JPH05213754A

JPH05213754A - 抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH05213754A
Application number: JP1764092A
Authority: JP
Inventors: Fumio Suzuki; 文夫鈴木; Takeshi Kuroda; 武志黒田; Akio Ishii; 昭男石井; Shunei Yokoyama; 俊英横山
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1992-02-03
Filing date: 1992-02-03
Publication date: 1993-08-24

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は優れた抗潰瘍剤を提供することを目
的とする。【構成】式（Ｉ）（Ｒ¹：低級アルキル又はアラルキル、Ｒ²：水素、低
級アルキル又はアリール、Ｒ³：低級アルキル又はアリ
ール）で表わされるイミダゾキノリン誘導体又はその薬
理的に許容される塩を有効成分とする抗潰瘍剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はイミダゾキノリン誘導体
又はその薬理的に許容される塩を有効成分とする抗潰瘍
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中、Ｒ^Aは炭素数１〜１０のアルキ
ル、ベンジル、フェニル他を表わし、Ｒ ^Bは水素、ヒド
ロキシアルキル他を表わし、Ｒ^Cは水素、炭素数１〜４
のアルキル、フェニルチオ他を表わす）で表わされるイ
ミダゾキノリン誘導体が気管支拡張剤及び抗ウイルス剤
として有用であることが知られている（特開昭６０−１
２３４８８号公報）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた抗潰瘍
剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒ¹は低級アルキル又はアラルキ
ルを表し、Ｒ²は水素、低級アルキル又はアリールを表
わし、Ｒ³は低級アルキル又はアリールを表わす）で表
わされるイミダゾキノリン誘導体又はその薬理的に許容
される塩を有効成分とする抗潰瘍剤に関する。式（Ｉ）
の定義中、低級アルキルとしては直鎖又は分岐状の炭素
数１〜６のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が
あげられる。アラルキルとしては炭素数７〜１３のアラ
ルキル、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル
等があげられる。アリールとしては炭素数６〜１０のア
リール、例えばフェニル、ナフチル等があげられる。

【０００９】化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸等の無機酸塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の
有機酸塩があげられる。つぎに化合物（Ｉ）の製法につ
いて、例えば製法１及び２で説明する。製法１

【００１０】

【化４】

【００１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同義
であり、Ｘはハロゲンを表わす。）ハロゲンとしては塩
素、臭素等があげられる。化合物（II）は公知の方法
（特開昭６０−１２３４８８号公報）又はそれに準じた
方法により合成することができる。化合物（Ｉ）は化合
物（II）を溶媒の存在下、有機金属試薬と反応させ、そ
のまま精製することなく溶媒の存在下、還元剤と反応す
ることにより得られる。有機金属試薬としては、化合物
(III) で示されるグリニャール試薬、化合物（IV）で示
される有機リチウム試薬等があげられる。有機金属試薬
を用いるときの溶媒としては、テトラハイドロフラン等
のエーテル類があげられる。

【００１２】還元方法としては、例えばハラジウム／炭
素、酸化白金等を触媒として用いる接触還元、チタン、
鉄や亜鉛等金属を用いた還元、ハイドロサルファイトナ
トリウム等金属イオウ誘導体を用いた還元があげられ
る。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、メ
タノール、エタノール等のアルコール類、アセトニトリ
ル等の有機ニトリル類、塩酸、酢酸、硫酸等の酸類、水
等反応に関与しないものが単独又は混合して使用され
る。反応は０〜１００℃で５分間〜２４時間で終了す
る。製法２

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同義
である。）化合物（Ｖ）は公知の方法（特開昭６０−１
２３４８８号公報）又はそれに準じた方法により合成す
ることができる。化合物（Ｉ）は化合物（Ｖ）を溶媒の
存在下、化合物（VI）と触媒量のパラジウム存在下反応
させることにより得られる。

【００１５】溶媒としては、ジメチルホルムアミド等の
有機アミド、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水
素類等、反応に関与しない溶媒が単独又は混合して用い
られる。反応は０〜２００℃で５分間〜２４時間で終了
する。上述した製法における中間体及び目的化合物は、
有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
に付して単離精製することができる。また、中間体にお
いては、特に精製することなく、次の反応に供すること
も可能である。

【００１６】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な
有機溶媒に溶解又は懸濁させ、酸を加えて塩を形成させ
ればよい。また、化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容さ
れる塩は、水又は各種溶媒との付加物の形で存在するこ
ともあるが、これら付加物も本発明に包含される。化合
物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。尚、第１表における
化合物番号１〜６は後記参考例１〜６の化合物に相当す
る。

