM}. "Ácido alendrónico" se puede
administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por
ejemplo, bajo el nombre comercial FOSAMAX^{TM}. "Ácido
Ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como
se comercializa, por ejemplo, bajo el nombre comercial
BONDRANAT^{TM}. "Ácido Risedrónico" se puede administrar,
por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo el
nombre comercial ACTONEL^{TM}. "Ácido zoledrónico" se puede
administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por
ejemplo, bajo el nombre comercial ZOMETA^{TM}.
El término "anticuerpos antiproliferativos"
como se utiliza aquí incluyen, pero no se limita a
trastuzumab
(Herceptin^{TM}), Trastuzumab-DM1, erlotinib (Tarceva^{TM}), bevacizumab (Avastin ^{TM}), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y Anticuerpo 2C4.
(Herceptin^{TM}), Trastuzumab-DM1, erlotinib (Tarceva^{TM}), bevacizumab (Avastin ^{TM}), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y Anticuerpo 2C4.
Para el tratamiento de la leucemia mieloide
aguda (AML), los compuestos de fórmula I se pueden utilizar en
combinación con terapias de leucemia estándar, especialmente en
combinación con terapias utilizadas para el tratamiento de AML. En
particular, los compuestos de fórmula I se pueden administrar en
combinación con, por ejemplo, inhibidores de famesil transferasa
y/o otras drogas útiles para el tratamiento de AML, tal como
Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C,
VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarubicina,
Carboplatino y PKC412.
La estructura de los agentes activos
identificados por los números de código, nombres comerciales o
genéricos se pueden tomar de la edición actual del compendio
estándar "The Merk index" o de bases de datos, por ejemplo
patentes internacionales (por ejemplo, IMS World Publications).
Los compuestos anteriormente mencionados, que se
pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula I, se
pueden preparar y administrar como se describe en la técnica tal
como en los documentos citados anterior-
mente.
mente.
Un compuesto de la fórmula I también se puede
utilizar para may también ser utilizadas para la ventaja en la
combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo la
administración de hormonas o especialmente radiación. Un compuesto
de la fórmula I puede en particular ser utilizado como un
radiosintetizador, especialmente para el tratamiento de tumores que
exhiben pobre sensibilidad a la radioterapia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención sin limitar el alcance de esta:
\vskip1.000000\baselineskip
- conc.
- concentrado
- dec.
- bajo decomposición
- DMF
- dimetil formamida
- ES-MS
- espectroscopía de masa de electrorociado
- h
- hora(s)
- I
- litro(s)
- min
- minuto(s)
- mp
- punto de fusión en º Celsius
- MS
- espectro de masa
- Ta
- temperatura ambiente
- t_{ret}
- tiempo de retención HPLC en min
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- tlc
- cromatografía de capa delgada
\vskip1.000000\baselineskip
En donde no se dan temperaturas, la reacción
toma lugar a temperatura ambiente (cuarto). Las proporciones de los
disolventes (por ejemplo en los eluyentes o mezclas de disolvente)
se dan en volumen por volumen (v/v).
El Avicel es celulosa microcristalina (FMC,
Philadelphia, USA). El PVPPXL es polivinilpolipirrolidona, ligado
(BASF, Alemania). El Aerosil es dióxido de silicio (Degussa,
Alemania).
- Grado 1
- 20% B\rightarrow100% B en 13 min + 5 min 100% B
- Grado 2
- Gradiente lineal durante 7 min de acetonitrilo/0.09 TFA de 1:49 a 1:0 y 3 min a 1:0, velocidad de flujo 2.0 ml/min.
- Grado 3
- 5% B \rightarrow 40% B en 7.5 min + 7 min 40% B
- \quad
- disolvente A: agua+0.1% de TFA
- \quad
- disolvente B: acetonitrilo+0.1% de TFA
\vskip1.000000\baselineskip
La detección es en ambos casos 215 nm, velocidad
de flujo 1.0 ml/min si no se indica de otra forma. Columna:
Nucleosil C18 columna de fase inversa (250 x 4.6 nm, 5 Pm, 100 A;
Macherey & Nagel, Düren, FRG).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
0.5 g (1.97 mmol)
N-4-(4-fluoro-fenil)-quinolina-3,4-diamina
(Ejemplo 1d) en 20 ml trietilortoformato se calientan a reflujo
durante 3 h. El disolvente se evapora, el residuo se disuelve en
acetato de etilo y se trata una vez con carbón. El carbón se filtra
en Tierra diatomácea Hyflo® Super Cel, y la solución se concentra en
vacío. Después de agregar éter de dietilo-hexano a
la solución anterior y enfriar con agua helada, el compuesto del
título se separa de la solución como un sólido cristalino. pf:
161-162ºC; MS: 264 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=6.83
min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1a
5 g (34 mmol) 4-hidroxiquinolina
se agregan en porciones pequeñas al ácido nítrico (66%) se calienta
a 85ºC. La mezcla de reacción se agita durante 50 min a esta
temperatura. Se calientan 150 ml de agua a 100ºC y la mezcla de
reacción se agrega lentamente a través de un embudo de goteo al agua
en ebullición. El precipitado amarillo que se forma se filtra y se
lava con agua caliente y fría y acetona para llegar a ser casi
incolora. El compuesto del título se seca a 60ºC bajo vacío. pf:
357-358ºC; MS: 191 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=8.73
min (Grado 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1b
5.5 g (29 mmol)
3-nitro-quinolin-4-ol
(Ejemplo 1a) en 25 ml POCl_{3} se calientan durante 2 h para
mantener a 130ºC. La mezcla se enfría a TA y se vierte en agua
helada. El precipitado se filtra, se lava con agua helada, y se
disuelve en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con NaOH frío
al 0.1N (1x) y con agua fría (2x). Después de secar sobre
MgSO_{4}, el disolvente se evapora hasta secado. El residuo se
agita en hexano. El compuesto del título se aísla como un polvo y
se seca a 60ºC bajo vacío. pf: 121-122ºC; RMN
(CDCl_{3}): 9.26/s (1H), 8.44/d y 8.21/d (2H), 7.95/t y 7.82/t
(2H); HPLC: t_{ret}=11.64 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1c
A 0.48 g (4.8 mmol)
4-fluoroanilina (Fluka) en 8 ml de ácido acético, 1
g (4.8 mmol)
4-cloro-3-nitro-quinolina
(Ejemplo 1b) se agrega a TA en una porción. La mezcla se calienta
para mantener a 130º (reflujo) y se agita durante 10 min. A esta
mezcla, ca. se agregan 30 ml agua a TA (bajo estiranillo). Se forma
un precipitado amarillo, el cual se filtra. El filtrado se diluye
adicionalmente con agua, y más del compuesto del título se separa
de la mezcla de reacción. Los precipitados se agrupan, se disuelven
en CH_{2}Cl_{2}, y la fase orgánica se lava con 5% de
NaHCO_{3} (1x) y agua (3x). Después de secar sobre MgSO_{4}, el
disolvente se evapora parcialmente, y se agrega hexano a la
solución. El compuesto del título se precipita y se aísla como
cristales amarillos. pf: 153-154ºC, MS: 284
(M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=7.94 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1d
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
0.12 g (0.42 mmol)
(4-fluoro-fenil)-(3-nitro-quinolin-4-il)-amina
(Ejemplo 1c) y 0.1 g Ni Raney en 10 ml metanol se hidrogenan
durante aproximadamente 1 h a TA y 1,013 bar. El catalizador se
filtra y se lava con metanol. El disolvente se evapora en un
evaporador rotatorio y se disuelve en acetona. Al agregar una mezcla
de éter de dietilo-hexano, el compuesto del título
se precipita bajo enfriamiento con agua helada. Los cristales se
filtran, se lavan con hexano y se secan a 70ºC bajo vacío. pf:
193-194ºC, MS: 254 (M++1); HPLC: t_{ret}=7.47 min
(Grado 1).