【００１７】

【表１】

【００１８】次に代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用につ
いて試験例で説明する。試験例１水浸拘束ストレス潰瘍モデルに対する抗潰瘍
作用１７時間絶食したDonryu系雄性ラット（体重１９０−２
１０ｇ；試験化合物投与群５匹、対照群５匹）に５
０％ポリエチレングリコール４００水溶液に懸濁した各
試験化合物を経口投与し、投与３０分後に東大薬作型ス
トレスケージを用いて２１±１℃の水浴に剣状突起部ま
でを水浸し、７時間のストレス負荷を行った。ストレス
負荷後、ラットを二酸化炭素により致死させ、胃を摘出
し、実体顕微鏡（５倍）下で点状及び線状のびらん及び
潰瘍の長さを測定し、その和をもって各動物の潰瘍指数
とした。対照群と試験化合物投与群とを比較し、次式に
抑制率を求めた。

【００１９】

【数１】

【００２０】尚、対照群には５０％ポリエチレングリコ
ール４００水溶液を５ml／kgの用量で投与した。その結
果を第２表に示す。

【００２１】

【表２】

【００２２】試験例２急性毒性試験試験化合物をdd系オスマウス体重２０〜２５ｇに経口投
与した。ＭＬＤ（最少致死量）は投与７日後の死亡率を
測定して判定した。参考例１及び２で得られた化合物の
ＭＬＤはそれぞれ３００mg／kg及び＞３００mg／kgであ
った。化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容される塩はそ
のままあるいは各種の製薬形態で使用することができ
る。本発明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の
化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容される塩を薬理的に
許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの
製薬組成物は、経口的又は注射による投与に対して適す
る単位服用形態にあることが望ましい。

【００２３】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容される担体が使用でき
る。例えば懸濁剤及びシロップ剤は、水、シュークロー
ス、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール等のグリコール
類、ゴマ油、オリーブ類、大豆等の油類、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレー
バー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造
できる。散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤は、ラクトー
ス、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦
形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアル
コール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の
結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等
の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤及びカプセル剤は
投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投
与剤である。

【００２４】また、注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、
グルコース溶液又は塩水とグルコース溶液の混合物から
成る担体を用いて調製することができる。化合物（Ｉ）
又はその薬理的に許容されお塩は、前記製薬形態で経口
的に又は注射剤として非経口的に投与することができ
る。化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容される塩の有効
容量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症
状等により異なるが、通常１日当り、１〜1000mg／人を
１〜４回に分けて投与するのが好ましい。

【００２５】

【実施例】以下に実施例及び参考例を示す。

【００２６】実施例１錠剤常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。参考例１で得られた化合物１００mg ラクトース６０mg 馬鈴薯でん粉３０mg ポリビニルアルコール２mg ステアリン酸マグネシウム１mg タール色素微量

【００２７】実施例２散剤常法により、次の組成からなる散剤を調製する。参考例２で得られた化合物１００mg ラクトース３００mg

【００２８】実施例３シロップ剤常法により、次の組成からなるシロップ剤を調製する。参考例１で得られた化合物１００mg 精製白糖３０ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル４０mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル１０mg ストロベリーフレーバー０．１cc これに水を加えて、全量１００ccとする。

【００２９】実施例４シロップ剤常法により、次の組成からなるシロップ剤を調製する。参考例２で得られた化合物１００mg 精製白糖３０ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル４０mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル１０mg ストロベリーフレーバー０．１cc これに水を加えて、全量１００ccとする。

【００３０】参考例１公知の方法（特開昭６０−１２３４８８号公報）で得ら
れる４−クロル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ〔4,5 −
ｃ〕キノリン2.0 ｇ（9.2 ミリモル）をキシレン80mlに
懸濁させた。これにビストリフェニルフォスフィンパラ
ジウムクロライド0.97ｇ（1.4 ミリモル）及びテトラブ
チルスズ7.6ml （23ミリモル）を加え、封管中外温度 1
80℃で３時間反応した。溶液を濾過し、濾液を濃縮後得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶
液、クロロホルム−メタノール＝５０：１v/v)で精製
し、４−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ（4,5 −
ｃ〕キノリン（化合物１）のフリー体を得た。このフリ
ー体をクロロホルムに溶解させ、塩化水素ガスで飽和し
た酢酸エチルを加え析出する結晶を濾取し乾燥すること
により化合物１の塩酸塩0.82ｇ（収率３７％）を得た。