En analogía al Ejemplo 1, y partiendo del
intermedio común
4-cloro-3-nitro-qunolina
(Ejemplo 1 b) los siguientes compuestos se sintetizan:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
14
1.3 g (4.6 mmol) de
(4-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il-fenil)-acetonitrilo
(Ejemplo 8) y 0.7 g Ni Raney en 220 ml 10% de NH_{3} en
metanol/THF 1:1 se hidrogenan durante 6 h a 45ºC y 1.012 bar. El
catalizador se filtra y se lava con metanol. El disolvente se
evapora parcialmente y se agrega éter de dietilo. El material
precipitado se filtra y se desecha. El licor madre se concentra
hasta secado y el compuesto del título se aísla como cristales
incoloros. MS: 289 (M++1); HPLC: t_{ret}=7.57 min (Grado 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
0.72 g (2.5 mmol)
7-cloro-N4-(4-fluoro-fenil)-quinolina-3,4-diamina
(Ejemplo 15d) en 25 ml trietilortoformato se calientan bajo reflujo
durante 3.5 h. La mezcla de reacción se enfría con agua helada
durante 30 min. Los cristales que se forman se filtran, se lavan
con hexano, y se secan a 70ºC durante 16 hrs bajo alto vacío. pf:
273-274ºC, MS: 298 (M++1); HPLC: t_{ret}=8.46 min
(Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15a
20 g (0.111 mol)
7-cloro-quinolin-4-ol
(Aldrich) se agregan durante 5 min a 200 ml ácido nítrico (66%) se
calienta a 85-90ºC. Después de 4.5 h el compuesto
del título inicio a precipitar como un sólido cristalino. La mezcla
de reacción se agita durante a total de 5.5 h. La mezcla caliente se
filtra, y el residuo se lava primero con ácido nítrico conc., luego
con agua hirviendo seguido por acetona. El material adicional se
puede aislar a partir de los licores madre. Los materiales sólidos
se combinan y se calienta en metanol hirviendo durante 3 h para
disolver algún material de partida que reacciona. El compuesto del
título insoluble se filtra y se seca durante 16 h a 70ºC (alto
vacío). pf: >300ºC, MS: 225 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=7.30 min
(Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8.5 g
7-cloro-3-nitro-quinolin-4-ol
(Ejemplo 15a) se calientan durante 7 h en 80 ml POCl_{3} bajo
reflujo. Después de reposar durante la noche, se forman las agujas
amarillas claras, que se filtran y se lava con agua. El filtrado
POCl_{3} se vierte en 1I de agua helada; el compuesto
adicionalmente se precipita y se filtra. Los materiales sólidos se
disuelven en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavan primero con
hidróxido de sodio acuoso (300 ml agua y 30 ml 2N de NaOH), luego
de nuevo con agua pura. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y
se evapora. Las agujas incoloras se forman las cuales se filtran. Se
lavan con hexano, y se secan durante 16 h a 60ºC (alto vacío). pf:
165-167ºC; MS: 244 (M++1); HPLC: t_{ret}=12.88 min
(Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1.3 g (5.3 mmol)
4,7-dicloro-3-nitro-quinolina
(Ejemplo 15b) y 0.525 g (5.3 mmol) 4-fluoroanilina
se agitan a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se vierte en 150
mL de agua, y los cristales resultantes se filtran. Después de
lavado con agua, el sólido se disuelve en ca. 170 mL de etanol y
luego se concentra a ca. 30 ml. La solución se enfría en agua
helada. Los cristales que se precipitan se filtran y se secan
durante la noche a 70ºC (alto vacío). pf:
198-200ºC; MS: 318 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=10.92 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15d
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1.3 g (4.09 mmol)
(7-cloro-3-nitro-quinolin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-amina
(Ejemplo 15c) en 60 ml THF/MeOH 2:1 y 0.6 g Ni Raney se hidrogenan
a TA durante 2 h. La solución de reacción se filtra en Tierra
diatomácea Hyflo® Super Cel y se evapora hasta secado. El producto
de partida se disuelve en 30 ml de acetato de etilo, y se agregan
ca. 400 ml de hexano. El compuesto del título se precipita y se
recolecta mediante filtración. El siguiente secado a 65ºC durante
la noche. pf: 198-200ºC; MS: 288 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=8.38 min (Grado 1).
En analogía al Ejemplo 15, los siguientes
derivados 7-cloro-imidazoquinolina
se sintetizan:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg (0.74 mmol)
6-fluoro-N4-(2-fluoro-fenil)-quinolina-3.4-diamina
(Ejemplo 19e) en 8 ml trietilortoformato se calientan a 160ºC
durante 3 h. La solución fría se evapora hasta secado, y el residuo
se disuelve en acetato de etilo caliente. Al agregar hexano a esta
solución, el compuesto del título se precipita. El compuesto se
filtra y se seca durante la noche a 60ºC (alto vacío). pf:
162-163ºC; MS: 282 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=7.26
min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19a y 19b se preparan siguiendo los
procedimientos reportados en J. Med. Chem., 1989, 32, pg 2474 y en
las referencias aquí. En detalle: a 4 g (100 mmol) hidróxido de
sodio en 8.58 g hielo molido, 3.78 ml (70.9 mmol) de nitrometano se
agregan a 0ºC en forma de gota y estiranillo. Después de la adición
del nitrometano, el baño frío se remueve y la temperatura se le
permite alcanzar ta; la agitación se continúa durante un adicional
de 30 min. La solución violeta se vierte en HCl conc. (11 ml) y
hielo molido (11 g), y 5 g (32.3 mmol) ácido
5-fluoro-2-aminobenzoico
(Aldrich) en 277 ml de agua, y se agregan 83 ml HCl conc. Después de
10 min la solución llega a ser amarilla. La agitación se continúa
durante la noche. El precipitado amarillo que se forma se filtra,
se lava con agua y se seca. pf: 212ºC. El producto, ácido
5-fluoro-
2-[2-nitro-etilideneamino]-benzoico,
se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS:
225 (M+-1); HPLC: t_{ret}=8.56 min (Grado 1).
\newpage
Ejemplo
19b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4 g (17.6 mmol) de ácido
5-fluoro-2-[2-nitro-etilideneamino]-benzoico
(Ejemplo 19a) en 35 ml de anhídrido acético se calientan (ca.
100ºC) hasta que se obtiene una solución clara. Se agregan 2 g (21.2
mmol) de acetato de potasio y la agitación se continúa durante 30
min (tlc-control). La mezcla de reacción se enfría a
TA y los cristales formados se filtran y se lava varias veces con
ácido acético y agua. pf: 313ºC; MS: 207
(M^{+}-1); HPLC: t_{ret}=9.94 min (Grado
3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2.3 g (11 mmol) de
6-fluoro-3-nitro-quinolin-4-ol
(Ejemplo 19b) en 12 ml POCl_{3} se calientan se guarda a 130ºC
durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se vierte en
agua helada. Se forma un precipitado, que se filtra y se lava con
agua. El material sólido se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se lava
con 0.1N de NaOH y agua. Después de secado la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, el disolvente se evapora hasta secado. El residuo se
disuelve en un poco de mL de CH_{2}Cl_{2} y se agrega hexano. El
compuesto del título se precipita y se filtra. El secado se hace a
60ºC (alto vacío) durante la noche. NMR (DMSO-d6):
9.38/s (1 H), 8.32/dxd
\hbox{(1 H), 8.18/dxd (1 H) y 8.02/dxt
(1H); HPLC: t _{ret} =11.82 min (Grado 1).}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19d
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
0.4 g (1.8 mmol) de
4-cloro-6-fluoro-3-nitro-quinolina
(Ejemplo 19c) y 0.17 ml (1.98 mmol) 2-fluoroanilina
en 5 ml de ácido acético se agitan durante la noche a ta. Se forman
los cristales. La mezcla se vierte en agua, el material sólido se
filtra y se lava con agua. El residuo se disuelve en
CH_{2}Cl_{2} y se lava dos veces con agua. La fase orgánica se
seca sobre MgSO_{4} y más del disolvente se evapora. El compuesto
del título se obtiene a partir de esta solución como cristales
amarillos al agregar hexano. El compuesto se filtra, se lava con
hexano y se seca (70ºC, alto vacío). pf: 161-162ºC;
MS: 302 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=10.24 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19e
0.38 g (1.3 mmol)
(6-fluoro-3-nitro-quinolin-4-il)-(2-fluoro-fenil)-amina
(Ejemplo 19d) en 40 ml de metanoltetrahidrofurano 2:1 y 0.2 g de Ni
Raney se hidrogenan durante 1 h a ta. Después de la complexión de la
reacción, el catalizador se filtra y el disolvente se evapora. El
residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}, y se agrega hexano. Los
cristales que se separan se recolectan y se secan a 60ºC (alto
vacío).
\hbox{pf: 152-153ºC; MS: 272
(M ^{+} +1); HPLC: t _{ret} =7.71 min (Grado 1).}
En analogía al Ejemplo 19, los siguientes
derivados de
8-fluoro-imidazoquinolina se
sintetizan:
Ejemplo
23
0.3 g (1.11 mmol) de
6-cloro-N4-fenil-quinolina-3,4-diamina
(Ejemplo 23e) en 9 ml de trietilortoformato se calientan bajo
reflujo durante 4.5 h. El disolvente se evapora a 2 ml y se agrega
hexano a la mezcla. El compuesto del título deseado se precipita y
se filtra. El compuesto se seca durante 16 h a 60ºC (alto vacío).
pf: 240-242ºC; MS: 280 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=8.08 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23a
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 23a y 23b se preparan en analogía al
Ejemplo 19a y 19b y siguiendo los procedimientos reportados en J.
Med. Chem., 1989, 32, p 2474 y en las referencias aquí. Se disuelven
50 g (0.29 mol) ácido
2-amino-5-cloro-benzoico
(Fluka) en 2.5 I de agua y 750 ml de HCl conc. El material
insoluble se filtra (solución A). Una segunda solución B se prepara
como sigue: a 38.5 g (0.96 mol) NaOH y 80 g de hielo molido, se
agregan 34.3 ml (0.638 mol) nitrometano lentamente (50 min)
mientras se enfría con agua helada. Durante la adición de
nitrometano, la temperatura no excede 15ºC. Se forma una emulsión
incolora. Como la reacción es exotérmica, la mezcla caliente se
monitorea cuidadosamente y la temperatura nunca excede 30ºC. Cuando
Se alcanza TA, la solución se agita durante un adicional de 30 min.
Después de este tiempo, se vierte lentamente a una mezcla de 100 ml
de HCl conc. y 100 g de hielo molido (uso de baño frío). La
Solución B y solución A se combinan y después de 10 min los
cristales amarillos inician a precipitar. Después de reposar
durante la noche, la mezcla se filtra y el residuo se lava con agua.
El sólido se seca a 90ºC sobre gel de sílice que indica azul. pf:
227-229ºC. MS: 243 (M++1); HPLC: t_{ret}=9.30 min
(Grado 1).
Ejemplo
23b
26.5 g (0.109 mol) de ácido
5-cloro-2-[2-nitro-etilideneamino]-benzoico
(Ejemplo 23a) en 116 ml de anhídrido acético se calientan y se
guardan a 110ºC. Se agregan 12.92 g (0.131 mol) acetato de potasio
en 2 min y se continúa el calentamiento durante 40 min a
130-135ºC. Después de 10 min, el compuesto del
título inicia a cristalizar. El vaso de reacción se enfría a TA y
el sólido se filtra y se lava con ácido acético y agua. El
siguiente secado a 95ºC durante 16 h (alto vacío). pf:
341-342ºC (dec.). MS: 225 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=7.33 min (Grado 1).
Ejemplo
23c
11 g (48.97 mmol)
6-cloro-3-nitro-quinolin-4-ol
(Ejemplo 23b) en 80 ml de POCl_{3} se calientan y se guardan bajo
reflujo durante 5 h (tic-control). La mezcla de
reacción fría se vierte lentamente en 1.5I de agua helada. El
compuesto del título se separa como un sólido. La mezcla se agita
durante 15 min, la temperatura no excede 0-5ºC. El
sólido se filtra, se lava con agua y se disuelve en 200 ml de
acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una mezcla de 200 ml
de agua y 38 ml de 2N de solución de hidróxido de sodio y de nuevo
agua. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se evapora
casi hasta secado; se agrega al residuo de hexano y el producto se
aísla mediante filtración como un polvo gris oscuro. Este material
se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. pf:
118-120ºC; RMN (DMSO-d6): 9.43/s
(1H); 8.43/d (1H), 8.25/d (1H), 8.10/dxd (1 H); HPLC:
t_{ret}=12.84 min (Grado 1).
Ejemplo
23d
0.6 g (2.46 mmol)
4,6-dicloro-3-nitro-quinolina
(Ejemplo 23c) y 0.247 ml (2.71 mmol) anilina en 4 ml de ácido
acético se agitan a TA durante 4 h (tlc-control). Se
forma un precipitado. La mezcla de reacción se vierte en 150 ml
agua. El sólido se filtra y se lava con agua y hexano. El filtrado
se disuelve en ca. 50 ml de éter de dietilo, se filtra del material
insoluble, y el disolvente se evapora. El residuo, cristales
amarillos, se seca a 60ºC durante la noche. pf:
174-175ºC. MS: 300 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=10.53 min (Grado 1).
Ejemplo
23e
530 mg (1.7 mmol) de
(6-cloro-3-nitro-quinolin-4-il)-fenil-amina
(Ejemplo 23d) en 50 ml de metanol y 0.3 g de Ni Raney se hidrogenan
a TA durante 30 min. La solución de reacción se filtra en Tierra
diatomácea Hyflo® Super Cel y se evapora hasta secado. El residuo
se disuelve en 15 ml de acetona y se agrega hexano. El compuesto
del título se separa como un sólido cristalino y se filtra y se seca
a 60ºC durante la noche (alto vacío). pf:
198-199ºC. MS: 270 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=8.25
min (Grado 1).
En analogía al Ejemplo 23, los siguientes
derivados 8-cloro-imidazoquinolina
se sintetizan:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
300 mg (0.98 mmol) de
3-(8-cloro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-benzonitrilo
(Ejemplo 35) en 20 ml de metanol/
NH_{3} 10% y 250 mg de Ni Raney se hidrogenan a TA durante 5 h. La solución de reacción se filtra en Tierra diatomácea Hyflo® Super Cel y se evapora hasta secado. El compuesto del título se cristaliza a partir de acetato de etilo-hexano para producir un polvo gris. El secado se hace durante 16 h a 60ºC (alto vacío). pf: 148-149ºC; MS: 309 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=8.87 min (Grado 3).
NH_{3} 10% y 250 mg de Ni Raney se hidrogenan a TA durante 5 h. La solución de reacción se filtra en Tierra diatomácea Hyflo® Super Cel y se evapora hasta secado. El compuesto del título se cristaliza a partir de acetato de etilo-hexano para producir un polvo gris. El secado se hace durante 16 h a 60ºC (alto vacío). pf: 148-149ºC; MS: 309 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=8.87 min (Grado 3).
Ejemplo
43
En analogía al Ejemplo 42, el compuesto del
título se prepara a partir de 400 mg (1.25 mmol)
[4-(8-cloro-imidazo[4,5-
c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo
(Ejemplo 39) en 65 ml de metanol/HN_{3} acu. 10% y 250 mg de Ni
Raney. pf: 140-141ºC; MS: 323 (M^{+}+1); HPLC:
trel=8.98 min (Grado 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
0.2 g (0.66 mmol) de
N4-(2-cloro-fenil)-6-metoxi-quinolina-3,4-diamina
(Ejemplo 44i) en 6 ml de trietilortoformato se calientan bajo
reflujo durante 4 h. El disolvente se evapora casi hasta secado, el
residuo oscuro se disuelve en ca. 1 ml de acetato de etilo y el
compuesto se precipita al agregar ca. 30 mL de hexano. El compuesto
del título deseado se filtra, y se seca
\hbox{durante 16 h a
60ºC (alto vacío). pf: 202-205ºC; MS: 310
(M ^{+} +1); HPLC: t _{ret} =7.56 min (Grado 1).}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44a
124.6 g (0.618 mol) de ácido
5-cloro-2-nitro-benzoico
(Fluka Buchs, Suiza) se calientan bajo reflujo en una solución de
hidróxido de sodio acuoso [197.8 g (4.94 mol) de NaOH en 1.23 I de
agua] durante 18 h. La mezcla de reacción fría se extrae varias
veces con éter-acetato de etilo, se lava con
solución salina y se seca sobre sulfato de sodio. La materia prima
se cristaliza a partir de éter isopropilo-hexano.
Los cristales se filtran y se secan a 50ºC (alto vacío). pf:
167-171ºC; MS: 182 (M^{+}-1);
HPLC: t_{ret}=6.315 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44b
20 g (0.109 mol) de ácido
5-hidroxi-2-nitro-benzoico
(Ejemplo 44a) y 32.7 g (0.247 mol) carbonato de potasio se agitan
durante 15 min en 163 mL de DMF. Se agregan 23.8 ml (0.383 mol) de
yoduro de metilo y la mezcla de reacción se agita durante 4 h a
75ºC. La mezcla de reacción fría se diluye con agua y se extrae con
éter. Después se seca la fase orgánica con sulfato de sodio, el
disolvente se evapora hasta secado. El residuo, un aceite amarillo,
se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC:
t_{ret}=10.07 min (Grado 1); RMN (DMSO-d6):
8.15/d (1H), 7.29/s (1H), 7.26/dxd (1H), 3.92/s (3H) y 3.85/s
(3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44c
El material crudo del Ejemplo 44b (23.3 g) se
disuelve en 110 ml de etanol y 44 mL de 4N de NaOH. La mezcla se
agita a TA durante 18 h. Después de este tiempo, el etanol se
evapora. Al residuo, se agrega agua y la mezcla se lava dos veces
con diclorometano. A la fase acuosa, se agrega HCl conc. hasta que
se alcanza pH=1. El compuesto del título se obtiene mediante la
extracción con éter. La purificación sigue mediante la
cristalización de acetato de etilo-hexano. pf:
131-134ºC; MS: 196 (M+-1); HPLC: t_{ret}=7.90 min
(Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44d
17 g (86 mmol) de ácido
5-metoxi-2-nitro-benzoico
(Ejemplo 44c) en 170 ml de etanol se hidrogenan (1.013 bar) sobre
0.85 g Pd-C 10% durante 8 h a temperatura ambiente.
El catalizador se filtra y se agregan ca. 50 ml 1N de HCl. Al
evaporar el disolvente, los cristales inician a precipitar. La
cristalización se hace a partir de etanol-éter de dietilo. El
compuesto se recolecta mediante la filtración y se seca a 50ºC (alto
vacío). pf: 143-148ºC; MS: 166
(M^{+}-1); HPLC: t_{ret}=7.42 min (Grado 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44e
La síntesis del compuesto del título se hace en
analogía al Ejemplo 19a: ácido
2-Amino-5-metoxibenzoico
(8.8 g; 52.6 mmol; Ejemplo 44d) se disuelve en 700 ml agua y 135 ml
de HCl conc. (solución A). Una segunda solución B se prepara al
agregar 6.4 ml (0.115 mol) de nitrometano a 6.95 g (0.173 mol) NaOH
se disuelve en 15 g de hielo (enfriamiento con agua helada,
T\leq15ºC). El baño de hielo se remueve, la agitación se continúa
durante 1 h. La reacción es exotérmica, el enfriamiento adicional
puede ser necesario (T\leq30ºC). Esta solución B luego se vierte
en 18.5 ml de HCl conc. en 19 g de hielo, da la solución C. La
Solución A y C se combinan. Después de 10 min, los cristales
amarillos inician a separarse. La agitación se continúa durante ca.