【００３１】元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₃−ＨＣｌ−0.1 Ｈ₂Ｏ理論値（％）： C 64.91, H 6.61, N 15.14 実測値（％）： C 64.85, H 6.87, N 15.21¹ H-NMR (d₆DMSO) δ(ppm) ： 8.78(1H, s), 8.70(1H,
d, J=8Hz), 8.64(1H, d, J=8Hz), 8.02(1H, t, J=8Hz),
7.94(1H, t, J=8Hz), 4.41(3H, s), 3.57(2H,t, J=7H
z), 1.90-2.05(2H, m), 1.30-1.50(2H, m), 0.94(3H,
t, J=7Hz) MS m/e；239(M ⁺), 197

【００３２】参考例２参考例１のテトラブチルスズの代わりにテトラフェニル
スズを用いる以外は参考例１の方法に準じて合成し、１
−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾ〔4.5 −ｃ〕
キノリン（化合物２）の塩酸塩 1.4ｇ（収率５７％）を
得た。

【００３３】元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｎ₃−ＨＣｌ−0.6 Ｈ₂Ｏ理論値（％）： C 66.60, H 5.00, N 13.71 実測値（％）： C 66.57, H 4.88, N 13.46¹ H-NMR (d₆DMSO) δ(ppm) ： 8.81(1H, s), 8.73(1H,
t, J=8Hz), 8.45-8.55(2H, m), 8.02(1H, t, J=8Hz),
7.93(1H, t, J=8Hz), 7.65-7.80(3H, m), 4.44(3H, s) MS m/e；259(M ⁺)

【００３４】参考例３１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ〔4,5 −
ｃ〕キノリン−５−オイシド 1.0ｇ（3.7 ミリモル）を
テトラヒドロフラン40mlに懸濁させ氷冷下２Ｍブチルマ
グネシウムクロライド 5.5ml（11ミリモル）を加え室温
で２時間攪拌した。再び氷冷し塩化アンモニウム溶液を
加えた後、この溶液をクロロホルムで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
液を濾過後、溶媒を減圧留去して得られる残渣にヨウ化
ナトリウム 1.6ｇ（11ミリモル）を加え、アセトニトリ
ル 6.0mlに懸濁させた。この懸濁物を氷冷下攪拌しなが
ら、４塩化チタン0.40ml（3.7 ミリモル）を加えた。室
温で30分間攪拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を氷
冷下加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、
溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出溶媒、クロロホルム−メタノール＝5
0：１v/v)で精製し、４−ブチル−１−メチル−２−フ
ェニル−１Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｃ〕キノリン（化合物
３）のフリー体を0.66ｇ（収率58％）得た。フリー体を
クロロホルムに溶解させ、塩化水素ガスで飽和した酢酸
エチルを加え析出する結晶を濾取し乾燥することにより
化合物３の塩酸塩0.66ｇ（収率58％）を得た。

【００３５】融点：２４１−２４４℃¹ H-NMR (d₆DMSO) δ(ppm) ： 8.81(1H, d, J=8Hz), 8.
70(1H. d, J=8Hz), 7.80-8.20(4H, m), 7.60-7.80(3H,
m), 4.37(3H, s), 3.61(2H, t, J=7Hz), 1.90-2.20(2H,
m), 1.35-1.55(2H, m), 0.94(3H, t, J=7Hz) MS m/e；273(M ⁺−Ph−１）

【００３６】参考例４参考例３の１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ
〔4,5 −ｃ〕キノリン−５−オイシドの代わりに１−ベ
ンジル−１Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｃ〕キノリン−５−オ
イシドを用いる以外は参考例３の方法に準じて合成し、
１−ベンジル−４−ブチル−１Ｈ−イミダゾ〔4,5 −
ｃ〕キノリン（化合物４）の塩酸塩0.51ｇ（収率42％）
を得た。

【００３７】融点：１３６−１４２℃¹ H-NMR (d₆DMSO) δ(ppm) ： 9.03(1H, s)，8.57(1H,
d, J=8Hz), 8.36(1H, d, J=8Hz), 7.97(1H, t, J=8Hz),
7.80(1H, t, J=8Hz), 7.05-7.50(5H, m), 6.16(2H,
s), 3.62(2H, t, J=7Hz), 1.80-2.10(2H, m), 1.35-1.6
0(2H, m), 0.97(3H, t, J=7Hz) MS m/e；351(M ⁺)