2. h, los últimos 30 min al enfriar con agua helada. Los cristales
se filtran, se lavan con agua y hexano, y se secan a 85ºC durante
16 h (alto vacío). pf: 194-196ºC; MS: 239
(M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=8.37 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44f
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 19b partiendo de 7.15 g (0.029 mol) de ácido
5-metoxi-2-[2-
nitro-etilidenamino]-benzoico
(Ejemplo 44e), 32 ml de anhídrido acético, y 3.52 g (0.035 mol)
acetato de potasio. El compuesto del título que se precipita de la
solución, se filtra, se lava con ácido acético, y se seca durante
la noche a 85ºC. pf: 278-281ºC; MS: 221 (M^{+}+1);
HPLC: t_{ret}=10.23 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44g
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 19c partiendo de 3.5 g (15.89 mmol)
6-metoxi-3-nitroquinolin-
4-ol (Ejemplo 44f) y 24 ml de POCl_{3}. pf:
281-283ºC; MS: 239 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=12.29 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44h
El compuesto del título se obtiene en analogía
al Ejemplo 19d partiendo de 0.7 g (2.93 mmol)
4-cloro-6-metoxi-
3-nitro-quinolina (Ejemplo 44g),
0.34 ml (3.23 mmol) 2-cloroanilina y 3 ml de ácido
acético. pf: 163-165ºC; MS: 330 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=9.73 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44i
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 19e, partiendo de 0.8 g (2.4 mmol) de
(2-cloro-fenil)-(6-
metoxi-3-nitro-quinolin-4-il)-amina
(Ejemplo 44h) y 0.4 g de Ni Raney en 30 ml de metanol. Tiempo de
hidrogenación: 1 h a ta. La cristalización del producto a partir de
acetato de etilo-hexano. pf:
120-123ºC; MS: 300 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=8.41 min (Grado 1).
En analogía al Ejemplo 44 y partiendo del
intermedio común
4-cloro-6-metoxi-3-nitro-quinolina
(Ejemplo 44g), los siguientes compuestos se sintetizan:
Ejemplo
48
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene mediante la
hidrogenación de
1-(2-cloro-fenil)-8-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(Ejemplo 44) en MeOH/DMF (2:1, v/v) y Pd-C 10%. MS:
276.1; HPLC: 4 = 5.22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
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El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 19, partiendo de 200 mg (0.671 mol) de
N-4-(2-clorofenil)-6-etil-quinolina-3,4-diamina
(Ejemplo 49g) y 6 ml de trietitorto-formato. pf:
156-158ºC; MS: 308 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=8.51 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49a
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se prepara partiendo de
30 g (0.248 mol) de p-etilanilina (Fluka, Buchs,
Suiza), 54 g (0.326 mol) hidrato cloral, y 750 g de sulfato de
sodio en 800 ml de agua seguido por la adición de 60 g (0.863 mol)
NH_{2}OH\cdotHCl en agua. Al tratar el intermedio con H2SO_{4}
conc., el producto final se obtiene. (Para el procedimiento, ver
Ng. Ph. Buu-Hoi et. al. en J. Chem. Soc.,
4867 (1952)). El compuesto crudo se utiliza en la siguiente etapa
sin purificación adicional. Solo una muestra pequeña se cristaliza
a partir de metanol para propósitos analíticos. pf:
135-137ºC (Lit.: 135ºC); MS: 174 (M^{+}-+1); HPLC:
t_{ret}=8.74 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49b
El compuesto del título se prepara al tratar
24.7 g (0.141 mol)
5-etil-1H-indol-2,3-diona
(Ejemplo 49a) con 40 mL de 30% de H_{2}O_{2} en 226 ml 5% de
solución de hidróxido de sodio siguiendo un procedimiento dado por
A. Baruffini et. al. en II Farmaco, Ed. Sc., 23, 3 (1968).
pf: 128-129ºC (Lit.: 126ºC); MS: 166 (M^{+}+1);
HPLC: t_{ret}=7.00 min (Grado 1).
Ejemplo
49c
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El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 19a partiendo de 9.7 g (58.71 mmol) ácido
2-amino-5-etilbenzoico
(Ejemplo 49b) y 7.12 ml de nitrometano. pf:
190-191ºC; MS: 237 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=9.90
min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49d
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El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 19b partiendo de 11.2 g (47.4 mmol) de ácido
5-etil-2-((E)-
2-nitro-vinilamino)-benzoico
(Ejemplo 49c) y 5.58 g (56.8 mmol) acetato de potasio en 50 ml de
anhídrido acético. pf: 308-310ºC (dec.); MS: 219
(M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=12.48 min (Grado 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49e
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 19c partiendo de 3.6 g (16.49 mmol)
6-etil-3-nitroquino-
lin-4-ol (Ejemplo 49d) y 24 ml de POCl_{3}. pf: 290-295ºC; MS: 237 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=13.72 min (Grado 1).
lin-4-ol (Ejemplo 49d) y 24 ml de POCl_{3}. pf: 290-295ºC; MS: 237 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=13.72 min (Grado 1).
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Ejemplo
49f
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 19d partiendo de 0.7 g (2.957 mmol) de
4-cloro-6-etil-3-nitro-quinolina
(Ejemplo 49e) y 0.37 g (3.55 mmol) 2-cloroanilina
en 3 ml de ácido acético. La cristalización a partir de acetato de
etilo-hexano. pf: 134-136ºC; MS: 328
(M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=10.61 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49g
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El compuesto del título se prepara mediante
hidrogenación en analogía al Ejemplo 19e partiendo de 720 mg (2.4
mmol) de
(2-cloro-fenil)-(6-etil-3-nitro-quinolin-4-il)-amina
(Ejemplo 49f) y 400 mg de Ni Raney en 30 ml de metanol. pf:
105-108ºC; MS: 298 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=9.34
min (Grado 1).
En analogía al Ejemplo 49 y partiendo del
intermedio común
4-cloro-6-etil-3-nitro-quinolina
(Ejemplo 49e), los siguientes compuestos se sintetizan:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
El compuesto del título y los compuestos en el
siguiente Tabla 7 se preparan en analogía al Ejemplo 19 a la
ebullición de los respectivos derivados de
3,4-diamina quinolina (por ejemplo, Ejemplo 53f) en
trietilortoformato. La reacción se controla mediante tic. La
purificación de los productos se logra al dirigir la cristalización
la materia prima después de que se evapora el disolvente, o por
cromatografía en gel de sílice, seguido por la cristalización. pf:
128-129ºC; MS: 400 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=9.76
min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53a
1 g (4.62 mmol) de ácido
5-bromoantranílico (Fluka Buchs, Suiza) y 6.94 ml 1M
de K_{2}CO_{3} se agitan en 10 ml de DMF. El gas de argón se
burbujea a través de la solución. 50 mg de
tetrakis-trifenilfosfin-paladio
(Fluka) y se agregan 846 mg (6.94 mmol) ácido fenilborónico (Fluka,
Buchs, Suiza). La mezcla de reacción se agita durante 15 h a 80ºC
(tlc-control). El disolvente se evapora, y 50 ml 4N
de NaOH se agregan al residuo. La fase acuosa se lava tres veces
con acetato de etilo. Se agrega ácido clorhídrico a la fase acuosa
hasta que se alcanza el pH=7 y la fase acuosa se extrae cuatro
veces con acetato de etilo. Después de secado la fase orgánica con
MgSO_{4}, el disolvente se evapora y el residuo se cristaliza a
\hbox{partir de
CH _{2} Cl _{2} -metanol-hexano.
pf: 245ºC (dec.); MS: 214 (M ^{+} +1); HPLC: t _{ret} =9.74 min
(Grado 1).}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53b
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 19a, partiendo de 5 g (22.6 mmol) de ácido
4-amino-bifenil-
3-carboxílico (Ejemplo 53a), 2.73 ml (49.72 mmol)
nitrometano, y 3.01 g (74.59 mmol) NaOH. El compuesto del título se
precipita de la mezcla de reacción y se filtra. La materia prima se
utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional, pf: 150ºC
(dec.); MS: 285 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=10.97 min (Grado
1).
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Ejemplo
53c
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El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 19b, partiendo de 1 g (3.518 mmol) de ácido
4-((E)-2-nitrovinilamino)-bifenil-3-carboxílico
(Ejemplo 53b), 0.418 g (4.25 mmol) acetato de potasio, y 7.8 ml de
anhídrido acético. pf: 298ºC (dec.); MS: 265
(M^{+}-1); HPLC: t_{ret}=8.97 min (Grado 1).
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Ejemplo
53d
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El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 19e, partiendo de 900 mg (3.38 mmol)
3-nitro-6-fenilquinolin-4-ol
(Ejemplo 53c) en 10 ml de POCl_{3}. El compuesto se cristaliza a
partir de acetato de etilo-hexano. pf:
144-145ºC; MS: 284 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=14.51 min (Grado 1).
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Ejemplo
53e
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El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 19d, partiendo de 0.5 g (1.756 mmol)
4-cloro-3-nitro-
6-fenil-quinolina (Ejemplo 53d) y
0.339 g (1.932 mmol) 2-bromoanilina en 3 ml de ácido
acético. pf: 198-204ºC; MS: 420 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=12.17 min (Grado 1).
\newpage
Ejemplo
53f
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 19e mediante hidrogenación a 0ºC durante 86 min
partiendo de 0.697 g (1.502 mmol) de
(2-bromo-fenil)-(3-nitro-6-fenil-quinolin-4-il)-amina
(Ejemplo 53e) y 0.25 g de Ni Raney en 25 ml de
metanol-THF 2:1. La purificación sigue por
cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo-hexano 1:1). pf: 174-177ºC;
MS: 390 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=10.50 min (Grado 1).
En analogía al Ejemplo 53 y partiendo del
intermedio común
4-cloro-3-nitro-6-fenil-quinolina
(Ejemplo 53d), los siguientes compuestos se sintetizan:
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\newpage
Ejemplo
65
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\vskip1.000000\baselineskip
A 100 mg de (0.288 mmol)
2-(8-fenil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-benzonitrilo
(Ejemplo 63) en 2 ml de THF y 6 ml 10% de amoniaco en metanol se
agregan ca. 50 mg de Ni Raney en etanol. La solución se hidrogena a
TA durante 6 h. El catalizador se filtra y la materia prima se
purifica por cromatografía en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-metanol 9:1) y la cristalización
(acetato de etilo-hexano). pf:
163-165ºC; MS: 351 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=6.42
min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 65, partiendo de 100 mg de
[2-(8-fenil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo
(Ejemplo 64). El compuesto del título es un polvo amorfo. MS: 365
(M++1); HPLC: t_{ret}=6.690 min (Grado 1).
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Ejemplo
67
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A 300 mg (0.832 mmol) de
2-(8-fenil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-benzonibile
(Ejemplo 63) y 360 mg (5.19 mmol) clorhidrato de hidroxilamina en 7
ml DMF, una solución de 490 mg (4.61 mmol) carbonato de sodio en 2.6
ml de agua se agrega utilizando una jeringa durante de 3 min.
Después de un poco de minutos, un precipitado comienza a aparecer.
La agitación se continúa durante 4 h a 70ºC
(tlc-control). La mezcla de reacción se enfría a
0ºC y se vierte en 100 ml de agua helada. El compuesto se filtra, se
lava con agua y hexano, y se seca a 65ºC durante 16 h (alto vacío).
pf: 249-251ºC. MS: 380 (M+1); HPLC: t_{ret}=6.91
min (Grado 1).
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Ejemplo
68
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El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 67 partiendo de 300 mg (0.832 mmol) de
[2-(8-fenilimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo
(Ejemplo 64), 346 mg (0.499 mmol) clorhidrato de hidroxilamina en 7
ml de DMF, y 465 mg de carbonato de sodio en 2.5 ml de agua. El
compuesto se aísla como un polvo incoloro. pf:
253-254ºC; MS: 394 (M+1); HPLC: t_{ret}=6.57 min
(Grado 1).
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Ejemplo
69
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200 mg (0.52 mmol) de
N-hidroxi-2-(8-fenil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-benzamidina
(Ejemplo 67) en 4 ml 0.5N de ácido clorhídrico y un total de 100 mg
de Ni Raney (se agrega en dos porciones) se hidrogenan a 50ºC
durante 44 h. El catalizador se filtra, y el residuo se purifica
por cromatografía flash en gel de sílice
(THF-H_{2}O-1N de HCl
90:10:0.25). El compuesto se cristaliza a partir de
THF-acetato de etilo. pf: 284-285ºC;
MS: 364 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=6.18 min (Grado 1).
\newpage
Ejemplo
70
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El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 69 partiendo de 220 mg (0.559 mmol)
N-hidroxi-2-[2-(8-
fenil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil[-acetamidina
(Ejemplo 68) y 120 mg de Ni Raney en 6 ml 0.5 N de HCl a 50ºC
durante 9 h. El compuesto se purifica por cromatografía
(THF-H_{2}O-1N de HCl 90:10:0.25)
y se precipita a partir de acetato de etilo. pf:
261-263ºC; MS: 378 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=6.66
min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
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3.01 g (9.508 mmol)
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(Ejemplo 25), 1.22 g (11.4 mmol) carbonato de sodio y 2.6 g (10.45
mmol) ácido 3-cloroperoxibenzoico en 75 ml de
cloroformo se agitan a TA durante 5 h. Después de este tiempo, una
cantidad adicional de 254 mg de carbonato de sodio, 472 mg de ácido
3-cloroperoxibenzoico y se agregan 50 ml cloroformo
y la agitación se continúa durante 2 h a 50ºC. La solución fría se
lava con solución de bicarbonato de sodio ac. (2x), 0.1 N de
tiosulfato de sodio (2x) y solución salina (2x). La fase orgánica
se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora. La
purificación del compuesto del título se alcanza por cromatografía
(CH_{2}Cl_{2}-metanol 95:5\rightarrow90:10) y
la cristalización (acetato de etilo-hexano). pf:
247-250ºC; MS: 330 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=11.25 min (Grado 1).
\newpage
Ejemplo
72
Una solución de 0.644 g (3.939 mmol) isocianato
de benzoilo en 10 ml CH_{2}Cl_{2} se agrega dentro de 10 min a
1 g (3.029 mmol) de 5-óxido de
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(Ejemplo 71) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción es
Se calienta y se guarda bajo reflujo durante 7 h. El disolvente se
evapora, y el residuo se purifica por cromatografía
(CH_{2}Cl_{2}-metanol 97.5:2.5). El compuesto se
cristaliza a partir de acetato de etilo-hexano. pf:
255-258ºC; MS: 433 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=10.91 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
50 Pl solución de NaOCH_{3} metanólica 5.4M
(Fluka) se agregan a 1.15 g (2.654 mmol) de
N-[8-cloro-1-(2-clorofenil)-
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il]-benzamida
(Ejemplo 72) en 30 ml de metanol (dry). La mezcla de reacción se
calienta y se guarda bajo reflujo durante 2. h. La solución se
enfría a 0-5ºC y se agregan ca. 20 ml de di-éter
isopropilo. Un precipitado cristalino se forma. La agitación se
continúa durante 1 h. Los cristales se filtran y se lava con
di-éter isopropilo frío. El material adicional se aísla del licor
madre. La purificación adicional sigue mediante la cristalización
de metanol-diéter isopropilo. pf:
262-263ºC; MS: 329 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=8.68
min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
38.1 mg (0.5679 mmol) cianuro de potasio y 239
Pl (1.704 mmol) trietilamina (seco; Fluka) en 6 ml de DMF seco, 182
Pl de trimetilclorosilano (Fluka) se agregan dentro de 10 min a una
solución de 100 mg (0.30 mmol) de
8-cloro-1-(2-clorofenil)-
1H-imidazo[4,5-c]quinolina
5-óxido (Ejemplo 71). La mezcla de reacción se agita durante 48 h a
ca. 100-110ºC de temperatura de baño. La solución
fría se filtra, el disolvente se evapora. El residuo se purifica
por cromatografía en silica gel
(CH_{2}Cl_{2}-metanol 9:1). El compuesto puede
ser se cristaliza a partir de CH_{2}Cl_{2}hexano. pf:
248-250ºC: MS: 339 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=13.19 min (Grado 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
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Una solución de 100 mg (0.30 mmol) de
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1H-imidazo[4,5-clquinolina
5-óxido (Ejemplo 71), 50 Pl de DMF seco, y 86 Pl de POCl_{3} en 2
ml de tolueno se agita a 70ºC de temperatura de baño durante 3. h.
Primero, se agrega hielo a la mezcla de reacción fría, luego agua y
acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae
con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
agua y solución acuosa, luego se seca sobre Na_{2}SO_{4}.
Después el disolvente se evapora, el residuo se cristaliza a partir
de acetato de etilo-hexano. pf:
194-200ºC; MS: 348 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=13.54 min (Grado 1).
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Ejemplo
76
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90 mg (0.24 mmol) de
4,8-dicloro-1-(2-cloro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(Ejemplo 75) en 2 ml 33% de solución de metilamina metanólica
(Fluka) se calientan en un tubo sellado a 120ºC durante ca. 4 h.
Después del disolvente se evapora, el residuo se disuelve en
metanol caliente. Un primer baño de cristales se obtiene después de
enfriamiento bajo solución metanólica. El licor madre se evapora y
el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-metanol 97.5:2.5). El material
adicional se obtiene por la cristalización del alcohol
isopropílico-hexano. pf: 210-212ºC;
MS: 343 (M++1); HPLC: t_{ret}=8.88 min (Grado 1).
\newpage
En analogía al Ejemplo 76, y partiendo del
intermedio común
4,8-dicloro-1-(2-cloro-fenil)-1Himidazo[4,5-c]quinolina
(Ejemplo 75), los siguientes compuestos se sintetizan (temperatura
de reacción y tiempo ver notas al pie; el disolvente está en todos
los casos 2-etoxietanol; las temperaturas se
refieren a temperatura de baño):
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Ejemplo
82
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2 g (6.36 mmol) de
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(Ejemplo 25), 6.6 g (37 mmol) N-bromosuccinimida, y
1.32 g (4.45 mmol) FeBr3 (98%; Aldrich) se calientan y se guardan
bajo reflujo durante 2. h en 50 ml de CHCl3. La solución fría se
vierte en ca. 300 ml de agua helada, en donde se forma un
precipitado. La extracción de la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y
cromatografía da la materia prima en gel de sílice
(hexano-acetato de etilo 1:1) da el compuesto del
título deseado. pf: 183-192ºC; MS: 392 (M^{+}+1);
HPLC: t_{ret}=12.44 min (Grado 1).
\newpage
Ejemplo
83
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\vskip1.000000\baselineskip
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1 g (3.287 mmol) de
6-cloro-N4-(2-cloro-fenil)-quinolina-3,4-diamina
y 0.6 g (0.73 mmol) ácido oxámico en 5 g de ácido polifosfórico
(83%, Fluka) se calientan y se guardan a 125ºC durante 5 h. Después
de enfriamiento, 50 ml de 25% de solución de amoniaco se agrega
cuidadosamente bajo agitación del medio de reacción frío. El
compuesto del título se precipita parcialmente y se filtra, se lava
con agua y éter de dietilo y se seca a 60ºC durante 16 h. pf:
194-195ºC; MS: 357 (M++1); HPLC: t_{ret}=8.96 min
(Grado 1). El material adicional se pueden obtener a partir de la
fase inorgánica mediante la extracción con acetato de etilo y la
purificación por cromatografía (acetato de
etilo-hexano 4:1).