【００３８】参考例５参考例３の１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ
〔4,5 −ｃ〕キノリン−５−オイシドの代わりに１−ベ
ンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｃ〕キノ
リン−５−オイシドを用いる以外は参考例３の方法に準
じて合成し、１−ベンジル−４−ブチル−２−メチル−
１Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｃ〕キノリン（化合物５）の塩
酸塩0.25ｇ（収率22％）を得た。

【００３９】融点：１６５−１７１℃¹ H-NMR (d₆DMSO) δ(ppm) ： 8.43(1H, d, J=8Hz), 8.
38(1H, d, J=8Hz), 7.96(1H, t, J=8Hz), 7.82(1H, t,
J=8Hz), 7.10-7.50(5H, m), 6.11(2H, s), 3.53(2H, t,
J=7Hz), 2.78(3H, s), 1.85-2.05(2H, m), 1.35-1.60
(2H, m), 0.97(3H, t, J=7Hz) MS m/e；287(M ⁺−Ph−１）

【００４０】参考例６公知の方法（特開昭６０−１２３４８８号公報）で得ら
れる４−クロロ−３−ニトロキノリン１０ｇ（0.048 モ
ル）をテトラヒドロフラン１００mlに溶かした。この溶
液に氷冷下ベンジルアミン２１ml（0.19モル）を加え、
室温で１５分間攪拌した。溶媒を減圧留去し得た残渣に
水を加え、結晶を濾取した。

【００４１】得られた結晶をエタノール３００mlに懸濁
させ１０％パラジウム炭素を加え、室温で 1.5時間、水
素気流下、接触還元した。反応液を濾過し、濾液を減圧
留去し得た残渣を３６０mlの塩化メチレンに懸濁させ
た。この懸濁液に氷冷下トリエチルアミン１３ml(0.093
モル）とベンゾイルクロライド 6.1ml(0.053モル）を加
え、室温で２時間攪拌した。氷冷下水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し後、硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過後、濃縮して得た残渣に２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジオキサンを各々１２０ml
ずつ加え３０分間加熱還元した。混合物を冷却後、濃塩
酸で中和し析出した結晶を濾取し、水で洗浄し乾燥さ
せ、１−ベンジル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ〔4,
5 −ｃ〕キノリン（化合物ａ）5.5 ｇ（収率３４％）を
得た。

【００４２】¹H-NMR (d₆DMSO) δ(ppm) ： 9.94(1H,
s), 8.53(1H, d, J=8Hz), 7.0-8.3(13H, m), 6.06(2H,
s)

【００４３】化合物ａ 6.6ｇ(0.020モル）を２６０mlの
塩化メチレンに溶かした。これに７０％ｍ−クロロ過安
息香酸 5.3ｇ（0.030 モル）を加え、室温で１時間攪拌
した。過剰のｍ−クロロ過安息香酸をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過後濃縮して得た。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム−メタノール＝50：１v/v)で精製し１−ベンジ
ル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｃ〕キノリ
ン−４−オキシド（化合物ｂ）5.0 ｇ（収率７３％）を
得た。

【００４４】¹H-NMR (d₆DMSO) δ(ppm) ： 9.23(1H,
s), 7.0-8.2(14H, m), 5.92(2H, s)

【００４５】以下、参考例３の１−メチル−２−フェニ
ル−１Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｃ〕キノリン−５−オキシ
ドの代わりに化合物ｂを用い、参考例３の方法に準じて
合成し、１−ベンジル−４−ブチル−２−フェニル−１
Ｈ−イミダゾ〔4,5 −ｃ〕キノリン−塩酸塩（化合物
６）0.49ｇ（収率９１％）を得た。

【００４６】融点：２１２−２１５℃¹ H-NMR (d₆DMSO) δ(ppm) ： 8.68(1H, d, J=8Hz), 8.
22(1H, d, J=8Hz), 7.96(1H, t, J=8Hz), 7.50-7.80(6
H, m), 7.25-7.45(3H, m), 7.18(2H, d, J=7Hz),6.06(2
H, s), 3.67(2H, t, J=7Hz), 1.95-2.15(2H, m), 1.40-
1.60(2H, m), 0.98(3H, t, J=7Hz) MS m/e；349(M ⁺−Ph−１）

【００４７】

【発明の効果】本発明の抗潰瘍剤は優れた抗潰瘍作用を
有する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は低級アルキル又はアラルキルを表し、Ｒ
²は水素、低級アルキル又はアリールを表わし、Ｒ³は
低級アルキル又はアリールを表わす）で表わされるイミ
ダゾキノリン誘導体又はその薬理的に許容される塩を有
効成分とする抗潰瘍剤。