El material de partida se prepara como
sigue:
a)
6-Cloro-N4-(2-cloro-fenil)-quinolina-3,4-diamina
es un intermedio para la síntesis del Ejemplo 25 y se prepara en
analogía al Ejemplo 23e, de
4,6-dicloro-3-nitro-quinolina
(Ejemplo 23c) y 2-cloroanilina seguido por
hidrogenación.
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Ejemplo
84
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A una solución enfriada en hielo de 546 mg
(1.526 mmol) amida de ácido
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]quinolina-2-carboxílico
(Ejemplo 83) se disuelve en 18 ml de piridina seca, 1 ml de
POCl_{3} se agrega por jeringa durante 3 min. El baño frío se
remueve, y la mezcla de reacción se calienta a 70ºC durante 55 min.
La solución se enfría a 0ºC y se vierte en agua helada y se agita
durante 15 min. El material sólido que se precipitado se filtra y
se lava con agua y etanol frío, y se seca bajo alto vacío (16 h a
65ºC). pf: 242-244ºC; MS: 339 (M^{+}+1); HPLC:
t_{ret}=13.00 min (Grado 1).
En una vía alterna, el compuesto del título se
prepara a partir de
2-bromo-8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(50 mg, 0.13 mmol; Ejemplo 82), CuCN (68 mg, 0.76 mmol; Fluka,
Buchs, Suiza), aducto de cloroformo
tris(dibencilidenoacetona) dipaladio
(Pd_{2}(dba)_{3}.CHCl_{3}; 20 mg, 0.02 mmol;
Aldrich), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno
(DPPF; 45 mg, 0.08 mmol; Aldrich), y cianuro de tetraetilamonio (40
mg, 0.25 mmol; Fluka, Buchs, Suiza) en 5 ml de
1,4-dioxano al calentar la mezcla de reacción
durante 5 h a 140ºC en un tubo sellado.
\newpage
Ejemplo
85
3 g (9.89 mmol) de
6-cloro-N4-(2-cloro-fenil)-quinolina-3,4-diamina
(Ejemplo 83 a)) y 2.6 ml de cianoacetato de etilo (Fluka) se
calientan a ca. 180ºC durante 5 h. Los indicados de control Tic en
la reacción incompleta. Se agrega a la mezcla de reacción 1 mL de
cianoacetato de etilo y la agitación se continúa durante la noche a
180ºC. La mezcla de reacción fría se purifica mediante cromatografía
(acetato de etilo-hexano 2:1). MS: 353 (M^{+}+1);
HPLC: t_{ret}=10.06 min (Grado 1).
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Ejemplo
86
A una mezcla de 300 mg de (0.884 mmol)
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-2-carbonitrilo
(Ejemplo 84) y 245 mg (3.537 mmol) clorhidrato de hidroxilamina en
7.5 ml de DMF, una solución de 326 mg (3.08 mmol) carbonato de
sodio en 1.8 ml de agua se agrega mediante inyección dentro de 2
min. La mezcla de reacción se calienta a 70ºC durante 4 h. La
solución fría se vierte en agua helada y se agita durante 1 h. El
precipitado que se forma se filtra y se lava con agua y etanol. El
compuesto se seca durante la noche a 60ºC (alto vacío). pf:
265-267ºC; MS: 372 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=8.43
min (Grado 1).
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Ejemplo
87
El compuesto del título se prepara en analogía
al Ejemplo 86, partiendo de 500 mg (1.415 mmol) de
[8-cloro-1-(2-
cloro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il]-acetonitrilo
(Ejemplo 85), 590 mg (8.5 mmol) clorhidrato hidroxilamina, 495 mg
(4.67 mmol) carbonato de sodio en 2.8 ml de agua y 11.5 ml de DMF.
pf: 114ºC; MS: 386 (M^{+}+1); HPLC: t_{ret}=7.40 min (Grado
1).
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Ejemplo
88
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352 mg (0.91 mmol) de
2-[8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il]-N-hidroxi-acetamidina
(Ejemplo 87), 0.91 ml 1N de HCl, en 7.1 ml de agua se hidrogenan a TA (tlc-control) en la presencia de ca. 190 mg de Raney- Ni. El catalizador se filtra y se lava con metanol. Los disolventes se evaporan, el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}-agua-metanol. Las dos fases se separan y se evaporan. De la fase acuosa, se separa un aceite amarillo. El aceite se disuelve en metanol caliente y se agrega éter de dietilo. En la agitación a 0-5ºC, un sólido se separa. El sólido, que es el compuesto del título, se filtra y se seca durante 6 h a 50ºC. MS: 370 (M^{+}+1); HPLC: tref=7.38 min (Grado 1).
(Ejemplo 87), 0.91 ml 1N de HCl, en 7.1 ml de agua se hidrogenan a TA (tlc-control) en la presencia de ca. 190 mg de Raney- Ni. El catalizador se filtra y se lava con metanol. Los disolventes se evaporan, el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}-agua-metanol. Las dos fases se separan y se evaporan. De la fase acuosa, se separa un aceite amarillo. El aceite se disuelve en metanol caliente y se agrega éter de dietilo. En la agitación a 0-5ºC, un sólido se separa. El sólido, que es el compuesto del título, se filtra y se seca durante 6 h a 50ºC. MS: 370 (M^{+}+1); HPLC: tref=7.38 min (Grado 1).
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Ejemplo
89
Se sintetiza como sigue: A una solución agitada
de 1.2 g (3.95 mmol) de
6-cloro-N-4-fenilquinolina-3,4-diamina
(etapa e) y 0.68 ml (4.85 mmol) de trietilamina en 50 mL de
diclorometano anhidro a 0ºC, se agregan en forma de gota 50 mL de
diclorometano anhidro que contiene 0.53 ml (4.42 mmol) de
triclorometilcloroformoato (Fluka, Buchs, Suiza). La solución se
agita durante 4 h a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la
solución se evapora hasta secado y el residuo se disuelve en 150 mL
de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 0.1 N de HCl y
solución salina, se seca con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evapora
hasta secado. El compuesto crudo se purifica por cromatografía
flash (diclorometano con 2% de metanol) para proporcionar el
compuesto mencionado al inicio de este parágrafo, Ejemplo 92. HPLC
analítico: t_{ret} = 6.34 min (Grado 2); ES-MS:
m/e_{0} = 330.0, 332.0.
El material de partida se prepara como
sigue:
(Los compuestos de etapas a) y b) se preparan en
analogía a los procedimientos reportados en J. Med. Chem. 32, 2474
(1989), y las referencias citadas aquí).
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Etapa
a)
50 g (0.29 mol) de ácido
2-amino-5-cloro-benzoico
(Fluka, Buchs, Suiza) se disuelven en 2.5 I de agua y 750 mL de HCl
conc.. El material insoluble se filtra (solución A). Una segunda
solución (solución B) es preparado como sigue: a 38.5 g (0.96 mol)
de NaOH y 80 g de hielo molido, 34.3 ml (0.64 mol) de nitrometano se
agregan lentamente (50 min) mientras se enfría con agua helada.
Durante la adición de nitrometano, la temperatura no excede 15ºC.
Una solución incolora se forma. Como la reacción es exotérmica, la
mezcla caliente se monitorea cuidadosamente y la temperatura nunca
excede 30ºC. Cuando se alcanza la temperatura ambiente, la solución
se agita durante un adicional de 30 min, y, después de este tiempo,
se vierte lentamente a una mezcla de 100 mL de HCl conc. y 100 g de
hielo molido (uso de baño frío). Las soluciones A y B se combinan y
después de 10 min, los cristales amarillos inician a separarse.
Después de reposar durante la noche, la mezcla se filtra y el
residuo se lava con agua. El sólido (el compuesto del título) se
seca a 90ºC sobre gel de sílice que indica azul. pf:
227-229ºC; ES-MS: m/e0 = 243.
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Etapa
b)
26.5 g (0.109 mol) de ácido
5-cloro-2-[2-nitro-etilideneamino]-benzoico
(etapa a)) en 116 mL de anhídrido acético se calientan a 110ºC.
12.92 g (0.131 mol) de acetato de potasio se agregan en 2 min y se
continúa el calentamiento durante 40 min a
130-135ºC. Después de 10 min, el compuesto del
título inicia a cristalizar. El vaso de reacción se enfría a
temperatura ambiente, y el sólido se filtra y se lava con ácido
acético y agua. Se sigue el secado a 95ºC durante 16 h (alto
vacío). pf: 341-342ºC (dec.). ES-MS:
m/e0 = 225.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
11 g (48.97 mmol) de
6-cloro3-nitro-quinolin-4-ol
(etapa b) en 80 mL de POCl_{3} se calientan bajo reflujo durante
5 h (tlc-control). La mezcla de reacción fría se
vierte lentamente en 1.5 I de agua helada. El compuesto del título
se separa como un sólido. La mezcla se agita durante 15 min, la
temperatura no excede 0-5ºC. El sólido se filtra,
se lava con agua y se disuelve en 200 ml acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una mezcla de 200 mL de agua y 38 mL de 2 N de
solución de hidróxido de sodio, luego de nuevo con agua. Después de
secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se evapora casi hasta secado;
se agrega hexano al residuo y el compuesto del título se aísla
mediante la filtración como un polvo gris oscuro. Este material se
utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Etapa
d)
0.6 g (2.46 mmol) de
4,6-dicloro-3-nitro-quinolina
(etapa c)) y 0.247 ml (2.71 mmol) de anilina en 4 mL de ácido
acético se agitan a temperatura ambiente durante 4 h
(tic-control). Se forma un precipitado. La mezcla
de reacción se vierte en 150 mL de agua. El sólido se filtra y se
lava con agua y hexano. El filtrado se disuelve en ca. 50 mL de
éter de dietilo, se filtra del material insoluble, y el disolvente
se evapora. El residuo (compuesto del título, cristales amarillos)
se seca a 60ºC durante la noche. pf: 174-175ºC;
ES-MS: m/e0 = 300.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
e)
530 mg (1.7 mmol) de
(6-cloro-3-nitro-quinolin-4-il)-fenil-amina
(etapa d)) en 50 ml de metanol y 0.3 g de Ni Raney se hidrogenan a
temperatura ambiente durante 30 min. La solución de reacción se
filtra sobre Tierra diatomácea Hyflo® Super Cel y se evapora hasta
secado. El residuo se disuelve en 15 mL de acetona, y se agrega
hexano. El compuesto del título se separa como un sólido cristalino
y se filtra y se seca a 60ºC durante la noche (alto vacío) para
producir el compuesto del título. pf: 198-199ºC;
ES-MS: m/e0 = 270.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene como se
describe por ejemplo 92 [ver anterior bajo A)] utilizando
6-bromo-N-4-(2-clorofenil)-
quinolina-3,4-diamina, que se
obtiene como se describe por ejemplo 92, etapas a) a e) utilizando
ácido
2-amino-5-bromobenzoico
(Fluka, Buchs, Suiza) como el material de partida. Compuesto del
título: HPLC Analítico: t_{ret} = 6.18 min (Grado 2);
ES-MS: m/e_{0} = 374.0, 376.0.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene como se
describe por el ejemplo 92 utilizando
N-4-(2-cloro-
fenil)-6-metil-quinolina-3,4-diamina,
que se obtiene como se describe por el ejemplo 92, etapas a= a e)
utilizando ácido
2-amino-5-metil-benzoico
(Fluka, Buchs, Suiza) como el material de partida. Compuesto del
título: HPLC Analítico: t_{ret} = 5.80 min (Grado 2);
ES-MS: m/e_{0} = 310.1, 312.1.
\vskip1.000000\baselineskip
300 mg (0.8 mmol) de
8-bromo-1-(2-cloro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[ver bajo B)] se disuelven en 5 mL de
N,N-dimetilformamida anhidra y 35 mg (0.8 mmol) de
NaH se agregan en forma de porción. La suspensión se agita durante
90 min a temperatura ambiente y se agregan 113 mg (0.8 mmol) de
yoduro de metilo disueltos en 3 mL de N,Ndimetilformamida. Después
de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la solución se enfría
a 0ºC y 20 mL de agua se agregan lentamente a la suspensión
agitada. La suspensión se extrae con acetato de etilo y la fase
acuosa se desecha. La fase orgánica se lava con solución salina, se
seca con Na_{2}SO_{4} y se evapora hasta secado. El compuesto
crudo se purifica por cromatografía flash (diclorometano con 2% de
metanol) para proporcionar el compuesto del título: HPLC Analítico:
t_{ret} = 7.64 min (Grado 2); ES-MS: m/e_{0} =
388.0, 390.0.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene como se
describe bajo D) utilizando yoduro de etilo. Compuesto del título:
HPLC Analítico: t_{ret}= 7.21 min (grado 2);
ES-MS: m/e_{0}= 402.0, 404.0.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene como se
describe bajo D) utilizando yoduro de isopropilo. Compuesto del
título: HPLC Analítico: t_{ret}= 7.94 min (grado 2);
ES-MS: m/e_{0}= 416.0, 418.0.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene como se
describe por ejemplo 92 utilizando
6-cloro-N-4-(2-clorofenil)-N-3-etilquinolina-
3,4-diamina. Compuesto del título: HPLC Analítico:
t_{ret}= 6.80 min (grado 2); ES-MS: m/e_{0}=
358.0, 360.0.
El material de partida se prepara como
sigue:
Etapa
a)
A una solución agitada de 200 mg (0.66 mol) de
6-cloro-N-4-(2-cloro-fenil)-quinolina-3,4-diamina
(que se obtiene como se describe en el Ejemplo 23) en 3 mL de
diclorometano, 87 mg (1.98 mmol) de acetaldehído (Fluka, Buchs,
Suiza) y se agregan 25 Pl (0.44 mmol) de ácido acético. Después de
agitar la solución durante 5 h a temperatura ambiente, la solución
se enfría a 10ºC y se agregan 146 mg (2.32 mmol) de cianoborohidruro
de sodio. La solución se agita durante 16 h a temperatura ambiente
y se agregan 25 mL de diclorometano. La solución se lava con 5% de
NaHCO_{3} y solución salina, se seca con Na_{2}SO_{4} y se
evapora hasta secado. El compuesto crudo se purifica adicionalmente
por cromatografía flash (diclorometano) para obtener el compuesto
del título: HPLC Analítico: t_{ret}= 7.96 min (grado 2);
ES-MS: m/e_{0}= 332.1, 334.1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene como se
describe bajo G) utilizando ciclopropanocarboxaldehído (Aldrich,
Buch, Suiza). HPLC Analítico: t_{ret}= 6.86 min (grado 2);
ES-MS: m/e_{0}= 384.0, 386.0.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene como se
describe bajo G) utilizando 3-furaldehído (Fluka,
Buchs, Suiza). HPLC Analítico: t_{ret}= 6.88 min (grado 2);
ES-MS: m/e_{0}= 410.0, 412.0.
\vskip1.000000\baselineskip
50 mg (0.13 mmol) de
8-bromo-1-(2-cloro-
fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
[ver bajo B)], 48.8 mg (0.40 mmol) de ácido fenilborónico (Fluka,
Buchs, Suiza), 53 mg (0.27 mmol) de acetato cúprico anhidro (Fluka,
Buchs, Suiza) y 56 Pl (0.4 mmol) de trietilamina se disuelven en 1
mL de diclorometano anhidro y la suspensión se agita durante 16 h a
temperatura ambiente. Después de este tiempo, ácido fenilborónico
adicional (24 mg), acetato cúprico anhidro (27 mg) y trietilamina
(28 Pl) se agregan y la suspensión se agita a temperatura ambiente
durante 24 h. La suspensión se evapora hasta secado y el compuesto
crudo se purifica por cromatografía flash (diclorometano con 0.5%
de metanol) para obtener el compuesto del título: HPLC Analítico:
t_{ret}= 8.22 min (grado 2); ES-MS: m/e_{0}=
449.9. 451.9.
En analogía o como se describe en el Ejemplo 89,
y partiendo de los materiales de partidas apropiados e intermedios,
los siguientes compuestos se sintetizan:
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
135
El compuesto del título se obtiene como se
describe en el Ejemplo 140 utilizando ácido
4-hidroxibencenoborónico (Lancaster, Lancachire,
UK) y
8-bromo-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina,
que se obtiene como se describe en el Ejemplo 19 utilizando
6-bromo-N4-(2-fluoro-fenil)-quinolina-3,4-diamina
como el material de partida. MS: 356.4; HPLC: tR= 6.67 min (grado
2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
139
El compuesto del título se obtiene mediante la
hidrogenación de
1-(2-cloro-fenil)-8-fenil-1H-imida-zo[4,5-c]quinolina
en MeOH/DMF (1:1, v/v) y Pd/C 10%.
1-(2-Cloro-fenil)-8-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
se obtiene como se describe en el Ejemplo 53. MS: 322.2; HPLC: tR=
6.86 min (grado 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
140
A una solución de
8-bromo-1-(2-cloro-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(100 mg, que se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 partiendo
con ácido
2-amino-5-bromo-benzoico,
en DMF (2 ml) se agrega ácido 3-metoxifenilborónico
(60 mg; Aldrich, Buchs, Suiza), PdCl_{2}(PPh_{3}) (10 mg)
y 1M de carbonato de potasio (0.7 ml). La reacción se agita a 100ºC
durante 1 h. Después de este tiempo, se agrega acetato de etilo (50
ml) y la solución se extrae con agua. Después de secar la fase
orgánica con MgSO_{4}, el disolvente se evapora hasta secado y el
residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH 2%)
para proporcionar el compuesto del título (83 mg). MS: 386.0; HPLC:
tR= 7.05 min (grado 2).
\newpage
Ejemplo
141
El compuesto del título se obtiene mediante la
hidrogenación de
1-(2-cloro-fenil)-8-etil-1H-imida-zo[4,5-c]quinolina
(Ejemplo 49) en MeOH/DMF (2:1, v/v) y Pd/C 10%. MS: 274.2; HPLC:
tR= 5.63 min (grado 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
El compuesto del título se obtiene como se
describe en el Ejemplo 140 utilizando ácido
2-metoxifenilborónico (Aldrich, Buchs, Suiza). MS:
386.0; HPLC: tR= 6.84 min.
En los siguientes ejemplos 143 a 147 se
proporciona la actividad de las determinaciones de los compuestos
de los ejemplos precedentes, las siguientes letras pretenden
simbolizar los siguientes valores IC_{50} (Solo los ejemplos con
resultados de medición concretos se presentan):
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\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
143
Utilizando el método de ensayo descrito
anteriormente, con los siguientes compuestos de ensayo de la fórmula
I los siguientes valores IC_{50} para la inhibición de
c-Met se obtienen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
144
Utilizando el sistema de ensayo descrito
anteriormente, con los siguientes compuestos de ensayo de la fórmula
I los siguientes valores IC_{50} para la inhibición de CDK1 in
vitro se obtienen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
145
Utilizando el sistema de ensayo descrito
anteriormente, con los siguientes compuestos de ensayo de la fórmula
I los siguientes valores IC_{50} para la inhibición de Kdr en
vitro se obtienen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
146
Utilizando el sistema de ensayo descrito
anteriormente, con los siguientes compuestos de ensayo de la fórmula
I los siguientes valores IC_{50} para la inhibición de Abl in
vitro se obtienen:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
147
Utilizando el sistema de ensayo descrito
anteriormente, con los siguientes compuestos de ensayo de la fórmula
I los siguientes valores IC_{50} para la inhibición de PKB/Akt
in vitro se obtienen:
Ejemplo
148
Las Tabletas, que comprenden, como ingrediente
activo, 50 mg de cualquiera uno de los compuestos de la fórmula I
mencionado en los Ejemplos precedentes 1 a 142 de la siguiente
composición se preparan utilizando los métodos de rutina:
Composición:
Fabricación: El ingrediente activo se combina
con parte del almidón de trigo, la lactosa y el sílice coloidal y
la mezcla se pasa a través de un tamiz. Una parte adicional del
almidón de trigo se mezcla con la cantidad de 5 veces agua en un
baño de agua para formar una pasta y la mezcla hecha primero se
corta con su pasta hasta que se forma una masa plástica débil.
Los gránulos secos se pasan a través de un tamiz
que tiene un tamaño de malla de 3 mm, mezclado con una mezcla
pre-tamizada (tamiz de 1 mm) del almidón restante,
estearato de magnesio y talco y se comprime para formar comprimidos
biconvexos ligeramente.
Ejemplo
149
Las Tabletas, que comprenden, como ingrediente
activo, 100 mg de cualquiera uno de los compuestos de la fórmula I
de Ejemplos 1 a 142 se preparan con la siguiente composición,
siguiendo procedimientos estándar:
Composición:
Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con
los materiales portadores y se comprimen por medio de una máquina
de comprimido (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
150
Las Cápsulas, que comprenden, como ingrediente
activo, 100 mg de cualquiera uno de los compuestos de la fórmula I
dados en los Ejemplos 1 a 142, de la siguiente composición se
preparan de acuerdo con procedimientos estándar:
Composición:
La fabricación se hace al mezclar los
componentes y llenarlos en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.
Claims (6)
1. Uso de un compuesto de la fórmula 1
en
donde
cada uno de x y y es, independientemente del
otro. 0 o 1,
R es Hidrógeno; alquilo inferior; mono- o
di-hidroxi-alquilo inferior; arilo
C_{6}-C_{14} que se sustituye o no se sustituye
por uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo inferior,
halo-alquilo inferior, halógeno, amino,
alcanoilamino inferior. alcoxi inferior, y nitro; Cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; o furanoil-alquilo
inferior;
R_{1} es fenilo o
fenil-alquilo inferior, cada uno de los cuales, en
el grupo funcional fenilo, se sustituye o no se sustituye por hasta
tres grupos funcionales seleccionados independientemente de
halógeno, especialmente fluoro, cloro, bromo o yodo, alquilo
inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi
inferior, arilo C_{6}-C_{14},
hidroxi-alquilo inferior, amino.
amino-alquilo inferior, amidino,
N-hidroxi-amidino,
amidino-alquilo inferior,
N-hidroxiamidino-alquilo inferior,
ciano-alquilo inferior, y ciano; o es cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o hidroxi- Cicloalquilo
C_{3}-C_{8},:
X es C=O;
R_{2} es Hidrógeno,
R_{3} es Hidrógeno, alquilo inferior, halo,
alcoxi inferior, o no sustituido o sustituido por Arilo
C_{6}-_{14} no sustituido o sustituido por
halo, halo-alquilo inferior, hidroxi, amino, alcoxi
inferior, hidroxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, ciano,
ciano-alquilo inferior, amidino,
N-hidroxiamidino, amidino-alquilo
inferior o N-hidroxiamidino-alquilo
inferior;
R_{4} es Hidrógeno o halo.
R_{5} es Hidrógeno o alcoxi inferior, y
R_{9} es Hidrógeno, halo. Arilo
C_{8}-C_{14}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, amino, alquilamino inferior,
hidroxialquilamino inferior, o arilo carbonilamino
C_{6}-C_{14}; o una sal farmacéuticamente
aceptable de estos, para la fabricación de una preparación
farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de
proteína cinasa.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
donde la enfermedad a ser tratada es una enfermedad proliferativa,
preferiblemente un tumor benigno o especialmente un tumor maligno,
más preferiblemente cáncer de carcinoma del cerebro. riñón, hígado,
glándula adrenal, vejiga, mama estómago, ovarios, colon, recto,
próstata, páncreas, broncopulmonar; vagina o tiroide, sarcoma,
glioblastomas, mieloma múltiple o gastrointestinal, especialmente
carcinoma de colon o adenoma coloractal, o un tumor de cabeza y
cuello, una hiperproliferación epidérmica, especialmente soriasis,
hiperplasia de próstata, una neoplasia, especialmente de carácter
epitelial, preferiblemente carcinoma mamario, o una leucemia,
especialmente como far como c-Met se involucra.
3. El compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con
la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de:
1-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-bromo-1-(2-cloro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
1-(2-fluoro-fenil)-6-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
1-(2-cloro-fenil)-6-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-fenil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
1-[2-cloro-fenil)-8-metil-3-fenil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-bromo-1-(2-cloro-fenil)-3-fenil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
1-(2-cloro-fenil)-8-metil-3-(3-cloro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-bromo-1-(2-cloro-fenil)-3-(3-cloro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
3-(3-aminofenil)-8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-bromo-1-(2-cloro-fenil)-3-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-(3-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
3-(3-amino-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-8-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
3-(amino-fenil)-8-bromo-1-(2-cloro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-etil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona.
8-bromo-1-(2-cloro-fenil)-3-(3-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
1-(2-cloro-fenil)-3-(3-metoxi-fenil)-8-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-o]quindin-2-ona,
1-(2-cloro-fenil)-8-metil-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo(4,5-c]quinolin-2-ona,
8-bromo-1-(2-cloro-fenil)-3-etil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-bromo-1-(2-cloro-fenil)-3-isopropil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-(3-nitrofenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-bromo-1-(2-cloro-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-(2-metil-propil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
1-ciclohoxil-6-(n-hexil)oxi-8-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-(2,2-dimetil-propil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
3-(3-acetilamino-fenil)-8-cloro-
1-(2-cloro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
3-(n-butil)-8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-(3-nitro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-(n-(2-etil)-butil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-bromo-1-(2-cloro-fenil)-3-(3-nitro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-2,2-dimetil)propil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
3-(3-acetilamino-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-8-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
1-ciclohexil-6-(n-hexil)oxi-3-isopropil-8-metil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
3-(3-acetilamino-fenil)-8-bromo-1-(2-cloro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-(n-heptil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-(2,3-dihidroxi-propil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona,
8-cloro-1-(2-cloro-fenil)-3-(3-furil-mothil)-1,3-dihidro-imidazo[4.5-c]quinolin-2-ona,
y
1-ciclohexil-6-(n-hexil)oxi-8-metil-3-(n-propil)-1,3-dihidro-imidazo[4.5-c]quinolin-2-ona,
o una sal (especialmente
farmacéuticamente aceptable) de
estos.
4. Una preparación farmacéutica que comprende al
compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal
farmacéuticamente aceptable de este, y un material portador
farmacéuticamente aceptable.
5. Uso de un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable de este, para la fabricación de una preparación
farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad
proliferativa.
6. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal
farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado en que un
compuesto de la fórmula II
en donde x, y, R y R_{1} a
R_{6} son como se define en la reivindicación 1, respectivamente,
para la fabricación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 3 en donde X es C=O, se hace reaccionar con un
derivado activo de un compuesto de la fórmula
III
(III)A-X-A
en donde X ds C=O y en donde cada
A, independientemente del otro, es un grupo activante
carbonilo;
en donde los grupos funcionales que están
presentes en los compuestos de partida, y que no pretenden tomar
parte en la reacción, están presentes en la forma protegida si es
necesario, y grupos protectores que están presentes se clivan, en
donde dichos compuestos de partida pueden también existir en la
forma de sales dado que un grupo que forma sal está presente y una
reacción en la forma de sal es posible;
y, si se desea, un compuesto obtenible de la
fórmula I se transforma en un compuesto diferente de la fórmula I,
una sal de un compuesto obtenible de la fórmula I se transforma en
el compuesto libre o una sal diferente, o un compuesto libre
obtenible de la fórmula I se transforma en una sal; y/o una mezcla
obtenible de isómeros de los compuestos de la Fórmula I se separan
en los isómeros individuales.
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